JPH0674264B2 - １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 - Google Patents
１―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法Info
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- JPH0674264B2 JPH0674264B2 JP2202617A JP20261790A JPH0674264B2 JP H0674264 B2 JPH0674264 B2 JP H0674264B2 JP 2202617 A JP2202617 A JP 2202617A JP 20261790 A JP20261790 A JP 20261790A JP H0674264 B2 JPH0674264 B2 JP H0674264B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （ただし式中、R1、R2およびR3は独立して水素、低級ア
ルキル、アリール、アリール低級アルキルまたはピリジ
ニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、チエ
ニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリール低
級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒になって
４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環またはスピロ
型に縮合したアリールまたはヘテロアリールシクロアル
カンを形成し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリ
フルオロメチルであり、ｍは１〜３の整数である）の化
合物、それらの薬学的に許容しうる酸付加塩および適当
な場合にはそれらの幾何異性体、光学異性体および立体
異性体、およびラセミ混合物に関する。本発明の化合物
は鎮痛剤として、また記憶力の増大のためおよびアルツ
ハイマー病の治療に対して有用性を示す。
ルキル、アリール、アリール低級アルキルまたはピリジ
ニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、チエ
ニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリール低
級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒になって
４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環またはスピロ
型に縮合したアリールまたはヘテロアリールシクロアル
カンを形成し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリ
フルオロメチルであり、ｍは１〜３の整数である）の化
合物、それらの薬学的に許容しうる酸付加塩および適当
な場合にはそれらの幾何異性体、光学異性体および立体
異性体、およびラセミ混合物に関する。本発明の化合物
は鎮痛剤として、また記憶力の増大のためおよびアルツ
ハイマー病の治療に対して有用性を示す。
本発明の好ましい具体例はR1が水素および低級アルキル
から選ばれ、R2が水素、低級アルキルおよびアリール低
級アルキルから選ばれ、R3が水素、低級アルキルおよび
アリール低級アルキルから選ばれる場合の化合物Ｉであ
る。
から選ばれ、R2が水素、低級アルキルおよびアリール低
級アルキルから選ばれ、R3が水素、低級アルキルおよび
アリール低級アルキルから選ばれる場合の化合物Ｉであ
る。
本発明の最も好ましい具体例はR1が水素および低級アル
キルから選ばれ、R2が水素および低級アルキルから選ば
れ、そしてR3が水素および低級アルキルから選ばれる場
合の化合物Ｉである。
キルから選ばれ、R2が水素および低級アルキルから選ば
れ、そしてR3が水素および低級アルキルから選ばれる場
合の化合物Ｉである。
本明細書の与えられた化学式および名称には、それらの
光学異性体および立体異性体並びに混合物が存在する場
合には、そのような全ての異性体が含まれるものとす
る。
光学異性体および立体異性体並びに混合物が存在する場
合には、そのような全ての異性体が含まれるものとす
る。
上記の定義において「低級」という用語は記載されてい
る基が１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。「ア
ルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状または分
枝鎖状炭化水素、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表
わし、「アリール低級アルキル」という用語は「アリー
ル」基たとえば式 （ただし式中、Ｚは下記に定義されるとおりであり、そ
してｍは１〜３の整数である）により定義されるような
フェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなどが低
級アルキレン基の炭素からの自由原子価結合を有する低
級アルキレン基と結合しているような式 （ただし式中、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、CF3、NO2、NH2であり、そ
してｍは前記に定義されたとおりである）を有する１価
の置換基を表わし、「アルキレン」という用語は２個の
末端炭素からの原子価結合を有するような、枝分かれし
ているかまたは枝分かれしていない低級アルキル基の２
価の基、たとえばメチレン（−CH2−）、エチレン（−C
H2CH2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）、イソプロピ
レン などを表わし、「ヘテロアリール」という用語は単環性
または双環性の芳香族複素環式基たとえばピリジル、チ
オフェンなどを表わし、そして「ヘテロアリール低級ア
ルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有する低
級アルキル基を表わし、「アルコキシ」という用語はア
ルキル基がエーテルの酸素からの自由原子価結合を有す
るようなエーテル性酸素と結合している１価の置換基た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペ
ントキシなどを表わし、そして「ハロゲン」という用語
は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハロゲン族の基
を表わす。
る基が１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。「ア
ルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状または分
枝鎖状炭化水素、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表
わし、「アリール低級アルキル」という用語は「アリー
ル」基たとえば式 （ただし式中、Ｚは下記に定義されるとおりであり、そ
してｍは１〜３の整数である）により定義されるような
フェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなどが低
級アルキレン基の炭素からの自由原子価結合を有する低
級アルキレン基と結合しているような式 （ただし式中、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、CF3、NO2、NH2であり、そ
してｍは前記に定義されたとおりである）を有する１価
の置換基を表わし、「アルキレン」という用語は２個の
末端炭素からの原子価結合を有するような、枝分かれし
ているかまたは枝分かれしていない低級アルキル基の２
価の基、たとえばメチレン（−CH2−）、エチレン（−C
H2CH2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）、イソプロピ
レン などを表わし、「ヘテロアリール」という用語は単環性
または双環性の芳香族複素環式基たとえばピリジル、チ
オフェンなどを表わし、そして「ヘテロアリール低級ア
ルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有する低
級アルキル基を表わし、「アルコキシ」という用語はア
ルキル基がエーテルの酸素からの自由原子価結合を有す
るようなエーテル性酸素と結合している１価の置換基た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペ
ントキシなどを表わし、そして「ハロゲン」という用語
は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハロゲン族の基
を表わす。
本発明の化合物はつぎの方法により製造される。置換基
は特に記載しない限り上記に定義されたとおりである。
は特に記載しない限り上記に定義されたとおりである。
式 （ただし式中、R4は水素または低級アルキルである）の
アミノピロリジノンを式III （ただし式中、、Halはハロゲンであり、そしてＸおよ
びｍは上記に定義されたとおりである）のハロピリジン
塩酸塩と反応させると式 を有する本発明の化合物Ｉが得られる。
アミノピロリジノンを式III （ただし式中、、Halはハロゲンであり、そしてＸおよ
びｍは上記に定義されたとおりである）のハロピリジン
塩酸塩と反応させると式 を有する本発明の化合物Ｉが得られる。
この反応は典型的には低級アルカノールまたはフェノー
ル性溶媒たとえばフェノール、イソプロパノールなどを
用いて不活性気流中たとえば窒素下で且つ90℃〜150℃
の温度で1/2〜18時間行われる。
ル性溶媒たとえばフェノール、イソプロパノールなどを
用いて不活性気流中たとえば窒素下で且つ90℃〜150℃
の温度で1/2〜18時間行われる。
化合物IIはよく知られているか、または当業においてよ
く知られている通常の技法により合成することができ
る。たとえば化合物IIはG.Pagliarini、CA 65:7125aに
より製造することができる。
く知られている通常の技法により合成することができ
る。たとえば化合物IIはG.Pagliarini、CA 65:7125aに
より製造することができる。
本発明の化合物はそれらが哺乳動物において疼痛を軽減
する効能を有するために鎮痛剤として有用である。それ
らの化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定法（Pro
c.Soc.Exptl.Biol.Med.、第95巻、第729頁（1957年））
である、フェニル−パラ−キノンを用いたマウスにおけ
る苦悶試験（writhing assay）により証明される。本発
明化合物の１種の鎮痛作用は表Ｉに示されており、それ
は与えられた投与量における苦悶の減少率（％）として
表わされる。標準物質は上記の動物においてフェニル−
パラ−キノンにより誘発された苦悶を50％抑制する皮下
投与量すなわちED50として表わされる。
する効能を有するために鎮痛剤として有用である。それ
らの化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定法（Pro
c.Soc.Exptl.Biol.Med.、第95巻、第729頁（1957年））
である、フェニル−パラ−キノンを用いたマウスにおけ
る苦悶試験（writhing assay）により証明される。本発
明化合物の１種の鎮痛作用は表Ｉに示されており、それ
は与えられた投与量における苦悶の減少率（％）として
表わされる。標準物質は上記の動物においてフェニル−
パラ−キノンにより誘発された苦悶を50％抑制する皮下
投与量すなわちED50として表わされる。
鎮痛剤による疼痛の軽減は、本発明の化合物を１日あた
り体重kgあたり0.01mgから100mgまでの経口的、非経口
的または静脈内有効投与量でそのような治療を必要とし
ている対象に投与した場合に達成される。この範囲内の
好ましい有効投与量は１日あたり体重kgあたり約10〜50
mgである。特に好ましい有効投与量は１日あたり体重kg
あたり約30mgである。しかしながら特定の対象に対して
は個々の必要性およびこの化合物を投与するかまたは投
与を指示する人の専門的判断により特定の投与量規制の
調整がなされるべきであると理解される。さらに本明細
書中に記載された投与量は単なる例にすぎず、本発明の
範囲または実施をいかなる程度にも限定するものはない
ことを理解すべきである。
り体重kgあたり0.01mgから100mgまでの経口的、非経口
的または静脈内有効投与量でそのような治療を必要とし
ている対象に投与した場合に達成される。この範囲内の
好ましい有効投与量は１日あたり体重kgあたり約10〜50
mgである。特に好ましい有効投与量は１日あたり体重kg
あたり約30mgである。しかしながら特定の対象に対して
は個々の必要性およびこの化合物を投与するかまたは投
与を指示する人の専門的判断により特定の投与量規制の
調整がなされるべきであると理解される。さらに本明細
書中に記載された投与量は単なる例にすぎず、本発明の
範囲または実施をいかなる程度にも限定するものはない
ことを理解すべきである。
また本発明の化合物はコリン作動性機能の低下を特徴と
する種々の記憶機能不全たとえばアルツハイマー病を治
療する際にも有用である。
する種々の記憶機能不全たとえばアルツハイマー病を治
療する際にも有用である。
この有用性は暗所回避試験において証明される。
暗所回避試験 この試験においてはマウスを用いて不快な刺激を24時間
記憶する能力を試験する。暗い仕切りのある部屋にマウ
スを入れ、強い白熱光を照射してマウスをその暗い仕切
りに追い込み、そこで床の金属板を通して電気ショック
を与える。その動物を試験装置から取り出し、そして24
時間後に再びその電気ショックを記憶する能力を試験す
る。
記憶する能力を試験する。暗い仕切りのある部屋にマウ
スを入れ、強い白熱光を照射してマウスをその暗い仕切
りに追い込み、そこで床の金属板を通して電気ショック
を与える。その動物を試験装置から取り出し、そして24
時間後に再びその電気ショックを記憶する能力を試験す
る。
記憶障害を引き起こすことが知られている抗コリン作用
剤であるスコポラミンを、動物を最初に試験部屋に入れ
る前に投与した場合には、その動物は24時間後に試験部
屋に入れられるとすぐにその暗い仕切りに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は活性な試験化合物により遮断さ
れ、その結果暗い仕切りに再び入るまでにより長い時間
が生じる。
剤であるスコポラミンを、動物を最初に試験部屋に入れ
る前に投与した場合には、その動物は24時間後に試験部
屋に入れられるとすぐにその暗い仕切りに再び入る。こ
のスコポラミンの作用は活性な試験化合物により遮断さ
れ、その結果暗い仕切りに再び入るまでにより長い時間
が生じる。
活性化合物に対する結果はスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のパーセントとして表わされ、その遮断作用
は試験部屋に入れてからその暗い仕切りに再び入るまで
の時間が長くなることにより証明される。この試験にお
ける本発明の化合物の活性は以下の表２に示される。
れる動物群のパーセントとして表わされ、その遮断作用
は試験部屋に入れてからその暗い仕切りに再び入るまで
の時間が長くなることにより証明される。この試験にお
ける本発明の化合物の活性は以下の表２に示される。
有効量の本発明の化合物は種々の投与方法のうちのいず
れかにより対象に投与することができる。たとえばカプ
セル剤または錠剤として経口的に、滅菌された溶液また
は懸濁物の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌
された溶液の形態で静脈内に投与することができる。本
発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化
の便利さ、増大した溶解度などのためにそれらの薬学的
に許容しうる酸付加塩の形態で処方し、且つ投与するこ
とができる。
れかにより対象に投与することができる。たとえばカプ
セル剤または錠剤として経口的に、滅菌された溶液また
は懸濁物の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌
された溶液の形態で静脈内に投与することができる。本
発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化
の便利さ、増大した溶解度などのためにそれらの薬学的
に許容しうる酸付加塩の形態で処方し、且つ投与するこ
とができる。
好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩としては無機酸た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢
酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
があげられる。
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢
酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
があげられる。
本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与することができる。それらはゼラ
チンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。治療上経口投与するためには、上記の化合
物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー
ス、テチューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含
有すべきであるが、特定の形態により変えることがで
き、そして便利には単位の４〜約75重量％である。その
ような組成物中に存在する化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経口的薬量単位形態が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように製造される。
担体とともに経口投与することができる。それらはゼラ
チンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。治療上経口投与するためには、上記の化合
物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー
ス、テチューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含
有すべきであるが、特定の形態により変えることがで
き、そして便利には単位の４〜約75重量％である。その
ような組成物中に存在する化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経口的薬量単位形態が1.0〜300mgの活性化合
物を含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの成
分を含有することもできる。すなわち結合剤たとえば微
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦
形剤たとえば澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン
酸、プリモゲル 、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たと
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス 、滑沢剤たとえばコロイド状二酸化硅素、および甘
味剤たとえばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤
たとえばハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
を加えることができる。薬量単位形態がカプセル剤であ
る場合には、それは上記の型の物質に加えて液状担体た
とえば脂肪油を含有することができる。他の薬量単位形
態は薬量単位の物理的形態を変更するような他の種々の
物質たとえばコーティングを含有することができる。た
とえば錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶
性コーティング剤で被覆することができる。シロップ剤
は活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含有
することができる。これら種種の組成物を製造する際に
使用される物質は薬学的に純粋であり、そして使用され
る量において無毒性であるべきである。
分を含有することもできる。すなわち結合剤たとえば微
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦
形剤たとえば澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン
酸、プリモゲル 、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たと
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス 、滑沢剤たとえばコロイド状二酸化硅素、および甘
味剤たとえばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤
たとえばハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
を加えることができる。薬量単位形態がカプセル剤であ
る場合には、それは上記の型の物質に加えて液状担体た
とえば脂肪油を含有することができる。他の薬量単位形
態は薬量単位の物理的形態を変更するような他の種々の
物質たとえばコーティングを含有することができる。た
とえば錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶
性コーティング剤で被覆することができる。シロップ剤
は活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含有
することができる。これら種種の組成物を製造する際に
使用される物質は薬学的に純粋であり、そして使用され
る量において無毒性であるべきである。
治療上非経口的に投与するためには本発明の活性化合物
を溶液または懸濁物にすることができる。これらの製剤
は少なくとも0.1％の上記の化合物を含有すべきである
が、その0.5ないし約30重量％の間で変えることができ
る。そのような組成物における活性化合物の量は適当な
薬量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は非経口的薬量単位が0.5〜100mgの活
性化合物を含有するように製造される。
を溶液または懸濁物にすることができる。これらの製剤
は少なくとも0.1％の上記の化合物を含有すべきである
が、その0.5ないし約30重量％の間で変えることができ
る。そのような組成物における活性化合物の量は適当な
薬量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は非経口的薬量単位が0.5〜100mgの活
性化合物を含有するように製造される。
溶液または懸濁物はまたつぎの成分すなわち滅菌された
希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコール
またはメチルパラジン、酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえ
ん酸塩または燐酸塩および浸透圧を調節するための薬剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることももできる。非経口的製剤はガラス製またはプラ
スチック製のアンプル、使い捨ての注射器または多数回
投与用バイアルに封入することができる。
希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコール
またはメチルパラジン、酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえ
ん酸塩または燐酸塩および浸透圧を調節するための薬剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることももできる。非経口的製剤はガラス製またはプラ
スチック製のアンプル、使い捨ての注射器または多数回
投与用バイアルに封入することができる。
本発明の化合物の例としてはつぎの化合物があげられ
る。
る。
１−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−メチル−
２−ピロリジノン、 １−〔（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ〕−２−
ピロリジノン、 １−〔（３−メチル−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ〕
−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−エチル−１−〔（３−エチル−４−ピリジニル）メ
チルアミノ〕−２−ピロリジノン、 １−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−フェニル
メチル−２−ピロリジノン、 １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−プロピル−１−〔プロピル−（３−プロピル−４−
ピリジニル）アミノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔ブチル−（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−3,3−ジエチル−２−ピロリジノン、 １−〔メチル−（３−メチル−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−３−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジノ
ン、 １−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−プロピル
−２−ピロリジノン、 １−〔プロピル−〔３−（トリフルオロメチル）−４−
ピリジニル〕アミノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ〕
−3,3−ジプロピル−２−ピロリジノン、 １−（プロピル−３−ピリジニルアミノ）−２−ピロリ
ジノン、 １−〔（４−メチル−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（４−フルオロ−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 1,3−ジヒドロ−１′−（４−ピリジニルアミノ）スピ
ロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕〕−２′−ピロリジ
ノン。
２−ピロリジノン、 １−〔（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ〕−２−
ピロリジノン、 １−〔（３−メチル−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ〕
−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−エチル−１−〔（３−エチル−４−ピリジニル）メ
チルアミノ〕−２−ピロリジノン、 １−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−フェニル
メチル−２−ピロリジノン、 １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−プロピル−１−〔プロピル−（３−プロピル−４−
ピリジニル）アミノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔ブチル−（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−3,3−ジエチル−２−ピロリジノン、 １−〔メチル−（３−メチル−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−３−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジノ
ン、 １−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−プロピル
−２−ピロリジノン、 １−〔プロピル−〔３−（トリフルオロメチル）−４−
ピリジニル〕アミノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ〕
−3,3−ジプロピル−２−ピロリジノン、 １−（プロピル−３−ピリジニルアミノ）−２−ピロリ
ジノン、 １−〔（４−メチル−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−２−ピロリジノン、 １−〔（４−フルオロ−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−3,3−ジメチル−２−ピロリジノン、 1,3−ジヒドロ−１′−（４−ピリジニルアミノ）スピ
ロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕〕−２′−ピロリジ
ノン。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。特に記載しない限り、すべての温度は摂氏
（℃）で示される。
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。特に記載しない限り、すべての温度は摂氏
（℃）で示される。
実施例 １ １−（４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノン １−アミノ−２−ピロリジノン（7.40g）、フェノール
（17.8g）および４−ブロモピリジン塩酸塩（15.8g）か
らなるスラリーを窒素下140℃の油浴中で70分間加熱す
る。生成する溶液を室温まで冷却し、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、２％トリエチルアミ
ン/0〜50％メタノール／酢酸エチル）およびプレパラテ
ィブ高速液体クロマトグラフィー（HPLC）（シリカゲ
ル、10％メタノール／ジクロロメタン（DCM）により精
製する。得られる生成物の画分を濃縮し、そして生成物
をジクロロメタンおよび飽和の水性炭酸水素ナトリウム
に再び溶解する。水層を充分に抽出すると純粋な生成物
が得られる（トリエチルアミン塩を含まない）。ジクロ
ロメタン／エーテルから再結晶すると１−（４−ピリジ
ニルアミノ）−２−ピロリジノン2.10g（16％、m.p.177
〜179.5℃）が得られる。
（17.8g）および４−ブロモピリジン塩酸塩（15.8g）か
らなるスラリーを窒素下140℃の油浴中で70分間加熱す
る。生成する溶液を室温まで冷却し、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、２％トリエチルアミ
ン/0〜50％メタノール／酢酸エチル）およびプレパラテ
ィブ高速液体クロマトグラフィー（HPLC）（シリカゲ
ル、10％メタノール／ジクロロメタン（DCM）により精
製する。得られる生成物の画分を濃縮し、そして生成物
をジクロロメタンおよび飽和の水性炭酸水素ナトリウム
に再び溶解する。水層を充分に抽出すると純粋な生成物
が得られる（トリエチルアミン塩を含まない）。ジクロ
ロメタン／エーテルから再結晶すると１−（４−ピリジ
ニルアミノ）−２−ピロリジノン2.10g（16％、m.p.177
〜179.5℃）が得られる。
元素分析値（C9H11N3Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 61.00 6.26 23.71 実測値 60.94 6.27 23.76 実施例 ２ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリ
ジノン蓚酸塩 １−（プロピルアミノ）−２−ピロリジノン（7.96
g）、４−クロロピリジン塩酸塩（6.31g）およびフェノ
ール（20.9g）からなるスラリーを窒素下143℃の油浴中
で加熱する。30分後に生成する溶液をさらに４−クロロ
ピリジン塩酸塩（6.30g）で処理し、そしてさらに30分
間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そしてジク
ロロメタンで希釈する。有機層を希水性炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、合した水層をジクロロメタンおよびエー
テルで逆抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、そ
して乾燥する（炭酸カリウム）。過し、濃縮し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
10％メタノール／ジクロロメタン）およびプレパラティ
ブ高速液体クロマトグラフィーにより精製すると１−
（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノ
ン3.65g（30％）が油状物として得られる。その蓚酸塩
は無水エタノール中で1.0当量の蓚酸を用いて製造され
る（m.p.194〜195.5℃）。
ジノン蓚酸塩 １−（プロピルアミノ）−２−ピロリジノン（7.96
g）、４−クロロピリジン塩酸塩（6.31g）およびフェノ
ール（20.9g）からなるスラリーを窒素下143℃の油浴中
で加熱する。30分後に生成する溶液をさらに４−クロロ
ピリジン塩酸塩（6.30g）で処理し、そしてさらに30分
間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、そしてジク
ロロメタンで希釈する。有機層を希水性炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、合した水層をジクロロメタンおよびエー
テルで逆抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、そ
して乾燥する（炭酸カリウム）。過し、濃縮し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
10％メタノール／ジクロロメタン）およびプレパラティ
ブ高速液体クロマトグラフィーにより精製すると１−
（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノ
ン3.65g（30％）が油状物として得られる。その蓚酸塩
は無水エタノール中で1.0当量の蓚酸を用いて製造され
る（m.p.194〜195.5℃）。
元素分析値（C14H19N3O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 54.36 6.19 13.58 実測値 54.39 6.18 13.55
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０７ 7602−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ （ただし式中、R1、R2およびR3は独立して水素、低級ア
ルキル、アリール、アリール低級アルキルまたはピリジ
ニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチル、チエ
ニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロアリール低
級アルキルであるか、またはR2およびR3は一緒になって
４〜６個の炭素を有するシクロアルカン環またはスピロ
型に縮合したアリールまたはヘテロアリールシクロアル
カンを形成し、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリ
フルオロメチルであり、ｍは１〜３の整数である）の１
−（ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノン、その薬学
的に許容しうる酸付加塩および適当な場合にはその幾何
異性体、光学異性体および立体異性体、およびそのラセ
ミ混合物。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる鎮痛活性を有する医薬組
成物。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそれに適当な担体からなる記憶力増大活性を有する
医薬組成物。 - 【請求項４】式II （ただし式中、R1、R2およびR3は上記に定義されたとお
りである）の化合物を式III （ただし式中、Ｘおよびｍは上記に定義されたとおりで
ある）の化合物と反応させることからなる、請求項１記
載の化合物の製造法。
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|---|---|---|---|
| US07/388,413 US4994472A (en) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers |
| US388,413 | 1989-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0368572A JPH0368572A (ja) | 1991-03-25 |
| JPH0674264B2 true JPH0674264B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994472A (ja) |
| EP (1) | EP0413191B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0674264B2 (ja) |
| KR (1) | KR0164437B1 (ja) |
| AT (1) | ATE109142T1 (ja) |
| AU (1) | AU635051B2 (ja) |
| CA (1) | CA2022484C (ja) |
| DE (1) | DE69011013T2 (ja) |
| DK (1) | DK0413191T3 (ja) |
| ES (1) | ES2059929T3 (ja) |
| FI (1) | FI903818A0 (ja) |
| IE (1) | IE65117B1 (ja) |
| IL (1) | IL95250A (ja) |
| NO (1) | NO903388L (ja) |
| NZ (1) | NZ234724A (ja) |
| PT (1) | PT94878B (ja) |
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| EP0435843B1 (en) * | 1989-12-27 | 1994-06-15 | Monsanto Company | Substituted pyridine compounds |
| AUPM656594A0 (en) * | 1994-06-30 | 1994-07-21 | Orbital Engine Company (Australia) Proprietary Limited | A method and apparatus relating to control of the operation of an internal combustion engine |
| US6100276A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics |
| DE69707659T2 (de) * | 1996-04-12 | 2002-05-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater | Isatinderivate als acetylcholinesterase-inhibitoren und analgetika |
| US20050065205A1 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
| US6825229B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
| CN1678304B (zh) * | 2002-07-02 | 2012-06-27 | 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 | 苔藓抑制素类化合物在制备用于活化PKC而增强sAPPα分泌和改善认知的药物中的应用 |
| TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
| GB0412019D0 (en) * | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| EP3332797A3 (en) | 2007-02-09 | 2018-08-01 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Therapeutic effects of bryostatins, bryologs and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury |
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| US4324884A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-13 | General Electric Company | Organic amine catalyzed method for making polyetherimide |
| US4752610A (en) * | 1985-12-04 | 1988-06-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing properties |
| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
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| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
-
1989
- 1989-08-02 US US07/388,413 patent/US4994472A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-31 EP EP90114659A patent/EP0413191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 IL IL9525090A patent/IL95250A/en active IP Right Revival
- 1990-07-31 NZ NZ234724A patent/NZ234724A/en unknown
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- 1990-07-31 ES ES90114659T patent/ES2059929T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1990-08-01 JP JP2202617A patent/JPH0674264B2/ja not_active Expired - Lifetime
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