NO312463B1 - Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser - Google Patents
Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO312463B1 NO312463B1 NO19993359A NO993359A NO312463B1 NO 312463 B1 NO312463 B1 NO 312463B1 NO 19993359 A NO19993359 A NO 19993359A NO 993359 A NO993359 A NO 993359A NO 312463 B1 NO312463 B1 NO 312463B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- pyrimido
- acetic acid
- indol
- indoles
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- IEJAIKPHVAPFSS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrimido[4,5-b]indole Chemical class N1C=NC=C2C3=CC=CC=C3N=C21 IEJAIKPHVAPFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- PMSHNVBRCLWVLA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dipyrrolidin-1-ylpyrimido[4,5-b]indol-9-yl)acetic acid Chemical compound N1=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCCC1 PMSHNVBRCLWVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 2-hydroxy -1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OYDJLWXYTJJEAK-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1h-pyridine-2-carboxamide Chemical compound NCC1(C(N)=O)NC=CC=C1 OYDJLWXYTJJEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOMVYDBGOVLUEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1O DOMVYDBGOVLUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC(O)C1 YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- VCCHDDGZIBYACI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dipyrrolidin-1-ylpyrimido[4,5-b]indol-9-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical group Cl.N1=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCCC1 VCCHDDGZIBYACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 7
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 7
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 7
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- AENLSMROLWLLRT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dipyrrolidin-1-yl-9h-pyrimido[4,5-b]indole Chemical compound C1CCCN1C1=NC(N2CCCC2)=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 AENLSMROLWLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- QZNYCEXVMZICAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-4-ol Chemical compound OC1=CNCC1 QZNYCEXVMZICAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIRFZREXGYXRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dipyrrolidin-1-ylpyrimido[4,5-b]indol-9-yl)ethanol Chemical compound N1=C2N(CCO)C3=CC=CC=C3C2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCCC1 SVIRFZREXGYXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUOGBMDDRXLPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dipyrrolidin-1-ylpyrimido[4,5-b]indol-9-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound N1=C2N(CCOS(=O)(=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCCC1 COUOGBMDDRXLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHXSIXITGVYAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCCC1 SPHXSIXITGVYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical compound NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMQXCBPZZSCN-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.N1(CCCC1)C(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.N1(CCCC1)C(=O)N WJDMQXCBPZZSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005055 methyl trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N methyltrichlorosilane Chemical compound C[Si](Cl)(Cl)Cl JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Det farmasøytisk aktive pyrimid[4,5-b]indol (IV) ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig som farmasøytiske medikamenter for å behandle et antall sykdommer og skader.
Beskrivelse av beslektet teknikk
Den internasjonale publikasjon WO92/02500-A beskriver 2-fenylidolderivater nyttige for å behandle astma, allergiske forstyrrelser, tromboser og iskemi.
J. Heterocyclic. Chem., 24, 425 (1987) beskriver pyrrolpyrimidiner der aminogruppene på pyrimidindelen er fri og usubstituert, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er substituerte aminopyrrolpyrimidiner.
Den internasjonale publikasjon WO91/04254 beskriver pyrrol[2,4-d]pyrimidiner der gruppene substituert på pyrrolringen er enkle. I to av posisjonene er gruppene -H, halogen eller alkyl. I den tredje er det -H, alkyl eller aralkyl.
Den internasjonale publikasjon WO93/2 0078 basert på PCT/US93/02188 og den internasjonale publikasjon W096/26941 basert på PCT/US96/02397 beskriver ulike pyrimid [4,5-b]indoler som har farmasøytisk nytteverdi. Den foreliggende oppfinnelse er utvalgt fra oppfinnelsen beskrevet i de internasjonale publikasjoner WO93/20078 og W096/26941.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskriver pyrimid[4,5-b]indoler med formelen (IV)
der Ri-1 og Ri_2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl og 4-morfolinyl;
der R2-i og R2-2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl og 4-morfolinyl på den betingelse at den heterosykliske ring av R1-1/R1-2 er den samme som for R2-1/R2-2;
der ni er 1-3;
der R3-! er lik:
(1) -H,
(2) C1-C3 alkyl,
(3) -<|>;
der R3.2 er lik:
(1) -H,
(2) -CH2-[2-pyridinyl] ,
(3) -CH2-[3-pyridinyl] ,
(4) -CH2-[4-pyridinyl] ,
(5) -CH2- [CH(OH) ]4-CH2-OH,
(7) -CH2-COOH,
(8) -0H,
(9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
(10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH
og der R3-i og R3.2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av (1) 1-pyrrolidinyl,
(2) 1-piperidinyl,
(3) 4-morfolinyl,
(4) 2-hydroksy-1-pyrrolidinyl,
(5) 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl,
(6) 1-prolinyl og farmasøytisk akseptable salter av disse.
Det beskrives også (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, t-butylester.
Det beskrives videre (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4 , 5-b]indol-9-yl)eddiksyre og farmasøytisk akseptable salter av denne.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) og de farmasøytisk akseptable salter av disse (V) ifølge oppfinnelsen fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagpersoner innen teknikken fra kjente utgangsforbindelser. Oppfinnelsen angår pyrimid[4,5-b]indolene (IV) og de farmasøytisk akseptable salter av disse (V) , ikke kjemien anvendt for å fremstille dem.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i de internasjonale publikasjoner WO93/20078 og W092/26941 og fremgangsmåtene ifølge skjemaene A-C. Det er to foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av pyrimid [4,5-b]indolene (IV) ifølge oppfinnelsen. Den første fremgangsmåten anvender kjemien beskrevet i skjemaet A og B. Den andre fremgangsmåten anvender kjemien beskrevet i skjemaene A og C. Begge fremgangsmåter anvender de to trinnene beskrevet i skjemaet A.
I skjema A, er utgangsalkoholene (I) kjent for fagpersoner innen teknikken eller kan fremstilles enkelt fra kjente forbindelser ved fremgangsmåter kjent for fagpersoner innen teknikken. Se f. eks. J. Med. Chem. , 38, 4161-3 (1995). Alkoholen (I) konverteres til et derivat av en forlatende gruppe (II) ved fremgangsmåter kjent innen teknikken. Egnede forlatende grupper, -Xlf omfatter mesylat, tosylat og para-S02-<t>-N02. Det foretrekkes at Xi er mesylat. Alkoholen med en forlatende gruppe (II) konverteres deretter til det tilsvarende sekundære amin (III) ved behandling med natriumcyanid og en spormengde av et hemmet ikke-nukleofilt tertiært amin (i løsningsmidler som DMF, DMSO eller acetonitril). Det sekundære amin .(III) er forgreningspunktet mellom disse to fremgangsmåter. I den første fremgangsmåte, skjema B, alkyleres det sekundære amin (III) med et molekylært fragment som inneholder alkylsidekj eden og aminet, - (CH2) ni-CO-N (R3-i) (R3-2) der ni er lik 1 til 3 hvormed det ønskede pyrimid[4,5-b]indol (IV) produseres direkte. Det foretrekkes at nx er en. Pyrimid[4,5-b]indol (IV) er en aminbase og danner dermed pyrimid[4,5-b]indolsalter (V) på vanlig måte, se eksempel 2-6.
Alternativt, når ni er lik 1, alkyleres det sekundære amin (III) med t-butyl bromacetat for å danne butyl-1-ester (VI) . Butylesteren (VI) hydrolyseres deretter med kjente midler til den tilsvarende syre (VII). Syren (VII) konverteres deretter ved kjente midler til den tilsvarende pyrimid[4,5-b] indolamider (IV) og/eller pyrimid[4,5-b]indolsalt (V).
Pyrimid [4,5-b] indoler med formel (IV), hvori Rx- x og Rx. 2, og R2-i og R2-2 sammen med nitrogenatomene de er festet til, danner 1-pyrrolidinyl, er foretrukket. Det er videre foretrukket at ni er lik 1 i pyrimid[4,5-b]indolene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I ytterligere utførelsesformer er det foretrukket pyrimid [4,5-b] indoler med formel (IV) der R3-i er -H og R3.2 er utvalgt fra gruppen bestående av
(1) - H,
(2) -CH2-[2-pyridinyl],
(5) -CH2- [CH(OH) ]4-CH2-OH,
(7) -CH2-COOH,
(8) -0H,
(9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
(10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH
og der R3_i og R3.2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av:
(1) 1-pyrrolidinyl,
(2) 1-piperidinyl,
(3) 4-morfolinyl,
(4) 2-hydroksy-1-pyrrolidinyl,
(5) 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl,
(6) 1-prolinyl.
Mer foretrukket er det at R3_i og R3.2 sammen med nitrogenatomene de er festet til danner 1-pyrrol1idinyl.
Det er videre foretrukket at pyrimid[4,5-b]indolene ifølge den foreliggende oppfinnelse velges fra gruppen bestående av
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, morfolinamid,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl) eddiksyre, 2 -aminometylpyridinamid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, amid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 1-amino-l-deoksysorbitolamid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-y1)eddiksyre, prolinamid,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, glysinamid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroksylaminamid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 3-hydroksypyrrolidinamid,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 4-amino-l-butanolamid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, 4-aminosmørsyre,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 2-hydroksypyrrolidinamid.
Mer foretrukket er pyrimid [4,5-b]indolene ifølge den foreliggende oppfinnelse (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid og
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, monohydroklorid,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, sulfat,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, metansulfonatsalt,
(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, maleatsalt og
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrilidinamid, fosfatsalt.
Ytterligere foretrukket er forbindelsen (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroklorid.
