KR20000069940A - 제약 활성 삼환식 아민 - Google Patents

제약 활성 삼환식 아민

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KR20000069940A
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고든 엘. 번디
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

천식 치료에 유용한 피리미도[4,5-b]인돌 (하기 화학식 IV) 및 피리미도[4,5-b]인돌 염 (화학식 V)을 이들의 제조 방법과 함께 개시한다.
<화학식 IV>

Description

제약 활성 삼환식 아민 {Pharmaceutically Active Tricyclic Amines}
국제 출원 공개 공보 제WO92/02500-A호에서는 천식, 알레르기성 장애, 혈전증 및 허혈증의 치료에 유용한 2-페닐인돌 유도체를 개시하였다.
문헌[J. Heterocyclic. Chem., 24, 425 (1987)]에서는 피리미딘 잔기 상의 아미노기가 유리되고 비치환된 피롤로피리미딘을 개시하고 있는 반면, 본 발명의 화합물은 치환된 아미노피롤로피리미딘이다.
국제 출원 공개 공보 제WO91/04254호에서는 피롤로 고리 상에 치환된 기가 단순한 피롤로[2,3-d]피리미딘을 개시하였다. 2개의 위치에서, 치환기는 -H, 할로겐 또는 알킬이다. 세번째 위치에서, 치환기는 -H, 알킬 또는 아르알킬이다.
국제 출원 공개 공보 제WO93/20078호 (PCT/US93/02188에 기초) 및 동 제WO96/26941호 (PCT/US96/02397호에 기초)에서는 제약학적 효용을 갖는 다양한 피리미도[4,5-b]인돌을 개시하였다. 본 발명은 상기 국제 출원 공개 공보 제WO93/20078호 및 동 제WO96/26941호의 선택 발명이다.
(발명의 개요)
본 발명에서는 하기 화학식 IV의 피리미도[4,5-b]인돌 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 개시한다.
상기 식에서, R1-1및 R1-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2-1및 R2-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 단, R1-1/R1-2의 헤테로시클릭 고리는 R2-1/R2-2의 헤테로시클릭 고리와 동일하며;
n1은 1 내지 3이며;
R3-1은 (1) -H,
(2) C1-C3알킬, 또는
(3) -이고,
R3-2는 (1) -H,
(2) -CH2-[2-피리디닐],
(3) -CH2-[3-피리디닐],
(4) -CH2-[4-피리디닐],
(5) -CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH,
(7) -CH2-COOH,
(8) -OH,
(9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, 또는
(10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH이거나,
R3-1및 R3-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
(1) 1-피롤리디닐,
(2) 1-피페리디닐,
(3) 4-모르폴리닐,
(4) 2-히드록시-1-피롤리디닐,
(5) 3-히드록시-1-피롤리디닐, 및
(6) 1-프롤리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명에서는 또한 (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, t-부틸 에스테르를 개시한다.
본 발명에서는 또한 (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 개시한다.
본 발명의 제약 활성 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 많은 질병과 손상을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV) 및 제약학적으로 허용되는 그의 염 (화학식 V)은 공지된 출발 화합물로부터 당업계의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 본 발명은 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV) 및 제약학적으로 허용되는 그의 염 (화학식 V)에 관한 것이며, 이들을 제조하기 위해 사용된 화학에 관한 것은 아니다.
본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 국제 출원 공개 공보 제WO93/20078호 및 동 제WO96/26941호에 설명된 방법 및 하기 반응식 A 내지 C의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)을 제조하기 위한 2가지 바람직한 방법이 존재한다. 제1 방법은 반응식 A 및 B에 설명된 화학을 이용한다. 제2 방법은 반응식 A 및 C에 설명된 화학을 이용한다. 2가지 방법은 모두 반응식 A에 설명된 2단계를 이용한다.
