DE1670184A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)

Info

Publication number
DE1670184A1
DE1670184A1 DE19671670184 DE1670184A DE1670184A1 DE 1670184 A1 DE1670184 A1 DE 1670184A1 DE 19671670184 DE19671670184 DE 19671670184 DE 1670184 A DE1670184 A DE 1670184A DE 1670184 A1 DE1670184 A1 DE 1670184A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
hydrazino
imidazoline
alkyl
rhein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671670184
Other languages
English (en)
Inventor
Staehle Dr Helmut
Koeppe Dr Herbert
Zeile Prof Dr Karl
Kummer Dr Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Publication of DE1670184A1 publication Critical patent/DE1670184A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumriein - Dr. E Awmonn
' V ' U '9^ Dipl. Phys. R. Holzbauer
PoltnlanwöM·
München 2, Bräuhausslrafc« 4/Hl
Case 1/882 (268)
We/Rö
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) der allgemeinen Formel
A-NH-NH-C
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
/2
009884/2160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
In dieser Formel bedeutet A ein heterocyclisches Ringsystem mit aromatischem Charakter, das einen oder zwei 5- und/oder 6-Ringe mit zusammen 1-4 Heteroatomen enthält, von denen mindestens eines ein Stickstoffatom sein muß. Das Ringsystem kann durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylpcruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatomen oder Phenylresten, die gegebenenfalls ihrerseits eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen tragen können, substituiert sein«
Die genannten Substltuenten können an allen hierfür infrage komaenden Stellen des heterocyclischen Ringsystems stehen: als besonders Interessant haben «ich Verbindungen erwiesen, bei denen zwischen Hydrazlnogruppe und Substituent 4 Ringatome liegen.
Das heterocyclische Ringsystea * setzt sich bevorzugt aus den folgenden 5- bzw. 6-Ringen zusannen: Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Trlazin, Tetrazin, Oxazin, Itiiazin, Imidazol, Ihiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol und Pyrrol sowie die daraus oder mit dem Benolkern oder mit Furan, Thiophen oder Pyran kondensierten Ringsyatene.
Die Her«teilung von Verbindungen der alleemeinen Formel I
009884/2160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wobei sich die nachstehend aufgeführten Arbeitsweisen als besonders vorteilhaft erwiesen haben:
a) Umsetzung eines Hydrazins der Formel
A r NH - NH2 II
worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkylmercaptoimidazoliniumsalz der Formel
R - S - GT I · HX III
N-CH
H 2
worin R einen niederen Alkylre±, vorzugsweise Methyl oder Äthyl und X das Anion einer Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder der Methansulfonsäure, darstellt.
Die Reaktion kann analog den Angaben im Chem.Soc. (London), 1965, S. 474 durch Erhitzen der Reaktionspartner, bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkoholen, auf Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Bei der Umsetzung ent-
09864/2160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
stehen die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel
Die Hydrazine der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in.Rodd: "Chemistry of Carbon Compounds", Volume IV, Part A (Heterocyclic Compounds) 1957X dargestellt werden, während sich für die Ausgangsverbindungen der Formel III in J.Am.Chem.Soc. Band 73, R. 602 <Ί951) eine Herstellunesvorschrift findet.
b) Umsetzung einer N-Nitroguanidin-Verbindung der Formel
A-NH-NH-CT IV
T-NO2
worin A die oben Benannte Bedeutung besitzt, mit Ethylendiamin bzw. einem seiner Salze.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, durch Erhitzen unter Rückfluß. Bei Verwendung eines Salzes des Äthylendiamins erhält man als Endprodukt das entsprechende Imidazo!insalz.
Die Auseangsverbindungen der Formel IV können analog den Antraben in J.*m.Chem.Soc, Band 72, S. 5343 '195O) hergestellt werden.
χ x für die einzelnen heterocyclisch substituierten . Hydrazine beschrieben sind, Q G 9 8 Q Λ / 2 16 0
CH-BOEHRINGERSOHN INGELHEIMAMRHEIN . 1670184
c) Reduktion einer Azoverbindune der Formel
A-N = N-
worin δ die oben angegebene Bedeutung Besitzt, mit nascieren- ^ dem Wasserstoff, vorzugsweise mittels Zink und einer konzentrierten oder verdünnten wässrigen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure.
Azoverbindungen der Formel V können erhalten werden aus den entsprechenden heterocyclisch substituierten Nitrosoverbindungen und 2-Aminoimidazolin, vcrl. Gattermann-Wieland, "Die Praxis des organischen Chemikers", Verlag Walter de Gruyter u. Co. 1954, S. I60. ä
d) Umsetzung von 2-Hydrazinoimidazolin-f2) mit einem heterocyclischen Ringsystem A, welches in o- oder p-Steilung zu einem der Heteroatome ein Halogenatom, die SH-Gruppe, eine Aryloxy-Alky!mercapto-, Amino-, Dialkylamino-, Nitroamino- oder SO,H-Gruppe enthält.
Diese Reaktion verläuft analog den Angaben in Helvetica Chimica Acta Band 37, S. 121 (1954) bzw, J.Org.Che».
009884/2180 /6
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
Band 28, S. 2372 (196j5) in Gegenwart vorzugsweise polarer Lösungsmittel wie Alkoholen bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, je nach Reaktionsfähigkeit des Substituenten in o- bzw. p-Stellung. Das 2-Hydrazinoimidazolin-(2) reagiert hierbei nur in Form der freien Base, die jedoch ™ gegebenenfalls auch - beispielsweise durch Zugabe von Natriumcarbonat, Aminen oder auch Metalloxyden oder Anlonenaustauschern zum Reaktionsgemisch - intermediär in Freiheit gesetzt werden kann.
Die Darstellung von Hydrazinoimidazolinsalzen ist beschrieben in J.Org.Chem. Band 18, S. 779 (1953).
e) Umsetzung einer Verbindung der Formel
' V
A- NH - N « C VI
worin A die oben genannte Bedeutung besitzt und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, Amino-, Mercapto-, *lkylmereapto- oder Alkoxygruppen bedeuten, mit Xthylendiamin oder einem seiner Salze« 17S ist ferner möglich, die bei dieser Reaktion intermediär sich bildende Verbindung
009884/2160 /7
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
IiH - CH2 - CH2 -* - NH - N - C VII
die ebenfalls unter den nachstehend angegebenen Reaktionsbedingungen eycllsiert, als Ausgangsstoff einzusetzen.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Benzol oder Toluol, bis zur Beendigung des Ringschlusses durchgeführt. Die erforderlichen Temperaturen richten sich nach der Reaktivität des eingesetzten Ausgangematerials der allgemeinen Formel VI und können um so niedriger sein, je mehr Halogenatome die
Gruppierung Ji des Ausgangematerials der Formel IV -N = C
enthält.
Diese Methode ist besonders geeignet zur Herstellung solcher Endprodukte der Formel I, bei denen benachbart zur Hydrazinogruppe kein Ring-N-*tom steht.
f) Umsetzung eines Hydrazinoimidazolin-f2)-derivate der Formel '
C = N - NH - C I VIII
2 H /8
0 09 8 Ci'/2 160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R1 R
1"
Q IX
R2
worin R, und R«, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam zu einem alicyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring verbunden sind und R, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkylthio- oder Aminogruppe bedeutet, in inerten bis stark polaren Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen ca. 0° C und der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungs-" mittels· Die Wahl der Reaktionsbedingungen ist abhängig von dem Best R,j bedeutet R, beispielsweise ein Halogenatom, wird man bei niedrigen Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel arbeiten; steht die Aminogruppe für R,, verwendet man bevorzugt ein stark polares Lösungsmittel und führt die Reaktion unter Rückfluß durch.
g) Reaktion eines Hydrazinoimidazolinderivates der Formel VIH worin Y und Z Aminogruppen bedeuten, mit einer
0 0 3 £ . L I 2 1 6 0 / 9
CH. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN , 1670184
Verbindung der Formel
H)
ι*
C-o
0 = 0
worin R1. und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxvgruppen oder Cyanoreste und Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder zwei benachbarte Reste Rj,, R,- und Rg Kemeinsam einen aromatischen 5- oder 6-Ring bilden können, der gegebenenfalls weL tere Heteroatome enthält und η für die Zahlen 0 oder 1 steht.
Die Umsetzung erfolgt im alkalischen Medium bei erhöhter Temperatur in = 0) bzw. bei Raumtemperatur ^n = 1) analog der in J.Org.Chem. Band 27, S. 886 (I962) bzw. in den Berichten Band 99* S. 2237 (I966) beschriebenen Arbeitsweise.
Dieses Verfahren führt zu solchen Endprodukten der allgemeinen Formel I, die im Rest A eine Imidazolin- bzw. Pyrirai« dinstruktur aufweisen.
/10 009884/2160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1 6 7 Ö 1 8
h) Umsetzung der Hydrazinoimidazolin-(2)-Base (die ggf. analog den Angaben in Verfahren d) auch intermediär aus dem Salz in Freiheit gesetzt werden kann) mit dem Salz einer heterocyclischen Base A, die an einem Stickstoffatom durch die OCH-j-Crruppe quaterniert ist. Die Reaktion findet vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel bei Zimmertemperatur fc oder mäßig erhöhter Temperatur analog der in Chem.Pharmaceutical Bulletin (Japan) Band 14, S. 375 (1966) beschriebenen Arbeitsweise statt.
Dieses Verfahren führt zu irndprodukten der allgemeinen Formel I, bei welchen die Hydrazinogruppe in o- oder p-Stellung zu dem die Methoxygruppe tragenden Stickstoffatom eintritt.
i) Zur Herstellung von Endprodukten der allgemeinen Formel I, die ein Halogenatom im heterocyclischen Ringsystem A enthalten, hat sich ferner die Umsetzung einer Azoverbinduner der Formel V oder eines ihrer Salze mit Halogenwasserstoffsäuren bewährt. Die Reaktion wird hierbei vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Lösungsmittelgemischen, z.B. Alkohol/Wasser oder Alkohol/Äther bei Temperaturen von -10 bis +80° C durchgeführt. Die Halogenwasserstoff säure kann in Form ihrer wässrigen oder alkoholischen Lösung zugesetzt oder als Gas in die Reaktionslösung eingeleitet werden. Eine analoge Arbeitsweise ist beschrieben in den Berich-
009884/2160 Z11
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
ten Band 59# 8. 321 (1926).
Halogen- oder Cyanop-ruppen enthaltende Endprodukte der alleemeinen Formel I können ferner erhalten werden durch Einführung der genannten Substituenten in das heterocyclische Ringsystem analog dem in J.Am.Chem.Soc. Band 68, S.453 Π946) beschriebenen Verfahren. Hierbei wird die zu substituierende Verbindung in einem vorzugsweise neutralen polaren Lösungsmittel, vorteilhaft unter Zusatz fester oder gelöster basischer Stoffe wie Natriumcarbonat, Aminen, Anionenaustauschern usw. oder in sauren, vorzugsweise wässrigsauren Lösungsmitteln, z.B. in einer Halogenwasserstoffsäure,Relöst. In diese Lösung werden entweder gasförmiges Halocren bzw. Dicyan eingeleitet, oder aber man setzt Halogen in flüssiger Form zu oder bedient sich einer Halogen liefernden Verbindung, z.B. des Dioxan-nibromid-Komplexes. Die Halogensubstitution p-elingt auch durch Zusatz von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Kaliumchlorat, Kaliumbromat oder Kaliumpermantranat zur halogenwasserstoff sauren Lösung.
Die erfindungsgemäßen Hydrazinoimidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure,
C C 3 Z . i / 2 1 6 0 / 12
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin usw. ·
^ . Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Verwendung finden. Als besonders wirksam haben sich hauptsächlich solche Verbindungen erwiesen, bei denen zwischen Hydrazinogruppe und Substituent 4 Ringatome liegen, wie z.B. 2-(5-Chlor-pyridyl-(2))-hydrazino-iraidazolin-f2), 2-(3,5-Dichlorpyridyl-f2))-hydrazinoimidazolin-f2), 2-f 5-Brom-pyridyl-(2])-hydrazino-imidazolin-(2),
* 2-(5-Cyanopyridyl-(2])-hydrazino-imidazolin-(2'), 2-(6-Methyls pyridazinyl-(3)) -hydrazino-imidazolin-('2), 2-f6-Phenylpyridazinyl-(3))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-f6-Aminocarbonylpyridazinyl-(3))-hydrazino-imidazolin-f2), 2-(5-Brompyrimidinyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(l-Methylphthalazinyl-r4))-hydrazinoimidazolin-(2), 2-f5-Bromthiazolyl-(2^)-hydrazino-imidazolin-f2), 2-(4,5-Diphenvloxazolyl-(2))-hydrazino-imidazolin-f2), 2-^6,7-Jlimethoxychinolyl-(4))-hydrazino-imidazolin-f2), 2-(Theophyllinylf8))-hydrazino-imidazolin-(2); weitere erfindungsgemäß erhältx 2-(6-Chlorpyridazinyl-(3>)-hydrazine-imidazolin-('2)
G0.9-6 c 4/2160 7 1J>
CH-BOEHRINGERSOHN INGELHEIMAMRHEIN . 1670184
liehe Verbindungen sind z.B. 2-Pyridyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-(3-Chlorpyridyl-('2))-hydrazino-imidazolin-i'2), 2-(6-Chlorpyridyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-Pyrimidinyl-(2)-hydrazino-imidazolin-f2), 2~(4,6-Dimethoxypyrimidinyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2), 2-Chinolyl-(2)-hydrazino-imidazolin-f2), 2~(3-Methylchinoxalinyl-(2))-hydrazinoimidazolin-(2), 2-Thiazolyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), 2-Benzthiazolyl-f2)-hydrazino-imidazolin-^), 2-0xazolyl-(2)-hydrazino-imidazolin-(2), Imidazo-^""l,2-b_7-pyridazinyl-(6)-hydrazino-imidazolin-(2), s-Triazolo-v^^-b 7-Pyri-
-hydrazino-imidazolin-f2), s-
-hydra7.ino-iraidazolin-(2).
Darüber hinaus zeichnen sich einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch eine zusätzliche analytische, sekretionshemmende, vasokonstriktorische oder sedative Wirkung aus, wobei unter Um- ™ ständen diese Wirkung in den Vordergrund treten und über die Blutdrucksenkung dominieren kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können oral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,05-100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre# Säureadditionssalzej*
0 0 S .- :. /21GO / lh
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
können auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazines oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Spasmolytika oder Psychosedativa, in den üblichen galenischen *nwendungsformen zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken:
* Beispiel 1
2-1 5-Chlorpyridyl-f 2)) -hydrazino-lmidazolin-f2)-hydrojodid 7,16 g 2-Wydrazino-5-chlorpyridin (0,05 Mol) vom Pp. 127 128°C und 12,2 g 2-Methylmercaptoimidazolin-(2)-hydrojodid (0,05 Mol) werden in 50 ml Amylalkohol 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen können ca. 11 g (= 65^ d.Th.) 2-(5-Chlorpyridyl-i2^)-hydrazino-imidazolin-(2^-hydrojodid abgesaugt werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol und Methanol/Äther erhält man ein reines, weißes Produkt vom
GO 3 8 : ν/2 160 7 15
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
Fp. 177 - 178,5°C.
Beispiel 2
2-Pyrldyl-(2)-hydrazino-imidazolln-f2)-hydrojodid 1#5 K 2-Hydrazinopyridin und 5,26 g 2-Methylmercapto-imidazolin-f2 hydrojodid werden in 20 ml Amylalkohol gelöst und eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man erhält beim Abkühlen 3,05 κ C= 76,5# d.Th.} 2-Pyridyl-(2l-hydrazino-imidazolin-f2}-hydrojodid, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Kthanol/Hther bei 202 - 2050C schmilzt.
Beispiel 3
2-(3,5-Dlchlorpyrldyl-(2))-hydrazino-lmidazolln-(2)-hydrojodid 8*9 g 2-Hydrazino-3,5-dichlor-pyridin (0,05 Mol^ vom Pp, 176°C und 12,2 pt 2-Methylmereapto-imidazolin-f2Ϊ-hydrojodid werden in 50 ml Amylalkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. In der Kälte kristallisieren 8,5 g C= 45,5# d.Th.i 2-(5#5- " Dichlorpyridyl-r2^)-hydrazinoimidazolin-^)-hydrojodid aus. Durch Lösen in Methanol, Ausfällen mit Äther und Umkristallisieren aus Isoamylalkohol erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 219 - 2200C.
Beispiel 4
2- (3-Chlorpyridyl-f 2^ )->hydrazinoimidazolln- (2) -hydrojodid Ausgehend von 2-Hydrazino-3-chlorpyridin (Fp. 162°C) erhält
oca:: W2160 / l6
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
man analog den Beispielen 1-3 die obengenannte Verbindung vom Fp. 276
19,4# d.Th.
vom Fp. 276 - 277°C (aus Äthanol) in einer ftusbeute von
Beispiel 5
2-f5-Brompyridyl~(2))-hydrazinoimidazolin-f2)-hydrochlorid aus 6,58 g 2-Hydrazino-5-brompyridin (0,035 Mol) vom Fp. 131 - 133°C erhält man durch 1 1/2 stündiges Kochen unter Rückfluß mit 8,54 g 2-Methylmercaptoimidazolin-hydrojodid (0,035 Mol) in Amylalkohol 9,5 g (= 70,8 % d.Th.) 2-(5-Brompyridyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid. Die Kristalle werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge die Base ausgefällt. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 194 - 195°C. Durch Lösen in Methanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydroqhlorid vom Fp. 227 - 235°C erhalten.
Beispiel 6
2-(3ilnolyl-(2)-hydrazinolmidazolln-f2)-hydrojodid Aus 8,85 g 2-Hydrazinochinolin und 12,2 g 2-Methylmercaptoimidazolin-(2)-hydrojodid erhält man durch 1 1/2 stündiges Kochen in 35 ml Amylalkohol 11 g (= 61,856 d.Th.) 2-Chinolyl- £)-hydrazinoimidazolin-(2)-hydrojodid. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol und Behandeln mit Äthylalkohol. Der Schmelzpunkt liegt bei 245 - 248°C.
C ύ 9 i - I 2 ', 6 0
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
- 17 -
der in den Beispielen 1-6 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folerenden Verbindungen der Formel
A-NH-NH-C
^N-CH, H
erhalten:
HX
Beispfel-Nr.
Fp.
oC
Ausbeute in % d.Th.
9
10
Pyrimidinyl-(2)- J 3-Methylchinoxalinyl-(2)- J Benzthiazolyl-(2)-6-Chlorpyridyl-(2)-
21,0 36,0
0 0 S 8.. //2160
C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
- 18 -
Beispiel A Tabletten
2-(5-Chlorpyridyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2) * HJ 1 mg
Milchzucker 74 mg
Maisstärke 125 mg
sek. Calciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
fc Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen
Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines
Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe gemischt und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker,
Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Beispiel B Ampullen
2-(5-Chlorpyridyl-(2))-hydrazino-imidaaiin · HJ 0,5 mg NaCl 18,0 mg
dest. Wasser ad 2,0 ml
0 0 i L : ' / 21 6 0
CH. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
- 19 -
Herstellung
Wirkstoff und Natriumchlorid werden In Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
CCSc »/2160

Claims (5)

  1. CH. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN ' ' "
    - Patentansprüche -
    1, Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch·· substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) der allgemeinen Formel
    — CH2
    A-NH-NH-C
    ^N CH9
    H ά
    worin A ein durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Phenylreste, die ggf. ihrerseits eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen tragen können, substituiertes heterocyclisches Ringsystem mit aromatischem Charakter beSeutet, das aus einem oder zwei 5- und/oder 6-Ringen mit zusammen 1-4 Heteroatomen besteht, wobei mindestens eines der Heteroatome ein Stickstoffatom sein muß, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Hydrazin der Formel
    A - NH - NH2 II
    worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem AlkylmercaptoimidazoliniumBalz der Formel
    /21 0098 3 4/2160
    C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN , IO /Ul 84
    CH9
    2
    · HX III
    CH9
    worin R einen niederen AlkyIrest und X das Anion einer Säure bedeutet, umsetzt, oder daß man
    b) eine N-Nitroguanidin-Verbindung der Formel
    A-NH-NH-C IY
    ^NH - NO2
    worin A die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin bzw. einem seiner Salze umsetzt, oder daß man
    c) eine Azoverbindung der iOrmel
    A-N = N-
    N — CH2 I
    N — CH H
    worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit nascierendem Wesserstoff reduziert, oder daß man
    d) 2-Hydrazino-imidazolin-(2) mit einem wie oben gekennzeichneten heterocyclischen Ringsyetem A umsetzt, welches in o- oder p-Stellung zu einem der Heteroatome ein Halogenatom, die Mercapto-, Amino-, Nitroamino-+ oder SOJE-Gruppe oder eine Aryloxy-jAlkylmercapto- oder Dialkylamino-G-ruppe enthält, oder daß man
    0098-3 h /2 160 · /22
    1 fi 7 Π 1 R L
    CH. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
    -22 -
    e) eine Verbindung der Formel
    A-NH-N=O VI
    worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, Amino-, Mercapto-, Alkylmercapto oder Alkoxy-Gruppen bedeuten, mit Äthylendiamin oder einem seiner Salze umsetzt, bzw. eine Verbindung der Formel
    .NH- CH2 - CH2 - NH2 A-NH-N-C VII
    worin A und Z die obengenannte Bedeutung besitzen, cyclisiert oder daß man
    f) ein Hydrazino-imidazoln-(2)-derivat der Formel
    C = N-NH- C*^ I VIII
    ^N— CH0
    H ά
    worin T und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    c ix
    009884/2160
  2. 2.H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
    - 23 -
    worin R, und R2t die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam zu einem alicyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring verbunden sind und R* ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkylthio- oder Amino-Gruppe bedeutet, umsetzt oder daß man
    g) ein Hydrazino-imidazolin-(2)-derivat der Formel ·
    Yn^ ^N CH2
    C = N - HH - VT \ VIII
    Z^ ^N CH9
    H ά
    worin Y und Z Aminogruppen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
    C = O R6-(CH)n
    C = O
    worin R^ und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Cyanoreste und Rg Wasserstoff oder eine JMkylgruppe bedeuten, oder R^ und Rg bzw. R5 und Rg gemeinsam einen aromatischen 5- oder 6-Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und η für die Zahlen 0 oder 1 steht, umsetzt, oder daß man
    /24 009834/2160
    1ß 7Ω1
    CH. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN
    - 24 -
    h) 2-Hydrazino-imidazolin-(2) mit dem Salz einer heterocyclischen Base A, die an einem Stickstoffatom durch die OCH,-Gruppe quaternisiert istr umsetzt oder daß man
    i) eine Azοverbindung der Formel Y oder eines ihrer Salze mit halogenwasserstoffsäure behandelt,
    und daß man gegebenenfalls zur Herstellung Halogen- oder Cyanogruppen enthaltender Endprodukte diese Reste nach üblichen Methoden in eine Verbindung der Formel I einführt und daß man gewtinsentenfalls die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    ^-f2 A-NH-NH-C J
    X N CH0
    worin A ein durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen, Fluor·, Chlor- oder Bromatome oder Phenylreste, die ggf. ihrerseits eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen tragen können, substituiertes heterocyclisches Ringsystem mit aromatischem Charakter bedeutet, das aus einem oder zwei 5- und/oder 6-Ringen mit zusammen 1-4- Heteroatomen besteht, wobei mindestens eines der Heteroatome ein Stickstoffatom sein muß sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    009834/2160 /23
    C. H. BOEHRINGER SOHN INGELHEIM AM RHEIN 1670184
  3. 3. 2-(5-Chlorpyridyl-(2))-hydrazino-imidazolin-(2)
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH2
    A-NH-NH-C*" Ι
    ^N CH9
    worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, ggf. in Kombination mit weiteren Antihypertonioa und/oder Saluretica,
  5. 5. Methode zur Bekämpfung der Hypertonie mittels einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH2
    A-NH-NH-C
    ^N CH5
    H *
    worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, ggf. in Kombination mit weiteren Antihypertonica und/oder Saluretica«
    009884/2160
DE19671670184 1967-01-20 1967-01-20 Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) Pending DE1670184A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB0090822 1967-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1670184A1 true DE1670184A1 (de) 1971-01-21

Family

ID=6985497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671670184 Pending DE1670184A1 (de) 1967-01-20 1967-01-20 Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3530140A (de)
AT (1) AT278002B (de)
BE (1) BE709652A (de)
BR (1) BR6896366D0 (de)
CH (1) CH502344A (de)
DE (1) DE1670184A1 (de)
DK (1) DK117425B (de)
ES (1) ES349520A1 (de)
FR (2) FR1554946A (de)
GB (1) GB1152964A (de)
NL (1) NL6800848A (de)
SE (1) SE333148B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0413191A1 (de) * 1989-08-02 1991-02-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP0287982A3 (de) * 1987-04-24 1991-03-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2041734A1 (de) * 1970-08-22 1972-02-24 Bayer Ag Carbamate der 2-Phenylhydrazino-2-imidazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasitizide
NL7407469A (nl) * 1974-06-01 1975-12-03 Akzo Nv Nieuwe amidinohydrazonverbindingen.
US4028380A (en) * 1974-06-01 1977-06-07 Akzona Incorporated Hydrazino-imidazole derivatives
US4171367A (en) * 1977-02-18 1979-10-16 Abbott Laboratories Pyrazolyl amino imidazolines
JPS54151990A (en) * 1978-04-17 1979-11-29 Beiersdorf Ag Novel condensated nitrogenncontained heterocyclic compound and its manufacture

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0287982A3 (de) * 1987-04-24 1991-03-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0413191A1 (de) * 1989-08-02 1991-02-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES349520A1 (es) 1969-09-16
BR6896366D0 (pt) 1973-03-08
DK117425B (da) 1970-04-27
NL6800848A (de) 1968-07-22
CH502344A (de) 1971-01-31
FR1554946A (de) 1969-01-24
FR7427M (de) 1969-11-12
AT278002B (de) 1970-01-26
GB1152964A (en) 1969-05-21
US3530140A (en) 1970-09-22
BE709652A (de) 1968-07-19
SE333148B (sv) 1971-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2235544C3 (de) 33-Disubstituierte l-Methyl-1,2,4triazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0908456A1 (de) Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2147794A1 (de) Neue Triazole und diese enthaltende Zubereitungen
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE19744027A1 (de) Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
EP0154885B1 (de) Substituierte 2-Phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Tierarzneimittel und zur Bekämpfung von Protozoen
DE3442035A1 (de) 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE1470159A1 (de) Pyrazolderivate,ihre Herstellung und Anwendung
DE1946315A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen
DE1670184A1 (de) Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
DE2150436A1 (de) Neue organische Verbindungen,ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE1695929C3 (de) 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE1909110A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2917244C2 (de) 1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-benzyloxy]-äthyl]-imidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel
EP0139993A2 (de) Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2206890A1 (de) Substituierte Methoxyaminderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten
DE2322350A1 (de) 1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1957783A1 (de) Neue substituierte Arylhydrazino-pyrroline,-tetrahydro-pyridine und -tetrahydro-7H-azepine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2446495A1 (de) Neue pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d) pyridin-2-carboxylsaeuren und -saeureester
AT274805B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Hydrazino-imidazolinen-(2) und ihren Salzen
DD261788A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien
WO1990001479A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH502345A (de) Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2)