Det foretrekkes at pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, pyrimid[4,5-b]indolsalt (V), og det foretrekkes at saltet utvelges fra gruppen bestående av hydroklorid, sulfat, maleat, metansulfonat og fosfat.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er nyttige ved behandling/forebyggelse av astma (og ved reduksjon av slimdannelse/sekresjon i lungene); dermatitt av den atopiske inflammatoriske allergiske eller kontakttypen (og reduksjon av kløe, væsking og fortykning av huden; som følger dermatittilstanden); rhinitt av atopisk, inflammatorisk eller årstidsallergitypen (og reduksjon av kløe, væsking, og slimsekresjon fra neseslimhinnen, som følger rhinittilstanden); konjunktivitt, blefaritt, iritt eller kombinasjoner av disse av atopisk, allergisk, årstids- eller inflammatorisk type (og reduksjon av kløe, tåre-/væskeproduksjon, slimsekresjon fra øye eller dets deler, som følger konjunktivitt, blefaritt, iritt og kombinasjoner av disse tilstander.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er nyttige ved behandling/forebyggelse av astma (og reduksjon av slimdannelse/sekresjon i lungene). Ved behandling av overskudd av slimsekresjon og astma, administreres pyrimid[4,5-b]indolene (IV) oralt, IV og ved inhalering i standard dose. Ved behandling av overskudd av slimsekresjon er den orale dose av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) anvendt fra ca. 0,05 til ca. 20 mg/kg/dag. Hyppigheten av administreringen er 1 til 4 ganger daglig. Den orale administrering av pyrimid [4,5-b]indolene (IV) for å behandle overskudd av slimsekresjon kan fortsette i måneder eller også år. De mottakelige individer kan forbehandles noen timer før et forventet problem. IV-dosen er ca. 0,05 til ca. 2 0 mg/kg/dag. Aerosolformuleringen inneholder ca. 0,01 til ca. 1,0 % trisykliske amider (IV) og administreres eller anvendes ca. 4 ganger daglig etter behov.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er også nyttige ved behandling/forebyggelse av dermatitt, av den atopiske, inflammatoriske, allergiske eller kontakttypen (og reduksjon av kløe, væsking og fortykking av huden, som følger dermatittilstanden) . Med behandling av dermatitt og de medfølgende tegn og symptomer, administreres pyrimid[4,5-b] indolene (IV) oralt, og IV i standarddosen, og ved en topisk applisering av ulike topiske formuleringer (løsning, suspensjon, krem, salve, lotion, pulver, gel eller andre kjente blandinger) av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) anvendes fra ca. 0,01 % til ca. 30 % konsentrasjon av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) i forhold til basismaterialer. Hyppigheten av administreringen er 1 til 4 ganger daglig. Den orale og topiske administrering av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) for å behandle tegn og/eller symptomer på dermatitt kan foregå i måneder og også år. De følsomme individer kan forbehandles noen timer før et forventet problem. IV-dosen er ca. 0,05 til ca. 20 mg/kg/dag.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er nyttig ved behandling/forebyggelse av rhinitt, atopisk, inflammatorisk eller årstidsallergitypen, (og reduksjon av kløe, væsking og slimsekresjon fra neseslimhinnen, som følger rhinittilstanden). Ved behandling av rhinitt og medfølgende tegn og symptomer, administreres pyrimid[4,5-b]indolene (IV) oralt og IV i standarddosen, og ved en topisk applisering av ulike topiske formuleringer (løsning, suspensjon, krem, salve, lotion, pulver, gel eller andre kjente blandinger) av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) anvendes fra ca. 0,01 % til ca. 2 0 % konsentrasjon av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) i forhold til basismaterialene. Hyppigheten av administreringen er 1 til 4 ganger daglig. Den orale og topiske administrering av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) for å behandle tegn og symptomer på rhinitt kan foregå i måneder og også år. Følsomme individer kan forbehandles noen timer før et forventet problem. IV-dosen er ca. 0,05 til ca. 20 mg/kg/dag.
Pyrimid[4,5-b]indolene (IV) er nyttig ved behandling/forebyggelse av konjunktivitt, blefaritt, iritt eller kombinasjoner av disse, av den atopiske, allergiske, årstids- eller inflammatoriske type (og reduksjon av kløe, væsking og slimsekresjon fra øyet og dets deler, som medfølger konjunktivitt, blefaritt, iritt og kombinasjoner av disse). Ved behandling av konjunktivitt, blefaritt, iritt eller kombinasjoner av disse og de assosierte tegn og symptomer, administreres pyrimid[4,5-b] indolene (IV), oralt og IV i standarddosen, og ved en topisk applisering av ulike topiske formuleringer (løsning, suspensjon, krem, salve, lotion, pulver, gel eller andre kjente blandinger) av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) anvendes fra ca. 0,001 % til ca. 20 % konsentrasjon av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) i forhold til basismateriene. Frekvensen på administreringen er 1 til 4 ganger daglig. Den orale og topiske administrering av pyrimid[4,5-b]indolene (IV) for å behandle tegn og/eller symptomer på konjunktivitt, blefaritt, iritt eller kombinasjoner av disse kan foregå i måneder og også år. Følsomme individer kan forbehandles noen timer før et forventet problem. IV-dosen er ca. 0,05 til ca. 20 mg/kg/dag.
Betegnelsen behandling som anvendt i dette patent anvendes utstrakt og omfatter både behandling av en eksisterende tilstand så vel som forebyggelse av den samme tilstand fra å oppstå der det er mulig hvilket er vel kjent for fagpersoner innen teknikken. F.eks. kan pyrimid [4,5-b]indolene (IV) anvendes for å behandle eksisterende astmatUstander og for å forebygge at fremtidige oppstår; eksisterende dermatittilstander og forebyggelse av fremtidige fra å oppstå; eksisterende rhinittilstander og forebyggelse av fremtidige til å oppstå; eksisterende konjunktivitt, blefaritt, iritt eller kombinasjoner av disse tilstander og forebyggelse av fremtidige fra å oppstå.
Den eksakte dose og hyppighet av administrering avhenger av de særskilte pyrimid[4,5-b]indolene (IV) som anvendes, den særskilte type tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alder, vekt, generell fysikalsk tilstand av den individuelle pasient, annen medisinering som benyttes av individet hvilket er vel kjent for fagpersoner innen teknikken og kan bestemmes mer presist ved å måle blodnivå eller konsentrasjon av trisykliske amider (IV) i pasientens blod og/eller pasientens respons ved den særskilte tilstand som behandles.
Definisjoner og konvensjoner
Definisjonene og forklaringene nedenfor er for betegnelser anvendt gjennom hele dokumentet inkludert både beskrivelsen og kravene.
I. Konvensjoner for formler og definisjoner av variable
Karbonatominnholdet av ulike substituenter indikeres på en av to måter. Den første måten anvender et prefiks til hele navnet av variabelen som "Ci-C4", der både "1" og "4" er hele tall som representerer det minste og høyeste antall karbonatomer i variabelen. Prefikset atskilles fra variabelen med et opphold. F.eks., "Ci-C4 alkyl" betegner alkyl av 1 til 4 karbonatomer, (omfattende isomere former av denne med mindre et uttrykk som indikerer det motsatte er gitt). Dersom dette enkle prefiks er gitt, indikerer prefikset hele karboninnholdet av variabelen som defineres. Følgelig beskriver C2-C4 alkoksykarbonyl en gruppe CH3-(CH2)n-0-CO- der n er 0, 1 eller 2. Ved den andre metoden indikeres karbonatominnholdet av hver del separat ved å vedlegge "Ci-Cj" betegnelsen i parentes og plassere den umiddelbart (ingen mellomrom) før andelen av definisjonen defineres. Ved denne eventuelle konvensjon er (Ci-C3) alkoksykarbonyl den samme betydning som C2-C4 alkoksykarbonyl fordi "Ci-C3" bare refererer til karbonatominnholdet i alkoksygruppen. Tilsvarende, mens både C2-C6 alkoksyalkyl og (Cx-C3) alkoksy (Ci-C3) alkyl definerer alkoksyalkylgrupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer, er de to definisjoner ulike siden den første definisjonen tillater enten alkoksy- eller alkylandelen alene å inneholde 4 eller 5 karbonatomer, mens den siste definisjonen begrenser begge disse karbongrupper til 3 karbonatomer.
II. Definisjoner
Alle temperaturer oppgis i °C.
TLC betegner tynnsjiktskromatografi.
THF betegner tetrahydrofuran.
DMF betegner dimetylformamid.
DMSO betegner dimetylsulfoksid.
Saltvann betegner en vandig mettet
natriumkloridblanding.
IR betegner infrarød spektroskopi.
NMR betegner kjerne (proton) magnetisk resonansspektroskopi, kjemisk skift rapporteres i ppm (5) nedstrøms for tetrametylsilan.
TMS betegner tetrametylsilan.
-((> betegner fenyl (C6H5) .
MS betegner massespektrometri uttrykt som m/z- eller masse/ladning-enhet. [M + H]<+> betegner det positive ion i et parentes pluss et hydrogenatom. EI betegner elektronstøt. CI betegner kjemisk ionisering. FAB betegner hurtig atombombardement.
HRMS betegner høyoppløsningsmassespektrometri.
Eter betegner dietyleter.
Farmasøytisk akseptabel betegner de egenskaper og/eller substanser som er akseptable for pasienten fra et farmakologisk/toksikologisk synspunkt og for produksjonskjemikeren fra et fysikalsk/kjemikalsk synspunkt med hensyn på sammensetning, formulering, stabilitet, pasientens toleranse og biotilgjengelighet. Med hensyn på sammensetning, formulering, stabilitet, pasientens toleranse og biotilgj engelighet.
Farmasøytisk akseptable salter omfatter salter av de følgende syrer hydroklor-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, salpeter-, sitron-, og metansulfonsyre, CH3- (CH2) ni-COOH der ni er lik 0-4, H00C-(CH2) nx-C00H der n er definert ovenfor , HOOC-CH=CH-COOH, <|>-C00H.
Når løsningsmiddelpar anvendes, er forholdet mellom løsningsmidlene angitt som volum/volum (v/v).
Når løseligheten av et fast stoff i et løsningsmiddel anvendes er forholdet mellom det faste stoffet og løsningsmiddelet angitt som vekt/volum (wt/v).
EKSEMPLER
Uten ytterligere detaljer antas det at en fagperson kan, ved hjelp av den foregående beskrivelse, utføre foreliggende oppfinnelse i sin fulle bredde. De følgende detaljerte eksempler beskriver hvordan de ulike forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles og/eller hvordan de ulike fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen utføres og er konstruert mer som illustrasjon, og ikke som begrensning av beskrivelsen på noen som helst måte. Fagpersoner vil raskt gjenkjenne tilfredsstillende variasjoner fra fremgangsmåtene både med hensyn på reaktanter og med hensyn på reaksjonsbetingelser og teknikker.
EKSEMPEL 1 9-[metansulfonyloksy)etyl]-2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol (II)
9-[2-(hydroksy) etyl]2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol (I, J. Med. Chem., 38, 4161-3 (1995) reageres med metansulfonylklorid ifølge kjente teknikker for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2 1-[(2,4-Di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)acetyl]pyrrolidinmonohydroklorid også kjent som(2,4-di-l-pyrridinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, monohydroklorid
(IV/V)
En omrørt blanding av 9-[2-(metansulfonyloksy)etyl]-2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol (II, EKSEMPEL 1 og WO/9626941-A1, 165 g) natriumcyanid (180 g), vann (360 ml) og DMSO (3000 ml) varmes til 100° i 18 timer. Det er viktig at utgangsmesylatet inneholder spormengder av trietylamin enten gjenværende fra dens fremstilling, eller tilsatt med hensikt. Blandingen avkjøles til 20-25° fortynnes med vann (ca. 6000 ml) og filtreres. Det faste stoff vaskes med vann for å fjerne overskudd av cyanid, og knuses deretter med aceton. Filtrering og tørking gir 2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol (III), smeltepunkt 209-211°; NMR (CDCL3) 7,88, 7,22, 7,09, 3,95, 3,67 og 1,98 5; MS (m/z, FAB, M+H) 308.