반응식 A에서, 출발 알코올 (화학식 I)은 당업계의 숙련인에게 공지되어 있거나, 공지 화합물로부터 당업계의 숙련인에게 공지된 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[J. Med. Chem., 38, 4161-3 (1995)]을 참조하시오. 알코올 (화학식 I)을 당업계의 숙련인에게 공지된 방법으로 이탈기 유도체 (화학식 II)로 전환시킨다. 적합한 이탈기 -X1은 메실레이트, 토실레이트 및 파라-SO2--NO2를 포함한다. X1이 메실레이트인 것이 바람직하다. 이어서, 상기 이탈기를 갖는 알코올 (화학식 II)을 시안화나트륨 및 미량의 입체장해된(hindered) 비친핵성 3급 아민 (DMF, DMSO 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서)으로 처리하여 상응하는 2급 아민 (화학식 III)으로 전환시킨다. 2급 아민 (화학식 III)은 2가지 방법에 대한 분기점이다. 제1 방법에서 (반응식 B), 2급 아민 (화학식 III)을 알킬 측쇄와 아미드를 포함하는 분자 단편 -(CH2)n1-CO-N(R3-1)(R3-2) {여기에서, n1은 1 내지 3임}으로 알킬화시켜 원하는 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)을 직접 제조한다. n1이 1인 것이 바람직하다. 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 아민 염기이고, 그 자체로서 통상의 방식으로 피리미도[4,5-b]인돌 염 (화학식 V)을 형성한다 (실시예 2 내지 6 참조).
별법으로, n1이 1인 경우, 2급 아민 (화학식 III)을 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 부틸 에스테르 (화학식 VI)를 형성한다. 이어서, 부틸 에스테르 (화학식 VI)를 공지 방식으로 가수분해시켜 상응하는 산 (화학식 VII)을 형성한다. 이어서, 산 (화학식 VII)을 공지 방식으로 상응하는 피리미도[4,5-b]인돌 아미드 (화학식 IV) 및(또는) 피리미도[4,5-b]인돌 염 (화학식 V)으로 전환시킨다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)이 제약학적으로 허용되는 염인 피리미도[4,5-b]인돌 염 (화학식 V) 형태인 것이 바람직하고, 상기 염이 염산염, 브롬화수소산염, 말레산염 및 메탄술폰산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 천식 (및 폐에서 점액 형성/분비의 감소); 아토피성, 염증성, 알레르기성 또는 접촉성 형태의 피부염 (및 피부염 질환을 동반하는, 피부의 가려움(itching), 수포성 삼출(weeping oozing) 및 비후 (thickening)의 감소); 아토피성, 염증성 또는 계절성 알레르기성 형태의 비염 (및 비염 질환을 동반하는, 비점막의 가려움, 수포, 삼출 및 점액 분비의 감소); 아토피성, 알레르기성, 계절성 또는 염증성 형태의 결막염, 안검염, 홍채염 및 이들의 복합증 (및 결막염, 안검염, 홍채염 및 이들의 복합증 질환을 동반하는, 눈 또는 그의 일부의 가려움, 수포, 삼출 및 점액 분비의 감소)의 치료/예방에 유용하다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 천식 (및 폐에서 점액 형성/분비의 감소)의 치료/예방에 유용하다. 과도한 점액 분비 및 천식을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)을 표준 투여량으로 경구, IV (정맥내) 및 흡입 투여한다. 과도한 점액 분비를 치료하는데 있어서, 사용되는 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)의 경구 투여량은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏/일이다. 투여 빈도는 1일 1회 내지 4회이다. 과도한 점액 분비를 치료하기 위해 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)의 경구 투여를 수개월 또는 심지어 수년간 지속할 수 있다. 감수성이 있는 환자를 문제가 예상되는 수시간 전에 예비치료할 수 있다. IV 투여량은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏/일이다. 에어로졸 제제는 약 0.01 내지 약 1.0%의 삼환식 아미드 (화학식 IV)을 함유하고, 필요한 경우 1일 약 4회 투여하거나 사용한다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 또한 아토피성, 염증성, 알레르기성 또는 접촉성 형태의 피부염 (및 피부염 질환을 동반하는, 피부의 가려움, 수포성 삼출 및 비후의 감소)의 치료/예방에 유용하다. 피부염 및 관련 징후와 증상을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 표준 투여량으로 경구 및 IV 투여하거나, 사용된 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)이 기재 물질에 대해 약 0.01% 내지 약 20% 농도의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)인 다양한 외용 제제 (용액제, 현탁제, 크림제, 연고제, 로션제, 분말제, 겔제 또는 다른 인지된 혼합물)로 외용 투여한다. 투여 빈도는 1일 1 내지 4회이다. 피부염의 징후 및(또는) 증상을 치료하기 위해 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)의 경구 및 외용 투여를 수개월 또는 심지어 수년간 지속할 수 있다. 감수성이 있는 환자를 문제가 예상되는 수시간 전에 예비치료할 수 있다. IV 투여량은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏/일이다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 아토피성, 염증성 또는 계절성 알레르기성 형태의 비염 (및 비염 질환을 동반하는, 비점막의 가려움, 수포, 삼출 및 점액 분비의 감소)의 치료/예방에 유용하다. 비염 및 관련 징후와 증상을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 표준 투여량으로 경구 및 IV 투여하거나, 사용된 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)이 기재 물질에 대해 약 0.01% 내지 약 20% 농도의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)인 다양한 외용 제제 (용액제, 현탁제, 크림제, 연고제, 로션제, 분말제, 겔제 또는 다른 인지된 혼합물)로 외용 투여한다. 투여 빈도는 1일 1 내지 4회이다. 비염의 징후 및(또는) 증상을 치료하기 위해 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)의 경구 및 외용 투여를 수개월 또는 심지어 수년간 지속할 수 있다. 감수성이 있는 환자를 문제가 예상되는 수시간 전에 예비치료할 수 있다. IV 투여량은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏/일이다.
피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 아토피성, 알레르기성, 계절성 또는 염증성 형태의 결막염, 안검염, 홍채염 및 이들의 복합증 (및 결막염, 안검염, 홍채염 및 이들의 복합증 질환을 동반하는, 눈 또는 그의 일부의 가려움, 수포, 삼출 및 점액 분비의 감소)의 치료/예방에 유용하다. 결막염, 안검염, 홍채염 및 이들의 복합증 질환 및 관련 징후와 증상을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 표준 투여량으로 경구 및 IV 투여하거나, 사용된 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)이 기재 물질에 대해 약 0.001% 내지 약 20% 농도의 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)인 다양한 외용 제제 (용액제, 현탁제, 크림제, 연고제, 로션제, 분말제, 겔제 또는 다른 인지된 혼합물)로 외용 투여한다. 투여 빈도는 1일 1 내지 4회이다. 결막염, 안검염, 홍채염 또는 이들의 복합증의 징후 및(또는) 증상을 치료하기 위해 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)의 경구 및 외용 투여를 수개월 또는 심지어 수년간 지속할 수 있다. 감수성이 있는 환자를 문제가 예상되는 수시간 전에 예비치료할 수 있다. IV 투여량은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏/일이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 넒은 의미로 사용되며, 당업계의 숙련인에게 공지되어 있는 바와 같이 존재하는 질환의 치료 뿐만 아니라 발병할 가능성이 있는 동일 질환의 예방을 모두 포함한다. 예를 들면, 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV)은 존재하는 천식 질환을 치료하거나 이를 발병할 가능성이 있는 환자를 예방하고; 존재하는 피부염 질환을 치료하거나 이를 발병할 가능성이 있는 환자를 예방하고; 존재하는 비염 질환을 치료하거나 이를 발병할 가능성이 있는 환자를 예방하고; 결막염, 안검염, 홍채염 또는 그의 복합증 질환을 치료하거나 이를 발병할 가능성이 있는 환자를 예방하기 위해 사용할 수 있다.
정확한 투여량과 투여 빈도는 당업계의 숙련인에게 공지되어 있는 바와 같이 사용하는 특정 피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 IV), 치료하고자 하는 질환의 특정 유형, 치료하고자 하는 질환의 심각도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 조건, 및 환자가 취할 수 있는 다른 의약에 의존하며, 이는 환자의 혈액 중 삼환식 아미드 (화학식 IV)의 혈중 수준 또는 농도, 및(또는) 치료하고자 하는 특정 질환에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정확하게 결정할 수 있다.
(정의 및 약정)
하기 정의 및 약정은 본 명세서와 청구 범위를 모두 포함하는 본 출원 전체에서 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 화학식에 대한 약정 및 치환기의 정의
가변 치환기의 탄소 원자 함량은 2가지 방식 중 한 방식으로 나타낸다. 제1 방법은 "C1-C4" (여기에서, "1" 및 "4"는 모두 치환기 중의 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 나타내는 정수임)와 같이 전체 치환기명에 접두어를 사용하는 것이다. 접두어는 치환기와 간격을 두고 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 나타낸다 (반대로 지시하지 않으면 그의 이성체 형태들을 포함함). 이러한 단일 접두어가 제공될 때마다, 이 접두어는 정의하는 치환기의 전체 탄소 원자 함량을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 기 CH3-(CH2)n-O-CO- (여기에서, n은 0, 1 또는 2임)를 나타낸다. 제2 방법으로 각각의 정의 부분 만의 탄소 원자 함량을 "Ci-Cj" 표시로 괄호에 넣어 개별적으로 나타내어, 이를 정의하는 정의 부분 바로 앞에 (개입 공간을 두지 않고) 놓는다. 이러한 선택적인 약정에서 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 나타내므로 C2-C4알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의에서는 알콕시 또는 알킬부 자체가 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 반면, 후자의 정의에서는 이들 기의 각각이 3개의 탄소 원자로 한정되므로 상기 2가지 정의는 상이하다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 나타낸다.
THF는 테트라히드로푸란을 나타내다.
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
DMSO는 디메틸술폭시드를 나타낸다.
염수는 수성 포화 염화나트륨 혼합물을 나타낸다.
IR은 적외선 분광법을 나타낸다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 하방 ppm (δ)으로 기록한다.
TMS는 테트라메틸실란을 나타낸다.
-는 페닐 (C6H5)을 나타낸다.
MS는 m/z 또는 질량/전하 단위로서 표현한 질량 분광법을 나타낸다. [M+H]+는 모화합물 + 수소 원자의 양이온을 나타낸다. EI는 전자 충돌을 나타낸다. CI는 화학 이온화를 나타낸다. FAB는 고속 원자 충격을 나타낸다.
HRMS는 고분해능 질량 분광법을 나타낸다.
에테르는 디에틸 에테르를 나타낸다.
"제약학적으로 허용되는"은 약물학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되고, 조성물, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률을 고려한 물리적/화학적 관점에서 제약업자에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
제약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄술폰산, CH3-(CH2)n1-COOH (여기에서, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH 및-COOH의 염을 포함한다.
용매쌍을 사용할 때, 사용되는 용매들의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매 중 고체의 용해도를 사용할 때 고체/용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.
더 상세히 설명할 필요 없이, 당업계의 숙련인은 상기 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있는 것으로 믿어진다. 하기 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 설명하는 것으로, 단지 예시적인 것으로 해석되며 어떠한 방식으로도 상기 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업계의 숙련인은 이 절차로부터 반응물 및 반응 조건과 기법 모두의 면에서 적절한 변형을 즉시 이해할 것이다.
실시예 1: 9-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 II)
9-[2-(히드록시)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 I, J. Med. Chem., 38, 4161-3 (1995))을 당업계의 숙련인에게 공지된 방법으로 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 1-[(2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세틸]피롤리딘 일염산염 (또한 (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 일염산염으로서 공지됨; 화학식 IV/화학식 V)
9-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 II, 실시예 1 및 국제 출원 공개 공보 제WO/9626941-A1, 165 g), 시안화나트륨 (180 g), 물 (360 ㎖) 및 DMSO (3000 ㎖)의 교반 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 출발 메실레이트가 그의 제조시에 잔류하거나 의도적으로 첨가한 미량의 트리에틸아민을 함유하는 것이 중요하다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (약 6,000 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하여 과량의 시안화물을 제거한 다음, 아세톤으로 연마하였다. 여과하고 건조시켜 2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 III)을 수득하였다, 융점 209-211℃; NMR (CDCl3) 7.88, 7.22, 7.09, 3.95, 3.67 및 1.98 δ; MS (m/z, FAB, M+H) 308.
THF (2150 ㎖) 중 2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 III, 93.1 g)의 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 n-부틸리튬/헥산 (1.6M, 246 ㎖)으로 30분에 걸쳐 처리하였다. -40℃에서 30분 이상 지난 후, THF (750 ㎖) 중 브로모아세틸피롤리돈 [J. Med. Chem., 30, 20-24 (1987), 93.1 g]의 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃로 가온한 다음, -40℃로 재냉각시키고 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하였다, 융점= 201-204℃; NMR (CDCl3) 7.87, 7.38, 7.21-7.08, 5.05, 3.92, 3.62, 3.48, 3.33, 1.96 및 1.85 δ.
메탄올 중 상기 유리 염기 (화학식 IV, 94.5 g)의 혼합물을 1 당량의 메탄올성 염산으로 처리하여 표제 화합물 (화학식 V)을 수득하였다, 융점= 250-255℃; MS (m/z, M+ 측정치)= 418.2476, C24H30N6O에 대한 계산치= 418.2481. (염 성분, 이 경우, 염산염 성분은 MS에 나타나지 않으며, 이는 정상이다.)
실시예 3: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 황산염 (화학식 V)
실시예 2의 마지막 단락의 일반적인 절차에 따르고, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드 (화학식 IV, 실시예 2)를 출발 물질로 사용하고 황산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 175-180℃.
실시예 4: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 메탄술폰산염 (화학식 V)
실시예 2의 마지막 단락의 일반적인 절차에 따르고, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드 (화학식 IV, 실시예 2)를 출발 물질로 사용하고 메탄술폰산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 199-200℃.
실시예 5: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 말레산염 (화학식 V)
실시예 2의 마지막 단락의 일반적인 절차에 따르고, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드 (화학식 IV, 실시예 2)를 출발 물질로 사용하고 말레산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 150-151℃.
실시예 6: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 인산염 (화학식 V)
실시예 2의 마지막 단락의 일반적인 절차에 따르고, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드 (화학식 IV, 실시예 2)를 출발 물질로 사용하고 인산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 200-201℃.
실시예 7: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, t-부틸 에스테르 (화학식 VI)
n-부틸리튬 (4.26 ㎖; 헥산 중 1.6M)을 -15℃에서 THF (50 ㎖) 중 2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 (화학식 III, 실시예 2, 2.0 g)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, THF (20 ㎖) 중 t-부틸 브로모아세테이트 (1.27 g)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔; 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (70/25/5))시켜 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 131-133℃; NMR (CDCl3) 7.87, 7.15, 4.92, 3.92, 3.61, 1.96 및 1.43 δ; MS (m/z) = 421 (M+).
실시예 8: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 염산염 (화학식 VII)
수성 염산 (1.0M) 중 (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, t-부틸 에스테르 (화학식 VI, 실시예 7, 12.5 g)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 원래 부피의 약 1/3으로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다, 융점 250-253℃; NMR (CDCl3) 8.07, 7.35, 5.21, 4.10, 3.73 및 2.11 δ; IR (니트(neat)) 2925, 1736, 1627, 1608, 1568, 1445 및 1193 ㎝-1.
실시예 9: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 모르폴린 아미드 (화학식 IV) 및 그의 일염산염 (화학식 V)
메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 및 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 염산염 (화학식 VII, 실시예 8, 1.41 g)의 혼합물을 트리에틸아민 (1.08 ㎖)로 처리하고, -5℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.50 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 모르폴린 (0.83 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 아세톤/메틸렌 클로라이드, 10/90)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다, 융점 220-222℃.
메탄올 (50 ㎖) 중 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV, 1.3 g)의 혼합물을 1 당량의 메탄올성 염산으로 처리하였다. 생성된 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 238-240℃; NMR (CH3OD) 8.0, 7.42, 7.35, 7.27, 5.31, 3.98, 3.80, 3.69, 3.59 및 2.06 δ.
실시예 10: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 2-아미노메틸피리딘 아미드 (화학식 IV) 및 그의 이염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 2-(아미노메틸)피리딘과 염 형성시 2 당량의 염산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물로 전환시켰다, 융점= 162-165℃; NMR (CH3OD) 8.77, 8.58, 8.00, 7.47, 7.37, 7.30, 5.33, 4.81, 4.10, 3.74 및 2.12 δ.
실시예 11: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 암모니아를 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물로 전환시켰다, 융점= 260-264℃; NMR (CH3OD) 8.06, 7.36, 5.12, 4.05, 3.67 및 2.08 δ.
실시예 12: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 1-아미노-1-데옥시소르비톨 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 1-아미노-1-데옥시소르비톨을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물로 전환시켰다, 융점= 122-126℃; MS (m/z) 계산치= 529.2774; 실측치= 529.2779.
실시예 13: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 프롤린 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 프롤린을 사용하는것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물로 전환시켰다, 융점= 118-120℃; MS (m/z) 계산치= 462.2379; 실측치= 462.2371.
실시예 14: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 글리신 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 글리신을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물로 전환시켰다, 융점= 155-160℃; NMR (CH3OD) 8.04, 7.47, 7.37, 7.29, 5.17, 4.00, 3.66, 3.30 및 2.08 δ.
실시예 15: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 히드록실아민 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 O-벤질히드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여, 이를 표제 화합물의 O-벤질 유도체로 전환시켰다, 융점= 184-186℃. 이 물질 (523 ㎎)을 탄소상 팔라듐 (10%, 504 ㎎), DMF (50 ㎖) 및 수소 (5.5 시간 동안 45 psi)의 존재 하에 수소첨가시켜 탈벤질화하였다. 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하였다, 융점= 147-150℃. 실시예 9에 따라 염산염을 형성시켜 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 210-212℃; MS (m/z) 계산치= 381.2039; 실측치= 381.2028.
실시예 16: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 3-히드록시피롤리딘 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 3-히드록시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하고 (융점= 224-226℃; MS (m/z) = 434.1 (M+)), 또한 그의 염산염을 수득하였다, 융점= 145-150℃.
실시예 17: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 4-아미노-1-부탄올 아미드 (화학식 IV) 및 그의 염산염 (화학식 V)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 4-아미노-1-부탄올을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (화학식 IV)를 수득하여 (융점= 199-201℃), 이를 표제 화합물의 염으로 전환시켰다, 융점= 108-110℃; MS (m/z) 계산치= 436.2587, 실측치= 436.2574.
실시예 18: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 4-아미노부티르산 아미드 (화학식 IV)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 4-아미노부티르산을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 표제 화합물을 수득하였다, 융점= 215-220℃; MS (m/z) 계산치= 450.2379, 실측치= 450,2379.
실시예 19: (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 2-히드록시피롤리딘 아미드 (화학식 IV)
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 모르폴린 대신 4-아미노부티르알데히드 디에틸 아세탈을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변형시켜, 아세탈 중간체를 수득하였다, 융점= 153-156℃. 아세탈을 문헌[J. Org. Chem., 48, 3667 (1983)]의 일반적인 절차에 따라 가수분해시켰다. 아세토니트릴 (2 ㎖) 중 아세탈 중간체 (103 ㎎), 요오드화나트륨 (80 ㎎) 및 메틸트리클로로실란 (0.05 ㎖)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨, 티오황산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔; 아세톤/메틸렌 클로라이드, 10/90)시켜 표제 화합물 (유리 염기)를 수득하였다, 융점= 185-190℃; MS (m/e) 계산치= 434.2430; 실측치= 434.2421. NMR (CDCl3) 7.87, 7.65, 7.26, 7.16, 5.47, 5.28, 4.88, 4.84, 4.79, 3.93, 3.66-3.61 및 1.99-1.91 δ.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 IV의 피리미도[4,5-b]인돌 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R1-1및 R1-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R2-1및 R2-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 단, R1-1/R1-2의 헤테로시클릭 고리는 R2-1/R2-2의 헤테로시클릭 고리와 동일하며;
    n1은 1 내지 3이며;
    R3-1은 (1) -H,
    (2) C1-C3알킬, 또는
    (3) -이고,
    R3-2는 (1) -H,
    (2) -CH2-[2-피리디닐],
    (3) -CH2-[3-피리디닐],
    (4) -CH2-[4-피리디닐],
    (5) -CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH,
    (7) -CH2-COOH,
    (8) -OH,
    (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, 또는
    (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH이거나,
    R3-1및 R3-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
    (1) 1-피롤리디닐,
    (2) 1-피페리디닐,
    (3) 4-모르폴리닐,
    (4) 2-히드록시-1-피롤리디닐,
    (5) 3-히드록시-1-피롤리디닐, 및
    (6) 1-프롤리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1-1및 R1-2, 및 상기 R2-1및 R2-2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐을 형성하는 화학식 IV의 삼환식 아민.
  3. 제1항에 있어서, n1이 1인 화학식 IV의 삼환식 아민.
  4. 제1항에 있어서,
    R3-1이 -H이고,
    R3-2가 (1) -H,
    (2) -CH2-[2-피리디닐],
    (5) -CH2-[CH(OH)]4-CH2-OH,
    (7) -CH2-COOH,
    (8) -OH,
    (9) -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, 또는
    (10) -CH2-CH2-CH2-CO-OH이거나,
    R3-1및 R3-2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
    (1) 1-피롤리디닐,
    (2) 1-피페리디닐,
    (3) 4-모르폴리닐,
    (4) 2-히드록시-1-피롤리디닐,
    (5) 3-히드록시-1-피롤리디닐, 및
    (6) 1-프롤리닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화학식 IV의 삼환식 아민.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R3-1및 R3-2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐을 형성하는 화학식 IV의 삼환식 아민.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 염산염, 황산염, 메탄술폰산염, 말레산염 및 인산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 IV의 삼환식 아민.
  7. 제1항에 있어서,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 모르폴린 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 2-아미노메틸피리딘 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 1-아미노-1-데옥시소르비톨 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 프롤린 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 글리신 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 히드록실아민 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 3-히드록시피롤리딘 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 4-아미노-1-부탄올 아미드,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 4-아미노부티르산 아미드, 및
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 2-히드록시피롤리딘 아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 IV의 삼환식 아민.
  8. 제7항에 있어서, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드인 화학식 IV의 삼환식 아민.
  9. 제7항에 있어서,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 일염산염,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 황산염,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 메탄술폰산염,
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 말레산염, 및
    (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 피롤리딘 아미드, 인산염인 화학식 IV의 삼환식 아민.
  10. (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, t-부틸 에스테르.
  11. (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, (2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌-9-일)아세트산, 염산염인 화합물.
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