SK283378B6 - Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu - Google Patents

Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK283378B6
SK283378B6 SK901-99A SK90199A SK283378B6 SK 283378 B6 SK283378 B6 SK 283378B6 SK 90199 A SK90199 A SK 90199A SK 283378 B6 SK283378 B6 SK 283378B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrrolidinyl
pyrimido
indol
acetic acid
formula
Prior art date
Application number
SK901-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK90199A3 (en
Inventor
Gordon L. Bundy
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK90199A3 publication Critical patent/SK90199A3/sk
Publication of SK283378B6 publication Critical patent/SK283378B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú použiteľné na liečenie astmy; medziprodukty na ich prípravu.ŕ

Description

Farmaceutický aktívne tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) podľa vynálezu sú užitočné ako íärmaceutiká na liečenie mnohých chorôb a poranení.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná publikácia W092/025000-A ukazuje, že
2-fenylindolové deriváty môžu byť účinné pri liečení astmy, alergických ochorení, trombóz a ischémie.
Časopis J. Heterocyclic. Chem., 24, 425 (1987) opisuje pyrolopyrimidíny, kde aminoskupiny na pyridínovom skelete sú voľné a nesubstituované, zatiaľ čo zlúčeniny podľa vynálezu sú substituované aminopyrolopirimidíny.
Medzinárodná publikácia WO91/04254 ukazuje pyrolo[2,3-d]pyrimidiny, kde skupiny substituované na pyrolový kruh sú jednoduché. V dvoch z polôh je skupina -H, halogén alebo alkyl. Na tretej pozícii je -H, alkyl alebo aralkyl.
Medzinárodná publikácia W093/20078 vychádzajúca z PCT/US93/02188 a medzinárodná publikácia WO96/26941 vychádzajúca z PCT/US96/02397 opisujú rôzne pyrimido[4,5-b]indoly, ktoré majú farmaceutické použitie. Predkladaný vynález je vynález vybraný z faktov v medzinárodných publikáciách W093/20078 a WO96/26941.
Podstata vynálezu
Uvedené sú tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV)
kde R1’1 a R1’2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny: 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl a 4-morfolinyl;
kde R2-1 a R2-2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny: 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl a 4-morfolinyl s výhradou, že heterocyklický kruh R1'1/R1'2 je rovnaký ako R2’‘/R2'2;
kde Π] je 1 až 3;
kde R3’1 je:
1)-H
2) C,-C3 alkyl
3)-0;
kde R3'2je
1)-H
2) -CH2-[2-pyridinyl],
3) -CH2-[3-pyridinyl],
4) -CH2-[4-pyridinyl],
5) -CH2-[CH(OH)]4CH2-OH,
7) -CH2-COOH,
8) -OH,
9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH
10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, a kde R3'1 a R3’2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny:
1) 1-pyrolidinyl,
2) 1-piperidinyl,
3) 4-morfolinyl,
4) 2-hydroxy-l-pyrolidinyl,
5) 3-hydroxy-l-pyrolidinyl,
6) 1 -prolinyl ajeho farmaceutický prijateľné soli.
Tiež sú uvedené terc-butylester kyseliny (2,4-di- 1-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej.
Ďalej je uvedená kyselina (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octová a jej farmaceutický prijateľné soli ako medziprodukty na výrobu tricyklických amínov IV podľa vynálezu.
Tricyklické amíny IV a ich farmaceutický prijateľné soli V podľa vynálezu sú pripravované postupmi známymi odborníkom v tejto oblasti zo známych východiskových zlúčenín. Vynálezom sú tricyklické amíny IV a ich farmaceutický prijateľné soli V, nie chemické reakcie potrebné na ich prípravu.
Tricyklické amíny IV podľa vynálezu môžu byť pripravené postupmi opísanými skôr v medzinárodných publikáciách W093/20078 a WO92/26941 a postupmi v schémach A-C. Existujú dva výhodné postupy na prípravu tricyklických amínov IV podľa vynálezu. Prvý postup využíva chemické reakcie opísané v schémach A a B. Druhý postup využíva chemické reakcie opísané v schémach A a C. Oba postupy využívajú dva kroky opísané v schéme A.
Východiskový alkohol v schéme A je známy odborníkom v tejto oblasti alebo môže byť ľahko pripravený zo známych látok postupmi známymi odborníkom v tejto oblasti. Napríklad: Med. Chem., 38, 4161-3 (1995). Alkohol I je prevedený na derivát s dobre odstupujúcou skupinou postupom dobre známym odborníkom v tejto oblasti. Vhodné odstupujúce skupiny, -Xb zahrnujú metánsulťonát, p-toluénsulfonát a para -SO2-0-NO2. Výhodné je, keď X| je metánsulťonát. Alkohol s odstupujúcou skupinou je potom prevedený na zodpovedajúci sekundárny amín III pôsobením kyanidu sodného a stopami chráneného nenukleofilného terciámeho amínu (v rozpúšťadlách ako DMF, DMSO alebo acetonitril). Sekundárny amín III je východisková zlúčenina pre dva ďalšie postupy. V prvom postupe, SCHÉMA B, je sekundárny amín alkylovaný molekulovým fragmentom, ktorý obsahuje vedľajší alkylový reťazec a amid, -(CH2)n|-CO-N(R3'')(R3'2), kde n; je í až 3 čím priamo vznikne požadovaný pyrimido[4,5-b]indol IV. Je výhodné, keď m je 1. Pyrimido[4,5-b]indol je amínová báza a samotná tvorí pyrimido[4,5-b]indolové soli V bežným spôsobom, pozri príklady 2 až 6.