En blanding av 2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol (III, 93,1 g) i THF (2150 ml) avkjøles til -40° og behandles i 30 minutter med n-butyllitium/heksan (1,6 M, 246 ml). Etter ytterligere 3 0 minutter ved -4 0°, ble en blanding av bromacetylpyrrolidin [J". Med. Chem., 30, 20-24 (1987), 93,1 g] i THF (750 ml) tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20-25° i 2 timer og igjen nedkjølt til -40° og filtrert. Det faste stoffet ble delt mellom metylenklorid og vann og det organiske lag tørket og konsentrert for å gi den frie base av tittelforbindelsen (IV), smeltepunkt = 201-204°; NMR (CDC13) 7,87, 7,38, 7,21, 7,08, 5,05, 3,92, 3,62, 3,48, 3,33, 1,96 og 1,85 8.
Behandling av en blanding av den ovenfor beskrevne frie base (IV, 94,5 g) i metanol med en ekvivalent av metanolsk hydrokloridsyre gir tittelforbindelsen (V), smeltepunkt = 250-255°; MS (m/z, M+ observert) = 418,2476, beregnet for C24H3oN60 = 418,2481. (Saltkomponenten, i dette tilfelle hydroklorid, ble ikke påvist i MS hvilket er normalt) .
EKSEMPEL 3 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamidsulfat (V).
Ved å følge den vanlige fremgangsmåte beskrevet i siste avsnitt av EKSEMPEL 2 og foreta ukritiske variasjoner men å starte med (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid (IV EKSEMPEL 2 og anvende svovelsyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt = 175-180°.
EKSEMPEL 4 (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, metansulfonatsalt
(V) .
Ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet i site avsnitt av EKSEMPEL 2 og utføre ukritiske variasjoner men å starte med (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl) eddiksyre, pyrrolidinamid (IV EKSEMPEL 2) og anvende metansulfonsyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt = 199-200°.
EKSEMPEL 5 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol- 9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, maleatsalt (V).
Ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet i siste avsnitt av EKSEMPEL 2 og utføre ukritiske variasjoner men å starte med (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl) eddiksyre, pyrrolidinamid (IV EKSEMPEL 2) og anvende maleinsyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt = 150-151°.
EKSEMPEL 6 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, fosfatsalt (V).
Ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet i siste avsnitt av EKSEMPEL 2 og utføre ukritiske variasjoner men å starte med (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid (IV EKSEMPEL 2) og anvende fosforsyre, oppnås tittelforbindelsen, smeltepunkt = 200-201°.
EKSEMPEL 7 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, t-butylester (VI).
n-butyllitium (4,26 ml; 1,6 M i heksan) tilsettes en blanding av (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol (III, EKSEMPEL 2, 2,0 g) i THF (50 ml) ved -15°. Etter 1 time tilsettes t-butylbromacetat (1,27 g) i THF (20 ml), og blandingen omrøres i 2 timer ved 20-25°. Blandingen deles mellom vandig natriumbikarbonat og metylenklorid, og det organiske laget tørkes og konsentreres. Kromatografi av råproduktet (silikagel; heksan/metylenklorid/etylacetat (70/25/5) gir
tittelforbindelsen, smeltepunkt = 131-133°; NMR (CDC13) 7,87, 7,15, 4,92, 3,92, 3,61, 1,96 og 1,43 8; MS (m/z) = 421 (M+).
EKSEMPEL 8 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroklorid (VII).
En blanding av (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, t-butylester (VI, EKSEMPEL 7, 2,5 g) i vandig hydrokloridsyre (1,0 M) oppvarmes på tilbakeløpskoking i 2 timer. Blandingen avkjøles deretter og konsentreres til ca. en tredjedel av det opprinnelige volum. Filtrering av det dannede faste stoff gir tittelforbindelsen, smeltepunkt 250-253°, NMR (CDC13) 8,07, 7,35, 5,21, 4,10, 3,73 og 2,11 8; IR (netto) 2925, 1736, 1627, 1608, 1568, 1445 og 1193 cm"<1>.
EKSEMPEL 9 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre,morfolinamid (IV) og monohydroklorid
(V) .
En blanding av (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, hydroklorid (VII, EKSEMPEL 8, 1,41 g) 1 metylenklorid (20 ml) og acetonitril (20 ml) behandles med trietylamin (1,08 ml), nedkjøles til -5°, behandles deretter med isobutylklorformat (0,50 ml). Blandingen omrøres i 20 min, behandles deretter med morfolin (0,83 ml) . Blandingewn omrøres i 2 timer, deles deretter mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonat. Lagene separeres og det organiske laget tørkes og konsentreres, og resten renses med kromatografi (silikagel; aceton/metylenklorid, 10/90)., for å gi den frie basen av tittelforbindelsen, smeltepunkt 220-222°.
En blanding av den frie basen (IV) av tittelforbindelsen (1,3 g) i metanol (50 ml) behandles med en ekvivalent av metanolsk hydrokloridsyre. Omkrystallisering av det dannede faste stoff fra metanol/etylacetat gir tittelforbindelsen, smeltepunkt = 238-240°; NMR (NMR (CH3OD) 8,0, 7,42, 7,35, 7,27, 5,31, 3,98, 3,80, 3,69, 3,59 og 2,06 8.
EKSEMPEL 10 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 2-aminometylpyridinamid (IV) og dihydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåten i EKSEMPEL 9 følges og det utføres ukritiske endringer men 2-(aminometyl)pyridin anvendes i stedet for morfolin og to ekvivalenter av hydrokloridsyre ved saltdannelsen, oppnås den frie base (IV) av tittelforbindelsen som omdannes til tittelforbindelsen, smeltepunkt = 162-165°; NMR (CH3OD) 8,77, 8,58, 8,00, 7,47, 7,37, 7,30, 5,33, 4,81, 4,10, 3,74 og 2,12 5.
EKSEMPEL 11 (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, amid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåten i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men ammoniakk anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen dannes som omdannes til tittelforbindelsen, smeltepunkt = 260-264°; NMR (CH3OD) 8,06, 7,36, 5,12, 4,05, 3,67 og 2,08 8.
EKSEMPEL 12 (2 , 4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 1-amin-l-deoksysorbitolamid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men 1-amino-deoksysorbitol anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen dannes som omdannes til tittelforbindelsen, smeltepunkt = 122-126°; MS (m/z) beregnet = 529,2774, observert 529,2779.
EKSEMPEL 13 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, prolinamid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men prolin anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen dannes som omdannes til tittelforbindelsen, smeltepunkt = 118-120°; MS (m/z) beregnet = 462.2379, observert = 462.2371.
EKSEMPEL 14 (2 , 4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl) eddiksyre, glysinamid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men glysin anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen oppnås som omdannes til tittelforbindelsen, smeltepunkt = 155-160°; NMR (CH3OD) 8,04, 7,47, 7,37, 7,29, 5,17, 4,00, 3,66, 3,30 og 2,08 6.
EKSEMPEL 15 (2 , 4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroksylaminamid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men O-benzylhydroksylamin anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen oppnås som omdannes til O-benzylderivatet av tittelforbindelsen, smeltepunkt = 184-186°. Dette stoffet (523 mg) debenzyleres ved hydrogenering i nærvær av palladium på karbon (10 %, 504 mg), DMF (50 ml) hydrogen (310.264 N/m<2> i 5,5 timer). Filtrering og konsentrering av filtratet gir den frie base (IV) av tittelforbindelsen, smeltepunkt = 147-150°. Dannelsen av hydrokloridsaltet utføres ifølge EKSEMPEL 9 og gir tittelforbindelsen, smeltepunkt = 210-212°; MS (m/z beregnet 381,2039, observert 381,2028.
EKSEMPEL 16 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 3-hydroksypyrrolidinamid (IV) og salt(V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men 3-hydroksypyrrolin anvendes i stedet for morfolin, tittelforbindelsen fremstilles, smeltepunkt = 224-226°; MS (m/z) = 434,1 (M<+>) så vel som hydrokloridsaltet, smeltepunkt = 145-150°.
EKSEMPEL 17 (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 4-amino-l-butanolamid (IV) og hydroklorid (V).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men 4-amino-l-butanol anvendes i stedet for morfolin, den frie base (IV) av tittelforbindelsen frembringes, smeltepunkt = 199-20° som omdannes til saltet av tittelforbindelsen, smeltepunkt = 108-110 °; MS (m/z) = beregnet = 436.2587, observert = 436.2574.
EKSEMPEL 18 (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 4-aminosmørdsyreamid (IV).
Den generelle fremgangsmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men 4-aminosmørsyre anvendes i stedet for morfolin, tittelforbindelsen frembringes, smeltepunkt = 215-220°; MS (m/z) beregnet = 450.2379, observert 450.2379.
EKSEMPEL 19 (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 2-hydroksypyrrolidinamid (IV).
Den generelle fremgangssmåte i EKSEMPEL 9 følges og ukritiske endringer utføres, men 4-aminobutylaldehyddietylacetal anvendes i stedet for mofolin, acetalintermediatet frembringes, smeltepunkt = 153-156°. Acetalet hydrolyseres etter den generelle fremgangsmåte beskrevet i J". Org. Chem. , 48, 3667
(1983) . En blanding av acetalintermediatet (103 mg), natriumjodid (80 mg) og metyltriklorsilan (0,05 ml) i acetonitril ( ml) omrøres ved 20-25° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen deles deretter mellom vandig natriumbikarbonat, natriumtiosulfat og metylenklorid, lagene separeres og det organiske laget tørkes og konsentreres. Kromatografi av resten (silikagel; aceton/metylenklorid, 10/90) gir tittelforbindelsen (fri base), smeltepunkt = 185-190°; MS (m/e) = beregnet = 434,2430; observert = 434,2421. NME (CDC13) 7,87, 7,65, 7,26, 7,16, 5,47, 5,28, 4,88, 4,84, 4,79, 3,93, 3, 66, 3,61 og 1,99-1,91 8.
Claims (12)
1. Pyrimid [4,5-b]indoler med formelen (IV), karakterisert ved
der Rx-i og Ri-2 sammen med nitrogenatom et de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl og 4-morfolinyl;
der R2-i og R2-2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl og 4-morf olinyl på den betingelse at den heterosykliske ring av Ri-i/Ri-2 er den samme som for R2-1/R2-2; der ni er 1-3;
der R3-1 er lik: (1) -H, (2) C1-C3 alkyl, (3) -<|>;
der R3-2 er lik: (1) -H, (2) -CH2- [2-pyridinyl] , (3) -CH2-[3-pyridinyl] , (4) -CH2- [4-pyridinyl] , (5) -CH2- [CH(OH) ]4-CH2-OH, (7) -CH2-COOH, (8) -0H, (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH
og der R3_i og R3-2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av (1) 1-pyrrolidinyl, (2) 1-piperidinyl, (3) 4-morfolinyl, (4) 2-hydroksy-1-pyrrolidinyl, (5) 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl, (6) 1-prolinyl og farmasøytisk akseptable salter av disse.
2. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri-i og Ri-2/ og R2-i og R2-2 sammen med nitrogenatomene de er festet til danner 1-pyrrolidinyl.
3. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 1, karakterisert ved at ni er lik 1.
4. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 1, karakterisert ved at R3-1 er -H og R3-2 er utvalgt fra gruppen bestående av (1) - H, (2) -CH2-[2-pyridinyl], (5) -CH2- [CH(OH) ]4-CH2-OH, (7) -CH2-COOH, (8) -0H, (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH
og der R3-x og R3.2 sammen med nitrogenatomet de er festet til danner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen bestående av: (1) 1-pyrrolidinyl, (2) 1-piperidinyl, (3) 4-morfolinyl, (4) 2-hydroksy-1-pyrrolidinyl, (5) 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl, (6) 1-prolinyl.
5. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 4, karakterisert ved at R3-! og R3-2 sammen med nitrogenatomene de er festet til danner 1-pyrrol1idinyl.
6. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 4, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable salter er utvalgt fra gruppen bestående av hydroklorid, sulfat, metansulfonat, maleat og fosfat.
7. Pyrimid [4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 1, karakterisert ved at de er utvalgt fra gruppen bestående av: (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, morfolinamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 2-aminometylpyridinamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b] indol-9-yl)eddiksyre, amid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 1-amino-l-deoksysorbitolamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, prolinamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, glysinamid, (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroksylaminamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 3-hydroksypyrrolidinamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 4-amino-l-butanolamid, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 4-aminosmørsyre, (2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, 2-hydroksypyrrolidinamid.
8. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 7, karakterisert ved at de er (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid.
9. Pyrimid[4,5-b]indoler med formel (IV) ifølge krav 7, karakterisert ved at de er
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, monohydroklorid,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, sulfat,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, metansulfonatsalt,
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, pyrrolidinamid, maleatsalt og
(2,4-di-1-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl) eddiksyre, pyrrilidinamid, fosfatsalt.
10. Forbindelse,
karakterisert ved at den er (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid[4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, t-butylester.
11. Forbindelse,
karakterisert ved at den er (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre og farmasøytisk akseptable salter av denne.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er (2,4-di-l-pyrrolidinyl-9H-pyrimid [4,5-b]indol-9-yl)eddiksyre, hydroklorid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3522397P | 1997-01-08 | 1997-01-08 | |
| US4374997P | 1997-04-09 | 1997-04-09 | |
| PCT/US1997/024300 WO1998042708A2 (en) | 1997-01-08 | 1997-12-19 | Pharmaceutically active tricyclic amines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993359D0 NO993359D0 (no) | 1999-07-07 |
| NO993359L NO993359L (no) | 1999-09-07 |
| NO312463B1 true NO312463B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=26711898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993359A NO312463B1 (no) | 1997-01-08 | 1999-07-07 | Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5932728A (no) |
| EP (1) | EP0964865B1 (no) |
| JP (1) | JP2002511061A (no) |
| KR (1) | KR20000069940A (no) |
| CN (1) | CN1128798C (no) |
| AT (1) | ATE233763T1 (no) |
| AU (1) | AU723709B2 (no) |
| CA (1) | CA2275389A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288076B6 (no) |
| DE (1) | DE69719563T2 (no) |
| DK (1) | DK0964865T3 (no) |
| ES (1) | ES2193424T3 (no) |
| FI (1) | FI991568A (no) |
| HK (1) | HK1023344A1 (no) |
| HU (1) | HUP0003692A3 (no) |
| NO (1) | NO312463B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336659A (no) |
| PL (1) | PL334451A1 (no) |
| PT (1) | PT964865E (no) |
| RU (1) | RU2200737C2 (no) |
| SI (1) | SI0964865T1 (no) |
| SK (1) | SK283378B6 (no) |
| WO (1) | WO1998042708A2 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001054685A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Genaera Corporation | Mucin synthesis inhibitors |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
| US7345051B2 (en) | 2000-01-31 | 2008-03-18 | Genaera Corporation | Mucin synthesis inhibitors |
| EP1442039A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-08-04 | Bayer HealthCare AG | Pyrimido (4,5-b) indole derivatives |
| AU2003300522A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Bayer Healthcare Ag | 4-phenyl-pyrimido (4,5-b) indole derivatives |
| ES2736200T3 (es) * | 2009-07-22 | 2019-12-26 | Univ Illinois | Inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos |
| KR102132574B1 (ko) | 2011-03-15 | 2020-07-09 | 로렌스 리버모어 내쇼날 시큐리티, 엘엘시 | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 |
| TR201909582T4 (tr) * | 2012-01-27 | 2019-07-22 | Univ Montreal | Pirimido[4,5-b]indol türevleri ve hematopoetik kök hücrelerinin ekspresyonunda bunlarin kullanimi. |
| EP3303570B1 (en) | 2015-06-05 | 2021-01-20 | Héma-Québec | Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5502187A (en) * | 1992-04-03 | 1996-03-26 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
| JPH08502721A (ja) * | 1992-04-03 | 1996-03-26 | ジ・アップジョン・カンパニー | 医薬的に活性な二環式‐複素環アミン |
| CA2212195A1 (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | John R. Palmer | Pyrimido 4,5- indoles |
-
1997
- 1997-12-19 CZ CZ19992388A patent/CZ288076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 KR KR1019997006153A patent/KR20000069940A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 JP JP54567998A patent/JP2002511061A/ja not_active Withdrawn
- 1997-12-19 AU AU86554/98A patent/AU723709B2/en not_active Ceased
- 1997-12-19 EP EP97955063A patent/EP0964865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 AT AT97955063T patent/ATE233763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 PT PT97955063T patent/PT964865E/pt unknown
- 1997-12-19 DK DK97955063T patent/DK0964865T3/da active
- 1997-12-19 PL PL97334451A patent/PL334451A1/xx unknown
- 1997-12-19 NZ NZ336659A patent/NZ336659A/xx unknown
- 1997-12-19 US US08/994,901 patent/US5932728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 ES ES97955063T patent/ES2193424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 WO PCT/US1997/024300 patent/WO1998042708A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 HU HU0003692A patent/HUP0003692A3/hu unknown
- 1997-12-19 DE DE69719563T patent/DE69719563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 CA CA002275389A patent/CA2275389A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 SI SI9730521T patent/SI0964865T1/xx unknown
- 1997-12-19 RU RU99117141/04A patent/RU2200737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 CN CN97180464A patent/CN1128798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 SK SK901-99A patent/SK283378B6/sk unknown
-
1999
- 1999-07-07 NO NO19993359A patent/NO312463B1/no unknown
- 1999-07-08 FI FI991568A patent/FI991568A/fi unknown
-
2000
- 2000-04-27 HK HK00102518A patent/HK1023344A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ238899A3 (cs) | 1999-10-13 |
| AU723709B2 (en) | 2000-09-07 |
| SK90199A3 (en) | 2000-05-16 |
| HK1023344A1 (en) | 2000-09-08 |
| JP2002511061A (ja) | 2002-04-09 |
| PL334451A1 (en) | 2000-02-28 |
| CN1239961A (zh) | 1999-12-29 |
| SI0964865T1 (en) | 2003-08-31 |
| ES2193424T3 (es) | 2003-11-01 |
| NZ336659A (en) | 2001-01-26 |
| NO993359D0 (no) | 1999-07-07 |
| SK283378B6 (sk) | 2003-06-03 |
| KR20000069940A (ko) | 2000-11-25 |
| US5932728A (en) | 1999-08-03 |
| FI991568A (fi) | 1999-07-08 |
| WO1998042708A2 (en) | 1998-10-01 |
| PT964865E (pt) | 2003-06-30 |
| EP0964865A2 (en) | 1999-12-22 |
| HUP0003692A3 (en) | 2002-10-28 |
| ATE233763T1 (de) | 2003-03-15 |
| RU2200737C2 (ru) | 2003-03-20 |
| DE69719563T2 (de) | 2003-11-27 |
| CZ288076B6 (cs) | 2001-04-11 |
| CA2275389A1 (en) | 1998-10-01 |
| DE69719563D1 (de) | 2003-04-10 |
| AU8655498A (en) | 1998-10-20 |
| EP0964865B1 (en) | 2003-03-05 |
| NO993359L (no) | 1999-09-07 |
| HUP0003692A2 (hu) | 2001-04-28 |
| CN1128798C (zh) | 2003-11-26 |
| WO1998042708A3 (en) | 1998-12-17 |
| DK0964865T3 (da) | 2003-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| AU2009253978B2 (en) | 3,4-dihydropyrimidine TRPA1 antagonists | |
| JP2002542245A (ja) | 置換イミダゾール、それらの製造および使用 | |
| SK67699A3 (en) | Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
| JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| KR20190033538A (ko) | 이미다조피리딘아민 페닐 유도체 및 그의 용도 | |
| TW201111374A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
| EP2081572A1 (en) | Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group | |
| ZA200601715B (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
| NO175978B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser | |
| AU2019272383B2 (en) | P-Phenylenediamine Derivative As Potassium Channel Regulator And Preparation Method And Medical Application Thereof | |
| NO312463B1 (no) | Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser | |
| EP3418277B1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| RU2369601C2 (ru) | Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных средств | |
| DK163581B (da) | Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| NO172490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| KR20060010839A (ko) | 세로토닌 재흡수 저해제로서의 인돌 유도체 | |
| IE56839B1 (en) | New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives,their preparation and compositions containing them | |
| NZ540768A (en) | Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| NO781053L (no) | Kinazolinderivater. | |
| WO2000006575A2 (en) | Azabicyclic compounds | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater |