NO781051L - Kinazolinderivater. - Google Patents

Kinazolinderivater.

Info

Publication number
NO781051L
NO781051L NO781051A NO781051A NO781051L NO 781051 L NO781051 L NO 781051L NO 781051 A NO781051 A NO 781051A NO 781051 A NO781051 A NO 781051A NO 781051 L NO781051 L NO 781051L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
pyrido
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO781051A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Wightman Kierstead
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO781051L publication Critical patent/NO781051L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Kinazolinderivater.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrido (2,1-b)-quina-zolin - derivater med den generelle formel
hvor R^, R_ og R^ uavhengig representerer hydrogen, lavere alkanoyl eller lavere alkyl og representerer cyano, 5-tetrazolyl, halogen eller en rest av forme1en-C-A , hvor A representerer hydroksy, lavere alkoksy, di-(C^-C7)-alkylamino-(C2~C7) alkoksy, pivaloyloksymetoksy eller -NR^Rg, hvor R,, og Rg uavhengig representerer hydrogen, lavere alkyl eller di- (C^-Cy) alkylamino- (C2-.C7) alkyl, med det forbehold at R^er forskjellig fra halogen når R^ , R2 eller R3er lavere alkanoyl,
farmasøytisk fordrageligsyreaddisjon salter derav, og når A representerer hydroksy, også farmasøytisk fordragelig salter derav med en base.
Slik det brukes her, betegner uttrykket "lavere alkyl" en rett eller forgrenet mettet hydrokarbon-kjede som inneholder 1 til 7 karbon atomer, for eksempel, metyl, etyl, propyl,isopro<p>yl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner en alkoksygruppe hvor den lavere alkyl-gruppen er som ovenfor beskrevet, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, pentoksy o.l. Uttrykket "halogen" betegner de fire formene brom, klor, fluor og jod. Uttrykket " lavere alkanoyl" betegner en alkanoyl-gruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbon-atomer, for eksembel formyl,acetyl, propionyl o.l. Eksempler på "di-( C^- C^)alkylamino-{ C^- C^)alkoksy" grupper er dimetylaminoetoksy, dietylaminoetoksy, dipropylamino-etoksy, diisopropylaminoetoksy, dibutylaminoetoksy, dipentyl-aminoetoksy o.l. Eksempler på "di-(C^-C^)alkylamino-(C2~C7)alkyl" grupper er dimetylaminoetyl, dietylaminoety1, etylmetylaminoetyl, dipropylaminoetyl o.l.
Spesielle forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse er sådanne av formel I ovenfor hvor , R2, R-. uavnenc?i representerer hydrogen, lavere alkyl, og R^har den overfor angitte betydning .
Ytteligere spesielle forbindelser av formel I ovenfor er de
hvor minst to av R^ , R2og R^ er forskjellig, fra hydrogen og representerer lavere alkyl og R^har den overfor angitte betydning.
I et videre spesielt aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelsen
med formel I ovenfor, hvor R^representerer en rest med formelen -8-A , hvor A representerer di-(C-^-C7) alky lamino-(C2~C7) alkoksy eller pivaloyloksymetoksy og R^,R2 og R^uavhengig representerer hydrogen eller lavere alkyl.
En annen gruppe av spesielle forbindelser med formel I ovenfor er sådanne, hvor minst en av R^, R2og R^representerer lavere alkanoyl.
Foretrukne forbindelser med formel I ovenfor er sådanne hvor
R2 og R^representerer hydrogen. I et foretrukket aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel I ovenfor hvor R-^representerer hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl. R^representerer fortrinnsvis en rest av formelen -C-A.
De foretrukne betydninger for A er 'hydroksy og di-CC^-C^) alkylamino-(C2~C7)alkoksy, hvor hydroksy er spesielt foretrukket.
Fra det ovenstående følger at de forbindelser av formel I er spesielt foretrukne, hvor R2og R^ representerer hydrogen., R^represent-
erer lavere alkyl; og R^ representerer
Videie foretrukne klasser av forbindelsermed formel I er sådanne hvor R2 og R., representerer hydrogen, R^representerer hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkanoyl og R^representerer en rest av formelen -§-A/hvor A representerer di-tC^-C^) alkylamino-(C-j-C^)alkoksy.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er
de følgende:
8-metyl-ll-okso- llH-pyrido-(2,1-b)quinazoline-2-karboksylsyre;
8-isopropyl-ir-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2-karboksylsyre;
8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2 karboksylsyre- ( 2-dietylaminoetyl) ester..
Eksempler på forbindelser med formel I er som følger: 8-n-propyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2-karboksylsyre;
8-n-buty1-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2-karbonksyisyre;
8-t-buty1-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)quihazoline-2-karboksylsyre;
6-metyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2 karboksylsyre;
6-etyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2 karboksylsyre;
6-n-propyl-ir-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2 karboksylsyre;
6-n-butyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2 karboksylsyre;
6-t-butyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2
karboksylsyre;
og lignende.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med for-
mel I ovenfor og deres farmasøytisk fordragligé syreaddisjon salter, og når A representerer hydroksy også deres farmasøytisk fordragligé salter med en base, fremstilles ved en fremgangsmåte som er karaktrisert ved at
a) forbindelser med formel I ovenfor hvor ■representerer halogen og R^,^ og R^har den ovenfor angitte betydning fremstilles ved
behandling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R representerer hydrogen eller lavere alkyl og X re-: presenterer halogen, med et halogenpyridirderivat med den generelle formel hvor R^,R2, R3og X har den ovenfor angitte betydning eller b) forbindelser med formelen I ovenfor hvor R^representerer cyano og R^,R2og R^har den ovenfor angitte betydning, dvs.
forbindelser med den generelle formel
hvor R-^, R2og R^har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel
hvor X' representerer brom eller jod og R^, R2og R^har
den ovenfor angitte betydning,
med kobber (I) cyanid, eller
c) forbindelser med Q formel. I ovenfor hvor R4.representerer en
rest av formelen
hvor A representerer hydroksy, dvs. forbindelser med den generelle formel
hvor R^, R,, og R^har den overfor angitte betydning,fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel Ib ovenfor med nikkelkarbonyl under en karbon-monoksyd-atmosfære i nærvær av et jordalkalihydroksyd, eller hydrolyse av en forbindelse med formel Ia ovenfor, eller
d) forbindelser med formel I ovenfor, hvor R^ representerer en
rest med formel
hvor A representerer lavere alkoksy og R^, R2 og har den overfor angitte betydning, fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel Ic ovenfor,eller e) forbindelser med formel I ovenfor, hvor R. representerer en rest med formelen hvor A representerer en rest av formelen -NR,-Rg og R^, R2, R^, R^og Rg har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved aminolyse av en forbindelse med formel Ic ovenfor med en amino-forbindelse med den generelle formel
hvor R^og Rg har ovenfor angitte betydning, eller
f) forbindelser med formel I oven-for, hvor R. representerer
en rest med formelen
hvor A representerer di-(C^-C-,)
alkylamino-(C2-C7) alkoksy, og R-^, R2 og R^ har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse
med formel Ic ovenfor, med et di-( C^- C^)alkylamino-(C^-Cy)alkylhalogenid, eller et syre klorid av en forbindelse med formelen Ic ovenfor underkastes alkoholyse med en di- (C-^-C-,) alkylamino-(C2_Cy)alkanol, eller g) forbindelser méd formel I ovenfor, hvor R. representerer 5-tetrazolyl og R^, R2og R^har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av'en forbindelse med formel Ia ovenfor med et alkali-metallazid ,eller h) forbindelse med formel I ovenfor hvor R^representerer en rest med formelen -C-A/hvor A representerer pivaloyloksymetoksy og
Rl'R2oc^ R3^ar ovenf°r angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel Ic ovenfor med en tertiær organisk base og klor7brom-eller jodmetyl—pivalat og
i) om ønsket,overføres en erholdt forbindelse i et farmasøytisk fordragelig salt.
Ifølge fremgangsmåte-variant a), omsettes en antranilsyreeller-ester med formel II, en kjent forbindelse eller en forbindelse som kan fremstilles ifølge kjente metoder med et halogenpyridin med formel III, også en kjent forbindelse eller en forbindelse som kan fremstilles følge kjente metoder, ved temperatur i område ca. 100°C til 200°C med eller uten et løsn-ingsmidel. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et alkaliemetalljodid, som natriumjodid,C2siumjodid, kaliumjodid eller lignende. Løsningsmidlersom kan anvendes i reaksjonen er høyt~-kokende løsningsmidler som eddiksyre, diglym, triglym eller lignende. Reaksjonen utføres gjerne ved atmosfære-trykk. Reaksjonsproduktet kan opparbeides ifølge'kjente metoder som krystalisering eller lignende.
Ifølge fremgangsmåte-variant b) kan brom-eller jod-resten til en forbindelse med formelen Ib, overføres til en nitril-rest ved å behandle forbindelsen med formel Ib med kobber (I)cyanid i et inert løsningsmiddel som l-metyl-2-pyrrolidinon eller lignende, ved eller nær tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Deretter behandles reaksjonsblandingen med en løsning av vann, saltsyre og jernklorid. Det ønskede nitril med formel Ia er er opparbeidet ifølge kjente metoder , slik som krystallisering eller lignende.
Ifølge fremgangsmåte-variant c) kan en forbindelse med formel
Ib overføres til en forbindelse med formel Ic ved å behandle forbindelsen med formel Ib med nikkelkarbonyl i nærvær av et jordalkalihydroksyd som kalsiumhydroksyd, under trykk og i en atmosfære av karbonmonoksyd ved en temperatur fra 100 til 150°C. Reaksjonen kan gjerne utføres i et høytkokende polart løsningsmiddel som dimetylformamid eller lignende.. En forbindelse med formel Ic kan opparbeides ifølge kjente metoder som krystalisering eller lignende.
Alternativt kan et nitril med formel Ia overføres til en syre med formel Ic ved hydrolyse med en mineralsyre ,som svovelsyre, saltsyre eller lignende i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre, proteinsyre eller lignende.
Ifølge fremgangsmåte-variant d) kan en syre med formel Ic over-føres i den tilsvarende ester ved kjente metoder. F.eks. kan et akaliemetalsalt av en syre som ovenfor beskrevet, slik som natriumsaltet, omsettes med et substituert eller usubstituert alkylhalogenid ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser, f.eks.
i et inert løsningsmiddel som dimethylformamid eller lignende, ved ert temperatur i område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåte-variant e) kan en syre med formel Ic overføres til et tilsvarende amid ved kjente, metoder. F.eks. behandles en-syre som ovenfor beskrevet med tionylklorid, hvilket gir det tilsvarende syrekloridet. Det siste behandles så med det tilsvarende amin,f.eks. behandles med ammoniak,dimetylamin, 3-dietylaminopropyl-amin eller lignende, i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahyd-rofuran. Det ønskede amidet opparbeides ifølge kjente metoder som krystalisering.
Ifølge fremgangsmåte variant f) kan en syre med formel Ic overfør-es til den tilsvarende di- (C-^-Cy)-alky lamino- { C^- C^) alkylester ved kjente,metoder. F.eks. behandles en syre som ovenfor beskrevet med det tilsvarende di- (C-^-Cy) -alkylamino- (C2-C-,) -alkyl halogenid under tilbakeløps-betingelse med et løsningsmiddel, f.eks. en alkanol som isopropanol eller lignende, og produktet opparbeides ifølge kjente metoder som krystalisering, eller dette produktet behandles med tionylklorid, hvorved det tilsvarende syreklorid oppnåes, og sistnevnte omsettes med en di- ( C-^- C- j) - alkylamino-(C2~C7)alkanol i et inert løsningsmiddel som tetra-hydrofuran eller lignende, ved en temperatur fra ca 0°C til 100°C, og deretter opparbeides det ønskede produkt ved kjente metoder, som krystalisering eller lignende.
Ifølge fremgangsmåte variant g) kan en forbindelse med formel I hvor R^er 5-tetrazolyl fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel Ia. Nærmere bestemt behandles den tilsvarende forbindelse med formel Ia med et alkalimetallazid, som kalium-azid,natriumazid eller lignende, i nærvær av ammoniumklorid. Reaksjonen utføres gjerne i nærvær av et løsningsmiddel som et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller lignende. Den ønskede tetrazolyl-forbindelsen opparbeides så ved kjente metoder, f.eks. krystalisering e . 1..-
Ifølge fremgangsmåte-variant h) kan en forbindelse med formel I hvor A er pivaloyloksymetoksy fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse med formel Ic med en tertiær organisk base som et tri-lavere alkylamin og klor-,brom- eller jodmetylpi-valat i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid eller lignende , med en temperatur fra romtemperatur til ca.120°C. Det ønskede sluttproduktet kan opparbeides ifølge kjente metoder slik som krystalisering.
Forbindelse^med formel. I, hvor A er hydroksy danner farmasøytisk fordragelig salter med baser. Eksempler på slike baser er alkali-metalhydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd o.l., jord-ålkalihydroksyder som kalsiumhydroksyd, bariumhydroksyd o.l., natriumalkoksyd som natriumetanolat,kaliumetanolat o.1.,.organiske baser som piperidin, dietylamin , N-metylglukamin^o.l.
Forbindelser med formel I danner også farmasøytisk fordraglig salter med syrer. Eksempler på slike syrer er både farmasøytisk fordragligé organiske og uorganiske syrer som metansulfonsyre/p-toluen-sulfonsyre, saltsyre,bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk fordragligé
salter inhiberer kutananafylakse hos rotter, og er derfor anven-delig for å hindre allergiske reaksjoner, f.eks. kan de anvendes i profylaktisk behandling av bronkial astma. Den anti-anafylaktiske aktiviteten kan vises ved den passive kutananafylakse målingen (PCA forsøk) hos rotte. Dette forsøket innebærer passiv lokal sensibilisering av rotter ved intra-dermal injeksjon av anti-sera. Etter en latent periode på 24 timer gis forsøksforbindelsen, i dette tilfelle et pyrido-(2,1-b)quinazoline intraperitonealt etterfulgt 5 minutter senere av en intravenøs injeksjon av reagens og Evans blue dye. Følgene av den lokaliserte antigen-antistoff-reaksjonen fører til dannelse av hudblemmer,
hvis størrelser måles. Forsøksforbindelsens evne til å redusere størrelsen av blemmene sammenlignet med kontroller tas som mål for aktiviteten.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen, slik som 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)quinazoline-2-carboxylsyre anvendes som forsøksforbindelse i en dose på 16 mg/kg intraperitonealt, er reduksjonen av blemmestørrelsen 81%.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter kan gis oralt eller parenteralt som anti-allerg£ke midler, f.eks. i profylaktisk behandling av bronkial astma, med doseringer re-gulert etter individuelle behov. Det kan administreres terapeutisk, f.eks. oral eller parenteral ved å innta en terapeutisk dose i en konvensjonell doserings form, slik som tabletter, kapsler, eleksirer, suspensjoner, løsninger eller lignende. Det kan gis i blanding med konvensjonelle farmasøytiske bæremidler eller eksipienter, som f.eks. maisstivelse, kalsiumsterat, magnesium-karbonat, kalsiumsilikat, dikalsiumfosfat,talkum,laktose o.l. Vid ere kan de gis i nærvær av buffere eller midler t,il å oppnå isotoni, og de farmasøytiske doseringsformer- kan om ønskes underkastes konvensjonelle farmasøytiske behandlinger som f.eks. sterilisering. Som ovenfor angitt kan doseringen justeres etter individuelle behov. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Mengden av aktivt medikament som er tilstede i hvilke som helst
av de ovenfor beskrevne doseringsformer er variable. Det
som inneholder fra ca 10 til 20 mg av forbindelsen med formel I som base eller en ekvivalent mengde av en medisinsk fordragelig salt derav.
Hyppigheten hvorved slike doseringsformer vil gis til en pasient vil variere avhengig av mengden av aktivt medikament som foreligger i den og pasientens behov. Under orinære forhold kan imidlertid opptil ca 20mg/kg av forbindelsen gis daglig i flere doseringer.
Det må imidlertid være klart åt de angitte doseringer bare er
eksempler og at de ikke på noen måte begrenser omfang eller praksis av foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytteligere. Alle temperaturer er gitt i grader Centigrade.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2- brom- 11- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-hydroklorid
En grundig blanding av 100,0 g 2-kloropyridin, 83,0 g 5-bromantranilsyre og 1,0 g kaliumjodid ble oppvarmet til en badtempera-tur på 145-150° natten over under en argonstrøm. Etter kjøling ble råproduktet revet med 150 ml kokende etanol og ga 105,4 g (86%) 2-brom-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-hydroklorid,
smp. 280-282° (spaltning). Den analytiske prøve ble erholdt fra vandig saltsyre-dimetylformamid-etanol og smeltet ved 278-281°.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 11- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 2- karboksylsyre
En suspensjon av 15,00 g 2-brom-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazo-linhydroklorid og 3,60 g kalsiumhydroksyd i 105 ml 5%'s vandig dimetylformamid ble anbragt i en 1,6 liters Fischer-Porter-kolbe og luften ble erstattet med karbonmonoksyd. Tilnærmet 10 ml nikkelkarbonyl ble innført gjennom en sprøytenål og karbonmonoksy.d-trykket ble hevet til 1,4 kg/cm . 2. Når badtemperatiiren ble hevet til 110-115° steg trykket til —2,8 kg/cm 2, og den gule suspensjon ble en grønn løsning. Etter ialt 25 timer fikk blandingen avkjøle seg, ble fortynnet med 300 ml IN saltysre og ble filtrert. Filterkaken ble revet med varm etanol-dimetylformamid og filtratet avleiret 3,23 g rått 11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 310°. Filterkaken ble oppløst i 200 ml di-metylf ormamid som inneholder 10 ml ammoniakk, løsningen ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann og eddiksyre og felte ut ytterligere 3,37 g 11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. >310°. De to utbytter ble forenet og revet med etanol-dimetylformamid-eddiksyre og ga 6,35 g (48%) 11-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 354°.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 8- metyl- 11- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 2-karboksylsyre
En grundig blanding av 5,0 g 5-bromantranilsyre, 6,7 g 2-klor-5-metylpyridin og 67 mg kaliumjodid ble oppvarmet til en bad-temperatiir på 14 5° i 8 timer. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med 15'ml etanol og filtrert og ga 3,57 g (48%) 2-brom-8-metyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin, smp. 277-281°.
En blanding av 3,00 g av det forannevnte pyridokinazolin og 0,73 g kalsiumhydroksyd i 21 ml 5%'s vandig dimetylformamid ble anbragt i en 0,8 liters Fischer-Porter kolbe under en karbon-monoksyd-atmosfære. Tilnærmet 3 ml nikkelkarbonyl ble tilsatt, og flasken ble trykkbehandlet til 1,4 kg/cm<2>med•karbonmonoksyd. Badtemperaturen ble hevet til 115° i 24 timer og etter kjøling ble blandingen fortynnet med 15 ml 6N saltsyre. Etter røring over natten ble suspensjonen filtrert og det faste stoff som var samlet opp ble omkrystallisert fra dimetylformamid og fra di-metylf ormamid-eter og ga 1,54 g (67%) 8-mety1-11-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 359°.
EKSEMPEL ' 4
Fremstilling av' 2- klor- 5-( 1- hydroksy- l- metylety1) pyridin
75 ml fosforoksyklorid og 144 g fosforpentaklorid ble tilsatt
til 100 g 6-klornikotinsyre og omhyggelig blandet. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet i et oljebad til 80° i løpet av 25 minutter under omrøring. Badtemperaturen ble hevet til 125° og løsningen ble rørt og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble vannfritt toluen tilsatt og løsningen ble konsentrert igjen, til slutt, ved hjelp av en oljepumpe, og ga 6-klor-nikotinoylklorid som et fargeløst fast stoff.
Dette syreklorid ble oppløst i 600 ml vannfri eter og tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer til en løsning av metylmagnesiumjo-did fremstilt fra 137 ml metyljodid og 50 g magnesium i 700 ml vannfri eter. Reaksjonsblandingen ble rørt og tilbakeløpsbehand-let i 3 timer. Etter at den kalde reaksjonsblanding omhyggelig var helt på is og 200 ml eddiksyre ble det vandige sjikt gjort basisk (pH 9) med 425 ml 6N natriumhydroksyd. Eteren ble skilt fra og det vandige sjikt ble mettet med natriumklorid og eks trahert fire ganger med eter. Etter tørking av det forenete ekstrakt over vannfritt magnesiumsulfat, ble ekstraktet konsentrert i vakuum til et gult fast stoff (112 g). Krystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 44,5 g, smp. 70-74°, 2-klor-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin i det første utbytte. Et andre utbytte av 2-klor-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin (46,7 g, smp. 67-71°) ble erholdt fra eter-heksan.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 2- klor- 5- isopropenylpyridin
En løsning av 92,6 g 2-klor-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin, 4,6 g p-toluensulfonsyremonohydrat og 0,9 g hydrokinon i 1,5 liter vannfritt xylen ble rørt og tilbakeløpsbehandlet under en Dean-Stark-vannseparator i 4 1/2 time. Xylenløsningen ble vasket med mettet natriumbikarnonatløsning og tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at . Xylen ble fjernet ved destillasjon [40-48°/14 mm) gjennom en Claisen-topp. Destillasjon av den gjenværende olje gjennom en Vigreux-kolonne ga 75,6 g rent 2-klor-5-isopropenylpyridin, 110-114°/8 mm.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 2- klor- 5- isopropylpyridin
En løsning av 86,9 g 2-klor-5-isopropenylpyridin og 8,7 g pla-tinaoksyd i 1 liter etanol ble rystet ved atmosfærestrykk i en hydrogenatmosfære i 1 time og 45 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum og ga en olje. Destillasjon gjennom en Vigreux-kolonne ga 76,0 g rent 2-klor-5-isopropylpyridin, 105-109°/8 mm.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 2- brom- 3- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin
En blanding av 58,5 g 5-bromantranilsyre, 42,2 g 2-klor-5-isopropylpyridin bg 1,7 g pulverisert kaliumjodid ble rørt og oppvarmet ved 170° under argon i 40 minutter. Badtemperaturen ble senket til 165°C i 4 1/2 time og deretter til 155° i 7 timer. Den faste purpurfargete kake ble revet med 250 ml kloroform, rørt i et isbad og filtrert og ga produktet (34,9 g) som hydro-kloridet. Dette ble suspendert i 500 ml mettet natriumbikarbo-natoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det forenete ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, rørt kort med trekull, filtrert og konsentrert i vakuum til et gult fast stoff. Krystallisasjon fra metylenklorid-eter ga 21,8 g rent 2-brom-8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin, smp. 191-194°,
i to utbytter.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 8- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-2- karboksylsyre
En blanding av 21,75 g 2-brom-8-isopropyl-ll-.okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin og 5,08 g kalsiumhydroksyd i 200 ml dimetylformamid og 20 ml vann ble anbragt i en Fischer-Porter kolbe under en karbonmonoksyd-atmosfære. Tilnærmet 20 ml nikkelkarbonyl ble
2
tilsatt og kolben ble trykkbehandlet til 1,4 kg/cm med karbon-monoksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 120° i 1 time og etter kjøling ble den fortynnet med 1,2 liter vann og 30 ml 6N saltsyre. Etter røring over natten ble suspensjonen filtrert og det resulterende faste stoff ble tatt opp i dimetylformamid og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum ved hjelp av oljepumpen til et gult fast stoff. Vann ble tilsatt sammen med 5 ml eddiksyre og produktet ble fjernet ved filtrering og ga 18,35 g rått produkt. Krystallisasjon fra metanol ga 15,15 g rent 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, smp. 312-316°.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 2- cyano- 8- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] - kinazolin
En løsning av 0,412 g 2-brom-8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin og 0,233 g kuprocyanid i 5 ml l-métyl-2-pyrrolidinon ble rørt og oppvarmet ved 180° i 10 timer. En løsning av 0,52
g ferrikloridheksahydrat, 0,13 ml konsentrert saltsyre i 0,8 ml vann ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90° i 30 minutter. 25 ml vann ble tilsatt etter kjøling og reaksjonsblan-
dingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med IN skltsyre, IN natriumhydroksyd og mettet saltoppløsning,.tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et gult fast stoff som også inneholdt noe l-metyl-2-pyrrolidinon. Eter ble tilsatt og produktet ble skilt ut ved filtrering og ga 0,240 g, smp. 207-211°, 2-cyano-8-isopropy1-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin. Preparativ tic ga den rene forbindelsen, smp. 212-214°.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av 8- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-2- karboksylsyre
En løsning av 0,084 g 2-cyano-8-isopropy1-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin i 1 ml eddiksyre, 1 ml konsentrert svovelsyre og 1 ml vann ble rørt og tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter. Løsningen ble konsentrert ved hjelp av oljepumpen til et lite volum. Etter kjø-ling i et isbad ble 50 ml mettet natriumbikarbonat omhyggelig tilsatt. Blandingen ble deretter surgjort med eddiksyre og det resulterende faste stoff ble filtrert og vasket med vann og ga 0,063 g, smp. 313-314°, rent 8-isopropy1-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin- 2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 8- isopropyl- 11- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-2- karboksylsyre-( 2- dietylaminoetyl) ester- hydroklorld
0,86 g 2-dietylaminoetylklorid ble oppløst i 5 ml vann og 5 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt og rørt i et is-.bad i 5 minutter. Denne løsning ble ekstrahert med eter, ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga basen som en fargeløs olje (0,41 g). Denne ble tilsatt til 0,423 g 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre i 10 ml vannfritt isopropanol og reaksjonsblandingen ble rørt og tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter kjø-ling til romtemperatur ble produktet fjernet ved filtrering og renset ved krystallisasjon fra isopropanol og deretter fra metylenklorid-eter og ga 0,25 g rent 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester-hydroklorid, smp. 238-239°.
EKSEMPEL 12
Kapselsammensetning
Fremgangsmåte:
Bland den aktive bestanddel med formel I, laktose og maisstivelse i en egnet blandeanordning. Mal gjennom egnet mølle. Bland med magnesiumstearat og talkum og fyll på kapselmaskin.
EKSEMPEL 13
Tablettsammensetning
Fremgangsmåte:
Bland den aktive bestanddel med formel I, laktose, mikrokry-stallinsk cellulose, modifisert stivelse og maisstivelse i en egnet blandeanordning i li til 15 minutter. Deretter tilsett magnesiumstearat og bland i 5 minutter. Komprimert på en egnet pressemaskin.

Claims (1)

  1. EKSEMPEL 14 Våtgranulert tablettsammensetning
    Fremgangsmåte: Bland den aktive bestanddel med formel I, laktose og pregelati-nisert stivelse i en egnet blandeanordning. Mal gjennom egnet mølle. Bland med modifisert stivelse og magnesiumstearat og fyll på kapselmaskin. 1 . Fremgangsmåte ved fremstilling av nye pyrido[2,1-b]- kinazolinderivater av den generelle formel
    hvor R^ , R2 og R^ uavhengig representerer hydrogen, lavere alkanoyl eller laverealkyl, og R^ represen terer cyano, 5-tetrazolyl, halogen eller en rest med formelen -^-A, hvor A representerer hydroksyl, laverealkoksy, di-(C^ -C^ )-alkylamino-(C2 -C7 alkoksy, pivaloyloksymetoksy eller -NR^ Rg, hvor R^ og Rg uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl eller di-(C-j^-Cy) alkylamino-(C2~C7) alkyl, med det forbehold at R4 er forskjellig fra halogen når R] _, R2 eller R3 representerer laverealkanoyl, farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, og når A representerer hydroksy, også farmasøytisk fordragelige salter derav med en base, karakterisert ved at a) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R^ representerer halogen og R-^ , R2 og R^ har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling åv en forbindelse med den generelle formel
    hvor R representerer hydrogen eller laverealkyl, og X representerer halogen, med et halogenpyridinderivat med den generelle formel
    hvor R-^ , R2 , R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller b) forbindelser med formelen I som ovenfor, hvor R^ representerer cyano og R-^ , R2 og R 3 har ovenfor angitte betydninger, dvs. forbindelser med den generelle formel1
    hvor R-^, R2 og R3 har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med- den generelle formel
    hvor X <1> representerer brom eller jod . og R] _, R2 og R3 har ovenfor angitte betydninger, med kobber(I)cyanid, eller c) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R., renresen- Q terer en rest med formelen -c"-A, hvor A representerer hydroksy, dvs. forbindelser med den generelle formel
    hvor R-^ , R2 og R3 har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel IL som ovenfor med nikkelkarbonyl under en karbonmonoksydatmosfære i nærvær av et jordalkalihydroksyd eller hydrolyse av en forbindelse med formelen Ia ovenfor, eller d) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R, represen- terer en rest med formelen
    , hvor A representerer laverealkoksy, og R-^, R2 og R3 har ovenfor angitte betydning, frem- . stilles ved f.orestring av en forbindelse med formel Ic som ovenfor, eller e) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R, represen- terer en rest med formelen
    , hvor A representerer en rest med formelen -NR^Rg/og R^ , R2 , R3 og Rg har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ic ovenfor ammonolyse med en aminoforbindelser med den generelle formel
    hvor R5 og Rg har ovenfor angitte betydning, eller f) forbindelser med formel I ovenfor, hvor R, representerer. 0 en rest med formelen -C-A , hvor A representerer di-(C-^-C-,) alkyl- . amino-(C2~ C7 )alkoksy og R^ , R2 og R^ har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen Ic ovenfor med et di-(C-^-C-,) alkylamino-(C2-C7) alkylhalogenid, eller et syreklorid av en forbindelse med formel Ic som ovenfor underkastes alkoholyse med en di-(C^ -Cy)alkylamino-(C2 -C7 )alkanol, eller g) forbindelser med formelen I som ovenfor, hvor R^ 'representerer 5-tetrazolyl og R-^ , R2 og R3 har ovenfor angitte betydning/ fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen Ia som ovenfor med et alkalimetallazid, eller h) forbindelser med formelen I som ovenfor, hvor R4 represen- ff terer en rest med formelen -C-A, hvor A" representerer pivaloyl- oksymetoksy og R] _, R2 og R3 har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel Ic som oven-for med en tertiær organisk base og klor-, brom- eller.jodmetyl-pivalat, og i) om ønskes, overføres en erholdt forbindelse i et farmasø y-tisk fordragelig sa 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved åt R2 og R3 uavhengig representerer hydrogen eller laverealkyl. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at minst to av R-^ , R2 og R3. er forskjellig fra hydrogen. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at R, representerer en rest med formelen
