NO781053L - Kinazolinderivater. - Google Patents
Kinazolinderivater.Info
- Publication number
- NO781053L NO781053L NO781053A NO781053A NO781053L NO 781053 L NO781053 L NO 781053L NO 781053 A NO781053 A NO 781053A NO 781053 A NO781053 A NO 781053A NO 781053 L NO781053 L NO 781053L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- quinazoline
- oxo
- stated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 47
- -1 cyano, 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PNVRFQIVLRDFMU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 PNVRFQIVLRDFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[2,1-b]quinazoline Chemical class C1=CC=CC2=CN3CC=CC=C3N=C21 QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- PYBKWRFBLKRVDV-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-2-propan-2-yloxypyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC(C)C)=CC=C3N=C21 PYBKWRFBLKRVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOWXQGVIYOJJJX-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-2-propan-2-ylpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3N=C21 WOWXQGVIYOJJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STYICFCLHAZONT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC2=CC=C1C1CC1 STYICFCLHAZONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULOYTSDTMQNZNZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(SC)=CC=C3N=C21 ULOYTSDTMQNZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 4
- LPCONMIBYTZEGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 LPCONMIBYTZEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJQMJLODWZIUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 11-oxo-2-propan-2-ylpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)C)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 DJQMJLODWZIUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical group CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LYLILIWTSDTYFW-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-cyclopropyl-11-oxo-1H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylate Chemical compound C1C(C(N2C=CC=CC2=N2)=O)=C2C=CC1(C(=O)OCCN(CC)CC)C1CC1 LYLILIWTSDTYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OUNMDQGVAGJXJI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 OUNMDQGVAGJXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRFHRAAUBLAPSM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 KRFHRAAUBLAPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PNKHNBKVYZXUMH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC(OC)=C3N=C21 PNKHNBKVYZXUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 7
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- PDGKZXSVTBEAFW-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methyl benzoate Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1COC(=O)C1=CC=CC=C1 PDGKZXSVTBEAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LKWPCZDBLQUFJQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 LKWPCZDBLQUFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCUBIGBFPFQZAU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]pyridine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 YCUBIGBFPFQZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UERVAQKRBPRDJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-cyclopropylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1C1CC1 UERVAQKRBPRDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUHKQTKKZAXSMH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O BUHKQTKKZAXSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIEYKVLCMDCSJY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CN(C)C=O RIEYKVLCMDCSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- YWDFEVSRIBDNQY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-nitro-5-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(OC(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O YWDFEVSRIBDNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIZVMXRXSQFFMQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 OIZVMXRXSQFFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHSEANJTLQCQL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 XYHSEANJTLQCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZVMHJYYJKXSAS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 BZVMHJYYJKXSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRXURRMYQKUFNV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 CRXURRMYQKUFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAVEEBWRNQONY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(C)=CC=C3N=C21 JWAVEEBWRNQONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HNFBHYFCPBLLQY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitrobenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=S)=C1 HNFBHYFCPBLLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOBKZXEWGDBNR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;8-(hydroxymethyl)-2-methoxypyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(CO)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 DBOBKZXEWGDBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- WAVNYOZYJFJLIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N WAVNYOZYJFJLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGQFEQCZASSJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OC)C=C3)C3=NC2=C1 HXGQFEQCZASSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- CCYYFYZJTQFZBA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)NCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 CCYYFYZJTQFZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPUWDDMFYRNEFX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethane Chemical compound COCCOCCOCCOC.COCCOCCOCCOC YPUWDDMFYRNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBKFOGFDDDCQD-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-2,4-di(propan-2-yl)pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C3N=C21 AGBKFOGFDDDCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAORAVFXXCGORK-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-2,4-di(propan-2-yloxy)pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC(C)C)=CC(OC(C)C)=C3N=C21 DAORAVFXXCGORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZOIYNQFPMMGC-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-propan-2-ylpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C2=C1C(C(C)C)=CC=C2 ZWZOIYNQFPMMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIQFTYJMOZDMK-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C=C(CC(=O)O)C=C3)C3=NC2=C1 RSIQFTYJMOZDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXWNHRAEJRIIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-7-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)N3C=CC(CC(=O)O)=CC3=NC2=C1 OMXWNHRAEJRIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPJUCGDGPDZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)N(C=C(CC(=O)O)C=C3)C3=NC2=C1 LSPJUCGDGPDZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXHJRCORHFEEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-7-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 NCXHJRCORHFEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWXWXKJUGOCTN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-8-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(C=C(CC(=O)O)C=C3)C3=NC2=C1 KCWXWXKJUGOCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFKJRIYUHOUMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazolin-8-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3N=C21 KKFKJRIYUHOUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKMWAJFDLTMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 11-oxo-2-propan-2-yloxypyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(C)C)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 NMKMWAJFDLTMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWKRANRRNHPSA-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 11-oxo-2-propan-2-ylpyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(C)C)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 RYWKRANRRNHPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICSAQQFPDHFFY-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-cyclopropyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(=O)N3C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=CC3=NC2=CC=C1C1CC1 FICSAQQFPDHFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLRNSWTGGDJIX-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 WWLRNSWTGGDJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXJQWIKGHUESU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylsulfanyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1=C(SC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 RYXJQWIKGHUESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEVNYOYUWVONR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylsulfanyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(SC)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C3)C3=NC2=C1 YQEVNYOYUWVONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFLRTCKPHKGSR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-butylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 SWFLRTCKPHKGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWAQKULYYRXQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethoxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 MYWAQKULYYRXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C(O)=O GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVLZZGXFDVQFZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(CCCC)=CC=C3N=C21 YWVLZZGXFDVQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOPNRAHSLGUAE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC2=CC=C1C1CCC1 GHOPNRAHSLGUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKSLAPMCOKBNF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 NHKSLAPMCOKBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBPWIQOFAMACJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C(C)C=1C=C2C(N3C(=NC2=CC=1)C=CC(=C3)C(=O)O)=O IVBPWIQOFAMACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- QEUGRZYNIURMEG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 QEUGRZYNIURMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMQEWWJBBAIHC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 CLMQEWWJBBAIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCMDKWZCAPISQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethyl-11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 WHCMDKWZCAPISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNQRSQKXQFHDB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 LFNQRSQKXQFHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUYAZZTGDGGLY-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-2-methoxypyrido[2,1-b]quinazolin-11-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CO)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 VHUYAZZTGDGGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYKNAPPYWHWQO-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-2-propan-2-ylpyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=CC(CO)=CN2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3N=C21 JGYKNAPPYWHWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJVZFPCPZADDL-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-2-bromopyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)N(C=C(C(=O)C)C=C3)C3=NC2=C1 OLJVZFPCPZADDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFSLROARSTZIM-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-2-methoxypyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=CN2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 DUFSLROARSTZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MMOHZZSDBTXXEI-UHFFFAOYSA-M O.[Na+].COC=1C=C2C(N3C(=NC2=CC1)C=CC(=C3)C(=O)[O-])=O Chemical compound O.[Na+].COC=1C=C2C(N3C(=NC2=CC1)C=CC(=C3)C(=O)[O-])=O MMOHZZSDBTXXEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- KDEGRRHCRBMOQN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC.CC(O)=O KDEGRRHCRBMOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUVDEGTBOXDCT-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;8-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxypyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(CO)=CN2C(=O)C3=CC(OC(C)C)=CC=C3N=C21 OXUVDEGTBOXDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVRNGUAGINQLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminobenzoate;hydrochloride Chemical class Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1N ZVVRNGUAGINQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLNUWRVTRDWIX-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyclopropylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1CC1 RRLNUWRVTRDWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QMYZFEFSEQOZPW-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-amino-5-methylbenzenecarbothioate Chemical compound COC(=S)C1=CC(C)=CC=C1N QMYZFEFSEQOZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOLJTHAQMRDQW-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-amino-5-methylbenzenecarbothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=S)C1=CC(C)=CC=C1N HWOLJTHAQMRDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJJMQNFXISCGG-UHFFFAOYSA-N o-methyl 5-methyl-2-nitrobenzenecarbothioate Chemical compound COC(=S)C1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O MBJJMQNFXISCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWABBFPTGJZEDN-UHFFFAOYSA-N quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WWABBFPTGJZEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYBHRTQLUQOYID-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 GYBHRTQLUQOYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrido[2;1-b]kinazolinderivater med den generelle formel
hvor R^, og uavhengig utgjør hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen, cyklopropyl, cyklobutyl eller hydroksy, og R^representerer cyano, 5-tetrazolyl, hydroksy-lavere-alky1, acyloksy-lavere-alkyl eller en rest med formelen
hvor A representerer laverealkyl, hydroksy,
laverealkoksy , di-(C-^-C^) alkylamino-(C2-C^) alkoksy , pivaloyloksymetoksy eller en rest med formelen -N^5 ,hvor R,- o-Rg uavhengig representerer hydrogenlaverealkyl eller<6>di-(C-^-C^) alkylamino-(C2_C^) alkyl, Y representerer hydrogen eller metyl og n representerer heltallet 0
eller 1, med det forbehold at minst, én av R-^, R2og R^
er forskjellig fra hydrogen,
farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, og når A representere hydroksy, også farmasøytisk fordragelig salt der-
av med en base.
Slik det her brukes betegner uttrykket "laverealkyl" - alene
eller i kombinasjon - en rett eller forgrenet mettet hydrokarbon-kjede som inneholder 1 til 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl,
propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket "lavere-alkoksy" betegner en alkoksy-gruppe hvor den laverealkyl-gruppen er som ovenfor beskrevet, f.eks. metoksy, etoksy, propdksy, pentoksy og lignende. Uttrykket "halogen" betegner de fire former brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "acyl" betegner en "aikanoyl"-gruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbonatomer, f .eks. formyl, acetyl, propionyl og lignende, og en "aroyl"-gruppe avledet fra en aromatisk karboksylsyre,slik som benzoyl og lignende. Uttrykket "acyloksy" betegner en "alkanoyloksy"-gruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbonatomer, f.eks. formyl-oksy, acetoksy, propionyloksy og lignende og en "aroyloksy"-gruppe avledet fra en aromatisk karboksylsyre, slik som benzoyloksy og lignende. Eksempler på "di-(C-^-C^) alkylamino-(C2-C^) alkyl-oksy"-grupper er dimetylaminoetoksy, dietylaminoetoksy, di<p>ro-pylaminoetoksy, diisopropylaminoetoksy, dibutylaminoetoksy, dipentylaminoetoksy, og lignende. Eksempler på "di- (C-^-C^) alkylamino-(C2~C^)alkyl"-grupper er dimetylaminoety1, dietylamino-etyl, etylmetylaminoetyl, dipropylaminoetyl og lignende. Eksempler på "acyloksy-lavere alkyl"-grupper er formyloksymetyl, acetyloksymetyl, propionyloksymety1, benzoyloksymetyl og lignende.
Spesielle forbindelser som omfattes av foreliggende' oppfinnelse
er sådanne med den generelle formel
hvor R-j^' , R?' og R^<1>uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen eller hydroksy og R^har den ovenfor angitte betydning. Ytterligere spesielle forbindelser er de med formelen .1' ovenfor, hvor minst én av R-^' , R2' og R3<1>representerer lavefe-alkyltio. I et spesielt aspekt omfatter oppfinnelsen også forbindelser med formel I<1,>foran, hvor R^representerer acyloksy-.laverealkyl eller en rest med formelen
hvor Y og A har den foran angitte betydning. Videre er spesielle forbindelser og-så sådanne med formelen I' , hvor R,, répresenterer en rest méd
formelen
hvor A representerer laverealkyl, di-(C-^-C^) al-
kylamino-(C-^-C-y) alkoksy eller pivaloyloksymetoksy .
En annen gruppe spesielle forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse er de med formel I ovenfor, hvor minst én av Rl'R2°9R3representerer cyklopropyl eller cyklobutyl.
Foretrukne forbindelser med formel I ovenfor er de, hvor R2og
Ro representerer hydrogen og R, representerer en rest med forme-
len
hvor A representerer di-(C-^-C^) alkylamino-(C2~C^) alkok-
sy og R-^har ovenfor angitte betydning.
I et videre foretrukket aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor minst én av R-^, R2og R^representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio og R^representerer en substituent i 8-stilling. I et ytterligere foretrukket aspekt omfatter oppfinnelsen, forbindelser med formel I, hvor R2 representerer hydrogen, R-^og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen og R^representerer en substituent i 8-stilling. Ennå ster-kere foretrukne forbindelser med formel I, hvor R2representerer hydrogen, Rj_ og/eller R^, uavhengig, representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio, og R^representerer hydroksy-
laverealkyl, 5-tetrazolyl eller
hvor A representerer hydroksy eller di-(C-^-C^) alkylamino-(C2-C7) alkoksy . Mest foretrukket er forbindelser med formel I, hvor én av , R? og R^ representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio, og R, representerer
Eksempler på . foretrukne forbindelser med formel I er de føl-gende: 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
2-metyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolih-8-karboksylsyre;
2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, og
2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester.
Eksempler på forbindelsene med formel I er de følgende: 4-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
4-isopropoksy-ll-okso-llH-pyrido t 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre; 4-mety1-tio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
2,4-diisppropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
2,4-diisopropoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre ;
2,4-dimetyltio-ll-okso-llK-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre;
2- klor-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre;
3- metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre;
3-kloro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre\ 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-7-eddiksyre;
2-kloro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-7-eddiksyre y 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido t 2,1-b]kinazolin-8-a-metyleddik-
syre;
2- klor-ll-okso-llH-pyrido 12,1-b]kinazolin-8-a-metyleddiksyre;
3- metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-a-metyleddiksyre;
3-kloro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-a-metyleddiksyre;
2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-7-a-metyleddiksyre; 2-kloro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-7-a-metyleddiksyre; 2-metyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetylester;
2-isopropyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylamino-etyl)ester;
2-isopropyl-ll-okso-llH-8-(lH-tetrazol-5-yl)pyrido[ 2,1-b]-kino-zolin;
2-cyklobutyl-ll-okso-llH-pyrido[ 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre;
4
2-metyltio-ll-okso-llH-8-(lH-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]kinazolin;
2-isopropyltio-ll-okso-llH-8-(lH-tetrazol-5-yl)pyrido-[2,1-b]kinazolin;
8-hydroksymetyl-2-isopropyl-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on; 8-hydroksy-metyl-2-isopropoksy-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on; 8-hydroksymetyl-2-metyltio-llH-pyrido 12,1-b]kinazolin-ll-on; 8-hydroksymetyl-2-isopropyltio-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-
on og lignende, også omfattende forbindelser nevnt nedenfor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formelen I foran og deres farmasøytisk fordra<g>eli<g>e syreaddisjonssalter, og når A representerer hydroksy,også deres farmasøytisk fordragelige salter med en base, ved at
a) forbindelser med formel I ovenfor, hvor R, representerer cyano, acyloksy-laverealkyl eller en rest med formelen
hvor A representerer laverealkyl, hydroksy, lavere-
alkoksy eller en rest med formelen -NR^Rg og , R2, R3, R5/
Rg, Y og n har ovenfor angitte betydning, franstilles: ved behandling aven forbindelse med den generelle formel
hvor R representerer hydrogen eller laverealkyl, og R^, R2og R^har ovenfor angitte betydning, med et halogenpyridin-derivat med den generelle formel' hvor -R„ ' representerer cyano, acyloksy-laverealkyl eller en rest med formelen
hvor A repre-
senterer laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy eller en rest med formelen -NR^Rg, Y representerer hydro-
gen eller metyl og n representerer heltallet 0 eller 1, R^og Rg uavhengig representerer hydrogen, lavere-alkyl' eller di-(C-^-C^) alkylamino (C2-C^) alkyl, og X representerer halogen,
eller
b) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R^representerer 5-tetrazolyl og R-^, R2og R^har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^, R2og R3har ovenfor angitte betydning/
med et alkalimetallazid, eller
c) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R^representerer hydroksy-laverealkyl og R-^, R2og R^har ovenfor angitte
betydning, fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor R7representerer acyloksy-laverealkyl, og R^, R2og R^ har ovenfor angitte betydning,
eller
d) forbindelser med formel I som ovenfor,
hvor R^represente- ,
rer en rest med formelen -
hvor A representerer di-
(C1-C7)alkyl amino-(C2_C^) alkoksy og R-^ , R2'R3'^ og^har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^, R2;R3, Y og n har ovenfor angitte betydning,. med et di- (C-^-C^) alkylamino- (C2_C7) alkylhalogenid/ eller et syreklorid av en forbindelse med formel Ic ovenfor underkastes alko-holyse med en di-(C-^-C^) alkylamino-(C2-C-,) alkanol, eller e) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R*representerer en rest med formelen hvor A representerer pivaloyloksymetoksy og R-^ , R2;R37Y og n har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel.Ic som ovenfor med en tertiær organisk base og klor-, brom- eller jodmetylpivalat, eller f) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor.R, representerer en rest med formelen hvor A representerer lavere-alkoksy og R-^, R2 1 1 Y og n har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved forestring av en forbindelse med. formel Ic som ovenfor, eller g) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R. representerer en rest med formelen hvor A representerer en rest med formelen -NR^R^ og R^, R0, R3, R^, Rg, Y og n har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ic som ovenfor ammonolyse med en aminoforbin-deise med den generelle formel ;
1 hvor R^og Rg har de ovenfor angitte betydninger, ;eller, ;h) forbindelser med formelen Ib som ovenfor, fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel II som ovenfor med et halogenpyridin-derivat.med den generelle formel ;
hvor R7og X har de ovenfor angitte betydninger, ;og ;i) om ønskes, overføres en erholdt forbindelse i et farma-søytisk fordragelig salt. ;Ifølge fremgangsmåtevariant a) omsettes en antranilsyre eller ;-ester med formel II, en kjent forbindelse, en eller forbindelse som kan fremstilles ifølge kjente metoder, med et halogenpyri- ;din med formel III, som også er en kjent forbindelse eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, ved en temperatur innen området fra ca. 100°C til 200°C med eller uten et oppløsningsm.iddel. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et alkalimetalljodid, som natriumjodid, kaliumjodid, cesiumjodid eller lignende. Løsningsmidler som kan anvendes ved reaksjonen er høyt-kokende løsningsmidler slik som eddiksyre, diglym, triglym eller lignende. Reaksjonen utføres gjerne ved atmosfærisk trykk. Reaksjonsproduktet kan opparbeides ifølge kjente metoder, slik ;som krystallisering eller lignende. ;En forbindelse med formel I, hvor R^er 5-tetrazolyl, kan fremstilles ifølge fremgangsmåtevariant b) fra den tilsvarende forr bindelse med formel Ia. Mere spesifikt behandles den tilsvarende forbindelse med formel Ia méd et alkalimetallazid, slik eom kaliumazid, natriumazid eller lignende i nærvær av ammoniumklorid. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av- et løs-ningsmiddel, slik som et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. * dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller lignende. Den ønskete tetrazolylforbindelsen opparbeides deretter ifølge kjente metoder, f.eks. krystallisering eller lignende.
Ifølge fremgangsmåtevariant c) hydrolyseres forbindelsen med
formel Ib på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med én mineralsyre som konsentrert saltsyre, i nærvær av et løs-ningsmiddel, f.eks. en alkanol, slik som etanol, og det ønskete sluttproduktet opparbeides derpå ifølge kjente metoder, f.eks.
ved rekrystallisering f ra metanolisk hydrogenklorid.
Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan en forbindelse med formel I, hvor A er di- ( ci~ c- j) alkylamino- { C^- C- j) alkoksy , fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel Ic ved å behandle denne forbindelse, f.eks. med et di- (C-^-Cy) alkylamino- (C2-Q3) alkylhalogenid under tilbakeløpsbetingelser i et løsningsmiddel, f.
eks. en alkanol slik som isopropanol eller lignende, og opp-arbeide produket ifølge kjente metoder, slik som krystallsering eller lignende, eller behandle denne forbindelsen med tionylklorid, hvorved det tilsvarende syrekloridet oppnåes, og sistnevnte forbindelse omsettes med en di-(C-^-C^)alkylamino-(C2-C^)-alkanol i et inert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
eller lignende, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til 100°C, og deretter opparbeides det ønskete sluttprodukt ved kjente metoder, slik som krystallisering eller lignende.
Ifølge framgangsmåtevariant e) kan en forbindelse med formel I hvor A er pivaloyloksymetoksy fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel Ic ved å behandle denne forbindelsen med en tertiær organisk base, slik som et tri-laverealkylamin, og klor-, brom- eller jodmetylpivalat i et inert løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller lignende, ved en temperatur innen området romtemperatur til ca. 120°C. Det ønskete sluttproduktet kan opparbeides ifølge kjente metoder, slik som krystallisa-
sjon.
Ifølge fremgangsmåtevariant .f) kan en syre med formel Ic over-føres til den tilsvarende ester ifølge kjente metoder. F.eks.
kan ét alkalimetallsalt av en.syre som ovenfor beskrevet, slik som natriumsaltét, omsettes med et substituert eller usubsti-
tuert alkylhalogenid ved anvendelse av kjente reaksjonsbetingelser, f.eks. i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, eller lignende ved en temperatur i området fra ca. romtempera-
tur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan en syre med formelIc over-føres til det tilsvarende amid ved kjente metoder. F.eks. behandles en syre som ovenfor beskrevet med tionylklorid, hvorved det tilsvarende syreklorid oppnåes. Det sistnevnte behandles med det tilsvarende amin, f.eks. behandles med ammoniakk, dimetylamin, 3-dietylaminopropylamin eller lignende, i nærvær av et løsnings-middel som tetrahydrofuran. Detønskede amid opparbeides derpå ifølge kjente metoder, slik som krystallisasjon.
Ifølge fremgangsmåtevariant h) kondenseres ethalogenpyridin-derivat med formel V med en antranilsyre eller -ester med for-
mel II, ved en temperatur i området fra ca. 100°C til ca. 200°C med eller uten et løsningsmiddel. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et alkalimetalljodid, slik som natriumjodid, kaliumjodid, cesiumjodid eller lignende. Løsnings-midler som kan anvendes i reaksjonen er høytkokende løsnings-midler som eddiksyre, diglym, triglym eller lignende. Reaksjonen utføres gjerne ved atmosfæretrykk. Reaksjonsproduktet kan opparbeides ved kjente metoder som krystallisasjon eller lignende.
Forbindelsene med formel I, hvor A er hydroksy, danner farma-søytisk fordragelige salter med baser. Eksempler på slike baser er alkalimetallhydroksyder, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende; jordalkalihydroksyder, slik som kalsiumhy-droksyd, bariumhydroksyd og lignende; natriumalkoksyder som na-triumetanolat, kaliumetanolat og lignende; organiske baser slik som piperidin, dietylamin, N-metylglukamin og lignende.
Forbindelsene med formel I danner også farmasøytisk fordrageli-
ge salter med syrer. Eksempler på slike syrer er både organiske og uorganiske syrer, slik som metansulfonsyre, p-toluensulfon-syre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende.
Forbindelsene med formel V ovenfor er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder. Således behandles f.eks. et hydroksy-laverealkyl-substituert 2-halogenpyridin med et acylhalogenid som benzoylklorid, ved anvendelse av kjente reaksjonsbetingelser hvilket gir det tilsvarende acyloksy-laverealkyl-substituerte halogenpyridin, som omdannes til det tilsvarende.N-oksyd med formel V med et peroksyderende middel som m-klorperbenzosyre i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydro-karbon som metylenklorid. Den resulterende reaksjonsblanding høytraliserers med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, og deretter opparbeides det resulterende N-oksydet.
Forbindelsene med formel I samt deres farmasøytisk fordragelige salter inhiberer kutan anafylokse hos rotter og er derfor anven-delige ved forhindring av allergiske reaksjoner, f.eks. kan de anvendes ved profylaktisk behandling av bronkial-astma. Den an-ti-anafylaktiske aktivitet kan vises ved den passive kutane ana-fylaksiske. prøven(PCA prøve) hos rotter. Denne prøve innbefat-
ter passiv lokal sensibilisering av rotter ved intra-dermal in-jeksjon av anti-sera. Etter en latent periode på 24 timer gis forsøksforbindelsen, i dette tilfelle et pyrido[2,1-b]kinazolin, intraperitonealt fulgt etter 5 minutter av en intravenøs injek-sjon av reagens og Evans blue dye. Resultatene av lokalisert antigen-antistoff-reaksjon fører til dannelsen av hudblærer hvis størrelse måles. Forsøksforbindelsens evne til å nedsette stør-relsen av disse blemmene sammenlignet med kontroller tas som et mål for aktiviteten.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen, slik som 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, anvendes som prøveforbindelsen i en dose på 16 mg/kg intraperitonealt, er reduksjonen av blemméstørrelsen 63%. Når natriumsaltet av 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2 ,1-b] kina zol in-8-karboksy lsyre anvendes som forsøksforbindelsen i en dose på 16 mg/kg intraperitonealt er reduksjonen av blemméstørrelsen 86%.
Den anti-allergiske aktivitet for forbindelsene med formel I
kan også vises hos aktivt sensibilisert marsvin (IgC). I dette forsøk sensibiliseres marsvinet intraperitonealt med heste-
serum på dag 1 og deretter gis dyret intravenøst på dagene 11-
14 antigen (hesteserum) som øyeblikkelig initierer den øye-blikkelige hypersensitive reaksjon (IHR bronchospasmer).. Når
en anti-allergisk forbindelse gis intravenøst.før antigenet blokkeres IHR og derved forhindres bronchospasmer.
Når 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksyl-
syre anvendes i det foregående forsøk med en oral dose på 200 mg pr. kg er prosentinhibering av bronchospasmer 65%. Når den foregående forbindelse gis intravenøst i en dose på 20 mg/kg er prosent inhibering av bronchospasmer 54%.
Den anti-allergiske virkning kan også vises i passivt sensibilisert rotte (IgE). Ved dette forsøk får en rotte anti-sera intravenøst 18 timer for den intravenøse antigen-, (egg-albumin) innsprøytning. Antigen-innsprøytningen fremkaller IHR. Når en anti-allergisk forbindelse administreres intravenøst før antigen-innsprøytningen inhiberer den IHR og forhindrer bronchospasmer .
Når 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksyl- . syre anvendes i det foregående forsøk ved en oral dosering på 10 mg/kg er prosent inhibering av bronchospasmer 59%. Når den foregående forbindelse gis intravenøst i en dose på 10 mg/kg
er prosent inhibering av bronchospasmer 83%.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter kan gis oralt eller parenteralt som anti-allergiske midler, f.eks. i den profylaktiske behandling av bronchial-atsma,
med doseringsjusteringer etter individuelle behov. De kan gis terapeutisk, f.eks. oralt eller parenteralt, ved å inkorporere en terapeutisk dose i en konvensjonell doseringsform, som tab-letter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, løsninger eller lignende. De kan gis i blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere eller eksipienter, som f.eks. maisstivelse, kalsium-stearat, magnesiumkarbonat, kalciumsilikat, dikalsiumfosfat, talkum, laktose og lignende. Dessuten kan de gis i nærvær av puffere eller midler som brukes for å justere til isotoniske betingelser, og de farmasøytiske doseringsformer kan om ønsket
underkastes konvensjonelle farmasøytiske behandlinger, som f.
eks. steriliering. Som angitt foran kan doseringen justeres etter individuelle behov. De kan også inneholde andre terapeu-
tisk verdifulle stoffer.
Mengden av aktivt medikament som foreligger i hver av de oven-nevnte doseringsformer er variabel. Det er imidlertid foretrukket å fremstille kapsler eller.tabletter som inneholder fra ca. 10
til 20 mg av en base med formel I eller en ekvivalent mengde av et medisinsk foredagelig salt derav.
Hyppigheten hvormed en slik doseringsform skal gis til en pa-sient vil variere,, avhengig av mengden av aktivt medikament som foreligger i den og pasientens behov. Under vanlige forhold kan imidlertid opp til ca. 20 mg/kg av forbindelsen gis daglig i flere doseringer. Det må imidlertid være klart at de angitte doserin-
ger bare er eksempler og at de på ingen måte begrenser omfang eller utøvelse av foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperatu-rer er gitt i grader Centigrad.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 6- klor- 3-( N- dietylaminoetylkarbamoyl) pyridin-hydroklorid
En løsning av 5,0 g 6-klornikotinsyre og 8,56 ml difenylfosforyl-azid i 25 ml dimetylformamid ble kjølt i et isbad og 4,27 ml N,N-dietyletylendiamin ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen stå natten over ved
romtemperatur og ble så helt i 500 ml vann. Den vandige løsning ble. ekstrahert med 3 x 500 ml diklormetan og de samlete organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og inndampet til en olje som ble oppløst i 15 ml etanol og forsiktig surgjort med saltsyre i tetrahydrofuran. Etter kjøling ble 5,62
g (61%) 6-klor-3-(N-dietylaminoetylkarbamoyl)-pyridin-hydroklorid, smp. 182-184°, erholdt. Filtratet ga ytterligere 1,74 g (19%) 6-klor-3-(N-dietylaminoetylkårbamoyl)pyridinhydroklorid, smp. 171-181°.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av N-( 2- dietylaminoetyl)- 2- metoksy- ll- okso- llH-pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksamidhydroklorid
En suspensjon på 4,4 g 6-klor-3-(N-dietylaminoetylkarbamoyl)-pyridinhydroklorid, 3,28 g 5-metoksyantranilsyremetylesterhydro-klorid og 0,2 g kaliumjodid i 4 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 150° under en argonstrøm i 5 timer. Etter kjø-ling ble reaksjonsblandingen revet med eter og filtrert og gir et gult faststoff som ble omkrystallisert fra etanol-eter og gir 3,47 g (57.%) N- (2-dietylaminoetyl)-2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksamidhydroklorid, smp. 249-251°.
EKSEMPEL . 3
Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksamid
En suspensjon på 10,24 g 2-klor-5-karbamoylpyridin, 14,26 g
.5-metoksyantranilsyre og 300 mg kaliumjodid i. 30 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 155° over natten. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med 30 ml etanol og fellingen
ble samlet opp og gir 15,21 g (76%) 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksamid, smp. ±310°. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid-eddiksyre og fra eddiksyr.e ga den analytiske prøve, smp. 32 6°.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 8- cyano- 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin
En blanding av 8,3 g 2-klor-5-cyanopyridin, 13,04 g 5-metoksyantranilsyre og 0,2 g kaliumjodid i 10 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 170° i 4 timer under en langsom argon-strøm. Etter kjøling ble blandingen revet med metanol og eter
og filtrert. Det slik erholdte faste stoff ble omkrystallisert
fra metanol og gir 6,02 g (40%) 8-cyano-2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin, smp. 282-284°. En ytterligere krystallisasjon fra metanol-metylenklorid ga den analytiske prøve, smp. 284-285°.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 2- substituerte pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksylsyrer
Fremgangsmåte A
Syntesen for 2-substituerte pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksyl-syrer via kondensasjon av den egnete antranilsyre med 6-klornikotinsyre vises av syntesen for 2-metyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre: En suspensjon av 28,7 g 5-metyl-antranilsyre, 25,0 g 6-klornikotinsyre og 1,32 g kaliumjodid i 50 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 150° over natten under en argonstrøm. Etter kjøling ble blandingen revet med etanol og filtrert og gir 31,8 g av et gult fast stoff, smp. 295-310°. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid-eddiksyre ga 15,3 g (38%) 2-metyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. >310°.
Fremgangsmåte B
Omsetningen av et antranilsyrehydroklorid med 6-klornikotinsyre illustreres ved fremstillingen av 2-etoksy-ll-okso-llH-pyrido-
[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre: En suspensjon av 7,5 g 5-etoksy-antranilsyrehydroklorid, 6,3 g 6-klornikotinsyre og 1,2
g kaliumjodid i. 12 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 145-150° over natten. Etter kjøling ble blandingen revet med etanol og filtrert og gir 7,7 g, smp. 260-265°. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid ga 4,14 g (42%) 2-etoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 285-287°.
Fremgangsmåte C
Reaksjonen av substituert metylantranilat-hydroklorider med 6-klornikotinsyre vises ved syntesen av 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre: En suspensjon på 134
g metyl 5-metoksyantranilathydroklorid,.106,7 g 6-klornikotinsyre og 9,0 g kaliumjodid i 300 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 150° over natten. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med 200 ml etanol og ble filtrert og gir 177,9 g,
smp. 278-290°. Omkrystallisasjon fra 2,5 1 dimetylformamid og 500 ml iseddiksyre ga 93,3 g (56%) 2-metoksy-ll-okso-llH-pyri-dot2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 310°.
a) DMF = dimetylformamid; HOAc = eddiksyre;
Pr = isopropylalkohol, DMEA = N,N-dimetyletanolamin
b) Smeltepunkt ble bestemt på et Dupont Instruments Model 900 termisk analyseapparat c) Forbindelser omkrystallisert fra dette løsningsmiddel ble erholdt som de frie syrer ved felling fra vann med
eddiksyre
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- 8-( lH- tetrazol- 5- yl)-pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- hemihydroklorid
En suspensjon av 7,0 g 8-cyano-2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b] kinazolin, 2,24 g natriumazid og 1,89 g ammoniumklorid i 70 ml dimetylformamid ble oppvarmet til en badtemperatur på 100° over natten og ytterligere 2,24 g natriumazid og 1,89 g ammoniumklo-
rid ble tilsatt. Etter ytterligere 6 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøle seg og ble filtrert. Det oppsamlete gule faste stoff ble omkrystallisert fra vandig metanol som inneholder saltsyre og gir 5,55 g (68%) 2-metoksy-ll-okso-llH-8-(lH-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]kinazolin, smp. 286° (spaltning). Filtratet av-leiret et andre utbytte på 2,28 g (29%)., smp. 285° (spaltning).
EKSEMPEL 7
Fremstilling av metyl 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksylat- hydroklorid
A. En suspensjon av 6,10 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre og 2,52 g natriumbikarbonat i 20 ml heksametylfosforamid og 3,0 ml metyljodid ble rørt ved romtemperatur i 72 timer, og ytterligere 2,52 g natriumbikarbonat og
3,0 ml metyljodid ble tilsatt. Etter ytterligere 48 timer ble
.reaksjonsblandingen fortynnet med vann og fellingen ble samlet opp. Rivning av filterkaken med kokende metanol ga 0,69 g (11%) metyl 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksy-
lat, smp. 205-208° og et andre utbytte som beløp seg til 0,43 g
(7%), smp. 195-200°. En del av dette materiale ble krystalli-
sert fra metanol-eter-saltsyre og gir hydrokloridsaltet, smp. 235-238°.
B. En suspensjon på 2,40 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre og 2,4 g kaliumkarbonat i 25 ml dimetylformamid og 2,5 ml metyljodid ble rørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med 75 ml vann og den gule felling ble samlet opp, 2,36 g (94%), smp. 188-19 5°. Omkrystallisasjon fra metanol-saltsyre-eddiksyre ga 2,24
g (79%) metyl 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylathydroklorid, smp. 228^231°.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-8- karboksylsyre-( 2- dietylaminoetyl) esterhydroklorid
En 12,5 g's andel av dietylaminoetylkloridhydroklorid ble delt mellom 50 ml IN natriumhydroksyd og 60 ml eter. De forenete eterlag ble vasket med vann og saltoppløsning, ble tørket over kaliumkarbonat og ble inndampet kaldt. Den resulterende olje ble tilsatt til en mekanisk rørt suspensjon av 5,00 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre i 60 ml tørt isopropanol og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 ti-
mer. Etter kjøling ble de faste stoffer samlet opp og omkrystallisert fra metanol-eter og gir 5,72 g (76%) 2-metoksy-ll-okso-HH-pyrido [ 2 ,1-b] kina zol in-8-karboksy lsyre- (2-die ty laminoetyl) - esterhydroklorid, smp. 250-253°. En ytterligere krystallisasjon ' fra dimetylformamid-eddiksyre hevet smeltepunkt til 255-258°.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 8-( N, N- dimetylkarbamoyl)- 2- metoksy- ll- okso- llH-pyrido[ 2, 1- b] kinazolin
En løsning av 6,0 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyridof 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre i 100 ml tionylklorid ble tilbakeløpsbehand-let i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og den faste rest ble suspendert i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Dimetylamin ble boblet gjennom blandingen inntil farven hadde forandret seg fra gul til grønlig-gul og de faste stoffer ble samlet opp. De faste stoffer ble oppløst i'metanol, løsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra 500 ml etylacetat og gir 4,0 g (61%) 0-(N,N-dimetyl-karbamoyl) -2-metoksy-ll-okso-ll'H-pyrido [2 ,1-b] kinazolin, smp. 190-196°. Omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan og deretter fra etylacetat hevet smeltepunktet til 19 7-99°.
EKSEMPEL 10 Fremstilling av 6- klor- 3- pyridinmetanolbenzoat
Til en isavkjølt løsning av 24,41 g 2-klor-5-hydroksymetyl-pyridin i 250 ml tørt metylenklorid og 27,0 ml tørt trietylamin ble tilsatt 23,0 ml benzoylklorid dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved 0° i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Den ble deretterfortynnet med 500 ml metylenklorid og vasket med 100 ml's vannporsjoner, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Tørking over kaliumkarbonat og.inndampning ga 45,4 g av et gult semi-fast stoff, som b destillert gjennom, kortveis-apparatur og gir 41,51 g (98%) rått 6-klor-3-pyridinmetanolbenzoat, kokepunkt 150-160°/0,1-0,2 mm.
Omkrystallisasjon fra eter-ligroin ga, etter filtrering for å fjerne noe uløselig materiale, 33,42 g (79%), smp. 58-60°. Den analytiske prøve ble erholdt fra eter-heksan og smeltet ved 59-62°.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 6- klor- 3- pyridinmetanolbenzoat, N- oksyd
En løsning av 33,42 g 6-klor-3-pyridinmetariolbenzoat og 75 g m-klorperbenzosyre i 1800 ml metylenklorid ble.rørt ved romtemperatur i 5 dager og ble vasket med 2 x 500 ml IN natriumhydroksyd, 2 x 500 ml vann og 1 X 500 ml saltløsning og ble tør-ket over kaliumkarbonat. Inndampning ga et gult fast stoff som etter krystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 25,87 g (73%) 6-klor-3-pyridinmetanolbenzoat,N-oksyd, smp. 116-121°. Den analytiske prøve ble erholdt fra etylacetat, smp. 120-123°.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 8- hydroksymetyl- 2- metoksy- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- ll- on- banzoat
En suspensjon på 5,00 g 5-metoksyantranilsyre og 3,90 g 6-klor-3-pyridinmetanolbenzoat,N-oksyd i 9 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 120° over natten. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen revet med 15 ml etanol og ble filtrert og gir 3,79 g (71%) rått 8-hydroksymetyl-2-metoksy-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on-benzoat, smp. 206-219°. Rivning med kokende mé-• tanol ga 1,75 g (33%), smp. 226-229°. To omkrystallisasjoner fra vandig eddiksyre ga en prøve, smp. 228-230°.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 8- hydroksymetyl- 2- metoksy- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin- ll- on- hydroklorid
En løsning av 1,75 g 8-hydroksymetyl-2-metoksy-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on-benzoat i 10 ml konsentrert saltsyre og 7 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Etter kjøling ble 0,60 g (42%) 8-hydroksymetyl-2-metoksy-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on-hydroklroid, smp. 248-251° (spaltning), skilt fra og filtratet ga ytterligere 0,72 g (51%), smp. 244-248°. Den analytiske prøve ble erholdt fra metanolisk saltsyre-eter og. smeltet, 253-255° (spaltet).
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 2- nitro- 5- metyltiobenzosyre
Til en løsning av 50 ml metylmerkaptan i 200 ml dimetylformamid ble tilsatt 48 g natriumhydrid porsjonsvis ved -40°. Etter full-førelse av den følgende, reaksjon ble 100,0 g 5-klor-2-nitrobenzosyre tilsatt. Reaksjonstemperaturen fikk stige til -10°, ble ble igjen senket til -40° og det overskytende reaksjonsmiddel ble bråkjølt med IN saltsyre. Etter 2 timers røring ved romtemperatur ble produktet samlet opp, 102,3 g (97%), smp. 165-169°. Omkrystallisasjon fra metanol-etylacetat ga 52,14 g, smp. 173-174°. Den analytiske prøve ble erholdt fra etylacetat, smp. 174- , 175°.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av metyl 2- amino- 5- metyltiobenzoat
Til en iskald løsning av 52,1 g 2-nitro-5-metyltiobenzosyré
i 250 ml metanol ble tilsatt en eterisk løsning av diazometan inntil tynnlagskromatografi viste at reaksjonen var fullført.
Den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet og anvendt
som sådan. I ett tilfelle ble det rå produkt krystallisert fra metanol og gir gule nåler av metyl-2-nitro-5-metyltiobenzoat,
smp. 53-54°.
Det rå produkt fra ovenfor, 55,5 g, ble suspendert sammen med
55,5 g jernpulver i 280 ml iseddiksyre. Badtemperaturen ble hevet til 125° i løpet av 30 minutter og den resulterende grå suspensjon fikk kjøle seg og ble filtrert gjennom "Celite". Inndampning ga en mørk, oljeaktig rest som ble revet med metanolisk saltsyre og gir et hvitt fast stoff som ble krystallisert.fra metanal-eter og gir 33,32 g (58%) metyl 2-amino-5-metyltiobenzoat-hydroklorid, smp. 193-194°. Et andre utbytte på 7,35 g (13%), smp. 191-192° ble erholdt fra filtratet. Den analytiske prøve ble erholdt fra metanol-eter, smp. 196-197°.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av rått 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksy 1 sy rehiydroklor id
En 1,0 liters tre-halset flaske ble utstyrt med en mekanisk rø-rer, argon-innløp, kortveis-kondensator og mottager, oljebad, varmeplate, termour, temperaturkontrollapparat og badtermometer. Flasken ble spylt med argon og tilført 135 g 5-metoksyantranilsyre, 135 g 6-klornikotinsyre, 2,0 g kaliumjodid og 400 ml tri-etylenglykoldimetyleter (triglym). Denne reaksjonsblanding ble rørt og oppvarmet under en langsom argonstrøm. Når badtemperaturen nådde ca. 140° hadde mesteparten av dét faste stoff opp-løst seg. Etter fortsatt oppvarmning felte produktet langsomt ut som et gult fast stoff. Badtemperaturen ble holdt ved 150° over natten og en langsom argonstrøm ble opprettholdt over den rørte reaksjonsblanding. Den tykke blanding som var resultatet ble kjølt til mindre enn 50° og ble deretter revet med 200 ml etanol. Den resulterende oppslemning ble vakuum-filtert, vasket med 100 ml absolutt etanol, presset tørr og derpå tørket over natten ved 60°C under høyvakuum og gir 326 g rått produkt. Dette materiale er 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyrehydroklorid.
EKSEMPEL 17
Rensning av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksylsyrehydroklorid via etylendiaminsaltet
326 g rått hydroklorid i eksempel 16 ble oppløst i 6,2 liter pyridin (25 ml/g forutsatt 100% teoretisk utbytte) og oppvarmet til tilbakeløp i en 12 liters tre-halset flaske. Til den rørte og tilbakeløpsbehandlete løsning ble tilsatt 81,1 ml destillert etylendiamin i løpet av 5 minutter, og den resulterende oppslemning ble tilbakeløpsbehandlet i 10 minutter. Varmémantelen ble derpå fjernet og den rørte reaksjon fikk kjøle seg (ca. 4 timer) til romtemperatur. Krystallene ble samlet opp ved vakuumfiltre-ring, vasket med 3 x 250 ml pyridin, presset tørr og tørket til konstant vekt i vakuum ved 60° over natten og gir 189,8 g av produktets etylendiaminsalt som et gult faststoff. Dette materiale ble omkrystallisert ved å oppløse det i 500 ml varmt vann. Den vandige varme løsning ble innført i en 12 liters tre-halset flaske som inneholder 500 ml tilbakeløpende pyridin og derpå ble 5,2 liter pyridin tilsatt langsomt til den tilbakeløpende løs-ning. Etter fullendelse av tilsetningen ble en atmosfærisk destillasjon av pyridin-vann-azeotropen begynt. Under destilla-sjonen ble ytterligere. 1,0 liter pyridin langsomt tilsatt (i lø-pet av en periode på 1 time), til den rørte blanding og produkt begynte å separere ut. Destillasjon ble fortsatt inntil destilla-sjonstemperaturen hadde nådd 110° og ble deretter stanset (tilnærmet 2,7 liter destillat ble samlet opp), og blandingen fikk av-kjøle seg til under tilbakeløpstemperatur. 27 ml destillert etylendiamin ble deretter tilsatt, og den rørte blanding'fikk avkjøle seg til romtemperatur i 3 timer. De resulterende krystaller ble samlet opp, vasket med en liten mengde pyridin og presset tørre hurtig. Produktet ( ca. 200 g) ble anvendt direkte eller lagret i vakuum. ,
EKSEMPEL 18
Regenerering av renset 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin- 8- karboksylsyre
200 g av det totale omkrystalliserte etylendiaminsalt av det ovenfor nevnte kinazolin ble oppløst i 1,0 liter vann og rørt ved romtemperatur mens en løsning av 300 ml iseddiksyre oppløst 1 1,5 liter vann ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Blan-dingens endelige pH var ca. 4 ifølge"Accutint"papir, område.nr. 70. De resulterende krystallene ble samlet opp, vasket med 2 x. 1,0 liter vann og tørket over natten ved 100° i vakuum og gir 95 g gult fast stoff som smelter ved 322°. Dette materiale ble krystallisert ved oppløsning i 1,25 liter tilbakeløpsb.ehandlende pyridin. Den varme løsning ble fort vakuum-filtrert gjennom en Buchner-trakt forsynt med dampkappe. Filteret og flasken ble vasket med 300 ml kokende pyridin. Filtratet ble overført til en 2 liters Erlenmeyer-flaske.med bred åpning og,oppvarmet for å gjenoppløse alle de faste stoffer. Den resulterende løsning fikk avkjøle seg langsomt til romtemperatur og oppslemningen ble derpå omhyggelig kjølt til oo i 2 timer. Krystallene ble filtrert, vasket med 200 ml kold pyridin, presset tørre og tørket i vakuum ved 115° over natten under en langsom nitrogenstrøm og gir 87,6
g produkt, smp. 32 5°.
EKSEMPEL 19
. Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksylsyre- natriumsaltmonohydrat
27,023 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre ble rørt i 50 ml vann ved romtemperatur mens 100 ml 1,0
N natriumhydroksydløsning ble tilsatt. Den resulterende Eanding ble rørt i tilnærmet 30 minutter inntil det meste av de faste stoffer hadde oppløst seg. Løsningen ble deretter vakuum-filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer, og filtratet ble helt i en 5 liters tre-halset flaske sammen med 1,0 liter pyridin. Den resulterende oppslemning ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling,
ved hvilken temperatur alle de faste stoffer oppløste seg. Atmosfærisk destillasjon av løsningsmidlet ble begynt mens ytter-
ligere 1,0 liter pyridin ble langsomt tilsatt. Kinazolin-produktet begynte å skille seg ut, men destillasjon ble fortsatt inntil en destillasjonstemperatur på 100° var oppnådd (ca. 1
liter destillat). Oppslemningen ble deretter kjølt til romtemperatur i 3 timer, filtrert, vasket med 2 x 100 ml.pyridin og tør-ket i vakuum ved 9 5° over natten vinder en svak nitrogenstrøm. Dette ga 30,2 g (97,0 %) av det ovenfor nevnte monohydratiserte na-triumsalt som et lysegult fast stoff.
EKSEMPEL 20 Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-7- karboksylsyre
Én suspensjon av 2,80 g 5-metoksyantranilsyre, 2,65 g 2-kloriso-nikotinsyre og 0,135 g kaliumjodid i 13 ml triglym ble rørt og oppvarmet ved en badtemperatur på 150° i 21 timer under en ar-gonstrøm. Etter avkjøling ble 40 ml metanol tilsatt, og det gule faste stoff ble fjernet ved filtrering. Det rå produkt ble renset ved omkrystallisasjon av etylendiaminsaltet fra pyridin, omdannelse tilbake til den frie syre ved behandling med eddiksyre og omkrystallisasjon fra eddiksyre og gir 0,42 g (9%) rent 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-7-karboksylsyre, smp. 32 3-327°.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 6-karboksylsyre
En suspensjon av 1,05 g 5-metoksyantranilsyre, 0,99 g 2-klornikotinsyre og 0,050 g kaliumjodid i 5 ml triglym ble rørt og oppvarmet ved en badtemperatur på 150° i 17 timer under en strøm av argon. Etter kjøling ble 15 ml metanol tilsatt og det gule faste stoff ble fjernet ved filtrering. Det rå materiale ble renset ved omkrystallisasjon fra N,N-dimetylformamid/eddiksyre.
og gir 0,67 g (40%) rent 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-6-karboksylsyre, smp. 272-273,5°.
EKSEMPEL 2 2
Fremstilling av pivaloyloksymetyl- 2- metoksy- ll- okso- llH-pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksylat
Til 0,40 g 2-metoksy-ll-okso-llH-pyri.do [2 ,1-b] kinazolin-8-karboksylsyre suspendert i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt 0,4 ml trietylamin. Til den klare løsning ble tilsatt 0,4 ml klormetyl-pivalat og blandingen ble rørt og oppvarmet ved en badtemperatur-på 100° i 19 timer. Ytterligere 0,3 ml klormetylpivalåt ble tilsatt og oppvarmning ble fortsatt ved 100° i 4 1/2 time. Løsnings-midlet ble fjernet ved hjelp av oljepumpen, vann ble tilsatt, og det rå produkt ble fjernet ved filtrering.Rensning ble utført ved kromatografi på 15 g silikagel og eluering med 60%<1>s etylacetat-benzen. Omkrystallisasjon fra metanol-vann ga 0,37 g (65 %) rent pivaloyloksymetyl-2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylat,, smp. 129-131°.
EKSEMPEL 2 3
Fremstilling av 2- metoksy- 8- acetyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin
En suspensjon av 0,526 g 5-metoksyantranilsyre, 0,490 g 2-klor-5-acetylpyridin og 0,030 g kaliumjodid i 2,5 ml triglym ble rørt og oppvarmet ved en badtemperatur på 150° i 21 timer under en argonstrøm. Etter kjøling ble 8 ml metanol tilsatt og det brune faste stoff ble fjernet ved filtrering. Rensning ble utført ved kromatografi på silikagel og eluering med 40%'s etyl-acetat-benzen. De forenete rene fraksjoner ble omkrystallisert fra metylenklorid-eter og gir 0,13 g (14%) rent 2-metoksy-8-acetyl-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin, smp. 194^196°.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 2- metoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-eddiksyre
En blanding av 0,836 g 5-metoksyantranilsyre, 0,858 g 2-klor-pyridin-5-eddiksyre og 15 mg kaliumjodid ble rørt og oppvarmet ved en badtemperatur på 150° under argon i 1 1/4 time. Etter kjøling ble den faste masse revet med isopropylalkohol, og det gule faste stoff ble filtrert. Det rå produkt ble renset ved omkrystallisas jon av etylendiaminsaltet fra pyridin og omdannelse tilbake til den frie syre ved behandling med eddiksyre og ga 0,054 g (3,8 %) rent 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre, smp. 281-282°.
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 2- n- butyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-8~ karboksylsyre
En suspensjon av 11,6 g 5-n-butylantranilsyre, 9,4 g 6-klornikotinsyre og 0,1 g kaliumjodid i 20 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 150° over natten under en argonstrøm. Etter kjøling ble blandingen revet.med etanol og vann og filtrert og ga 7,6 g av et mørkegult fast stoff, smp. 265-292°. Dannelse av etylendiaminsaltet i varmt pyridin gir et salt oppløselig i rent vann. Dette salt oppløses i vann og den rene syre bunn-felles med fortynnet eddiksyre og omkrystallisasjon fra dimetyl-formamid—eddiksyre-vann og gir 1,8 g (10,1%) rent 2-n-butyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 250-25 3°.
EKSEMPEL 2 6
Fremstilling av 2- etyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksylsyre Denne forbindelse ble syntetisert ifølge fremgangsmpten beskrevet i eksempel 25, utbytte 26,4 %, smp. 313-315°.
EKSEMPEL 2 7
Fremstilling av 2- isopropoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksylsyre-( 2- dietylaminoetyl) ester- hydroklQrid
En 9,2 g's porsjon dietylaminoetylklorid-hydroklorid ble opp-
delt mellom 50 ml 4N natriumhydroksyd og 100 ml eter. De forenete etersjikt ble vasket med vann og mettet saltoppløsning,
ble tørket over kaliumkarbonat og ble inndampet til en svakt farvet olje. Til denne olje ble tilsatt 100 ml tørt isopropanol og 4,0 g rent 2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyrido[ 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp
i 3 timer og avkjølt. De faste stoffer ble samlét opp og omkrystallisert fra metanol og gir 3,22 g (57,5%) 2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylamino-etyl) esterhydroklorid, smp. 208-209°.
EKSEMPEL 28
Fremstilling a? 8- cyano- 2- isopropoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin
En blanding av 16,7 g. 5-isopropoksyantranilsyre, 10,0 g 2-klor-5-cyanopyridin og 0,01 g kaliumjodid.i 30 ml triglym ble oppvarmet til en badtemperatur på 150° over natten udner en argonstrøm. Etter kjøling ble blandingen revet med etanol og vann. Et gummi-aktig faststoff ble samlet opp, oppløst i varmt etylacetat, filtrert og filtratet ble inndampet og ga 8,4 g rått produkt (38% utbytte). To omkrystallisasjoner av dette faste stoff fra dime-tylf ormamid-eddiksyre-vann gir rent 8-cyano-2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyridot2,1-b]kinazolin, smp. 234-236°.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av 8- hydroksymetyl- 2- isopropoksy- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin- ll- on- benzoat
En suspensjon av 1,0 g 5-isopropoksyantranilsyre, 1,1 g 6-klor-3-pyridinmetanolbenzoat og 0,01 g kaliumjodid i 10 ml triglym. ble oppvarmet til 150° over natten under en argonstrøm. Etter kjø-ling ble reaksjonsblandingen oppløst i varm metanol, filtrert og inndampet til en oransjefarget olje. Kromatografisk separa-sjon og omkrystallisasjon fra heksan-diklormetan ga 8-hydroksymetyl-2-isopropoksy-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on-benzoat,
smp. 123-126°.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av 2- brom- 4- isopropyl- acetanilid
En oppløsning av 50 g 4-isopropylanilin i 160 ml iseddiksyre
blé rørt og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Løsningen ble derpå kjølt til 45° og dråpevis tilsetning av 60' g brom ble begynt. Tilsetningen ble fortsatt i en slik mengde at temperaturen for
reaksjonsløsningen ble holdt under 55°. Etter fullførelse av tilsetningen fikk reaksjonen bli omrørt i 1 time. Den mørke væske ble deretter helt på 2 liter knust is under røring. Den resulterende suspensjon fikk bli rørt i 10 minutter mens 5,0 g natriumbisulfitt ble tilsatt. Denne suspensjon ble rørt inntil brom-fargen var fjernet. Det faste stoff ble deretter filtrert, vasket med vann og luft-tørket over natten.
Det fuktige faste stoff (115 g) ble omkrystallisert fra 1,0 liter 50% 's vandig etanol og ga 64,4 g (68,2%) 4-isopropyl-2-b-rom-acetanilid, smp. 12 2-126°.
EKSEMPEL 31
Fremstilling av 2- cyano- 4- isopropylacetanilid
En løsning av 1,0075 g 2-brom-4-isopropylacetanilid og 0,7308
g kuprocyanid i 10 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet og rørt ved 180° i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 1 ml etylendiamin i 50 ml vann og rørt kraftig i 5 minutter. Etter eks-traksjon med kloroform ble ekstraktet vasket med 10%<1>s natrium-cyanidoppløsning, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje. Gjenværende N-metylpyrrolidinon ble fjernet ved destillasjon (kp. 33-37°/0,l mm) og den viskøse rest krystalliserte ved kjøling. Omkrystallisasjon fra eter-heksan ga 2-cyano-4-isopropylacetanilid (0,5920 g, smp. 98--100°).
EKSEMPEL 32
Fremstilling av 5- isopropylantranilsyre
En løsning av 0,4870 g 2-cyano-4-isopropylacetanilid i 5 ml eddiksyre og 10 ml 50%'s svovelsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 2 1/2 time. Løsningen ble konsentrert ved hjelp av oljepum-
pen til et lite volum. Vann (5 ml) ble tilsatt, og pH ble justert til 4 ved tilsetning av 6N natriumhydroksyd. Etter kjø-
ling ble bunnfallet filtrert og tørket og ga 0,3426 g materiale. Omkrystallisasjon fra ligroin ga 5-isopropylantranilsyre
(0,3010 g, smp. 75-80°.
I
r
EKSEMPEL 33
Fremstilling av 2- brom- 4- cyklopropylacetanilid
Til 15,20 g 4-cyklopropylacetanilid (R.C.Hahn et al., J, Amer. Chem.Soc, 9Q, 3404 (1968) og 10,45 g acetamid oppløst i 1 li-
ter kloroform og kjølt ved -25° ble tilsatt en løsning av 13,8
g brom i 300 ml kloroform dråpevis under røring i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -25° i 70 timer og fikk deretter bli oppvarmet til 5°. Etter filtrering for å fjerne fellingen ble filtratet konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble oppløst i etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til et oransjefarget fast stoff. Dette ble kromatografert på 1,2 kg silikagel og eluert med 40%<1>s etylacetat-toluen. De forenete rene fraksjoner ble konsentrert i vakuum og ga 11,22 g, smp. 108,5-110°, rent 2-brom-4-cyklopropyl-acetanilid.
EKSEMPEL 34
Fremstilling av 2- cyano- 4- cyklopropylacetanilid
En løsning av 11,22 g 2-brom-4-cyklopropylacetanilid i 500 ml vannfritt dimetylformamid og 3,9 6 g kuprocyanid ble rørt og til-bakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter kjøling til 25° ble dimetyl-formamidet fjernet i vakuum,Resten ble rørt med 15 ml etylendiamin i 500 ml vann i 30 minutter og deretter ekstrahert med etylacetat.. Ekstraktet ble tørket over natriumsulf at og konsentrert i vakuum til et fast stoff. Krystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 6,45 g, smp. 140-141°, rent 2-cyano-4-cyklopropylacetanilid.
EKSEMPEL 35
Fremstilling av 5- cyklopropylantranilsyre
Til en løsning av 6,30 g 2-cyano-4-cyklopropylacetanilid i en blanding av 60 ml etylenglykol og 60 ml vann ble tilsatt 8,86 g kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt og tilbakeløps-behandlet i 19 timer. Etter kjøling ble 1 liter vann tilsatt. Det faste stoff som bunnfelte ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Det ba-siske vandige lag ble surgjort til pH 3 med eddiksyre og eks-
trahert med etylacetat. Det tørkede (over natriumsulfat) eks-
trakt ble konsentrert i vakuum til et fast stoff. Krystallisa-
sjon fra eter-heksan ga 2,31 g, smp. 157,5-158,5°, rent 5-cyklopropylantranilsyre.
EKSEMPEL 36
Fremstilling av 2- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-8- karboksylsyre
En suspensjon på 6,0 g 5-isopropylantranilsyre, 5,4 g 6-klornikotinsyre og 0,05 g kaliumjodid i 10 ml triglym ble oppvarmet over natten (badtemperatur 150°) under en argonstrøm. Etter kjø-ling ble blandingen revet med etanol og vann og filtrert og ga 5,89 g rått produkt, smp. 280-287°. Dette materiale ble oppløst i varmt pyridin og behandlet med etyléndiamin og ga det tilsvarende salt som ble samlet opp ved filtrering. Dette salt ble oppløst i vann og den rene syre ble bunnfelt med fortynnet eddiksyre. Omkrystallisas jon fra dimetylformamid-eddiksyre-.vann ga 2,5 g (26,6%)' 2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 314-316°.
EKSEMPEL 3 7
Fremstilling av 2- isopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-8- karboksylsyre-( 2- dietylaminoetyl) esterhydroklorid
5,8 g dietylaminoetylkloridhydroklorid ble delt mellom 100 ml 2N natriumhydroksyd og 100 ml eter. Det eteriske lag ble skilt fra, vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over kaliumkarbonat og inndampet til en svakt farget olje. Til denne olje ble tilsatt 200 ml isopropanol og 2,4 g ren 2-isopropyl-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og kjølt- De faste stoffer ble samlet opp og omkrystallisert fra metanol og ga 1,87 g
(53,4%) 2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-S-karboksylsyre- ( 2-dietylaminoetyl) esterhydroklorid, smp. 220-222°.
EKSEMPEL 38
Fremstilling av 5- hydroksy- 2- nitrobenzosyre
En blanding av 5,0 liter vann, 800 g natriumhydroksyd og 504 g 5-klor-2-nitrobenzosyre ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Oppløsningen ble kjølt og surgjort med 1,75 liter konsentrert saltsyre. Den sure vandige blanding ble ekstrahert tre ganger
med 1,5 liter eter. De forenete eterekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom'Celite^og inndampet
til et svakt gult fast stoff (473 g). Dette materiale ble omkrystallisert fra eter-petroleter og ga 298 g 5-hydroksy-2-nitrobenzosyre, smp. 167-169° (65,2%).
EKSEMPEL 39
Fremstilling av 5- isopropoksy- 2- nitrobenzosyre- isopropylester
En blanding av 55,3 g 5-hydroksy-2-nitrobenzosyre, 450 ml di-metylf ormamid og 93,9 g vannfritt kaliumkarbonat ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. 100 ml isopropylbromid ble derpå tilsatt og blandingen ble rørt og oppvarmet til 100° i fem timer. Reaksjonsblandingen ble derpå kjølt og fortynnet med is-vann. pH for blandingen ble justert til -~8 med 4N natriumhy-droksydoppløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert tre gan-
ger med 500 ml eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med 500 ml mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert gjennom "Celite"og inndampet til en gul olje som krystalliserte etter kjøling og ga 74,0 g 5-isopropoksy-2-nitrobenzosyre-isopropylester, smp. 45-50° (91,7%). Dette materiale kan destilleres under høyvakuum og ga rent produkt, smp. 51-52°.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av 5- isopropoksy- antranilsyre
74,0 g 5-isopropoksy-2-nitrobenzosyre-isopropylester ble oppløst i 650 ml etanol og 145 ml 4N natriumhydroksydoppløsning. Denne løsning ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2,0 liter vann og vasket tre ganger med , 1 liter diklormetan. Det vandige lag ble deretter surgjort til
pH <. 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert tre ganger med 1,0 liter eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med 1,0 liter mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert gjennom"celite og inndampet til en oransjefarget olje (65,9 g) som størknet etter kjøling, smp. 129-131°. Det
■ovenfor nevnte faste stoff ble oppløst i 1,0 liter etylacetat og hydrogenert under anvendelse av 3,1 g 10%'s palladium på karbon som katalysator. Når hydrogenopptaket hadde opphørt ble katalysatoren fjernet ved filtrering; og filtratet ble inndampet til et gult fast stoff, 49,5 g (smp. 120-122°).
EKSEMPEL 41 Fremstilling av 2- isopropoksy- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksylsyre
En blanding av 23,2 g 5-isopropoksyantranilsyre, 15,7 g 6-klornikotinsyre, 0,1 g kaliumjodid og 50 ml triglym ble oppvarmet til 150° under en konstant strøm av argon i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt, fortynnet med ca. 50 ml etanol og filtrert og ga 18,9 g rått produkt, smp. 256-267°. Dette materiale ble oppløst i ca. 50 ml varm pyridin. Til den kokende løsning ble tilsatt 4,8 ml etylendiamin. Denne blanding fikk avkjøle seg, og krystallene som hadde felt ut, ble filtrert, vasket med pyridin, presset tørre og oppløst i 50 ml vann. Denne vandige opp-løsning ble rørt og omhyggelig surgjort med fortynnet eddiksyre. Krystallene som felt ut ble samlet opp, vasket med vann, etanol og eter og tørket og ga 9,8 g 2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 278-280°.
EKSEMPEL 4 2
Fremstilling av 2- metyltio- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin-8- karboksylsyre
En rørt intim blanding av 50 g metyl-5-mety1-merkapto-antranilat-hydroklorid, 34,7 g 6-klornikotinsyre og 0,1 g kaliumjodid ble neddykket i et oljebad forvarmet til 150°. 40 ml triglym ble omhyggelig tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 175° i 16 timer under en langsom argonstrøm. Reaksjonen ble kjølt og den faste rest ble oppløst i varmt dimetylformamid og iseddiksyre, filtrert og kjølt. Det utfelte produkt ble samlet opp, vasket med etanol og tørket og ga 31,3 g (51%) 2-metyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, smp. 303-320°..
Det rå materiale (10 g) ble oppløst i 150 ml varmt pyridin. Til denne varme løsning ble tilsatt ca. 1,25 ml etylendiamin. Den resulterende blanding ble rørt under avkjøling. De resulterende krystaller ble samlet opp, presset tørre og oppløst i vann. Denne løsning ble omhyggelig surgjort med fortynnet eddiksyre og det utfelte produkt ble filtrert og tørket og ga 1,7 g renset produkt, smp. 337°.
EKSEMPEL 4 3 Fremstilling av 2- metyltio- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8-karboksylsyre-( 2- dietylaminoetyl) esterhydroklorid
2,5 g N,N-dietylaminoetylkloridhydroklorid ble delt mellom 50 ml' eter og 50 ml 2N natriumhydroksydløsning. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 50 ml eter og de forenete eterlag ble vasket med 50 ml vann og 50 ml mettet saltoppløsning. Den orga— niske fase ble derpå tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert gjennom Celite og inndampet til en svakt farget olje (1,61 g). Denne olje ble oppløst i 35 ml isopropanol og til denne rørte løsning ble tilsatt 1,15 g renset 2-metyltio-ll-okso-ll.H-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og kjølt. Det krystallin-ske produkt ble samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra metanol og ga 1,16 g (92%) av det ønskede 2-metyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester som dets hydrokloridsalt, smp. 236-238°..
EKSEMPEL 4 4
Fremstilling av 2- cyklopropyl- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b] kinazolin- 8- karboksylsyre
En løsning av 2,12 g 5-cyklopropylantranilsyre og 1,89 g 6-klornikotinsyre i 20 ml toluen ble kokt for å fjerne toluenet. Den resulterende faste blanding ble oppvarmet ved 150 i 25 minut-
ter. Etter kjøling ble den faste rest revet ned eter og fil-
trert. Det resulterende faste stoff ble krystallisert fra eddiksyre og deretter fra etanol og ga 0,275 g,smp. 316-313°, rent 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre.
Syren omsettes med 2-dietylaminoetylklorid i isopropanol, slik
som beskrevet i eksempel 37, og ga 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)-esterhydroklorid.
EKSEMPEL 4 5
Fremstilling av 8- acetyl- 2- brom- ll- okso- llH- pyrido[ 2, 1- b]-kinazolin
En suspensjon av 15,50 g 5-bromantranilsyre, 11,9 g 2-klor-5-acetylpyridin og 0,50 g kaliumjodid i 20 ml triglym ble oppvarmet ved en badtemperatur på 150° under en argonatmosfære i 7.timer . 40 ml metanol ble tilsatt, og blandingen ble rørt i et isbad i 30 minutter og filtrert.. Produktet ble suspendert i 500 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble konsentrert til et gult fast stoff (9,70 g) som
ble krystallisert og omkrystallisert fra metylenklorid-eter og ga 5,10 g (smp. 221-224°) rent 8-acetyl-2-brom-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin.
EKSEMPEL 4 6
Fremstilling av 4- isopropyl- isonitrosoacetanilid
Til en rørt løsning av 1480 g natriumsulfatdekahydrat oppløst
i 1,8 liter vann ble tilsatt de følgende løsninger: 100 g p-isopropylanilin oppløst i 440 ml vann og 66 ml konsentrert saltsyre, 244 g kloralhydrat oppløst i 2,6 liter 90%'s vandig eta-
nol og 162 g hydroksylaminhydroklorid oppløst i 700 ml vann.
Denne reaksjonsblanding ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer,
kjølt til romtemperatur og ekstrahert med 1,8 liter diklormetan. Det organiske lag ble skilt ut og inndampet til en mørk olje. Denne olje ble delt mellom 1,0 liter 10%'s natriumhydroksyd-oppløsning og 500 ml eter. Det vandige lag ble separert og vasket med 2 500 ml's porsjoner eter. Det vandige lag ble derpå surgjort
med konsentrert saltsyre og ekstrahert med tre 500-ml's porsjo- - ner eter. De forenete eterekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert gjennom "Celite"og inndampet til tørrhet og ga 160 g 4-isopropyl-isonitrosoacetanilid. Dette rå produkt ble omkrystallisert fra 250 ml benzen og ga 46,6 g produkt,
smp. 126-130°.
EKSEMPEL 4 7
Fremstilling av 5- isopropylantranilsyre
460 ml konsentrert svovelsyre ble rørt og oppvarmet til 70°.
46,6 g 4-isopropylisonitrosoacetanilid ble deretter tilsatt i en slik mengde at temperaturen for reaksjonsblandingen ble holdt ved mellom 70-80°. Vannavkjøling ble utført om nødvendig. Etter fullendelse av tilsetningen ble temperaturen for blandingen holdt ved 80° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur og helt på 4 liter knust is. Den resulterende suspensjon ble rørt i 15 minutter og det utfelte 5-isopropylisatin ble filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann, samlet opp og oppløst i 460 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Denne blanding ble filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer, og filtratet ble behandlet med 30%<1>s peroksyd inntil en positiv prøve med stivelsesjo-did ble erholdt.
Den ovenfor nevnte reaksjonsblanding ble kjølt i et isbad og surgjort med 6N saltsyreoppløsning inntil en pH på tilnærmet 4
ble erholdt. Det utfelte produkt ble samlet opp og tørket og ga 28,0 g 5-isopropylantranilsyre, smp. 90-9 6°. Dette produkt var
av tilstrekkelig renhet for ytterligere anvendelse.
EKSEMPEL 4 8
Fremgangsmåte:
Bland den aktive bestanddel med formel I,, laktose og maisstivelse i en egnet blandeanordning. Mal gjennom egnet mølle. Bland med magnésiumstearat og talkum og fyll på kapselmaskin.
EKSEMPEL 49
Fremgangsmåte:
Bland den aktive bestanddel med formel I, laktose, mikrokry-stallinsk cellulose, modifisert stivelse og maisstivelse i en egnet blandeanordning i 1 til 15 minutter. Tilsett deretter magnésiumstearat og bland i 5 minutter. Komprimer på en egnet pressemaskin.
EKSEMPEL 50
Fremgangsmåte:
Bland den aktive bestanddel med formel I, laktose og pregelati-nisert stivelse i en egnet blandeanordning. Mal gjennom egnet mølle. Bland med modifisert stivelse og magnésiumstearat og fyll på kapselmaskin.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av nye pyrido[2,1-b]-kinazolinderivater med den generelle formel
hvor , R2og R^uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, cyklopropyl, cyklobutyl eller hydroksy, og R^ representerer cyano, 5-tetrazolyl, hydroksy-laverealkyl, acyloksy-laverealkyl eller en rest med formelen
hvor A representerer laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, di-(C-L~C7) alkylamino-(C2-C^) alkoksy, pivaloyloksymetoksy eller en rest med forme- len
hvor Rc; og Rg uavhengig representerer nyarogen, xavereaxxyx exxer ai- ;axKyxamxno-(C2-C7)alkyl, Y representerer hydrogen eller metyl og n representerer heltallet 0 eller 1, med det forbehold at minst en av R-^, R2og R3er forskjellig fra hydrogen, farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, og når A representerer hydroksy, også farmasøytisk fordragelige salter derav med en base,karakterisert vedat a) forbindelser med formelen I ovenfor, hvor R^representerer cyano, acyloksy-laverealkyl eller en rest med formelen hvor A representerer laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy eller en rest med formelen -NR^Rgdg , R2,R3, R^, Rg, Y og n har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel hvor R representerer hydrogen eller laverealkyl og , R2og R3har ovenfor angitte betydning,
med et halogenpyridinderivat med den generelle formel hvor Ra ' representerer cyano, acyloksy-laverealkyl
v q eller en rest med formelen. -(CH) -fc-A, hvor A representerer laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy eller en rest med formelen -NR^Rg, Y representerer hydrogen eller metyl og n representerer heltallet 0 eller 1, R^og Rg uavhengig representerer hydrogen, lavere-alkyl eller di-( C-^- C- j)alkylamino-(C2-C-,)alkyl og X representerer halogen, eller b) forbindelser med formel I som ovenfor hvor R^representerer 5-tetrazolyl og R-^, R2og R3har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle- formel hvor , R2 og R^ har ovenfor angitte betydning med et alkalimetallazid, eller c) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R^representerer hydroksy-laverealkyl og R-^, Rnog R^har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel hvor Ry representerer acyloksy-laverealkyl, og R-^, R2og R3har foran angitte betydning,
eller d) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R, represente-
rer en rest med formelen
hvor A representerer di-(C-^-Cy) alkylamino-(C2-Cy) alkoksy og R-^, R2 , R3 , Y og n har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel hvor R-^, R2, R^ f Y og n har ovenfor angitte betyd- ning,
med et di- (C^-C^) alkylamino- (C2-C7) alkylhalogenid, eller et syreklorid av en forbindelse med formel Ic ovenfor underkastes alko-holyse med en di- (C-^-C^) alkylamino- (C-p-C-y) alkanol, eller e) forbindelser med formel I som ovenfor, hvor R4represente-
rer en rest med formelen
hvor A representerer pivaloyloksymetoksy og R^, R9, R^, Y og n har foran angitte betydning, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen Ic som ovenfor med en tertiær organisk base og klor-, brom- eller jodmetylpivalat, eller f) forbindelser med formelen I som ovenfor, hvor R. represente-
rer en rest med formelen
hvor A representerer lavere-alkoksy og R^, R2, R3fY og n har ovenfor angitte betydning, fremstilles ved forestring av en forbindelse med formelen Ic som ovenfor, eller g) forbindelser med formelen I som ovenfor, hvor R4represen-
terer en rest med formelen
hvor A representerer en rest med formelen -NR^R^og R^, R2, R^, R5, R^, Y og n har den foran angitte betydning, fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formelen Ic som ovenfor ammonolyse med en aminoforbin-delse med den generelle formel hvor Rg og R^har ovenfor angitte betydning, eller h) forbindelser med formelen I som ovenfor, fremstilles ved å behandle en forbindelse med formelen II som ovenfor med et halogenpyridinderivat med den generelle formel hvor Ry og X har ovenfor angitte betydning,.
og i) om ønsket overføres en erholdt forbindelse i et farmasøy-tisk aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den gene-
relle formel hvor R^ 1 , ' og R-^' uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen eller hydroksy, og R4har samme betydning som angitt i krav 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat minst en av R^'., R2' 0<3 R3' representerer laverealkyltio.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karak
terisert ved at R.
representerer acyloksy-lavereal
kyl eller en rest med formelen ■
hvor Y og A har de i krav 1 angitte betydninger.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3,karakterisert vedat R, representerer en rest
med formelen
hvor A representerer laverealkyl, di-(C1~C7)-alkylamino-(C-j-C^)alkoksy eller pivaloyloksymetoksy.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat minst en av R-^, R2og R3representerer cyklopropyl eller cyklobutyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat R2og R^representerer hydrogen og R 4 repre
senterer en rest med formelen
hvor A representerer di-(C-^-Cy) alkylamino- (C2-C7) alkoksy .
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat minst en av R-^, R2og R^ representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio, og R^representerer en substituent i 8-stilling 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat Rj representerer hydrogen, R-^og/eller R^er forskjellig fra hydrogen og R^representerer en substituent i 8-stilling. 10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat Rj representerer hydrogen, R-^og/eller R^uavhengig representerer lavere alkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio, og R. representerer hydroksy-laverealkyl 5-tetrazolyl
eller en rest med formelen
hvor A representerer hydroksy eller di- (C-^-C-,) alkylamino- (C-j-C^) alkoksy . 11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat en av R^, Rj og R^representerer lavere-alkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio.og R, representerer 12. Fremgangsmåte som angitt, i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 2-metoksy-ll-okso-1lH-pyridot2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 13. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat man fremstiller 2-metyl-tio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 14.. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 15. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat man fremstiller 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 16. Fremgangsmåte som angitt i krav 5,karakterisert vedat man fremstiller 2-isopropy1-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 17. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 2-metoksy-ll-okso-llH-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]kinazolin. 13. Fremgangsmåte som angitt i krav 5,karakterisert vedat man fremstiller 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 19. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 8-hydroksymetyl-2-metoksy-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on. 20. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 21. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 2,4-dimetoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 22. Fremgangsåte som angitt i krav 2,karakterisert vedat man fremstiller 4-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 23. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat man fremstiller 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddiksyre. 24. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat man fremstiller 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 25. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med anti-allergiske egenskaper,karakterisert vedat et pyrido[2,1-b]kinazolinderivat med formelen I som angitt i krav 1 eller et farmasøytisk fordragelig salt derav blandes som aktiv bestanddel med ikke-toksiske, inerte, terapeutisk fordragelige faste eller flytende bæremidler, som normalt brukes i slike preparater og/eller eksipienter. 26. Komposisjoner med anti-allergiske egenskaper,karakterisert vedat de inneholder et pyrido-[2,1-b]kinazolinderivat med formelen I som angitt i krav 1 eller et farmasøytisk fordragelig salt derav og et bæremiddel. 27. Pyrido[2,1-b]kinazolinderivater med den generelle formel
Karakterisert ved at R^, Rj og uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, cyklopropyl, cyklobutyl eller hydroksy, og R^representerer cyano, 5-tetrazolyl, hydroksy-laverealkyl, acyloksy-
Y laverealkyl eller en rest med formelen - (CH) -C-A, hvor A representerer laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, di-(C^-Cy)
hydrogen, laverealkyl eller di-(C^-C^)-alkylamino-(C2-C7)alkyl,
Y representerer hydrogen eller metyl, og n representerer heltallet 0 eller 1, med det forbehold at minst en av R-^, R2 og R3er forskjellig fra hydrogen,
farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, og når A representerer hydroksy, også farmasøytisk fordragelige salter derav med en base. 28. Forbindelser som angitt i krav 27 med den generelle formel
karakterisert vedatR1',R2'ogR3' uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen eller hydroksy, og R^ har betydningen angitt
i krav 27. 29. Forbindelser som angitt i krav 28,karakterisert vedat minst en av R2<1>og R3<1>representerer laverealkyltio. 30. Forbindelser som angitt i krav 28 eller 29, ka
rakterisert ved at R.
representerer acyloksy-
laverealkyl eller en rest med formelen
hvor Y og A har den i krav 27 angitte betydning. 31. Forbindelser som angitt i krav 28 eller 29,karakterisert vedat R, representerer en rest med
formelen
hvor A representerer laverealkyl, di-tC^-C^)- alkylamino-(C^-Cy)alkoksy eller pivaloyloksymetoksy. 32. Forbindelser som angitt i krav 27,karakterisertat minst en av R-^, R2og R^representerer cyklopropyl eller cyklobutyl. 33. Forbindelser som angitt i krav 27, karakte
risert ved at R2og R^
representerer hydrogen og R.
representerer en rest med formelen
hvor A representerer di-(C-^-Cy) alkylamino-(C2-Cy) alkoksy . 34. Forbindelser som angitt i krav 27,karakterisert vedat minst en av R-^, R2og R^representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio og R^representerer en substituent i 8-stilling. 35. Forbindelser som angitt i krav 27,karakterisert vedat R2representerer hydrogen, R-^ og/eller R^er forskjellige fra hydrogen, og R^representerer en substituent i 8-stilling. 36. Forbindelser som angitt i krav 27,karakterisert vedat R, representerer hydrogen, R-^ og/eller R, uavhengig representerer laverealkyl, laverealkoksy eller
laverealkyltio, og R^
representerer hydroksy-laverealkyl, 5-
tetrazolyl eller en rest med formelen
hvor A representerer hydroksy eller di-(C^-Cy)alkylamino-(C2-C7)alkoksy. 37. Forbindelser som angitt i krav 27,karakterisert, ved at en av R-^, R, og R^ representerer laverealkyl, laverealkoksy eller laverealkyltio, og R,, representerer 38. 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 39. 2-metyltio-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 40. 2-iso<p>rop<y>l-ll-okso-llH-pyrido[2,i-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 41. 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 42. 2-isopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 43. 2-metoksy-ll-okso-llH-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]-kinazolin. 44. 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester. 45. 8-hydroksymetyl-2-metoksy-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on. 46. 2-isopropoksy-ll-okso-llH-pyridot2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 47. 2,4-dimetoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazplin-8-karboksylsyre. 48. 4-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre. 49. 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-eddik-syré. 50. 2-cyklopropyl-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre-(2-dietylaminoetyl)ester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78093977A | 1977-03-24 | 1977-03-24 | |
US87156478A | 1978-01-23 | 1978-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO781053L true NO781053L (no) | 1978-09-26 |
Family
ID=27119777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781053A NO781053L (no) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Kinazolinderivater. |
NO781051A NO781051L (no) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Kinazolinderivater. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781051A NO781051L (no) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Kinazolinderivater. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS53119897A (no) |
AR (3) | AR218480A1 (no) |
AT (2) | AT367051B (no) |
AU (2) | AU521352B2 (no) |
DE (2) | DE2812586A1 (no) |
DK (2) | DK132778A (no) |
ES (13) | ES468127A1 (no) |
FI (2) | FI780917A (no) |
FR (2) | FR2384770A1 (no) |
GB (2) | GB1601371A (no) |
GR (2) | GR72948B (no) |
HU (1) | HU180782B (no) |
IE (1) | IE46505B1 (no) |
IL (2) | IL54328A (no) |
IT (2) | IT1093710B (no) |
LU (2) | LU79293A1 (no) |
MC (2) | MC1186A1 (no) |
NL (2) | NL7803122A (no) |
NO (2) | NO781053L (no) |
NZ (2) | NZ186759A (no) |
PH (2) | PH14130A (no) |
PT (2) | PT67821B (no) |
SE (2) | SE7803419L (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2557425A1 (de) | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Chinazolonderivate |
DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
ES8306729A1 (es) * | 1982-04-30 | 1983-06-01 | Lafarquim | "procedimiento de obtencion de 2-isopropil pirido (2-1-b) quinazolinas y sus sales no toxicas con actividad antianafilactica". |
US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
JPS62238264A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 2−ハロ−5−アセチルピリジン |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
-
1978
- 1978-03-22 DK DK132778A patent/DK132778A/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 LU LU79293A patent/LU79293A1/de unknown
- 1978-03-22 NO NO781053A patent/NO781053L/no unknown
- 1978-03-22 NO NO781051A patent/NO781051L/no unknown
- 1978-03-22 ES ES468127A patent/ES468127A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 IL IL54328A patent/IL54328A/xx unknown
- 1978-03-22 FR FR7808316A patent/FR2384770A1/fr active Granted
- 1978-03-22 NL NL7803122A patent/NL7803122A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 DK DK128878A patent/DK128878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 MC MC781292A patent/MC1186A1/xx unknown
- 1978-03-22 NZ NZ186759A patent/NZ186759A/xx unknown
- 1978-03-22 MC MC781291A patent/MC1185A1/xx unknown
- 1978-03-22 PH PH20918A patent/PH14130A/en unknown
- 1978-03-22 HU HU78HO2058A patent/HU180782B/hu unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812586 patent/DE2812586A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 LU LU79290A patent/LU79290A1/de unknown
- 1978-03-22 FR FR7808317A patent/FR2384771A1/fr active Granted
- 1978-03-22 PH PH20917A patent/PH13915A/en unknown
- 1978-03-22 NL NL7803112A patent/NL7803112A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 NZ NZ186760A patent/NZ186760A/xx unknown
- 1978-03-22 IL IL54326A patent/IL54326A/xx unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812585 patent/DE2812585A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 ES ES468126A patent/ES468126A1/es not_active Expired
- 1978-03-23 GR GR55781A patent/GR72948B/el unknown
- 1978-03-23 PT PT67821A patent/PT67821B/pt unknown
- 1978-03-23 FI FI780917A patent/FI780917A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GB GB11704/78A patent/GB1601371A/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67820A patent/PT67820A/pt unknown
- 1978-03-23 AU AU34474/78A patent/AU521352B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 IE IE582/78A patent/IE46505B1/en unknown
- 1978-03-23 IT IT7821578A patent/IT1093710B/it active
- 1978-03-23 AT AT0210478A patent/AT367051B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 FI FI780918A patent/FI780918A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GB GB11705/78A patent/GB1601991A/en not_active Expired
- 1978-03-23 AU AU34475/78A patent/AU521096B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 GR GR55782A patent/GR73170B/el unknown
- 1978-03-23 SE SE7803419A patent/SE7803419L/xx unknown
- 1978-03-23 AT AT0210278A patent/AT367050B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 SE SE7803418A patent/SE7803418L/xx unknown
- 1978-03-24 IT IT21655/78A patent/IT1095493B/it active
- 1978-03-24 JP JP3400278A patent/JPS53119897A/ja active Pending
- 1978-03-24 JP JP3320578A patent/JPS53119896A/ja active Pending
- 1978-03-27 AR AR271537A patent/AR218480A1/es active
- 1978-03-27 AR AR271538A patent/AR218060A1/es active
-
1979
- 1979-02-16 ES ES478332A patent/ES478332A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478325A patent/ES478325A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478328A patent/ES478328A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478324A patent/ES478324A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478333A patent/ES478333A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478327A patent/ES478327A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478331A patent/ES478331A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478326A patent/ES478326A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478330A patent/ES478330A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478323A patent/ES478323A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478329A patent/ES478329A1/es not_active Expired
- 1979-05-10 AR AR276467A patent/AR225415A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
AU749224B2 (en) | Novel camptothecin tetracyclic analogues, preparation, methods, applications as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0481429B1 (en) | Quinoline derivatives | |
JP2008528496A (ja) | エストロゲン受容体のモジュレーターとして有用な新規な複素環式ベンゾ[c]クロメン誘導体 | |
CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
JPH07107051B2 (ja) | Hiv逆転写酵素の阻害物質 | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
CA2173876C (en) | Alkoxy alkyl carbamates from imidazo(1,2-a)pyridines | |
MXPA06014337A (es) | Derivados de cromona utiles como antagonistas vanilloides. | |
WO2004050656A1 (ja) | 1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 | |
NO161373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. | |
EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
CA2717013A1 (en) | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation | |
NO781053L (no) | Kinazolinderivater. | |
JP3860618B2 (ja) | 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
UA63891C2 (en) | Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues | |
US5034531A (en) | Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents | |
US4348396A (en) | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them | |
JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
WO2004002484A1 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
NO312463B1 (no) | Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser | |
HU207086B (en) | Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |