JPH0674266B2 - ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法 - Google Patents
２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法Info
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- JPH0674266B2 JPH0674266B2 JP2202619A JP20261990A JPH0674266B2 JP H0674266 B2 JPH0674266 B2 JP H0674266B2 JP 2202619 A JP2202619 A JP 2202619A JP 20261990 A JP20261990 A JP 20261990A JP H0674266 B2 JPH0674266 B2 JP H0674266B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （ただし式中、R1は水素、低級アルキル、アリール、ア
リール低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはピ
リジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、
チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリー
ル低級アルキルであり、R2およびR3は独立して水素、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、または
ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチ
ル、チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロア
リール低級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒
になって４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環を形
成するか、またはスピロ型に縮合したアリールまたはヘ
テロアリールシクロアルカンを形成し、ＸおよびＹは独
立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルで
あり、ｍおよびｎは独立して１〜３の整数である）の化
合物、それらの薬学的に許容しうる酸化加塩、および適
当な場合にはそれらの光学異性体、幾何異性体および立
体異性体およびラセミ混合物に関する。
リール低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはピ
リジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、
チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリー
ル低級アルキルであり、R2およびR3は独立して水素、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、または
ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチ
ル、チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロア
リール低級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒
になって４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環を形
成するか、またはスピロ型に縮合したアリールまたはヘ
テロアリールシクロアルカンを形成し、ＸおよびＹは独
立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルで
あり、ｍおよびｎは独立して１〜３の整数である）の化
合物、それらの薬学的に許容しうる酸化加塩、および適
当な場合にはそれらの光学異性体、幾何異性体および立
体異性体およびラセミ混合物に関する。
本発明の好ましい具体例はR1が水素および低級アルキル
から選ばれ、R2が水素および低級アルキルから選ばれ、
そしてR3が水素および低級アルキルから選ばれる場合の
化合物Ｉである。
から選ばれ、R2が水素および低級アルキルから選ばれ、
そしてR3が水素および低級アルキルから選ばれる場合の
化合物Ｉである。
本発明の最も好ましい具体例はR1が低級アルキルであ
り、そしてR2およびR3が水素である場合の化合物Ｉであ
る。
り、そしてR2およびR3が水素である場合の化合物Ｉであ
る。
本明細書を通して、与えられた化学式および名称はそれ
らの光学異性体および立体異性体およびラセミ混合物が
存在する場合にはそのようなすべての異性体および混合
物を含むものとする。
らの光学異性体および立体異性体およびラセミ混合物が
存在する場合にはそのようなすべての異性体および混合
物を含むものとする。
上記の定義において「低級」という用語はそれが記載さ
れている基が１〜６個の炭素原子を含むことを意味す
る。「アルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状
または分枝鎖状炭化水素、たとえばメチル、エチル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
などを表わし、「アリール低級アルキル」という用語
は、「アリール」基たとえば式 （ただし式中、Ｚは下記に定義されるとおりであり、そ
してｍは１〜３の整数である）には定義されるようなフ
ェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル、ヘテロア
リール、ピリジル、チオフェンなどが低級アルキレン基
の炭素からの自由原子価結合を有する低級アルキレン基
と結合しているような、式 （ただし式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、CF3、NO2、NH2またはOHであり、そして
ｍは前記に定義されたとおりである）を有する１価の置
換基を表わし、「アルキレン」という用語は２個の末端
炭素からの原子価結合を有するような、枝分かれしてい
るかまたは枝分かれしていない低級アルキル基の２価の
基、たとえばメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2CH
2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）、イソプロピレン などを表わし、「ヘテロアリール」という用語は単環性
または双環性の芳香族複素環式基たとえばピリジル、チ
オフェンなどを表わし、そして「ヘテロアリール低級ア
ルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有する低
級アルキル基を表わし、「アルコキシ」という用語はア
ルキル基がエーテルの酸素からの自由原子価結合を有す
るようなエーテル性酸素と結合している１価の置換基た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペ
ントキシなどを表わし、そして「ハロゲン」という用語
は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハロゲン族の基
を表わす。
れている基が１〜６個の炭素原子を含むことを意味す
る。「アルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状
または分枝鎖状炭化水素、たとえばメチル、エチル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
などを表わし、「アリール低級アルキル」という用語
は、「アリール」基たとえば式 （ただし式中、Ｚは下記に定義されるとおりであり、そ
してｍは１〜３の整数である）には定義されるようなフ
ェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル、ヘテロア
リール、ピリジル、チオフェンなどが低級アルキレン基
の炭素からの自由原子価結合を有する低級アルキレン基
と結合しているような、式 （ただし式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、CF3、NO2、NH2またはOHであり、そして
ｍは前記に定義されたとおりである）を有する１価の置
換基を表わし、「アルキレン」という用語は２個の末端
炭素からの原子価結合を有するような、枝分かれしてい
るかまたは枝分かれしていない低級アルキル基の２価の
基、たとえばメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2CH
2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）、イソプロピレン などを表わし、「ヘテロアリール」という用語は単環性
または双環性の芳香族複素環式基たとえばピリジル、チ
オフェンなどを表わし、そして「ヘテロアリール低級ア
ルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有する低
級アルキル基を表わし、「アルコキシ」という用語はア
ルキル基がエーテルの酸素からの自由原子価結合を有す
るようなエーテル性酸素と結合している１価の置換基た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペ
ントキシなどを表わし、そして「ハロゲン」という用語
は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハロゲン族の基
を表わす。
本発明の化合物はつぎの方法により製造される。置換基
は特に記載しない限り上記に定義されたとおりである。
は特に記載しない限り上記に定義されたとおりである。
本発明の化合物Ｉは式 の1,3−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルアミノ）−2H
−インドール−２−オンを還元することにより製造され
る。この還元は典型的には還元剤たとえばボランーテト
ラヒドロフラン錯体、水素化アルミニウムリチウムなど
の存在下、エーテル性溶媒たとえばテトラヒドロフラン
および不活性気流たとえば窒素などの存在下０゜〜25℃
の温度で1/4〜３時間還流することにより行われる。化
合物IIは化合物IIIすなわち式 （ただし式中、R4は水素または低級アルキルである）の
１−アミノオキシインドールをハロピリジン塩酸塩と反
応させることにより製造される。この反応は典型的には
化合物IIIを用いて低級アルカノールまたはフェノール
性溶媒すなわちフェノール、イソプロパノール、ブタノ
ールなどと溶液中、80℃〜150℃の温度で1/2〜24時間行
われる。化合物IIIは典型的にはBaumgar−ten et al,,
J.Am,Chem.Soc.第82巻第3977〜82頁（1960年）に記載さ
れた方法であって、３−シンノリノールを亜鉛および硫
酸で還元し、そしてＯ−ヒドラジノフェニル酢酸を熱的
に環化することにより１−アミノオキシインドールを生
成する方法を使用して合成される。
−インドール−２−オンを還元することにより製造され
る。この還元は典型的には還元剤たとえばボランーテト
ラヒドロフラン錯体、水素化アルミニウムリチウムなど
の存在下、エーテル性溶媒たとえばテトラヒドロフラン
および不活性気流たとえば窒素などの存在下０゜〜25℃
の温度で1/4〜３時間還流することにより行われる。化
合物IIは化合物IIIすなわち式 （ただし式中、R4は水素または低級アルキルである）の
１−アミノオキシインドールをハロピリジン塩酸塩と反
応させることにより製造される。この反応は典型的には
化合物IIIを用いて低級アルカノールまたはフェノール
性溶媒すなわちフェノール、イソプロパノール、ブタノ
ールなどと溶液中、80℃〜150℃の温度で1/2〜24時間行
われる。化合物IIIは典型的にはBaumgar−ten et al,,
J.Am,Chem.Soc.第82巻第3977〜82頁（1960年）に記載さ
れた方法であって、３−シンノリノールを亜鉛および硫
酸で還元し、そしてＯ−ヒドラジノフェニル酢酸を熱的
に環化することにより１−アミノオキシインドールを生
成する方法を使用して合成される。
本発明の化合物はそれらが哺乳動物において疼痛を軽減
する効能を有するために鎮痛剤として有用である。それ
らの化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定法（Pro
c.Soc.Exptl.Biol.Med.,第95巻、第729頁（1957年））
であるフェニル−パラーキノンを用いたマウスにおける
苦悶試験（writhing assay）により証明される。本発明
の数種の化合物の鎮痛作用は表１に示されており、それ
は上記の動物においてフェニル−パラ−キノンにより誘
発された苦悶を50％抑制する皮下投与量すなわちED50値
としてか、または与えられた投与量における苦悶の減少
率（％）として表示される。
する効能を有するために鎮痛剤として有用である。それ
らの化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定法（Pro
c.Soc.Exptl.Biol.Med.,第95巻、第729頁（1957年））
であるフェニル−パラーキノンを用いたマウスにおける
苦悶試験（writhing assay）により証明される。本発明
の数種の化合物の鎮痛作用は表１に示されており、それ
は上記の動物においてフェニル−パラ−キノンにより誘
発された苦悶を50％抑制する皮下投与量すなわちED50値
としてか、または与えられた投与量における苦悶の減少
率（％）として表示される。
鎮痛剤による疼痛の軽減は、本発明の化合物を１日あた
り体重kgあたり0.01mgから100mgまでの経口的、非経口
的または静脈内有効投与量でそのような治療を必要とし
ている対象に投与した場合に達成される。この範囲内の
好ましい有効投与量は１日あたり体重kgあたり約10〜50
mgである。特に好ましい有効投与量は１日あたり体重kg
あたり約300mgである。しかしながら特定の対象に対し
ては個々の必要性により、そしてこの化合物を投与する
かまたは投与を指示する人の専門的判断により特定の投
与量規制の調整がなされるべきであると理解される。さ
らに本明細書中に記載された投与量は単なる例にすぎ
ず、本発明の範囲または実施をいかなる程度にも限定す
るものではないことを理解すべきである。
り体重kgあたり0.01mgから100mgまでの経口的、非経口
的または静脈内有効投与量でそのような治療を必要とし
ている対象に投与した場合に達成される。この範囲内の
好ましい有効投与量は１日あたり体重kgあたり約10〜50
mgである。特に好ましい有効投与量は１日あたり体重kg
あたり約300mgである。しかしながら特定の対象に対し
ては個々の必要性により、そしてこの化合物を投与する
かまたは投与を指示する人の専門的判断により特定の投
与量規制の調整がなされるべきであると理解される。さ
らに本明細書中に記載された投与量は単なる例にすぎ
ず、本発明の範囲または実施をいかなる程度にも限定す
るものではないことを理解すべきである。
また本発明の化合物はコリン作動性機能の低下を特徴と
する種々の記憶機能不全たとえばアルツハイマー病を治
療する際にも有用である。
する種々の記憶機能不全たとえばアルツハイマー病を治
療する際にも有用である。
この有用性は暗所回避試験において証明される。
暗所回避試験 この試験においてはマウスを用いて不快な刺激を24時間
記憶する能力を試験する。暗い仕切りのある部屋にマウ
スを入れ、強い白熱光を照射してマウスをその暗い仕切
りに追い込み、そこで床の金属板を通して電気ショック
を与える。その動物を試験装置から取り出し、そして24
時間後に再びその電気ショックを記憶する能力を試験す
る。
記憶する能力を試験する。暗い仕切りのある部屋にマウ
スを入れ、強い白熱光を照射してマウスをその暗い仕切
りに追い込み、そこで床の金属板を通して電気ショック
を与える。その動物を試験装置から取り出し、そして24
時間後に再びその電気ショックを記憶する能力を試験す
る。
記憶の低下を引き起こすことが知られている抗コリン作
用剤であるスコポラミンを、動物を最初に試験部屋に入
れるまえに投与した場合には、その動物は24時間後に試
験部屋に入れられるとすぐにその暗い仕切りに再び入
る。このスコポラミンの作用は活性な試験化合物により
遮断され、その結果暗い仕切りに再び入るまでにより長
い時間が生じる。
用剤であるスコポラミンを、動物を最初に試験部屋に入
れるまえに投与した場合には、その動物は24時間後に試
験部屋に入れられるとすぐにその暗い仕切りに再び入
る。このスコポラミンの作用は活性な試験化合物により
遮断され、その結果暗い仕切りに再び入るまでにより長
い時間が生じる。
活性化合物に対する結果へはスコポラミンの作用が遮断
される動物群のパーセントとして表わされ、その遮断作
用は試験部屋に入れてからその暗い仕切りに再び入るま
での時間が長くなることにより証明される。この試験に
おける数種の本発明の化合物の活性は以下の表２に示さ
れる。
される動物群のパーセントとして表わされ、その遮断作
用は試験部屋に入れてからその暗い仕切りに再び入るま
での時間が長くなることにより証明される。この試験に
おける数種の本発明の化合物の活性は以下の表２に示さ
れる。
本発明の化合物はまた哺乳動物において抗痙攣活性を有
するために抗痙攣剤としても有用である。抗痙攣活性は
Arch.lnt.Pharmacodyn.、第92巻、第97〜107頁（1952
年）に記載された最大上の電気ショック（SES）試験を
使用して雄性マウスにおいて測定される。この方法にお
いては雄性マウスの群が使用される。薬剤は蒸留水を使
用して調製され、そして不溶性である場合には界面活性
剤が加えられる。対照動物にはビヒクルが投与される。
薬剤は通常の方法で腹腔内（i.p.）に投与される。投与
量は10ml/kgである。一次スクリーニングは30分間の前
処理後に行われる。206ボルトrmsを300リミ秒間与える
交流ショッカーの出力端末に動物の眼を置く。その端末
との接点において動物の眼に電極ペーストをぬる。マウ
スが伸筋の張力を示さない場合に化合物は保護を与えた
と考えられる。保護はビヒクルを与えられた対象群に関
して標準化された阻害率（％）として表わされる。
するために抗痙攣剤としても有用である。抗痙攣活性は
Arch.lnt.Pharmacodyn.、第92巻、第97〜107頁（1952
年）に記載された最大上の電気ショック（SES）試験を
使用して雄性マウスにおいて測定される。この方法にお
いては雄性マウスの群が使用される。薬剤は蒸留水を使
用して調製され、そして不溶性である場合には界面活性
剤が加えられる。対照動物にはビヒクルが投与される。
薬剤は通常の方法で腹腔内（i.p.）に投与される。投与
量は10ml/kgである。一次スクリーニングは30分間の前
処理後に行われる。206ボルトrmsを300リミ秒間与える
交流ショッカーの出力端末に動物の眼を置く。その端末
との接点において動物の眼に電極ペーストをぬる。マウ
スが伸筋の張力を示さない場合に化合物は保護を与えた
と考えられる。保護はビヒクルを与えられた対象群に関
して標準化された阻害率（％）として表わされる。
数種の化合物の抗痙攣活性は以下の表３に示される。
有効量の本発明の化合物は種々の方法のいずれかにより
対象に投与することができる。たとえばカプセル剤また
は錠剤として経口的に、減菌された溶液または懸濁物の
形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌された溶液
の形態で静脈内に投与することができる。本発明の化合
物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、
増大した溶解度などのためにそれらの薬学的に許容しう
る酸化加塩の形態で処方し、且つ投与することができ
る。
対象に投与することができる。たとえばカプセル剤また
は錠剤として経口的に、減菌された溶液または懸濁物の
形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌された溶液
の形態で静脈内に投与することができる。本発明の化合
物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、
増大した溶解度などのためにそれらの薬学的に許容しう
る酸化加塩の形態で処方し、且つ投与することができ
る。
好ましい薬学的に許容しうる酸化加塩としては無機酸た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢
酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
があげられる。
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢
酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
があげられる。
本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与することができる。それらはゼラ
チンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。治療上経口投与するためには、上記の化合
物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含
有すべきであるが、特定の形態により変えることがで
き、そして便利には単位の４〜約75重量％である。その
ような組成物中に存在する化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経口的薬量単位形態が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように製造される。
担体とともに経口投与することができる。それらはゼラ
チンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。治療上経口投与するためには、上記の化合
物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含
有すべきであるが、特定の形態により変えることがで
き、そして便利には単位の４〜約75重量％である。その
ような組成物中に存在する化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経口的薬量単位形態が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの成
分を含有することもできる。すなわち結合剤たとえば微
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦
形剤たとえば澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たとえ
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
沢剤たとえばコロイド状二酸化硅素、および甘味剤たと
えばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤たとえば
ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味を加える
ことができる。薬量単位形態がカプセル剤である場合に
は、それは上記の型の物質に加えて液状担体たとえば脂
肪油を含有することができる。他の薬量単位形態は薬量
単位の物理的形態を変更するような他の種々の物質たと
えばコーティングを含有することができる。たとえば錠
剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶性コーテ
ィング剤で被覆することができる。シロップ剤は活性化
合物に加えて甘味剤としてのスクロースおよびある種の
防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含有すること
ができる。ここれら種々の組成物を製造する際に使用さ
れる物質は薬学的に純粋であり、そして使用される量に
おいて無毒性であるべきである。
分を含有することもできる。すなわち結合剤たとえば微
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦
形剤たとえば澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たとえ
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
沢剤たとえばコロイド状二酸化硅素、および甘味剤たと
えばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤たとえば
ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味を加える
ことができる。薬量単位形態がカプセル剤である場合に
は、それは上記の型の物質に加えて液状担体たとえば脂
肪油を含有することができる。他の薬量単位形態は薬量
単位の物理的形態を変更するような他の種々の物質たと
えばコーティングを含有することができる。たとえば錠
剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶性コーテ
ィング剤で被覆することができる。シロップ剤は活性化
合物に加えて甘味剤としてのスクロースおよびある種の
防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含有すること
ができる。ここれら種々の組成物を製造する際に使用さ
れる物質は薬学的に純粋であり、そして使用される量に
おいて無毒性であるべきである。
治療上非経口的に投与するためには本発明の活性化合物
を溶液または懸濁物にすることができる。これらの製剤
は少なくとも0.1％の上記の化合物を含有すべきである
が、その0.5ないし約30重量％の間で変えることができ
る。そのような組成物における活性化合物の量は適当な
薬量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は非経口的薬量単位が0.5〜100mgの活
性化合物を含有するように製造される。
を溶液または懸濁物にすることができる。これらの製剤
は少なくとも0.1％の上記の化合物を含有すべきである
が、その0.5ないし約30重量％の間で変えることができ
る。そのような組成物における活性化合物の量は適当な
薬量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は非経口的薬量単位が0.5〜100mgの活
性化合物を含有するように製造される。
溶液または懸濁物はまたつぎの成分すなわち滅菌された
希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコール
またはメチルパラベン、酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえ
ん酸塩または燐酸塩および浸透圧を調節するための薬剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることもできる。非経口的製剤はガラス製またはプラス
チック製のアンプル、使い捨ての注射器または多数回投
与用のバイアルに封入することができる。
希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコール
またはメチルパラベン、酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえ
ん酸塩または燐酸塩および浸透圧を調節するための薬剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることもできる。非経口的製剤はガラス製またはプラス
チック製のアンプル、使い捨ての注射器または多数回投
与用のバイアルに封入することができる。
本発明の化合物の例としては以下の化合物があげられ
る。
る。
2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−Ｎ−（３
−メチル−４−ピリジニル）−1H−インドール−１−ア
ミン、 Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−
2,3−ジヒドロ−５−メチル−３−フェニルメチル−1H
−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−3,3−ジエチル
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−プロピル−
４−ピリジニル）−１−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−６−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−
ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−1H−インドー
ル−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−
ピリジニル）−３−フェニルメチル−1H−インドール−
１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−プロピニル）−Ｎ−（４−
ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−3,3−ジエチル
−2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−1H−インドール−１
−アミン、 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−Ｎ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−３−フェニルエチル−1H−インドール−
１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン、 1,2′,3,3′−テトラヒドロ−Ｎ−（４−ピリジニル）
−スピロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インドール〕
−１′−アミン。
−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−Ｎ−（３
−メチル−４−ピリジニル）−1H−インドール−１−ア
ミン、 Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−
2,3−ジヒドロ−５−メチル−３−フェニルメチル−1H
−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−3,3−ジエチル
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−プロピル−
４−ピリジニル）−１−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−６−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−
ピリジニル）−Ｎ−（２−プロペニル）−1H−インドー
ル−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−
ピリジニル）−３−フェニルメチル−1H−インドール−
１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−プロピニル）−Ｎ−（４−
ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−3,3−ジエチル
−2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−1H−インドール−１
−アミン、 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジニル）−Ｎ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−３−フェニルエチル−1H−インドール−
１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン、 Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−1H−インドール−１−アミン、 2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン、 1,2′,3,3′−テトラヒドロ−Ｎ−（４−ピリジニル）
−スピロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インドール〕
−１′−アミン。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれ
らにより限定されるものではない。特に記載しない限り
すべての温度は摂氏（℃）で示される。
らにより限定されるものではない。特に記載しない限り
すべての温度は摂氏（℃）で示される。
実施例 １ 2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インド
ール−１−アミン 1,3−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルアミノ）−2H−
インドール−２−オン（5.00g）およびテトラヒドロフ
ラン（THF）（500ml）からなる攪拌された溶液にボラン
−THF錯体（66.7ml、濃度1M）を加える。そのフラスコ
に還流冷却器および窒素導入装置を取りつける。この反
応混合物を45分間加熱還流し、ついで室温まで冷却し、
そして濃縮する。生成する泡状物に５％水性塩酸（500m
l）およびメタノール（500ml）を徐々に加え、その後こ
の反応混合物を３時間加熱還流する。その溶液を室温ま
で冷却し、そして飽和の水性炭酸水素ナトリウムで中和
する。気体の発生が止まったのち水層を酢酸エチルで４
回、そしてエーテルで１回抽出する。合した有機層を
水、食塩水で洗浄し、そして乾燥する（炭酸カリウ
ム）。過し、そして濃縮すると粗生成物が得られる。
ール−１−アミン 1,3−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルアミノ）−2H−
インドール−２−オン（5.00g）およびテトラヒドロフ
ラン（THF）（500ml）からなる攪拌された溶液にボラン
−THF錯体（66.7ml、濃度1M）を加える。そのフラスコ
に還流冷却器および窒素導入装置を取りつける。この反
応混合物を45分間加熱還流し、ついで室温まで冷却し、
そして濃縮する。生成する泡状物に５％水性塩酸（500m
l）およびメタノール（500ml）を徐々に加え、その後こ
の反応混合物を３時間加熱還流する。その溶液を室温ま
で冷却し、そして飽和の水性炭酸水素ナトリウムで中和
する。気体の発生が止まったのち水層を酢酸エチルで４
回、そしてエーテルで１回抽出する。合した有機層を
水、食塩水で洗浄し、そして乾燥する（炭酸カリウ
ム）。過し、そして濃縮すると粗生成物が得られる。
プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
より精製すると2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン2.20g、（47％固体
分、m.p.125〜126.5℃）が得られる。
より精製すると2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン2.20g、（47％固体
分、m.p.125〜126.5℃）が得られる。
元素分析値（C13H13N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 73.91 6.20 19.89 実測値： 73.60 6.23 20.01 実施例 ２ 2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン蓚酸塩 窒素下で０℃に冷却された2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−
ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（2.20g）
およびジメチルホルムアミド（DMF）（95ml）からなる
溶液に水素化ナトリウム（0.27g）を加える。０℃で50
分間攪拌を続行し、その時点でブロモプロパン（1.05m
l）を滴加する。２時間後にこの反応混合物を水および
酢酸エチルに注ぐ。層を分離し、水層を酢酸エチルで２
回、そしてエーテルで１回抽出する。合した有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥する（炭酸カリウム）。過し、濃
縮すると粗生成物が得られる。
ル）−1H−インドール−１−アミン蓚酸塩 窒素下で０℃に冷却された2,3−ジヒドロ−Ｎ−（４−
ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（2.20g）
およびジメチルホルムアミド（DMF）（95ml）からなる
溶液に水素化ナトリウム（0.27g）を加える。０℃で50
分間攪拌を続行し、その時点でブロモプロパン（1.05m
l）を滴加する。２時間後にこの反応混合物を水および
酢酸エチルに注ぐ。層を分離し、水層を酢酸エチルで２
回、そしてエーテルで１回抽出する。合した有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥する（炭酸カリウム）。過し、濃
縮すると粗生成物が得られる。
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると
2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン1.80g（68％）が泡
状物として得られる。無水エタノールおよびエーテル中
で0.97当量の蓚酸を用いて蓚酸塩を製造する。生成する
固体分をエーテルで洗浄する（m.p.165.5〜166.5℃）。
2,3−ジヒドロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン1.80g（68％）が泡
状物として得られる。無水エタノールおよびエーテル中
で0.97当量の蓚酸を用いて蓚酸塩を製造する。生成する
固体分をエーテルで洗浄する（m.p.165.5〜166.5℃）。
元素分析値（C18H21N3O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 62.96 6.16 12.24 実測値： 62.92 6.10 12.21
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０９ 7602−4Ｃ 471/10 １０１ (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08807）ブリツジ ウオーター．ルート 202‐206 ノース1075
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ （ただし式中、R1は水素、低級アルキル、アリール、ア
リール低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはピ
リジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、
チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリー
ル低級アルキルであり、R2およびR3は独立して水素、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、または
ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチ
ル、チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロア
リール低級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒
になって４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環を形
成するか、またはスピロ型に縮合したアリールまたはヘ
テロアリールシクロアルカンを形成し、ＸおよびＹは独
立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチ
ルであり、ｍおよびｎは独立して１〜３の整数である）
の化合物、その薬学的に許容しうる酸化加塩、および適
用できる場合にはその光学異性体、幾何異性体および立
体異性体およびラセミ混合物。 - 【請求項２】作用成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる鎮痛活性を有する医薬組
成物。 - 【請求項３】作用成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる抗痙攣活性を有する医薬
組成物。 - 【請求項４】作用成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる記憶力増大活性を有する
医薬組成物。 - 【請求項５】式II （ただし式中、R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前記
に定義されたとおりである）の化合物を還元することか
らなる、請求項１記載の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38841589A | 1989-08-02 | 1989-08-02 | |
| US388,415 | 1989-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03118378A JPH03118378A (ja) | 1991-05-20 |
| JPH0674266B2 true JPH0674266B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=23534038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2202619A Expired - Fee Related JPH0674266B2 (ja) | 1989-08-02 | 1990-08-01 | ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0674266B2 (ja) |
| KR (1) | KR0164595B1 (ja) |
| AT (1) | ATE118002T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2022488C (ja) |
| DE (1) | DE69016531T2 (ja) |
| DK (1) | DK0415103T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3015228T3 (ja) |
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| NZ (1) | NZ234726A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US5214038A (en) * | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US5202319A (en) * | 1991-09-23 | 1993-04-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines |
| US5459274A (en) * | 1994-05-13 | 1995-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines |
| US6100276A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
| WO1998029407A2 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-(pyridinylamino)isoindolines for treating alzheimer's and depression |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| KR20230062158A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
| KR20230062159A (ko) | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 대우조선해양 주식회사 | 극지용 선박의 발전기 엔진의 외기 흡입구조 및 상기 외기 흡입구조를 포함하는 극지용 선박 |
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|---|---|---|---|---|
| ATE115143T1 (de) * | 1987-04-24 | 1994-12-15 | Hoechst Roussel Pharma | N-(pyridinyl)-1h-indol-1-amine, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
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1990
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-
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