    hvor A.representerer di-(C^ -Cy)alkylamino-(C2 -C7 )alkoksy eller pivaloyloksymetoksy. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst én av R-^ , R2 og R^ representerer laverealkanoyl. 6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 2, 4 og 5, karakterisert ved at R, og R, representerer hydrogen. 7. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1, 2, 4 eller 6, karakterisert ved at Ri representerer hydrogen eller laverealkyl. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at Ry representerer laverealkyl. 9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3 og 5-8, karakterisert ved atR„ representerer en rest med formelen
    10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at A representerer hydroksy eller di-(C-^-C^) alkylamino-(C2 _Cy)alkoksy. 11. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, kara.k ter 1-s e r t ved at R2 og R^ representerer hydrogen, R-^ representerer laverealkyl og R^ representerer en rest med formelen
    12. Fremgangsmåte ifølge krav 1,' karakterisert ved at Rj og R^ representerer hydrogen, R-^ representerer hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og RA representerer en rest med formelen
    hvor A representerer di- (C-, -C7) alkylamino(C2 - <C>7 ) <a> lkoksy. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller 8-metyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyre. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyrer 15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at man fremstiller 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 16. Fremgangsåte ved fremstilling av preparater med anti-allergiske egenskaper, karakterisert ved at et pyrido[2,1-b]kinazolinderivat med formel I som angitt i krav 1 eller et farmasøytisk fordragelig salt derav blandes som aktiv substans med ikke-toksiske, inerte, terapeutisk fordragelige faste eller flytende bæremidler som normalt brukes i slike preparater og/eller eksipienter. 17. Komposisjoner med anti-allergiske egenskaper, karakterisert ved at de inneholder et pyrido[2,1-b]kina-zolinderivat med formel I slik som angitt i krav 1 eller et far-masøytisk fordragelig salt derav og et bæremiddel. 18. Nye pyrido[2,1-b]kinazolinderivater med den generelle formel
    karakterisert ved at R^ , R2 og R3 uavhengig representerer hydrogen, laverealkanoyl eller laverealkyl, og R4 representerer cyano-, 5-tetrazolyl, halogen eller en rest 0 med formelen -C-A, hvor A representerer hydroksy, laverealkoksy, di-(C^ -Cy)-alkylamino-(C^ -C^ )alkoksy, pivaloyloksymetoksy eller -NR^ Rg, hvor R5 og Rg uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl eller di-(Ci~ C7 )alkylamino-(C2 -C7 )alkyl, med det forbehold at R4 er forskjellig fra halogen når R^ , R2 eller R^ .re presenterer laverealkanoyl, farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav,.og når A representerer hydroksy, også farmasøytisk fordragelige salter derav med en base. 19. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at R^ R2 og R^ uavhengig representerer hydrogen eller laverealkyl. 20. Forbindelser ifølge krav 19, karakterisert ved at minst to av R-^ , R2 og R^ er forskjellig fra. hydrogen. 21. Forbindelser ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at R, representerer en rest med formelen 9 -C-A, hvor A representerer di- (C^-Cy) alkylamino- (C2~C7) alkoksy eller pivaloyloksymetoksy. 22. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at minst én av R-^ , R2 og R 3 representerer laverealkanoyl. 23. Forbindelser ifølge ethvert av kravene 18, 19, 21 og 22, karakterisert ved at R2 og R^ representerer hydrogen. 24. Forbindelser ifølge ethvert av kravene 18, 19, 21 og 2 3, karakterisert ved at R^ representerer hydrogen eller laverealkyl. 25. Forbindelser ifølge krav 24, karakterisert ved at Ry representerer laverealkyl. 26. Forbindelser ifølge ethvert av kravene 18 - 20 og 22 - 25, karakterisert ved at R. representerer en rest med formelen
    27. Forbindelser ifølge krav 26, karakterisert ved at A representerer hydroksy eller di (C-^-Cy) alkylamino-(C2 -C? )alkoksy. 28. Forbindelser ifølge krav 19, karakterisert ved at R, og R^ representerer hydrogen, Rj_ representerer laverealkyl og R4 representerer en rest med formelen
    29. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at Rj og R^ representerer hydrogen, R-^ representerer hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og R^ representerer en rest med formel
    hvor A representerer di- { C-,-C7) alkylamino-(C2 -Cy)alkoksy. 30. 8-metyl-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre . 31, 8-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre. 3 2. 8-isopropyl-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre- (2-dietylaminoetyl)ester.
NO781051A 1977-03-24 1978-03-22 Kinazolinderivater. NO781051L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78093977A 1977-03-24 1977-03-24
US87156478A 1978-01-23 1978-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO781051L true NO781051L (no) 1978-09-26

Family

ID=27119777

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781051A NO781051L (no) 1977-03-24 1978-03-22 Kinazolinderivater.
NO781053A NO781053L (no) 1977-03-24 1978-03-22 Kinazolinderivater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781053A NO781053L (no) 1977-03-24 1978-03-22 Kinazolinderivater.

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPS53119896A (no)
AR (3) AR218480A1 (no)
AT (2) AT367050B (no)
AU (2) AU521352B2 (no)
DE (2) DE2812586A1 (no)
DK (2) DK128878A (no)
ES (13) ES468126A1 (no)
FI (2) FI780918A (no)
FR (2) FR2384770A1 (no)
GB (2) GB1601371A (no)
GR (2) GR72948B (no)
HU (1) HU180782B (no)
IE (1) IE46505B1 (no)
IL (2) IL54326A (no)
IT (2) IT1093710B (no)
LU (2) LU79293A1 (no)
MC (2) MC1186A1 (no)
NL (2) NL7803122A (no)
NO (2) NO781051L (no)
NZ (2) NZ186759A (no)
PH (2) PH13915A (no)
PT (2) PT67821B (no)
SE (2) SE7803418L (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557425A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
DE2845766A1 (de) * 1978-10-18 1980-04-30 Schering Ag Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4395549A (en) 1981-10-02 1983-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones
ES8306729A1 (es) * 1982-04-30 1983-06-01 Lafarquim "procedimiento de obtencion de 2-isopropil pirido (2-1-b) quinazolinas y sus sales no toxicas con actividad antianafilactica".
US4551460A (en) * 1982-05-10 1985-11-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis
DE3300477A1 (de) * 1983-01-08 1984-07-12 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
JPS62238264A (ja) * 1986-04-04 1987-10-19 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk ２−ハロ−５−アセチルピリジン

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012387A (en) * 1975-09-18 1977-03-15 Warner-Lambert Company Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2384770A1 (fr) 1978-10-20
ES478328A1 (es) 1979-11-01
ES478329A1 (es) 1979-11-01
DE2812586A1 (de) 1978-09-28
DK128878A (da) 1978-09-25
IT1093710B (it) 1985-07-26
FI780918A (fi) 1978-09-25
ATA210278A (de) 1981-10-15
NO781053L (no) 1978-09-26
NL7803112A (nl) 1978-09-26
IE46505B1 (en) 1983-06-29
HU180782B (en) 1983-04-29
AR218060A1 (es) 1980-05-15
IT7821578A0 (it) 1978-03-23
ES478323A1 (es) 1979-11-01
ES478332A1 (es) 1979-11-16
IT7821655A0 (it) 1978-03-24
ES478331A1 (es) 1979-11-16
PT67821A (en) 1978-04-01
MC1186A1 (fr) 1978-12-22
PH13915A (en) 1980-11-04
ATA210478A (de) 1981-10-15
PT67820A (en) 1978-04-01
AU3447478A (en) 1979-09-27
LU79290A1 (de) 1979-05-25
LU79293A1 (de) 1979-05-25
IL54328A (en) 1982-03-31
AT367050B (de) 1982-05-25
NZ186760A (en) 1981-03-16
GB1601991A (en) 1981-11-04
IT1095493B (it) 1985-08-10
GR72948B (no) 1984-01-17
JPS53119897A (en) 1978-10-19
AU3447578A (en) 1979-09-27
AU521352B2 (en) 1982-04-01
JPS53119896A (en) 1978-10-19
ES478330A1 (es) 1979-11-01
FI780917A (fi) 1978-09-25
FR2384771A1 (fr) 1978-10-20
IL54326A0 (en) 1978-06-15
DK132778A (da) 1978-09-25
ES468127A1 (es) 1979-09-16
IL54328A0 (en) 1978-06-15
ES478324A1 (es) 1979-11-01
GR73170B (no) 1983-02-14
AR218480A1 (es) 1980-06-13
IL54326A (en) 1982-04-30
SE7803418L (sv) 1978-09-25
AU521096B2 (en) 1982-03-18
NZ186759A (en) 1981-03-16
SE7803419L (sv) 1978-09-25
PT67821B (en) 1980-03-04
ES468126A1 (es) 1979-09-01
PH14130A (en) 1981-02-26
FR2384770B1 (no) 1980-10-24
NL7803122A (nl) 1978-09-26
DE2812585A1 (de) 1978-09-28
ES478325A1 (es) 1979-11-01
FR2384771B1 (no) 1980-04-04
ES478327A1 (es) 1979-11-01
GB1601371A (en) 1981-10-28
ES478326A1 (es) 1979-11-01
AT367051B (de) 1982-05-25
AR225415A1 (es) 1982-03-31
ES478333A1 (es) 1979-11-16
IE780582L (en) 1978-09-24
MC1185A1 (fr) 1978-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4880810A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US4734418A (en) Quinazoline compounds and antihypertensives
CA2036618C (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
WO1992022533A1 (en) 4-aminoquinolines and pharmaceutical compositions thereof
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US4244950A (en) Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use
MXPA06014249A (es) Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas vanilloides.
MXPA06014337A (es) Derivados de cromona utiles como antagonistas vanilloides.
CA2173876C (en) Alkoxy alkyl carbamates from imidazo(1,2-a)pyridines
EP3535264A2 (en) Process for the preparation of venetoclax
EP0011142B1 (de) Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0034349B1 (en) Novel pyridinecarboxamide derivatives, a process for the preparation thereof, the use of said derivatives and a pharmaceutical composition containing same
NO781051L (no) Kinazolinderivater.
EP0203435B1 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
US4348396A (en) Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them
US4209620A (en) Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
EP0371388A2 (en) Acridine derivatives
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
RU2178785C2 (ru) Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных
US4333937A (en) 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines
CA2196076A1 (en) Acyl imidazopyridines