DE2150436A1

DE2150436A1 - Neue organische Verbindungen,ihre Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2150436A1
Application number: DE19712150436
Authority: DE
Inventors: Ross Adma Schneller; Tomcufeik Andrew Stephen; Curran William Vincent
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1970-10-09
Filing date: 1971-10-09
Publication date: 1972-04-13
Also published as: BE773665A; IL37788A0; NL7113780A

Description

Neue organische Verbindungen1 ihre tellunundihreVerwendun Die Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen und Mittel mit blutdrucksenkender Wirkung Sie bezieht sich ferner auf neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie auf ihre Verwendung zum Erniedrigen des Blutdrucks von Säugern.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Pyridazinone der Formel worin W eine Cyan-, Carboxamid-, p-R2NH-, m-Nitro-, m-Amino- oder m-niedere Alkanoylaminogruppe; R2 Was--serstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und X, Y und Z, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, mit der maßgabe, daß X Wasserstoff bedeutet, wenn W eine Cyan-oder Carboxamidogruppe ist, daß Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeutet, wenn W eine p-R2SH-Gruppe ist, und daß X und Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeuten, wenn W eine m-itro-, m-Amino- oder m-niedere Alkanoylaminogruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazin der Formel NH,-NHX oder ein Hydrat davon mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Zur Vereinfachung werden die neuen Verbindungen anhand der Beispiele der Formeln I, II, fIL und IV näher erläutert.
Die neuen Mittel nach der Erfindung sind Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung ftir Säuger und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Pyridazinonverbindung der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe; R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 eine Cyan- oder Carboxamidogruppe bedeuten; oder der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten; oder der Formel worin R eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet, oder der Formel worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten mit der Maßgabe, daß R1 Chlor bedeutet, wenn R2 Chlor ist; und pharmazeutische Hilfsstoffe oder Träger für den Wirkstoff enthalten.
Diese Mittel werden durch Vermischen einer wirksamen Menge der jeweils gewählten Pyridazinonverblndung mit dem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff in herkömmlicher Weise wie weiter unten noch ausführlicher beschrieben hergestellt. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung an Säuger bewirken sie eine Senkung des Blutdrucks.
tyridazinone der Formel I Die neuen in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest enthaltenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel I werden im allgemeinen als weiße oder blaßgelbe bis orangefarbene kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionspektren erhalten und können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol und Dimethylformamid gereinigt werden. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Chloroform und Dimethylsulfoxid gut löslich, in Wasser jedoch verhältnismäßig unlöslich.
Die neuen Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzung einer entsprechend substituierten 3-Benzoylpropionsäure mit Hydrazin nach folgender Reaktionsgleichung worin R1, R2 und R3 die in Verbindung mit Formel I angegebenen Bedeutungen haben, herstellen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Dampfbadtemperatur während einiger Stunden durchgeführt. Das Hydrazin wird vorzugsweise in Form des Hydrats eingesetzt.
Die Endprodukte werden aus den Reaktionsgemischen durch allgemein bekannte Arbeitsweisen isoliert und gereinigt.
Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind unter anderem 6-(o-Cyanphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(m-Carboxamidophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6- (0-Carboxamidophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Cyanphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(m-Cyanphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Carboxamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Cyanphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Cyanphenyl)-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Carboxamidophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 6-(p-Carboxamidophenyl)-4,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon .
Die Cyanverbindungen können auch durch Diazotieren entsprechend substituierter 6-(o-, m- oder p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (Britische Patentschriften 1 164 139 und 1 168 291) und anschließendes Ersetzen der Diazoniumgruppe durch eine Cyangruppe hergestellt werden.
Vorzugsweise bewirkt man die Diazotierung durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalinitrits, zum Beispiel von Natriumnitrit zu einer Lösung des Amins in verdünnter Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure bei einer Temperatur von 0 bis 5 Grad C. Dabei wird die Mineralsäure im über schuß über die zur Ausbildung des Aminsalzes und zur Zersetzung des Natriumnitrits erforderliche Menge verwendet. Die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird mit einer Base, zum Beispiel Natriumbicarbonat neutralisiert und zu einer kalten (10 bis 15 OC) wässrigen Lösung von Cuprocyanid und Kaliumcyanid gegeben. Nach der Zugabe wird die erhaltene Lösung 10 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die gewünschte Cyanverbindung aus der Lösung ausfällt.
Ferner können die Carboxamidoverbindungen durch Hydrolyse der entsprechenden 6-(o-, m- oder p-Cyanphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, deren Herstellung oben beschrieben wurde, erhalten werden. Die Hydrolyse läßt sich leicht in einer ein Alkalihydroxid und Wasserstoffperoxid enthaltenden äthanolischen Lösung bei Zimmertemperatur während 5 bis 10 Stunden erzielen. Man kann sowohl Kaliumhydroxid als auch Natriumhydroxid in einer Konzentration von etwa 5n in Wasser und Wasserstoffperoxid vorzugsweise als 30-prozentige wässrige Lösung verwenden. Zweckmäßigerweise werden etwa 1 ml 5n Base und 2 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid pro Gramm der als Ausgangsmaterial verwendeten Cyanverbindung eingesetzt. Die gewünschte Carboxamidoverbindung wird durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich als hypotensive Mittel. Ihre hypotensive Wirkung ist durch folgenden Versuch festgestellt worden: Männliche Albino-Ratten (Sherman Stamm) mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 250 g wurden bei vollem Bewußtsein mit Hilfe von Canvas-Westen und Bändern für die Glieder in Rückenlage auf Rattenbrettern befestigt. Die Schenkelgebiete wurden anästhetisiert (durch subkutane Infiltration von Lidocain), und die linke oder rechte Darmbeinarterie wurde freigelegt und proximal mit Hilfe einer Arterienklammer und distal mit einem Faden abgebunden.
Nahe bei dem Band wurden Einschnitte gemacht, und kurze Nylonkatheter wurden eingeführt und befestigt. Das andere Ende der Katheter wurde mit vorsprunglosen Nadeln mit einer Stärke von 0,6 mm (24 gauge) mit einem dickwandigen Polyäthylenschlauch verbunden. Die Prüfverbindungen wurden den Tieren oral mit einer Schlundsonde (Magenschlauch) verabreicht. Gewöhnlich lagen die Prüfverbindungen in Form einer Suspension oder Lösung in 2-prozentiger wässriger Stärkelösung in solcher Konzentration vor, daß mit einem Milliliter pro 100 Gramm Körpergewicht dem Tier die gewünschte Dosis verabreicht wurde. 4 Stunden nach Verabreichung der Verbindungen wurde der mittlere Arterienblutdruck gemessen. Die dabei erhaltenen Werte wurden dann mit dem mittleren Kontrollwert von 121 + 7 mm Hg verglichen, der nach monate langer Prüfung bei einer Reihe von Kontrollversuchen ermittelt worden war. Die Blutdruckmessungen wurden mit vier Statham P23 Db-Druckmeßgeräten (Statham Instruments, Inc., Los Angeles, California) durchgeführt, die mit einem Sanborn Polyviso-Registriergerät verbunden waren. Das Sanborn Polyviso-Registriergerät umfaßt vier Druckvorverstärker mit Durchschnittswerte liefernden Schaltungen, so daß der mittlere Arterienblutdruck bestimmt wird. In der folgenden Tabelle I sind die Wirkungen einiger beispielhafter Verbindungen gemäß der Erfindung auf den mittleren Blutdruck (MBP) vier Stunden nach Verabreichung an eine Reihe von Ratten in der oben beschriebenen Versuchsanordnung zusammengestellt.
T a b e l l e I orale Dosis, Anzahl MBP Verbindung mg/kg Körpergewicht der Ratten mm Hg Kontrollen 50 121 # 7 6-(p-Cyanphenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 100 4 82,5 # 12,5 6-(m-Cyanphenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 100 3 92 # 7 6-(p-Carboxamidophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 100 5 96 # 9 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 3 99 # 6 6-(p-Cyanphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 2 94 # 2 6-(p-Morpholinophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 100 3 93 # 14 Für die therapeutische Verabreichung werden die Wirkstoffe mit Trägerstoffen vermischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln und dergleichen angewandt. Derartige Präparate sollen wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Der prozentuale Anteil des Wirkstoffs der Präparate kann selbstverständlich in weiten Grenzen schwanken und beispielsweise zwischen etwa 5 und 75 % des Gewichts der jeweiligen Einheit liegen. Die Wirkstoffmenge wird so gewählt, daß eine für den jeweiligen Zweck geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Präparate gemäß der Erfindung werden so zubereitet, daß eine Dosierungseinheit zwischen etwa 10 und 200 mg Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie Traganth, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Zerfallmittel wie Maisatärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; süßmachende Mittel wie Saccharose oder Saccharin und aromagebende Stoffe wie Pfefferminz, Wintergrunöl oder Kirscharoma. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff Saccharose als züßmachendes Mittel, Methyl-und Propylparaben als Konversierungsstoffe, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, zum Beispiel Kirgch- der Orangenaroia, enthalten.
Pyridazinone der Formel II Die neuen in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest enthaltenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel (II) werden im allgemeinen als weiße kristalline Stoffe erhalten, die charakteristische Sch-lzpunkte und Absorptionsspektren haben und durch Unkristallisieren aus üblichen Lösungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Aceton oder Gemischen daraus, gereinigt werden können. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Äthylacetat, Chloroform und Dimethylformamid löslich, aber in nicht-polaren Lösungsmitteln wie Hexan und Diäthyläther verhältnismäßig unlöslich.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich leicht aus entsprechenden niederen Alkanoylaminobenzolen (A), wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt, herstellen.
In den vorstehenden Formeln bedeutet R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe. Wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema ersichtlich, wird ein Anilid (A), zum Beispiel Formanilid, Acetanilid, Propionanilid, n-Butyranilid oder Isobutyranilid mit Citraconsäureanhydrid (B) zu der entsprechenden 3- (p-Acylaminobenzoyl) -crotonsäure (C) umgesetzt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, bei der Rückflußtemperatur der Mischung während einiger Stunden und dann bei Zimmertemperatur während einiger Tage durchgeführt. Die Reduktion der 3-(p-Acylaminobenzoyl)-crotonsäure (C) mit Zinkstaub in Eisessig liefert die entsprechende 3-(p-Acylaminobenzoyl)-buttersäure (D). Diese Reduktion wird vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur während 30 Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt. Die Kondensation einer 3-(p-Acylaminobenzoyl)-buttersäure (D) mit Hydrazin liefert das entsprechende 6-(p-Acylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (E),während diejenige einer 3-(p-Acylaminobenzoyl)-buttersäure (D) mit Methylhydrazin das entsprechende 6-(p-Acylaminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (F) ergibt. Diese Kondensation mit Hydrazin oder Methylhydrazin wird am besten in Äthanol als Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur der Mischung während einiger Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse eines 6-(p-Acylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinons (E) oder 6- (p-Acylaminophenyl)-2 ,5-dimethyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinons (F) liefert 6- (p-Aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (G) bzw. 6- (p-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (a).
Sie kann in einfacher Weise mit wässrigem Natriumhydroxid in Methanol als Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur der Mischung während einiger Stunden durchgeführt werden.
Beispielhafte Verbindungen gemäß der Erfindung, die auf diese Weise hergestellt werden, sind unter anderem 6-(p-Formamidophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro- 3 (2H) -pyridazinon, 6-(p-Isobutyramidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6- (p-Aminophenyl) -2 ,5-dimethyl-4 , 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(p-Propionamidophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 6-(p-n-Butyramidophenyl) -2 ,5-dimethyl-4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon.
Diese neuen Verbindungen haben eine lang anhaltende hypotensive Wirkung, wie ihre Prüfung in der oben beschriebenen Versuchsanordnung gezeigt hat. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde 4 und 24 Stunden nach Verabreichung der Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Werte wurden dann mit dem mittleren Blutdruck der Kontrollen von 122 mm Hg verglichen.
In der folgenden Tabelle II sind die Aktivitäten belgpielhafter Verbindungen gemäß der Erfindungd zusammengestellt und mit denen von zwei bekannten Verbindungen verglichen.
Die in der Tabelle II angegebenen Werte lassen deutlich erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung (Nr. 1, 2 und 3) eine hypotensive Aktivität haben, die betrAchtlich länger anhält als die der bereits bekannten Verbindungen (Nr. ( und 5).
T a b e l l e II Mittlerer arterieller Blutdruck (mm Hg) Anzahl der Verbindung¹ Ratten 4 Stdn. 24 Stdn.
1. 6-(p-Acetamidophenyl)-5-methyl--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 3 73 89 2. 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon 3 68 92 3. 6-(p-Acetamidophenyl)-2,5-dimethyl--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 2 86 94 4. 6-(p-Acetamidophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-puyridazinon² 3 77 119 5. 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon² 3 79 110 6. Kontrollen 25 123 122 ¹ Alle Verbindungen in Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht ² In der U.S. -Patentschrift 3 475 431 beschrieben.
Diese Verbindungen können genauso therapeutisch verabreicht werden, wie es oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben wurde. In diesem Fall enthalten jedoch die bevorzugten Dosierungseinheiten zwischen etwa 20 und 250 mg Wirkstoff.
Es sei darauf hingewiesen, daß diese Verbindungen ein unsymmetrisches Kohlenstoffatom in der 5-Stellung haben und deshalb in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Erfindung umfaßt alle derartigen stereoisomeren Formen.
Pyridazinone der Formel III Die neuen in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel III können folgendermaßen dargestellt werden: In dieser Formel bedeutet R eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe. Für die erfindungsgemäßen Zwecke in Betracht kommende niedere Alkanoylaminogruppen sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino und Isobutyrylamino.
Diese Verbindungen lassen sich glatt durch Umsetzung von Hydrazin, NH 2NH2 mit einer Verbindung der Formel worin R eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet, herstellen. Die Kondensation kann in Äthanol als Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur während einiger Stunden durchgeführt werden.
Zu beispielhaften Verbindungen, die auf diese Weise hergestellt werden können, gehören unter anderen: 6-(m-Aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon, 6- (m-Acetamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2EI)-pyridazinon, 6-(m-Formamidophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(m-Nitrophenyl)-5-nethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(m-Propionamidophenyl)-5-methyl-4,5-dthydro-3(2H)-pyridazinon, 6-tm-(n-Butyramido)phenyl/-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon und 6-/m- (Isobutyramido) phenyl/-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Diese Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Größe einer einzelnen Dosis oder einer täglichen Dosis, die verabreicht werden soll, kann schwanken, soll jedoch in der Regel so bemessen sein, daß eine Verhältnisdosis von etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht / Tag verabreicht wird. Es werden daher solche Dosierungseinheiten angewandt, daß insgesamt etwa 50 mg bis 1 g einem Lebewesen mit etwa 70 kg Körpergewict innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Dieser Dosierungsbereich erlaubt eine entsprechende Anpassung zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung; beispielsweise können mehrere Dosen von 25 bis 250 mg täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation proportional vermindert werden.
Für die orale Verabreichung können diese Verbindungen zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit assimilierbaren eßbaren Trägern angewandt werden. Sie können aber auch in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt sein oder direkt in die Nahrungsmittelbestandteile der Diät eingebracht werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können sie mit Trägerstoffen vereinigt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Im übrigen gelten auch hier die bereits oben in Verbindung mit derartigen Zubereitungen gemachten Ausführungen. Als Trägerstoff kommt auch Dicalciumphosphat in Betracht. Anstelle von Saccharose kann auch Lactose als süßmachendes Mittel verwendet werden. Kapseln können außer den bereits beschriebenen Zusätzen auch einen flüssigen Träger, zum Beispiel ein Fettöl, enthalten.
Verschiedene weitere Stoffe können zugegen sein, beispielsweise Schellack und/oder Zucker in Form von Überzogen von Tabletten, Pillen oder Kapseln. Selbstverständlich sollen alle bei der Herstellung von Dosierungseinheitsformen verwendeten Zusätze pahrmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nicht toxisch sein.
Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Anpaßbarkeit an die parenterale Verabreichung werden folgendermaßen erhalten: 0,10 bis 10,0 Gewichtsprozent eines in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinons werden in einem Träger gelöst, der aus einer Mischung von nicht-flUchtigen normalerweise flüssigen Polyäthylenglycolen besteht, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ftolekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben. Solche Mischungen von Polyäthylenglycolen sind im Handel erhältlich und werden gewöhnlich durch Kondensation von Glycol mit Äthylenoxid hergestellt. Die Menge des in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinons, die in dem beschriebenen Träger gelöst wird, kann zwar von 0,10 bis 10,0 Gewichtsprozent schwanken, es ist jedoch bevorzugt, daß die angewandte enge etwa 3,0 bis 9,0 Gewichtsprozent beträgt. Wenn auch verschiedene Gemische der beschriebenen nicht-fldchtigen Polyäthylenglycole verwendet werden können, so wird doch eine Mischung aus nicht flüchtigen Polyäthylenglycolen mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 400 bevorzugt. Eine derartige Mischung wird gewöhnlich als Polyäthylenglycol 400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine klar. Lösung von etwa 3,0 bis 9,0 Gewichtsprozent des in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinons in einer wässrigen Lösung von Polyäthylenglycol 400. Außer dem Wirkstoff können die parenteralen Lözungen noch verschiedene Konservierungsmittel enthalten, durch die Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen sowie chemischer Abbau verhindert werden.
Pyridazinone der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R eine 2 3-Amino- oder 4-Aminogruppe mit der maßgabe bedeuten, daß R1 Wasserstoff bedeutet, wenn R2 eine 3-Aminogruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der im folgenden angegebenen Formel mit Wasserstoff oder Cyclohexen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium hergestellt werden: In dieser Formel hat R1 die oben angegebene Bedeutung, und R3 bedeutet eine 3-Nitro- oder 4-Nitrogruppe mit der Maßgabe, daß R1 Wasserstoff bedeutet, wenn R3 eine 3-tXitrogruppe ist.
(3a der Formel IV Die in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 4,5-Dihydro-3(2II)-pyridazinone der Formel IV sind die wirksamen Bestandteile einiger der neuen Zubereitungen gemäß der Erfindung. Sie lassen sich leicht durch Umsetzung einer entsprechend substituierten Benzoylpropionsäure mit Hydrazinhydrat nach folgender Reaktionsgleichung herstellen: Hierin bedeuten R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder Chlor mit der Maßgabe, daß R1 Chlor bedeutet, wenn R2 Chlor ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Dampfbadtemperaturen während einer Zeit von einigen Stunden durchgeführt. Die substituierten Benzoylpropionsäuren sind durch die Friedel-Crafts-Kondensation eines entsprechend substituierten Benzols mit Bernsteinsäureanhydrid oder mit Methylbernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid leicht zugänglich. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Tempratur von 0 bis 60 Grad C unter Verwendung eines Überschusses an Aluminiumchlorid über die stöchiometrischen Erfordernisse durchgeführt. Ein Lösungsmittel, zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, kann verwendet werden. Man kann aber auch das substituierte Benzol, wenn es flüssig ist, im Überschuß als Lösungsmittel verwenden. Die bei Verwendung von Methylbernsteinsäureanhydrid als Ausgangsmaterial erhaltenen Isomeren lassen sich leicht durch fraktionierte Kristallisation aus üblichen organischen Lösungsmitteln trennen.
Beispiele für Verbindungen der Formel IV, die wie vorstehend beschrieben hergestellt werden können, sind unter anderen: 6-(m-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-3( 2H) -pyridazinon, 6-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(m-Chlorphenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6- (o-Chlorphenyl) -4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6- (o-Bromphenyl)-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(m-Bromphenyl)-5-methyl-4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(m-Jodphenyl)-4,5-dihydro--3 (2H) -pyridazinon, 6-(o-Jodphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(m-Tolyl)-4,5-dihydro-3 (2H) -pyrldazinon, 6- (o-Tolyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon, 6-(2,3-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(2,6-dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(2,5-Dichlorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6- (2,4-Dichlorphenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon und 6- (3,4-Dichlorphenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon.
Diese in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Aceton und Dimethylformamid gereinigt werden. Sie sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, aber in organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Estern, Ketonen, Benzol und Toluol verhältnismäßig löslich.
Die in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel IV können oral oder parenteral in der gleichen Weise und in den gleichen Zubereitungen, wie sie oben für die Verbindungen der Formel III beschrieben wurden, verabreicht werden, mit der Ausnahme, daß die angewandten Dosierungseinheiten die Verabreichung von etwa 70 mg bis 1,0 g Wirkstoff an ein Lebewesen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg in einem Zeitraum von 24 Stunden anstelle des für die Verbindungen der Formel III angegebenen Bereichs von 50 mg bis 1,0 a ermöglichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.
Beispiel 1 Herstellung von 6- (5,6,7 ,8-Tetrahydro-2-naphthyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon Eine Lösung von 15 g 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoyl)-propionsäure in 20 ml heißem Äthanol wird mit 2,4 ml Hydrazin versetzt. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die weißen Kristalle werden abfiltriert und aus Xthanol/Wasser umkristallisierX F.= 150 bis 151 Grad C.
Beispiel 2 Herstellung von 6- (p-Cyanphenyl) - 4 ,5-dihydro- 3 ( 2H) -pyridazinon Eine Lösung von 3,8 g 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 150 ml Wasser, das 15 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird auf 50C abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser in mehreren Anteilen versetzt. Diese Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und unter Rühren zu einer kalten Lösung von 2,24 g Cuprocyanid und 4,0 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, worauf der orangefarbene kristalline Niederschlag abfiltriert wird; F.= 245 bis 2550C (Zers.).
Beispiel 3 Herstellung von 6-(m-Cyanphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pYridazinon Eine Lösung von 3,8 g 6-(m-Aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 9 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser wird auf 0 bis 3 0C abgekühlt. Dann wird eine kalte Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert wird sorgfältig auf 5,5 eingestellt. Diese Lösung wird langsam unter kräftigem Rühren zu einer kalten Lösung von 2,23 g Cuprocyanid und 4,0 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 30 Minuten bei 500C gerührt. Der organgefarbene kristalline Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F.= 187,5 bis 188,50C.
Beispiel 4 Herstellung von 6- (p-Carboxamidophenyl) -4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridaz inon Eine Mischung aus 1,5 g 6-(p-Cyanphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 1,0 ml 5n Natriumhydroxid, 3,0 ml 30-prozentigem Wasserstoffperoxid und 25 ml Äthanol wird 3,0 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete kristalline Feststoff wird abfiltriert und an Äthanol umkristallisiert; F.= 235 bis 2880C.
Beispiel 5 Herstellung von 6-(p-Morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazonin 1,3 g 3-(p-Morpholinobenzoyl)-propionsäure, 0,2 ml Hydrazin und 5 ml Äthanol werden 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und die gebildeten Kristalle werden aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; F.= 220 bis 221,50C.
Beispiel 6 Herstellung von 6-(p-Cyanphenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-- 3 (2H) -pyridazinon 1,3 g 6-(p-Aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 33 ml Wasser und 2,6 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf 3°C abgekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 0,47 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird immer noch bei 30C sorgfältig mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und dann langsam unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 0,74 g Cuprocyanid und 1,3 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser gegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wird der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; F.= 191,0 bis 193,50C.
Beispiel 7 Herstellung von 3- (p-Acetamidobenzoyl) -crotonsäure 135 g Acetanilid werden unter mechanischem Rühren zu einer kalten Suspension von 490 g Aluminiumchlorid in 650 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion werden 112 g Citraconsäureanhydrid zugesetzt.
Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt bis sie erstarrt und dann 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Schwefelkohlenstoff wird abgegossen und die Komplexverbindung wird mit Hilfe von Eis und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Die wässrige Schicht und der Feststoff werden mit Benzol und anschließend mit wässrigem Bicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatlösung wird auf pH 2 angesäuert, wodurch eine braune gummiartige Substanz ausfällt, die mit Äthylacetat extrahiert wird.
Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der hinterbleibende Feststoff wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle vom F.= 132 bis 1340C.
Beispiel 8 Herstellung von 3- (p-Acetamidobenzoyl) -buttersäure Eine Lösung von 3-(p-Acetamidobenzoyl)-crotonsäure in 3 ml Eisessig und 45 ml Wasser wird mit 3 g Zinkstaub 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Abfiltrieren des Zinks wird das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt, wodurch das Produkt ausfällt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol weiße Kristalle vom F.= 147 bis 1490C liefert.
Beispiel 9 Herstellung von 6- (p-Acetamidophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro--3 (2H) -pyridazinon Zu einer Lösung von 14,6 g 3-(p-Acetamidobenzoyl)buttersäure in 40 ml Äthanol werden 2 ml Hydrazin gegeben.
Die Lösung wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Es bilden sich weiße Kristalle, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert werden; F.= 234 bis 2360C.
B e i s p i e 1 10 Herstellung von 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3 (2H) -pyridazinon Eine Lösung von 2,5 g 6-(p-Acetamidophenyl)-5-methyl 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 25 ml wässrigem Natriumhydroxid und 25 ml Methanol wird mehrere Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird verdampft und die Lösung wird mit Wasser verdünnt und über Nacht bei 40C gehalten. Es bilden sich weiße Kristalle, die abfiltriert werden; F.= 195 bis 1970C.
B e i s p i e l 11 Herstellung von 6- (p-Acetamidophenyl) -2, 5-dimethyl-4 5--dihydro-3(2H)-pyridazinon Eine Lösung von 1,0 g 6-(p-Acetamidobenzoyl)buttersäure und 0,2 ml Methylhydrazin in 5 ml Äthanol wird 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle vom F.= 145 bis 1470C.
B e i s p i e l 12 Herstellung von 6-(p-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon Die in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei eine äquimolare Menge 6-(p-Acetamidophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon anstelle von 6-(p-Acetamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon verwendet wird. Auf diese Weise wird 6-(p-Aminophenyl) -2 ,5-dimethyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon in gleich guter Ausbeute erhalten.
B e i 5 p i e 1 13 Herstellung von 6- (m-Nitrophenyl) -5-methyl- 4, 5-dihydro--3 (2H) -pyridazinon 3-Benzoylbuttersäure LLutz et al., J.A.C.S. 75, 5049 (1953) J wird in 20 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst, abgekühlt und unter Rühren während 30 Minuten mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Dann wird die Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die gebildete gummiartige Substanz wird mit Chloroform extrahiert, das mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man ein bernsteinfarbenes Öl, das nicht kristallisiert.
Dieses öl wird 1 Stunde in 20 ml Äthanol, das 1,0 ml Hydrazinhydrat enthält, zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, mit Kohle (Norit, eingetragenes Warenzeichen) behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat fallen Kristalle von 6-(m-Nitrophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; F.= 189 bis 1920C aus. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt hellgelbe Kristalle vom F. = 191 bis 1940C.
B e i s p i e 1 14 Herstellung von 6-(m-Aminophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro--3(2H)-pyridazdinon Eine Mischung aus 1,2 g 6-(m-Nitrophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 0,25 g 10 % Palladium auf Kohle, 20 ml Äthanol und 10 ml Cyclohexen wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft.
Man erhält ein Öl, das kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan und anschließend aus Äthanol erhält man 6- (m-Aminophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon vom F. = 143 bis 1450C.
B e i 5 p i e 1 15 Herstellung von 6-(m-Formamidophenyl)-5-methyl-4,5--dihydro-3 (2H) -pyridazinon Eine Mischung von 10 g 6-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 100 ml Toluol,das 10 ml Ameisensäure enthält, wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig Wasser azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle entfernt wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 6-(m-Formamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
B e i 5 p i e 1 16 Herstellung von 6-(m-Acetamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon Eine Mischung aus 0,25 g 6-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 1,0 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen und Filtrieren wird das 6-(m-Acetamido)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in Form weißer Kristalle vom F. = 216 bis 2190C erhalten.
3 e i 5 p i e 1 17 Herstellung von 6-(m-Propionamidophenyl)-5-methyl-4,5--dihydro-3 (2H) -pyridazinon Es wird die in Beispiel 16 beschriebene Arbeitsweise angewandt mit der Ausnahme, daß anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet wird. Man erhält 6-(m-Propionamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
B e i 5 p i e 1 18 Herstellung von 6-Lm-(n-Butyramido)-phenyll-5-methyl-4,5 -dihydro-3(2H)-gyridazinon Die in Beispiel 16 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von Essigsäureanhydrid eine äquimolare Menge n-Buttersäureanhydrid verwendet wird. Man erhält 6-/m-(n-Butyramido)phenyl/-5 methyl-4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon.
B e i s p i e 1 19 Herstellung von 6-[m-(Iso-butyramido)-phenyl]-5-methyl-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon Es wird wiederum nach Beispiel 16 gearbeitet mit der Ausnahme, daß anstelle von Essigsäureanhydrid eine äquimolare Menge Isobuttersäureanhydrid verwendet wird. Auf diese Weise wird 6-[m-(Iso-butyramido)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in gleich guter Ausbeute erhalten.
B e i 5 p i e 1 20 Hypotensive Wirkung der in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel III bei normotensiven Ratten Es wurde die gleiche Versuchanordnung angewandt, die oben in Verbindung mit Tabelle I ausführlich beschrieben wurde. Die dabei ermittelten Wirkungen beispielhafter in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragender 5-Methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone gemäß der Erfindung auf den mittleren Blutdruck (MBP) 4 Stunden nach Verabreichung an eine Reihe von Ratten sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt. Unter den Versuchbedingungen zeigen die in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 5-Methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, gemäß der Erfindung hypotensive Wirkung.
T a b e 1 1 e III orale Dosis Anzahl mg/kg Kör- der MBP Verbindung gewicht Ratten mm Hg Kontrollen 50 127 - 7 6-(m-Nitrophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 3 79 6-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 2 86 6- (m-Acetamidophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 2 82 B e i s p i e l 21 Herstellung einer Zubereitung für Tabletten Bestandteil pro Tablette für 10 000 (g) (g) Tabletten (g) Wirkstoff: 6- (m-Nitrophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 0,0500 500 Lactose 0,0800 800 Maisstärke (zum Vermischen) 0,0050 150 Maisstärke (zum Verpasten) 0,0100 100 0,1150 1,550 Magnesiumstearat (1%) 0,0013 12,5 0,1563 1,562,5 Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke zum Vermischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zum Verpasten wird in 800 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, wobei sich eine Paste bildet , die dann zum Granulieren der Pulvermischung verwendet wird. Falls erforderlich, wird weiteres Wasser zugesetzt. Das feuchte Granulat wird dann durch ein Handsieb mit lichten Maschenweiten von 2,38 mm (ASTM-Sieb Nr. 8) gesiebt und bei 49 0C (1200F) getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 1,19 mm (ASTM-Sieb Nr. 16) geführt. Die Mischung wird mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
B e i s p i e 1 22 Herstellung eines oral verabreichbaren Sirups Bestandteil Menge Wirkstoff: 6-(m-Acetamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 1000 mg Sorbitlösung (70 % N.F.) 40 ml Natriumbenzoat 150 mg Sucaryl 90 mg Saccharin 10 mg roter Farbstoff (F.D. & C. Nr. 2) 10 mg Kirscharoma 50 mg destilliertes Wasser, q.s.ad 100 ml Die Sorbitlösung wird mit 40 ml destilliertem Wasser versetzt und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Dann werden Sucaryl, Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma- und Farbstoff zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.
Selbstverständlich können anstelle der oben angegebenen Bestandteile andere Bestandteile eingesetzt werden, beispielsweise ein Suspendiermittel, wie Bentonitmagma, Traganth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose.
Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffer zugesetzt werden. Als Konservierungsmittel kommen die Parabene, Sorbinsäure und dergleichen in Betracht. Andere Aroma-und Farbstoffe können anstelle der genannten verwendet werden.
B e i 5 p i e 1 23 Herstellung einer Zubereitung für die parenterale Verabreichung In einer Lösung aus 119 ml Propylenglycol und 30 ml destilliertem Wasser werden unter Rühren 8,5 g 6-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird eine Lösung von 850 mg Natriumformaldehyd-Sulfoxylat in 3,0 ml destilliertem Wasser zugegeben. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Äthanolamin auf 7,0 eingestellt und das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 170 ml gebracht. Die Zubereitung wird durch ein feines Glassinterfilter filtriert. Jeweils 2,0 ml der filtrierten Lösung werden in 5 ml- Ampullen abgefüllt, die unter Stickstoff verschlossen werden.
B e i s p i e 1 24 Herstellung von 6-(p-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 67,5 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-propionsäure werden in 350 ml Wasser, das 20 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Nach Zugabe von 20 ml Hydrazinhydrat wird das Gemisch auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden erwärmt. Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. = 1800C.
B e i s p i e 1 25 Herstellung von 6- (3,4-Dichlorphenyl) -4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 75 g 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-propionsäure werden in 350 ml Wasser, das 20 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Nach Zugabe von 20 ml Hydrazinhydrat wird das Gemisch 2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden erwärmt. Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. = 172 bis 1730C.
B e i s p i e 1 26 Herstellung von 6-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 2,0 g 3-(2,5-Dichlorbenzoyl)-propionsäure werden in 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung wird auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 0,3 ml Hydrazinhydrat wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man weiße Kristalle, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert werden; F. = 174 bis 1750C.
B e i s p i e l 27 Herstellung von 6-(p-Tolyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Eine Lösung von 10 g 3-(p-Toluoyl)-propionsäure in 20 ml Äthanol, die 2,85 g Hydrazinhydrat enthalten, wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das weiße kristalline Produkt gewonnen; F.= 152 bis 1550C.
B e i 5 p i e 1 28 Herstellung von 6-(p-Bromphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Eine Lösung aus 5,0 g 3-(p-Brombenzoyl)-propionsäure in 19 ml in NaOH wird auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 0,75 ml Hydrazinhydrat wird die Lösung 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Die gebildeten weißen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. = 165 bis 1660C.
B e i s p i e l 29 Herstellung von 6- (p-Fluorphenyl) -4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon Eine Lösung von 9,8 g 3-(p-Fluorbenzoyl)-propionsäure und 1,9 ml Hydrazinhydrat in 50 ml 1n NaOH wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die gebildeten cremfarbenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. = 190,5 bis 192,50C.
B e i 5 p i e 1 30 Herstellung von 6-(2,4-Dichlorophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Eine Lösung von 10,0 g 3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-propionsäure, 1,5 ml Hydrazinhydrat und 15 ml Äthanol wird 1 1/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen bilden sich weißliche Kristalle, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert werden; F. = 168,5 bis 169,50C.
B e i 5 p i e 1 31 Herstellung von 6- (p-Jodphenyl) -4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon Eine Lösung von 3,0 g 3-(p-Jodbenzoyl)-propionsäure, 0,4 ml Hydrazinhydrat und 30 ml Äthanol werden 2 1/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert.
Die gebildeten weißen Kristalle werden aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; F. = 199,0 bis 199,5°C.
B e i 5 p i e 1 32 Herstellung von 6- (p-Chlorphenyl) -5-methyl-4 , 5-dihydro--3 (2H) -pyridazinon Eine Lösung von 1,0 g 3-(p-Chlorbenzoyl)buttersäure, 0,3 ml Hydrazinhydrat und 7 ml Äthanol wird 2 1/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt.
Die gebildeten weißen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. = 203,5 bis 204,50C.
B e i s p i e 1 33 Hypotensive Wirkung von in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonen der Formel IV bei normotensiven Ratten Die Prüfung der in der Tabelle IV angegebenen Verbindungen erfolgte in der gleichen Versuchsanordnung, die oben in Verbindung mit Tabelle I eingehend beschrieben wurde. Die bei dieser Prüfung ermittelten Wirkungen auf den mittleren Blutdruck (MBP) 4 Stunden nach Verabreichung der geprüften Verbindungen der Formel IV an eine Reihe von Ratten sind in Tabelle IV zusammengestellt. Unter den Versuchsbedingungen zeigen die in 6-Stellung einen substituierten Phenylrest tragenden 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der Formel IV hypotens ive Wirkung.
T a b e l l e IV orale Dosis Anzahl mg/kg der MBP Verbindung Körpergewicht Ratten mm Hg Kontrollen 50 121 - 7 6-(p-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 4 97 6-(3,4-Dichlor-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridaz inon 100 1 96 6-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 5 100 # 13 6-(p-Tolyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon 100 3 95 # 13 6-(p-Bromphenyl)-4,5--dihydro-3 (2H) -pyri- t 4 daz inon 100 2 85 6-(p-Fluorphenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 8 93 # 12 6-(2,4-Dichlorphenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 100 3 99 + 2 6-(p-Jodphenyl)-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 100 5 89 + 12 6-(p-Chlorphenyl)-5--methyl-4,5-dihydro-3(2H)--pyridazinon 100 2 85 + O B e i s p i e l 34 Herstellung einer Zubereitung für Tabletten pro für Tablette 10 000 Tabletten Bestandteil (g) (g) (g) (g) Wirkstoff: 6-(p-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridaz inon 0,0500 500 Lactose 0,0800 800 Maisstärke (zum Mischen) 0,0150 150 Maisstärke (für Paste) 0,0100 100 0,1550 1550 Magnesiumstearat (1%) 0,0013 12,5 0,1563 1562,5 Die Verarbeitung der vorstehend genannten Bestandteile zu Tabletten erfolgt nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise.
B e i 5 p i e 1 35 Herstellung eines.oral verabreichbaren Syrups Bestandteil Menge Wirkstoff: 6-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon 1000 mg Sorbitlösung (70 % N. F. ) 40 ml Natriumbenzoat 150 mg Sucaryl 90 mg Saccharin 10 mg roter Farbstoff (F.D. & C. No. 2) 10 mg Kirscharoma 50 mg dest. Wasser, q. s. ad 100 mg Die Herstellung des Syrups aus den vorstehend genannten Bestandteilen erfolgt nach der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise. Die in Beispiel 22 gemachten Ausführungen über weitere verwendbare Bestandteile gelten auch hier.
B e i 5 p i e 1 36 Herstellung einer Zubereitung für die parenterale Verabreichung Diese Zubereitung wird in der gleichen Weise und mit den gleichen Bestandteilen, die in Beispiel 23 angegeben wurden, hergestellt mit der Ausnahme, daß als Wirkstoff 9,5 g 6-(p-Tolyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon verwendet wird.

Claims

Patentansprüche

(1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazin der Formel NH2-NHX oder ein Hydrat davon mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei die in den vorstehenden Formeln verwendeten Symbole folgende Bedeutungen haben: W eine Cyangruppe, eine Carboxamidogruppe, eine p-R2NH-gruppe, eine m-Aminogruppe, eine m-Nitrogruppe oder m-niedere Alkanoylaminogruppe; R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe; X Wasserstoff oder eine Methylgruppe; Y Wasserstoff oder eine Methylgruppe; Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe; mit der Maßgabe, daß X Wasserstoff bedeutet, wenn W eine Cyan- oder Carboxamidogruppe ist; daß Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeutet, wenn W eine p-R2NH-Gruppe ist und daß X und Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeuten, wenn W eine m-Nitrogruppe, eine m-Aminogruppe oder m-niedere Alkanoylaminogruppe ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 eine Cyan- oder Carboxamidogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin mit einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff und R3 eine 3-Cyangruppe bedeutet.
4, Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel R1 R2H.M < ° (II) , CH3

worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazin der Formel R1NHNH2 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin, NH2NH2, mit einer Verbindung der Formel worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Pyridazinonverbindung nach Anspruch 1, die durch folgende Formel wiedergegeben werden kann, worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 eine Cyangruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Mineralsäure und einem Alkalinitrit oder einem Erdalkalinitrit zu einem Diazoniumsalz; und (b) das Diazoniumsalz mit Cuprocyanid und einem Alkali-oder Erdalkalicyanid zu der Pyridazinonverbindung umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Pyridazinonverbindung nach Anspruch 1, die durch folgende Formel wiedergegeben werden kann, worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine 3-Amino- oder 4-Aminogruppe bedeutet, wobei R1 Wasserstoff bedeutet, wenn R2 eine Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Pyridazinon der Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R3 eine 3-Nitro- oder 4-Nitrogruppe bedeutet, wobei R1 Wasserstoff bedeutet, wenn R3 eine 3-Nitrogruppe ist, mit Wasserstoff oder Cyclohexen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben: W eine Cyan-, Carboxamido-, p-R2NH-, m-Nitro-, m-Amino-oder m-niedere Alkanoylaminogruppe; R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe; X, Y und Z, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen, wobei X Wasserstoff bedeutet, wenn W eine Cyan- oder Carboxamidogruppe ist, Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeutet, wenn W eine p-R2NH-Gruppe ist und X und Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeutet, wenn W eine m-Nitro-, m-Amino- oder m-niedere Alkanoylaminogruppe ist.
9. Pyridazinonverbindungen nach- Anspruch 8, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten; insbesondere 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Acetamidophenyl) -5-methyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon; 6-(p-Acetamidophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-yridazinon; 6-(p-Propionamidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon; 6-(p-Propionamidophenyl)-2,5-dimethyl-4 ,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon; 6- (p-Formamidophenyl) -2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-n-Butyramidophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 6-(p-Isobutyramidophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen allgemeinen Formel W eine Cyangruppe bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z und Y Wasserstoff und W eine para-Cyangruppe bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z und Y Wasserstoff und W eine meta-Cyangruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z eine Methylgruppe, Y Wasserstoff und W eine para-Cyangruppe bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z und Y Methylgruppen und W eine para-Cyangruppe bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z Wasserstoff, \ teine Methylgruppe und W eine para-Cyangruppe bedeutet.
16. Pharmazeutische Zubereitungen mit blutdrucksenkender Wirkung für Säuger, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel worin W eine Cyan-, Carboxamido-, p-R2NH-, m-Amino-, m-Nitro- oder m-niedere Alkanoylaminogruppe; R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe; X Wasserstoff oder eine Methylgruppe; Y Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei X Wasserstoff bedeutet, wenn W eine Cyan- oder Carboxamidogruppe ist, Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeuten, wenn W eine p-R2NH-Gruppe ist und X und Y Wasserstoff und Z eine Methylgruppe bedeuten, wenn W eine m-Nitro-, m-Amino- oder m-niedere Alkanoylaminogruppe ist, oder eine Verbindung der Formel worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe; R1 Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Methylgruppe; R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, wobei R1 Chlor bedeutet, wenn R2 Chlor ist, und einen Träger für pharmazeutische Zwecke enthält.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Wirkstoffs W eine Cyan- oder Carboxamidogruppe bedeutet und daß sie etwa 10 bis 20 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit enthält.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Wirkstoffs Z und Y Wasserstoff bedeuten und die Cyangruppe p- oder m-ständig ist.
19. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel des Wirkstoffs Z und Y Methylgruppen sind und die Cyangruppe p- oder m-ständig ist.
20. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel des Wirkstoffs W eine p-NHR2 -Gruppe ist und daß sie etwa 20 bis 250 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit enthält.
21. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel des Wirkstoffs W eine m-Nitro-, m-Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet und daß sie etwa 50 mg bis 1,0 g Wirkstoff je Dosierungseinheit enthält.
22. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IV in einer Menge von etwa 70 mg bis 1,0 g je Dosierungseinheit enthält.
23. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung mit blutdrucksenkender Wirkung für Säuger, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R3 eine Cyan- oder Carboxamidogruppe bedeutet, oder einer Verbindung der Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, oder eine Verbindung der Formel worin R eine Nitro-, Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet, oder eine Verbindung der Formel worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, wobei R1 Chlor ist, wenn R2 Chlor bedeutet, mit einem Träger für pharmazeutische Zwecke vermischt.