Alebo je tiež možné, pokiaľ n, je rovno 1, alkylovať sekundárny amín III terc-butylbrómacetátom, čím vznikne butylester VI. Butylester VI sa potom hydrolyzuje známym postupom na zodpovedajúcu kyselinu VII. Kyselina sa potom známymi postupmi prevedie na zodpovedajúce tricyklické amíny IV a alebo ich soli V.
Výhodné je, pokiaľ tricyklické amíny IV sú vo forme farmaceutický prijateľných solí, pyrimido[4,5-b]indolových solí V, a je výhodné, pokiaľ soľ je vybraná zo skupiny zloženej z hydrochloridu, hydrobromidu, maleínanu a metánsulfonátu.
Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú využiteľné na liečbu a prevenciu astmy (a redukciu tvorby a sekrécie hlienu v pľúcach); dermatitíd atopického, zápalového, alergického alebo kontaktného charakteru (a redukciu svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a tlstnutia kože, ktoré sprevádzajú dermatitídy); rinitíd atopického, zápalového alebo sezónne alergického charakteru (a redukciu svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a hlienového sekrétu nosnej sliznice, ktoré sprevádzajú rinitídy); zápalu spojiviek, zápalu očných viečok, zápalu rohovky alebo ich kombináciu atopického, alergického, sezónneho alebo zápalového charakteru (a redukciu svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a hlienového sekrétu oči a ich častí, ktoré sprevádza zápal spojiviek, zápal očných viečok, zápal rohovky alebo ich kombináciu).
Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú užitočné na liečenie a prevenciu astmy (a redukciu tvorby a sekrécie hlienu v pľúcach). Pri liečení nadmernej sekrécie hlienu a astmy sú tricyklické amíny IV podávané orálne, s aktívnou zložkou IV a inhaláciou štandardnej dávky. Pri liečení nadmernej sekrécie hlienu je orálna dávka tricyklických amínov IV z intervalu asi 0,05 až 20 mg/kg/deň. Frekvencia podávania raz až štyrikrát denne. Orálne podávanie tricyklických amínov IV na liečbu nadmernej sekrécie hlienu trvá niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Postihnutým jedincom sa môže liek podať niekoľko hodín pred očakávaným problémom. Dávka IV je v intervale asi 0,05 až 20 mg/kg/deň. Aerosólová forma lieku obsahuje približne od 0,01 do 1 % tricyklických amidov IV a je podávaný alebo využívaný približne štyrikrát denne, keď je to nutné.
Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú tiež užitočné pri liečbe a prevencii dermatitíd atopického, zápalového, alergického alebo kontaktného charakteru (a redukcii svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a tlstnutia kože, ktoré sprevádzajú dermatitídy). Pri liečení dermatitíd a sprievodných príznakov a symptómov, tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú podávané orálne s látkou IV v štandardnej dávke a lokálnou aplikáciou rôznych foriem na lokálne podávanie (roztoky, suspenzie, krémy, masti, mlieka, púdre, gély alebo ďalšie rozoznávané zmesi) tricyklických amínov (IV) s koncentráciou asi od 0,01 % do 20 % tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) vzhľadom na matricu liečiva. Frekvencia podávania je raz až štyrikrát denne. Orálne a lokálne podávanie tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) na liečenie príznakov a alebo symptómov dermatitíd môže prebiehať niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Vnímaví jedinci môžu liečivo aplikovať niekoľko hodín pred očakávaným problémom. Dávka látky IV je v rozmedzí asi 0,05 až 20 mg/kg/deň.
Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú tiež užitočné pri liečbe a prevencii rinitíd atopického, zápalového alebo sezónne alergického charakteru (a redukciu svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a hlienového sekrétu nosnej sliznice, ktoré sprevádzajú rinitídy). Pri liečbe rinitíd a sprievodných príznakov a symptómov. Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú podávané orálne a látka IV v štandardnom množstve a lokálnou aplikáciou rôznych foriem na lokálne podávanie (roztoky, suspenzie, krémy, masti, mlieka, púdre, gély alebo ďalšie rozoznávané zmesi) tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) s koncentráciou od 0,01 % do 20 % tricyklických amínov IV vzhľadom na matricu liečiva. Frekvencia podávania je raz až štyrikrát denne. Orálne a lokálne podávanie tricyklických amínov IV na liečenie príznakov a alebo symptómov rinitíd môže prebiehať niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Vnímaví jedinci môžu liečivo aplikovať niekoľko hodín pred očakávaným problémom. Dávka látky IV je v rozmedzí asi 0,05 až 20 mg/kg/deň.
Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) sú tiež užitočné pri liečbe a prevencii zápalu spojiviek, zápalu očných viečok, zápalu rohovky alebo ich kombinácii atopic kého, alergického, sezónneho alebo zápalového charakteru (a redukciu svrbenia, slzenia, vylučovania mazu a hlienového sekrétu oči a ich častí, ktoré sprevádzajú zápal spojiviek, zápal očných viečok, zápal rohovky alebo ich kombináciu). Pri liečení zápalu spojiviek, zápalu očných viečok, zápalu rohovky alebo ich kombináciu a sprievodných príznakov a symptómov. Tricyklické amíny IV sú podávané orálne a látka IV v štandardnom množstve a lokálna aplikácia rôznych foriem na lokálne podávanie (roztoky, suspenzie, krémy, masti, mlieka, púdre, gély alebo ďalšie rozoznávané zmesi) tricyklických amínov IV s koncentráciou od 0,001 % do 20 % tricyklických amínov IV vzhľadom na matricu liečiva. Frekvencia podávania je raz až štyrikrát denne. Orálne a lokálne podávanie tricyklických amínov IV na liečbu príznakov a alebo symptómov zápalu spojiviek, zápalu očných viečok, zápalu rohovky alebo ich kombináciu môže prebiehať niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Vnímaví jedinci môžu liečivo aplikovať niekoľko hodín pred očakávaným problémom. Dávka látky IV je v rozmedzí 0,05 až 20 mg/kg/deň.
Termíny liečenie a prevencia tu používané sú široko využívané a zahrnuje oba, tak liečenie už existujúcich stavov, ako aj prevenciu výskytu týchto rovnakých stavov, kde je to možné, ako je odborníkom v tejto oblasti známe. Napríklad, tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) môžu byť použité na liečenie existujúcich astmatických stavov a na prevenciu vzniku budúcich astmatických stavov; existujúcich dermatitíd a na prevenciu ich vzniku v budúcnosti; existujúcich rinitíd a na prevenciu ich vzniku v budúcnosti; existujúcich zápalov spojiviek, zápalov očných viečok, zápalov rohovky alebo ich kombináciu a na prevenciu ich vzniku v budúcnosti.
Presná veľkosť dávky a frekvencia podávania záleží na jednotlivých použitých tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV), na jednotlivých typoch stavov, ktoré sú liečené, na stupni pokročilosti stavov, ktoré sú liečené, na veku, hmotnosti, obecnej fyzickej kondícii jednotlivého pacienta, ďalšia medikácia indivídua, ako je odborníkom v tejto oblasti známe a dávkovanie môže byť presnejšie stanovené meraním koncentrácie tricyklických amidov všeobecného vzorca (IV) v krvi pacienta a alebo podľa odozvy pacienta ako miera zlepšenia individuálnych stavov, ktoré sú liečené.
Definície a konvencie
Definície a vysvetlenia uvedené ďalej, sú pre termíny používané v tomto celom dokumente, opise a nárokoch.
I. Konvencia vzorcov a definície premenných
Počet atómov uhlíka rôznych substituentov môže sa stanoviť dvomi postupmi. Prvá metóda využíva prefixu celého názvu premennej, ako „Ci-C4“, kde „1“, a „4“ sú hranice predstavujúce minimum a maximum počtu atómov uhlíka v premennej. Prefix je oddelený od premennej pomlčkou. Napríklad, „CrC4 alkyl“ predstavuje alkyl s jedným až štyrmi atómmi uhlíka, (zahrnuje jeho izomérne formy bez zvláštneho označenia na rozdiel od danej formy). Kedykoľvek sa tento jednotlivý prefix použije, prefix určuje celkový počet atómov uhlíka premennej, ktorá je definovaná. Tak C2-C4 alkoxykarbonyl opisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna alebo dva. Pomocou druhej metódy len počet atómov uhlíka každej časti premennej je určený zvlášť uzatvorením označenia „C,-Cj“ do zátvoriek a umiestnením bezprostredne pred (bez vloženej medzery) pred časť premennej, ktorá je definovaná. Podľa tejto zvolenej konvencie má označenie (CrC3)alkoxykarbonyl rovnaký význam ako C2-C4 alkoxykarbonyl, pretože „Cx-Cf dáva informáciu len o počte uhlíkových atómov v alkoxy skupine. Podobne, aj keď obidva vzorce C2-C6alkoxyalkyl a (C-Cj)alkoxy(C|-C3)alkyl definujú alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, tieto premenné sa líšia, nakoľko v prvej definícii dovoľuje tak alkoxy skupine, ako aj alkylovej časti zvlášť obsahovať 4 alebo 5 atómov, zatiaľ čo druhá definícia limituje počet atómov v týchto skupinách na tri.
Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
TLC znamená chromatografiu v tenkej vrstve.
THF znamená tetrahydrofúrán.
DMF znamená dimetylformamid. DMSO znamená dimetylsulfoxid. Soľanka znamená nasýtený roztok chloridom sodným. ÍR znamená infračervenú spektroskopiu.
NMR znamená nukleárnu magnetickú rezonanciu, chemický posun je uvádzaný v ppm (δ) vzhľadom na tetrametylsilán.
TMS znamená tetrametylsilán.
-0 znamená fenyl (C6H6).
MS znamená hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú v jednotkách m/z alebo hmotnosť/náboj. [M+H]+ znamená katión pôvodnej látky plus vodíkový atóm. EI znamená ionizáciu nárazom elektrónu. CI znamená chemickú ionizáciu. FAB znamená ionizáciu urýchľovanými atómmi.
HRMS znamená vysokoúčinná hmotnostná spektrometria. Éter znamená dietyléter.
Farmaceutický prijateľná znamená také vlastnosti a alebo látky, ktoré sú akceptovateľné pre pacienta z hľadiska farmakologicky-toxikologického a pre výrobných farmaceutických chemikov z hľadiska fyzikálno-chemického ako kompozície, formulácie, stabilita, príjem pacientom a biodostupnosť.
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli nasledujúcich kyselín: chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, citrónová, metánsulfónová, CH3-(CH2)„r -COOH, kde n, je nula až 4, HOOC-(CH2)nrCOOH, kde n! je rovnaké, ako je definované skôr, HOOC-CH=CH-COOH, 0-COOH.
Pokiaľ sa použije zmes dvoch rozpúšťadiel, pomer rozpúšťadiel je vyjadrený ako pomer objemov objem/objem (v/v).
Pokiaľ sa použije rozpustnosť tuhej látky, je udaná pomerom hmotnosť/objem (m/v).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho rozvádzania sa verí, že odborník vo svojej oblasti môže využiť podaný opis a využiť vynález v jeho plnom rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady opisujú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny a alebo vykonať rôzne postupy podľa vynálezu a sú uvádzané ako ilustratívne a nie vyčerpávajúce pre vynález akýmkoľvek spôsobom. Odborník v svojej oblasti ľahko rozozná vhodné obmeny tak reaktantov, ako aj reakčných podmienok a techník.
Príklad 1
9-[2-(Metánsulfonyloxy)etyl]-2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol (II)
9-[2-(Hydroxy)ctyl]-2,4-di-1 -pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol (I, J. med. Chem., 38, 4161-3 (1995) reaguje s metánsulfonylchloridom postupom známym odborníkom v svojej oblasti za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Príklad 2
Monohydrochlorid l-[(2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)acetyl]pyrolidínu, tiež známy ako monohydrochlorid pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-1-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV/V)
Miešaná zmes 9-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]-2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido-[4,5-b]indolu (II, príklad 1 a WO/9626941-A1, 165 g), kyanidu sodného (180 g), vody (360 ml) a DMSO (3000 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 18 hodín. Je dôležité, aby vstupný metánsulfonát obsahoval stopy trietylamínu buď ako zvyšok po jeho príprave, alebo pridaný úmyselne. Zmes sa ochladí na teplotu 20 °C až 25 °C, rozpustí vo vode (približne v 6000 ml) a filtruje. Tuhý zvyšok sa premyje vodou, aby sa odstránil nadbytok kyanidov, potom sa trie s acetónom. Filtráciou a sušením sa získa 2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol (III), teplota topenia 209 - 211 °C; NMR (CDClj) 7,88,7,22,7,09,3,95, 3,67, a 1,98 δ; MS (m/z, FAB, M+H) 308.
Zmes 2,4-di-1 -pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indolu (III, 93,1 g) v THF (2150 ml) sa ochladí na -40 °C a nechá sa reagovať vyše 30 minút s n-butyllítiom/hexánom (1,6 M, 246 ml). Po 30 minútach sa pridá pri teplote -40 °C zmes bromoacctylpyrolidínu [J. Med. Chem., 30, 20 - 24 (1987), 93,1 g] v THF (750 ml) a nechá sa reagovať 15 minút. Reakčná zmes sa potom zahreje na 20 - 25 °C počas dvoch hodín a potom sa znovu ochladí na teplotu -40 °C a prefiltruje. Pevný zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu, organická vrstva sa vysuší a zakoncentruje, tak sa získa voľná báza požadovanej látky, zlúčenina (IV), teplota topenia = 201 - 204 °C; NMR (CDClj) 7,87, 7,38, 7,21 - 7,08, 5,05, 3,92, 3,62, 3,48, 3,33, 1,96 a 1,85 δ.
Reakciou zmesi voľnej bázy požadované látky v metanole s jedným ekvivalentom metanolickej kyseliny chlorovodíkovej vznikne požadovaná titulná zlúčenina (V), teplota topenia = 250 - 255 °C; MS (m/z, M+ je pozorované) = = 418,2476, vypočítané pre C24H30N6O = 418,2481. (Zložka soli, v tomto prípade hydrochlorid, sa v MS neprejavila, čo je normálne.
Príklad 3
Pyrolidínamid sulfát kyseliny (2,4-di-1-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (V)
Použije sa základný postup podľa posledného odseku príkladu 2 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale ako vstupná látka sa použije (2,4-di-1-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octová kyselina, pyrolidínamid (IV, príklad 2) a kyselina sírová. Získa sa tak požadovaná látka, teplota topenia = 175 - 180 °C.
Príklad 4
Metánsulfónová soľ pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (V),
Použije sa základný postup podľa posledného odseku príklad 2 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale ako vstupná látka sa použije (2,4-di-1-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octová kyselina, pyrolidínamid (IV, príklad 2) a kyselina metánsulfónová. Tým sa získa zlúčenina uvedená v názve príkladu, teplota topenia = 199 - 200 °C.
Príklad 5
Fosfátová soľ pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (V)
Použije sa základný podľa posledného odseku príklad 2 s obmenami, ktoré nemajú nezásadný význam, ale ako vstupná látka sa použije (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octová kyselina, pyrolidín amid (IV, príklad 2) a kyselina fosforečná. Tým sa získa zlúčenina uvedená v názve príkladu, teplota topenia = 200 - 201 °C.
Príklad 7
Tere-butylester kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) n-Butyllítium (4,26 ml; 1,6 M v hexáne) sa pridá do zmesi 2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indolu (III, príklad 2, 2,0 g) v THF (50 ml) pri -15 °C. Po jednej hodine sa pridá terc-butylbromacetát (1,27 g) v THF (20 ml) a zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 20 - 25 °C. Zmes sa potom podrobí frakcionácii medzi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán, organická vrstva sa vysuší a zakoncentruje. Chromatografiou hrubého produktu (silikagél; hexán/dimetylchlorid/etylacetát (70/25/5)) sa získa titulná zlúčenina, teplota topenia = 131 - 133 °C; NMR (CDClj) 7,87, 7,15, 4,92, 3,92, 3,61, 1,96 a 1,43 δ; MS (m/z) = 421 (M+).
Príklad 8
Hydrochlorid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-y])octovej, (VII)
Zmes, terc-butylesteru kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (VI, príklad 7, 2,5 g) vo vodnej kyseline chlorovodíkovej (1,0 M) sa zahrieva na teplotu refluxu počas dvoch hodín. Zmes sa potom ochladí a zakoncentruje približne na jednu tretinu pôvodného objemu. Odfiltrovaním vznikajúcej tuhej látky sa získa požadovaná zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia 250 - 253 °C; NMR (CDClj) 8,07, 7,35, 5,21,4,10,3,73 a 2,11 δ; IR (čistý) 2925, 1736, 1627, 1608, 1568, 1445 a 1193 cm1.
Príklad 9
Morfolínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho monohydrochlorid (V)
Zmes hydrochloridu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, (VII, príklad 8, 1,41 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (1,08 ml) pri chladení na -5 °C, potom reaguje s izobutylchlórformiátom (0,5 ml). Zmes sa mieša počas 20 minút, potom sa nechá reagovať s morfolínom (0,83 ml). Zmes sa mieša dve hodiny a potom sa podrobí frakcionácii medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy sú oddelené a organická vrstva sa po vysušení zakoncentruje, koncentračný zvyšok sa purifikuje chromatograficky (silikagél; acetón/dichlórmetán, 10/90), tak sa získa voľná báza titulného produktu, teplota topenia 220 - 222 °C.
Zmes voľnej bázy (IV) titulnej zlúčeniny (1,3 g) v metanole (50 ml) reaguje s ekvivalentom metanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Rekryštalizáciou vznikajúcej tuhej látky z metanolu/etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia = 238 - 240 °C; NMR (CHjOD) 8,0,
7.42.7.35.7.27, 5,31, 3,98, 3,80, 3,69,3,59 a 2,06 δ.
Príklad 10
2-Aminometyl-pyridinamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho dihydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa 2-(aminometyl)pyridín namiesto morfolínu a dva ekvivalenty kyseliny chlorovodíkovej na tvorbu soli, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prevedie na požadovanú zlúčeninu uvedenú v názve, teplota topenia = = 162 - 165 °C; NMR (CHjOD) 8,77, 8,58, 8,00, 7,47,
7.27, 7,30, 5,33,4,81, 4,10, 3,74, a 2,12.
Príklad 11
Amid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa amoniak namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorú prevedieme na titulnú požadovanú zlúčeninu, teplota topenia = 260 - 264 °C; NMR (CH3OD) 8,06,7,36,5,12,4,05, 3,67 a 2,08 δ.
Príklad 12
-Amino-1-deoxysorbitolamid kyseliny (2,4-di-l -pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa 1 -amino- 1-deoxysorbitol namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) zlúčeniny uvedená v názve, ktorá sa prevedie na požadovanú titulnú zlúčeninu, teplota topenia = 122 - 126 °C; MS (m/z) vypočítané = 529,2774, pozorované 529,2779.
Príklad 13
Prolylamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa prolín namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prevedie na požadovanú titulnú zlúčeninu, teplota topenia =118- 120 °C; MS (m/z) vypočítané = = 462,2379, pozorované 462,2371.
Príklad 14
Glycínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa glycín namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorú prevedieme na požadovanú zlúčeninu uvedenú v názve, teplota topenia = 155 - 160 °C; NMR (CH3OD) 8,04, 7,47, 7,37, 7,29, 5,17, 4,00, 3,66, 3,30 a 2,08 δ.
Príklad 15
Hydroxylamín amid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup z príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa O-benzylhydroxylamín namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prevedie na O-benzylderivát požadovanej titulnej zlúčeniny, teplota topenia = = 184 - 186 °C. Tento materiál (523 mg) je debenzylovaný hydrogenáciou za prítomnosti paládia na uhlíku (10 %, 504 mg), DMF (50 ml), vodík (310 kPa počas 5,5 hodín). Filtráciou a zakoncentrovaním filtrátu sa získa voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, teplota topenia = 147 - 150 °C. Vytvorenie hydrochloridu uskutočníme podľa postupu uvedeného v príklade 9, získa sa tak titulná zlúčenina, teplota topenia = 210 - 212 °C; MS (m/z) vypočítané 381,2039, namerané 381,2028.
Príklad 16
3- Hydroxypyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyroiidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho soľ (V)
Použije sa základný postup z príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa 3-hydroxypyrolidin namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prevedie na požadovanú titulnú zlúčeninu, teplota topenia = 224 - 226 °C; MS (m/z) = = 434,1 (M+), rovnako ako pre jeho hydrochlorid, teplota topenia = 145 - 150 °C.
Príklad 17
4- Amino-l-butanolamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV) ajeho hydrochlorid (V)
Použije sa základný postup podľa príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa 4-amino-l-butanol namiesto morfolínu, získa sa tak voľná báza (IV) titulnej zlúčeniny, teplota topenia = 199-201 °C, ktorá sa prevedie na soľ požadovanej titulnej zlúčeniny, teplota topenia = 108 - 110 °C; MS (m/z) = vypočítané 436,2587, namerané 436,2574
Príklad 18
4-Aminobutánamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV)
Použije sa základný postup z príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa 4-aminobutánová kyselina namiesto morfolínu, získa sa tak poža dovaná titulná zlúčenina, teplota topenia = 215 - 220 °C, MS (m/z) = vypočítané 450,2379, namerané 450,2379.
Príklad 19
2-Hydroxypyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej (IV)
Použije sa základný postup z príkladu 9 s obmenami, ktoré nemajú zásadný význam, ale použije sa dictylacctál 4-aminobutanalu namiesto morfolínu, získa sa tak acetálový medziprodukt, teplota topenia = 153 - 156 °C. Acetál je následne hydrolyzovaný postupom v J. Org. Chem., 48, 3667 (1983). Zmes acetálového intermediátu (103 mg), jodidu sodného (80 mg) a trichlórmetylsilánu (0,05 ml) v acetonitrile (2 ml) sa mieša pri teplote 20 - 25 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom podrobí frakcionácii medzi vodný roztok uhličitanu sodného, tiosíranu sodného a dichlórmetán, vrstvy sú oddelené a organická vrstva sa po vysušení zakoncentruje. Chromatografiou koncentračného zvyšku (silikagél; acetón/dichlórmetán, 10/90) získa sa požadovaná zlúčenina z názvu (jej voľná báza), teplota topenia = 185 - 190 °C; MS (m/z) = vypočítané 434,2430; namerané 434,2421. NMR (CDClj) 7,87, 7,65, 7,26, 7,16, 5,47, 5,28, 4,88, 4,84, 4,79, 3,93, 3,66 - 3,61 a 1,99 -1,91 δ.
Test užitočnosti zlúčenín podľa vynálezu pri liečení astmy
V súčasnosti je astma u ľudí známa ako chronické eozinonofilné zápalové ochorenie dýchacích ciest. Uskutočnila sa skúška užitočnosti zlúčenín podľa vynálezu. Test bol uverejnený, pozri AM. J. Physiol. 273 (Lung Celí. Mol. Pfýsiol. 17) L513-L523 (1997). Pri zvieracích modeloch (myši) sa rozvinul simulovaný astmatický eozinofdný pľúcny zápal. Metylprednizolón je v tejto skúške veľmi aktívny a berie sa ako štandard. Zlúčeniny podľa vynálezu sa ukázali, že sú orálne účinné inhibítory antigénom spôsobeného nahromadenia eozinofilov u vnímavých hlodavcov, ako je zrejmé z tabuľky 1
Tabuľka 1
Zápai pľúc (myž)
Číslo-PNU, označenie v Tabuľka 2, ďalej Dávka (mg/kg) | % inhblaa
PNU-17018SA «195-9 γ -HCI 0 3,0 28
PNU-17O48OE «105-10 j \ -2HCI g ψ· ΑΌ 3,0 1.0 3,0 10,0 54 -7 2 7
PNU-170481A «105-11 / \ · HO „uo f NH; 3.0 30
pNU-ffiUSÄ «•5-12 Γ~\ Sr · hci Jh ä. i.ô 1.0 3,0 10,0 1S------------- 28 44 47
PNU-170463A 6105-13 / \ · na 3,0 1.0 3.0 10,0 83 54 54 81
N il— /“''aAnAA/ O 1^0
1 hooc-^A^
PNU-17D484A 6105-14 Sr · Ha N ii------- o hxnx^cooh 3,0 3.0 1 -32
PNU-171519 1.0 77
6105-1« Q 3,0 10,0 82 81
N<íSi-
θΑΑ rf»
OH
PNIM715MA 3,0 23
«105-17 i \ • HCI
L ľ iT -
A° j)
1 -N x x0H
f H
PNU-172185 6165-18 Γ~\ Axo Ό X 8 HZNXXX^C'OH 1.0 3,0 10,0 28------------ -9 29
PNU-172231 ' 6105-19 / \ t.o 3.0 10,0 41 5 37
N<il--- k JOLJJ o
P HO
Porovnanie užitočnosti a toxicity niektorých zlúčenín zo stavu techniky a zlúčenín podľa vynálezu
Z výsledkov uvedených ďalej v tabuľke 2 je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú in vitro toxicitu, stanovenú meraním aktivity laktátdehydrogenázy v kultivačnom médiu epitelových buniek žlčníka a krysích hepatocytov. Naproti tomu zlúčeniny zo stavu techniky AYER-194 zW093/20078, BUNDY-5, BUNDY-8, BUNDY-10, BUNDY-26 z WO96/26941 sú toxické, teda nepoužiteľné na liečenie astmy napriek svojej užitočnosti pri tejto liečbe. Zlúčeniny z WO96/26941 obsahujú cyklický amín, majú toxicitu. Prekvapujúci a neočakávaný je fakt, že zlúčeniny zW093/20078 a WO96/26941 majú toxicitu pečene, žlčovodu a/alebo žlčníka, pričom zlúčeniny podľa vynálezu toxicitu nemajú.
Tabuľka 2
Schéma B
Zlúčenina aromatická Rr Užitočnosť pri liečbe Toxicita
AYER-112 nie -CH, žiadna
AYER-138 áno -CH, ♦ žiadna
AYER-194 nie -CHj-C Hrinorfblinyl ♦ toxická
BUNDY-3 áno -CHrCHs-OH * žiadna
BUNDY-5 áno -CHrCHrpiperidinyl ♦ toxická
BUNDY-8 áno -CHrCHj-ímidažtxyl 4 toxická
BUNDY-10 áno •CH,-CHx-morfolinyl 4 toxická
BUNDY-2B áno -H 4 toxická
6105-2 áno -CHj-CHrPiralidinyi žiadna
6105-9 dno -CHj-CHj-morfolínyl 4 žiadna
6105-1Ú áno -CHrCO-NH-CHj -pyridin-2-yl + žiadna
6105-11 áno -CHrCO-NH, žiadna
6105-12 áno -CHrCO-NH-CHj-(CH(OH)4>CHi-OH + žiadna
6105-13 áno -CHrCO-prolín + žiadna
6105-14 áno -CHrCO-glycín ♦ žiadna
6105-15 áno -CHrCO-NH-OH * žiadna
61CS-16 áno -CWrCO-(3-hydroxypyrolidín) metabolit žiadna
6105-17 áno -CHz-C0-(4-amino-1 -butanoi) netataľrt žiadna
6105-16 áno -CHrCO-(4-arr)inobutánová) kyselina melabclit žiadna
6105-19 áno -CHrCO-(hydroxypyrolidón) netabolit žiadna
smtf ov)
Schéma C + znamená užitočný pri liečení astmy
- znamená neužitočný pri liečení astmy
Schéma A

Claims (12)

1- amino-1-deoxysorbitolamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, prolín amid, (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej kyseliny, glycín amid, (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej kyseliny, hydroxylamínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej,
1) 1-pyrolidinyl,
1) -H,
1) 1-pyrolidinyl,
1)-H,
1)-H,
1. Tricyklické amíny všeobecného vzorca (IV) kde R1’1 a R1'2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny: 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl a 4-morfolinyl;
kde R2'1 a R2'2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny: 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl a 4-morfolinyl s výhradou, že heterocyklický kruh R1 ’/R1'2 je rovnaký ako R2,/R2-2;
kde m je 1 až 3;
kde R31 je:
2- hydroxypyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
2- aminometylpyridínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, amid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej,
2) 1-piperidinyl,
2) -CH2-[2-pyridinyl],
2. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 1, kde R1'1 a R1'2, a R2’1 a R2’2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili 1-pyrolidinyl.
2) 1-piperidinyl,
2) -CH2-[2-pyridinyl],
2) C|-C3 alkyl,
3- hydroxypyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyroIidinyI-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej,
3) 4-morfolinyl,
3) -CH2-[CH(OH)]4CH2-OH,
3. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 1, kde Πιje 1.
3) 4-morfolinyl,
3) -CH2-[3-pyridinyl],
3)-0;
kde R3’2 j e
4-aminobutánamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej,
4- amino-l-butanolamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej,
4) 2-hydroxy-l-pyrolidinyl,
4) -CH2-COOH,
4. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 1, kde R3~'je-Ha
R3'2je vybrané zo skupiny tvorenej:
4) 2-hydroxy-l-pyrolidinyl,
4) -CH2-[4-pyridinyl],
5. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 4, kde R31 a R3 2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili 1-pyrolidinyl.
5) 3-hydroxy-l-pyrolidinyl,
5) -OH,
5) 3-hydroxy-l-pyrolidinyl,
5) -CH2-[CH(OH)]4CH2-OH,
6. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 4, kde farmaceutický prijateľné soli sú vybrané zo skupiny obsahujúcej: hydrochlorid, síran, metánsulfonát, maleínan a fosfát.
6) 1-prolyl a ich farmaceutický prijateľné soli.
6) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
6) 1-prolyl a ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
pyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5 -b]indol-9-yl)-octovej, morfolínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5 -b]indol-9-yl)octovej,
7) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, alebo R3'1 a R3'2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny:
7) -CH2-COOH,
8. Tricyklický amín vzorca (IV) podľa nároku 7, ktorým je pyrolidínamid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9Hpyrimido-[4,5-b]indol-9-yl)octovej.
8) -OH,
9. Tricyklické amíny vzorca (IV) podľa nároku 7 vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
monohydrochlorid pyrolidínamidu kyseliny (2.4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, pyrolidínamid sulfátu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, metánsulfónová soľ pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, maleínová soľ pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovcj, fosfátová soľ pyrolidínamidu kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej.
9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
10. Terc-butylester kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej ako medziprodukt na výrobu tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1.
10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH, alebo R3'1 a R3'2 sú spojené s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané tak, aby tvorili heterocyklický kruh vybraný zo skupiny:
11. Kyselina (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octová a jej farmaceutický prijateľné soli ako medziprodukty na výrobu tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1.
12. Hydrochlorid kyseliny (2,4-di-l-pyrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-9-yl)octovej, podľa nároku 11, ako medziprodukt na výrobu tricyklických amínov všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1.
SK901-99A 1997-01-08 1997-12-19 Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu SK283378B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3522397P 1997-01-08 1997-01-08
US4374997P 1997-04-09 1997-04-09
PCT/US1997/024300 WO1998042708A2 (en) 1997-01-08 1997-12-19 Pharmaceutically active tricyclic amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK90199A3 SK90199A3 (en) 2000-05-16
SK283378B6 true SK283378B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=26711898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK901-99A SK283378B6 (sk) 1997-01-08 1997-12-19 Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5932728A (sk)
EP (1) EP0964865B1 (sk)
JP (1) JP2002511061A (sk)
KR (1) KR20000069940A (sk)
CN (1) CN1128798C (sk)
AT (1) ATE233763T1 (sk)
AU (1) AU723709B2 (sk)
CA (1) CA2275389A1 (sk)
CZ (1) CZ288076B6 (sk)
DE (1) DE69719563T2 (sk)
DK (1) DK0964865T3 (sk)
ES (1) ES2193424T3 (sk)
FI (1) FI991568A (sk)
HK (1) HK1023344A1 (sk)
HU (1) HUP0003692A3 (sk)
NO (1) NO312463B1 (sk)
NZ (1) NZ336659A (sk)
PL (1) PL334451A1 (sk)
PT (1) PT964865E (sk)
RU (1) RU2200737C2 (sk)
SI (1) SI0964865T1 (sk)
SK (1) SK283378B6 (sk)
WO (1) WO1998042708A2 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US20020147216A1 (en) * 2000-01-31 2002-10-10 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
CA2398642A1 (en) 2000-01-31 2001-08-02 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
EP1442039A1 (en) * 2001-10-31 2004-08-04 Bayer HealthCare AG Pyrimido (4,5-b) indole derivatives
WO2004058764A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag 4-phenyl-pyrimido [4,5-b] indole derivatives
WO2011011186A2 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US9732083B2 (en) 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
TR201909582T4 (tr) 2012-01-27 2019-07-22 Univ Montreal Pirimido[4,5-b]indol türevleri ve hematopoetik kök hücrelerinin ekspresyonunda bunlarin kullanimi.
US10828329B2 (en) 2015-06-05 2020-11-10 Hema-Quebec Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
PT633886E (pt) * 1992-04-03 2001-03-30 Upjohn Co Aminas biciclicas-heterociclicas farmaceuticamente activas
AU694853B2 (en) * 1995-03-02 1998-07-30 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimido{4,5-b}indoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0964865A2 (en) 1999-12-22
NZ336659A (en) 2001-01-26
DE69719563D1 (de) 2003-04-10
JP2002511061A (ja) 2002-04-09
PL334451A1 (en) 2000-02-28
DK0964865T3 (da) 2003-05-05
WO1998042708A2 (en) 1998-10-01
KR20000069940A (ko) 2000-11-25
FI991568A (fi) 1999-07-08
RU2200737C2 (ru) 2003-03-20
HK1023344A1 (en) 2000-09-08
DE69719563T2 (de) 2003-11-27
ATE233763T1 (de) 2003-03-15
NO312463B1 (no) 2002-05-13
WO1998042708A3 (en) 1998-12-17
AU723709B2 (en) 2000-09-07
NO993359D0 (no) 1999-07-07
PT964865E (pt) 2003-06-30
CZ238899A3 (cs) 1999-10-13
US5932728A (en) 1999-08-03
CA2275389A1 (en) 1998-10-01
NO993359L (no) 1999-09-07
SK90199A3 (en) 2000-05-16
SI0964865T1 (en) 2003-08-31
HUP0003692A3 (en) 2002-10-28
CN1128798C (zh) 2003-11-26
HUP0003692A2 (hu) 2001-04-28
EP0964865B1 (en) 2003-03-05
ES2193424T3 (es) 2003-11-01
CN1239961A (zh) 1999-12-29
AU8655498A (en) 1998-10-20
CZ288076B6 (cs) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Venuti et al. Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 3. Synthesis and biological evaluation of pyrido and imidazolyl analogs of 1, 2, 3, 5-tetrahydro-2-oxoimidazo [2, 1-b] quinazoline
US6673799B1 (en) Cyanophenyl derivative
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US20080280941A1 (en) 8-Phenoxy-Gamma Carboline Derivatives
PL175347B1 (pl) Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie
WO2005110982A2 (en) Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
JPH09176116A (ja) 複素環誘導体およびその医薬用途
SK11572000A3 (sk) Benzotiadiazoly a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
SK283378B6 (sk) Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu
US5036098A (en) Butynylamine derivatives and their production
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
PL150841B1 (en) Purine compounds.
PL143224B1 (en) Method of obtaining novel compounds with heterocyclic diazo ring
IL128902A (en) History - N- (2-Benzothiazol) - 1 piperidinethanamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2046005A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
EP0383318A2 (en) Aralkylamine compounds
IE912261A1 (en) New oxazolopyridine compounds, process for preparing these¹and pharmaceutical compositons containing them
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
CA2048003A1 (en) Tricyclic pyridone derivatives
EP0302303A2 (en) Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation
HU218655B (hu) Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US4282226A (en) Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives, anti-allergic compositions and methods for treating allergic conditions by parenteral administration, aerosol or insufflation
Raju et al. New Antihistaminic Agents: Synthesis and Evaluation of H 1-Antihistaminic actions of 3-[(N, N-Dialkylamino) alkyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-(1H)-thioquinazolin-4 (3H)-ones and Their oxo Analogues.
HU215916B (hu) Helyettesített N-amino-alkil-metán-szulfanilid görcsoldók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra