WO2001000589A1 - 6-carboxyphenyldihydropyridazinon-derivate und ihre verwendung - Google Patents

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WO2001000589A1
WO2001000589A1 PCT/EP2000/005564 EP0005564W WO0100589A1 WO 2001000589 A1 WO2001000589 A1 WO 2001000589A1 EP 0005564 W EP0005564 W EP 0005564W WO 0100589 A1 WO0100589 A1 WO 0100589A1
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alkoxy
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trifluoromethyl
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Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner STÜRMER
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Bayer Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to the field of erythropoiesis.
  • the present invention relates to new 6-carboxyphenyldihydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, preferably for
  • Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values.
  • the anemia is characterized by the reduced oxygen transport capacity of the blood, inter alia by the disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
  • anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, gestational anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, it is possible to classify the various forms of anemia according to their pathogenesis, taking into account the possible causes, for example in anemia caused by excessive blood loss (e.g.
  • erythropoiesis eg iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia
  • hemolytic anemia e.g iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia
  • iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
  • oral administration gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
  • Simultaneous administration of antacids to treat gastrointestinal disorders affects iron absorption.
  • the absorption of iron from the intestinal tract is anyway only very limited due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through.
  • the dose administered orally must not be chosen too high, since otherwise signs of intoxication can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and death.
  • RhEPO recombinant human EPO stimulates erythropoiesis humorally, so that it has found use as an antianemic agent in the therapy of severe anemias, in particular in the case of renal or nephrogenic anemias.
  • Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • EPO Erythropoietin
  • rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the therapy of severe anemia (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Academics ⁇ Arlingtonblatt 95, Issue 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag fürtechnik, see” Epoetin alfa "and” Epoetin beta " ).
  • the object of the present invention is now to provide new substances which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemias and thereby avoid the disadvantages of the therapeutic methods for anemia known from the prior art.
  • the present invention thus relates to 6-carboxyphenyldihydropyridazinone derivatives of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C r C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) - alkoxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl
  • R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 4 denotes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or denotes (C, -C 3 ) -alkyl, which may be replaced by hydroxy, (C, -C 6 ) -
  • Alkoxy, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or aryl with 6 to 10 carbon atoms is substituted, which in turn is monosubstituted or disubstituted, identical or different, by substituents selected from the group: halogen, (C, -C 6 ) alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl, may be substituted, or Is (C, -C 8 ) alkyl, which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 ,
  • R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl or benzyl,
  • R 4 means vinyl or allyl
  • R 4 is aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally one to two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C, -C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) Alkoxy or hydroxy, is substituted,
  • R 5 denotes hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl
  • R 6 denotes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula
  • Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed here, if appropriate, one or more times, identically or differently, by substituents , selected from the group: halogen, trifluoromethyl, Hydroxy, (C, -C 6 ) - alkoxy, carboxyl, (C, -C 6 ) - alkoxy carbonyl, (C r C 6 ) alkyl and residues of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a -NR "R 12 can be substituted,
  • R 9 , R 10 , R “and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • a represents a number 0 or 1
  • R 6 denotes (C, -C 8 ) -alkyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group: halogen, trifluoromethyl, hydroxy, (C, -C 6 ) -alkoxy, carboxyl, (C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, aryl with 6 to 10 carbon atoms and 5- to 7-membered aromatic heterocycles with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, in which the ring systems are optionally substituted - to triple, identical or different, by (C, -C 6 ) alkyl, halogen, (C, -C 6 ) alkoxy, (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, trifluoromethyl or by the radical -CO-NH 2 can be substituted
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
  • (CC 8 ) -cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 6 -C, 0 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • -C fi ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C, -C ⁇ ) - Alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 3 is particularly preferred
  • Carbon atoms. (C i -C 6 ) - Alkoxy carbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxy carbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N represents, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl,
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 4 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
  • (C, -C 6 ) alkyl means, which is optionally substituted by hydroxy, (C, -C 4 ) alkoxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is one or two times, identical or different. may be substituted by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 4 ) - alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl, or
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • R 4 means allyl
  • R 5 denotes hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl
  • R 6 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
  • Phenyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl means, the aromatic ring systems listed optionally being one to two times, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy, (C, -C 3 ) - Alkoxy, (C, -C 3 ) - alkoxy carbonyl, (C, -C 4 ) alkyl and radicals of the formulas -SO 2 NR 9 R 10 and - (CO) a -NR "R , 2 , substituted can,
  • R 9 , R 10 , R "and R ' 2 are identical or different and are hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • R (C, -C 6 ) alkyl means that optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group:
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 4 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
  • Means (C, -C 5 ) alkyl which is optionally substituted by (C, -C 4 ) alkoxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is selected one or two times, identically or differently, by substituents the group: fluorine, chlorine, (C, -C 4 ) - alkoxy, hydroxy or trifluoromethyl, may be substituted, or (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 is
  • R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, benzyl or methyl
  • R 4 means allyl
  • R 5 is hydrogen or (C.-CO-alkyl
  • R 6 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
  • Phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl means, the ring systems listed optionally being one to two, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (C, -C 3 ) Alkoxy, (C, -C 3 ) - alkoxycarbonyl, (C, -C 3 ) alkyl and radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a -NR "R 12 , are substituted,
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • a number means 0 or 1
  • R 6 is (C, -C 6 ) - alkyl, which is optionally substituted by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (C, -C 3 ) -
  • Thienyl or thiazolyl is substituted, the ring systems optionally being one to two times, identical or different, by
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • the present invention also relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein
  • A, D, R 1 and R 2 have the meaning given above
  • L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl
  • R 4 has the meaning given above
  • L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl
  • R 5 and R 6 have the meaning given above
  • Suitable carboxylic acid-activating reagents for the purposes of the present invention are, in particular, carbodiimides such as, for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethyl laminopropy 1) -N'-ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds Ethyl 5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfonate or
  • carbodiimides such as, for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethyl laminopropy 1) -N'-ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds Ethyl 5-phenyl-l, 2-oxazolium-3
  • bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or di-cyclo-midoxinidodisuboxysin.
  • Thionyl chloride is also suitable.
  • Preferred carboxylic acid activating reagents are carbonyldiimidazole (CDI) and thionyl chloride.
  • Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, ethers such as diethyl ether, dioxane, THF and dimethylformamide, acetonitrile, acetone or hexamethylphosphoric triamide. Dichloromethane, DMF and dioxane are particularly preferred. It is also possible to use solvent mixtures.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlor
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, l-8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diaza-bicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBU) or N-methylmorpholine. Pyridine and triethylamine are preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to
  • Reflux temperature preferably in the range of -78 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (IV) are partly new and can be prepared, for example, as described above.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • anemia such as premature anemia, nephrogenic or renal anemia such as anemia in chronic kidney disease.
  • efficiency in the case of anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • the application is preferably oral, transdermal or perenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rhEPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • “Erythropoietin sensitizers” are compounds which are capable of influencing the action of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which makes therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects significantly improved and simplified at the same time.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemias that intervenes before the stage in which conventional treatments with EPO begin. This is because the compounds according to the invention allow an effective influencing of the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention further relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which contain at least one compound of the general formula (I) according to the invention together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and /or
  • anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • the CD34 positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (Miyltenyi CD34 Multisort Kit).
  • the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-1 O ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / / well (microtiter plate with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 /95% air.
  • the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl. To determine the
  • Number of erythroid cells were pipetted 50 ⁇ l of the cell suspension into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • test substances according to the present invention When the test substances according to the present invention are added, a significant increase in the cell proliferation of erythroid precursor cells is observed in each case.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol. From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last application, approx. 70 ⁇ l of blood are made several times by puncturing the retroorbital
  • Venous plexus taken with a hematocrit capillary The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading.
  • the primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the test substances administered according to the present invention lead to a significant increase in the hematocrit.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden substituierte 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.

Description

6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate, Ver- fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur
Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ- funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien in- folge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban &
Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl- reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Applikation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopfschmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla- gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittel- wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin
(rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Therapie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige- nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden. Die vorliegende Erfindung betrifft somit 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon- Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (CrC6)-Alkyl oder für (C , -C6)- Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C,-C6)-
Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C,-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluor- methyl, substituiert sein kann, oder (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (Cr C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0001
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C,-C6)- Alkoxy carbonyl, (Cr C6)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR"R12 substituiert sein können,
worin
R9, R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (Cr C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und von 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert ist, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)-Alkyl, Halogen, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000008_0001
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetra- hydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Die oben genannte Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo- 1,4,5, 6-tetra- hydropyridazin-3-yl)-benzamid ist aus den Publikationen Chem. Abstr. 77, 19664 und DE 21 50 436 (1972) bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C,0)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C|-Cfi)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C,-Cή)- Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen. (C i -C6)- Alkoxy carbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy- carbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenefalls durch Hydroxy, (C,-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden. durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C3)- Alkoxy carbonyl, (C,-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2NR9R10 und -(CO)a-NR"R,2, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R" und R'2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
und eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)- Alkoxy, (C,-
C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sein können,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000012_0001
bilden, oder \ /
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo- 1,4,5, 6-tetra- hydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(D- in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C,-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C,-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C.-CO-Alkyl bedeutet, R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C3)- Alkoxycarbonyl, (C,-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR"R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C,-C3)-
Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl,
Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch
Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln bilden,
Figure imgf000015_0001
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-l ,4,5,6-tetra- hydropyridazin-3-yl)-benzamid.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000016_0001
in welcher
A, D, und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z.B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000016_0002
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden
und in einem zweiten Schritt Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
HO-R4 (III), in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
[B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R für den Rest der Formel
-NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z.B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000017_0001
in welcher
A, D, R und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt werden und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
HNR5R6 (V),
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden.
Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexy lcarbodiimid oder N-(3 -Dimethy laminopropy 1)-N ' -ethy lcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolium Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder
Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy- tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe- nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di- cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldiimidazol (CDI) und Thionylchlorid.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel- haft erläutert werden: [A]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[B]
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
[B]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Ether wie Diethylether, Dioxan, THF sowie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, DMF und Dioxan. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium sowie organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, l-8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en(DBU), 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBU) oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin und Triethylamin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (V) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar [vgl. zu Verbindungen der Formel (II) J. Med. Chem. 17, (273-281), 1974].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf- fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin- dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Neben- Wirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des köφereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die
Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überfuhrt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/ /ertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin- Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zeilproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol. Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert). Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Köφer- gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. B Herstellungbeispiele
Beispiel I: Herstellung der Ausgangsverbindung
4-(l,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoylchlorid
Figure imgf000026_0001
10 mmol (2,2 g) 4-(l,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure werden in
50 ml Dichlormethan suspendiert, mit 1 ,5 ml (20 mmol) Thionylchlorid versetzt und unter leichtem Sieden 24 Stunden gerührt. Es wird abgekühlt, vom Unlöslichen abgesaugt und gut eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Toluol verrührt und abgesaugt.
Man erhält 2,0 g eines Rohproduktes, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Beispiel II: Herstellung der Ausgangsverbindung
4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäureimidazolid
Figure imgf000026_0002
4,7 g (20,24 mmol) 4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoe- säure werden in 120 ml THF (wasserfrei) suspendiert und mit 3,97 g (24,50 mmol)
Carbonyldiimidazol versetzt. Es entsteht eine Lösung, aus der sich ein Schmier abscheidet. Es wird filtriert, das Filtrat wird noch 3 Stunden gerührt. Es wird eingeengt, mit wenig THF verrührt, der Feststoff wird abgesaugt und mit THF gewaschen. Man erhält 3,9 g nahezu farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 171 - 174°C.
Beispiel 1
4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure-2-(2-thienylethyl)- amid
Figure imgf000027_0001
282 mg (1 mmol) 4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure- imidazolid aus Beispiel II werden in 3 ml Dioxan mit 254 mg (2 mmol) 2-Thienyl- ethylamin 5 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird abgekühlt, in Dichlormethan gelöst, zweimal mit 1 N Salzsäure, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester kristallisiert. Man erhält 218 mg (63,8% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163-164°C.
Beispiel 2
4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäurecyclopentylester
Figure imgf000027_0002
200 mg (0,71 mmol) 4-(4-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoe- säureimidazolid aus Beispiel II werden in 2 ml Dioxan mit 2 ml Cyclopentanol 24 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird so weit wie möglich eingeengt und über eine Säule getrennt. Die sauberen Fraktionen kristallisieren mit Ether/Heptan. Man erhält 53 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-122°C.
Beispiel 3
6-[4-(2-Fluoφhenylaminocarbonyl)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Figure imgf000028_0001
120 mg (0,5 mmol) 4-(l,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoylchlorid aus Beispiel I werden in 5 ml THF mit 56 mg (0,5 mmol) 2-Fluoranilin und 0,1 ml Pyridin 2 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereint, eingeengt, mit Methanol kristallisiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 60 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 242-244°C.
In Analogie zu den o.a. Vorschriften der Beispiele 1 bis 3 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen der
folgenden Tabelle, die den oder die Reste
Figure imgf000028_0002
Funktion gemeint.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001

Claims

Patentansprüche
1. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000036_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)- Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy,
(C,-C6)- Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C]-C6)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder (CrC8)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
10
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
15 R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
20 R5 Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Figure imgf000037_0001
25 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, (C,-C6)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR"R12, substituiert sein können, 5 worin
R9, R10, Ru und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten,
10 und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
15 oder
R6 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)-
20 Alkoxy, Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen und einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert ist, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C,-
25 C6)-Alkyl, Halogen, (C,-C6)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl,
Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können.
oder
30 R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000039_0001
oder bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können,
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
2. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenefalls durch Hydroxy, (C,- C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
10 worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
15 oder
R4 Allyl bedeutet,
20 R5 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls
25 ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C3)-Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxycar- bonyl, (C,-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2 NR9R'° und -(CO)a-NR"R12, substituiert sein können,
30 worin R9, R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
10
R6 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-
C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl,
15 Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die
Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sein können,
20 oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
25
Figure imgf000041_0001
c den, und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
3. 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R' und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
(C,-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C,-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR R8 substituiert ist,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
oder
R4 Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C,-C3)- Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein -bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C,-C3)-
Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxycarbonyl, (C,-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR"R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R6 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C,-C3)- Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy- carbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
bilden,
Figure imgf000044_0001
und deren Salze,
jedoch mit Ausnahme der Verbindung N-Methyl-4-(4-methyl-6-oxo-l,
4,5,6- tetrahydropyridazin-3-yl)-benzamid.
6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
5. Verfahren zur Herstellung von 6-Carboxy-phenyl-dihydropyridazinon- Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der
Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000045_0001
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000045_0002
in welcher A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überfuhrt, und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
HO-R4 (III), in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000047_0001
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
überführt, und in einem zweiten Schritt mit Amiden der allgemeinen Formel (V)
HNR5R6 (V), in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
6. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
10. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der allge- meinen Formel (I)
Figure imgf000048_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)- Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (C,-C8)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C,-C6)-
Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C8)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)- Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
Figure imgf000050_0001
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero-
5 atomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, (C,-C6)-Alkyl und 10 Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR"R12, substituiert sind,
worin
15 R9, R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(C,-C6)- Alkyl bedeuten,
und
20 a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, 25 gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-Cή)- Alkoxy, Carboxyl, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, substituiert sind, worin die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden durch (C,-C6)-Alkyl, Halogen, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 sub- > stituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000051_0001
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmzeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
11. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der allge- 0 meinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und 5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenefalls durch Hydroxy, (C,-
C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C3)-Alkoxy, (C,-C3)-Alkoxy- carbonyl, (C,-C4)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2 NR9R10 und -{CO)a-NRuR12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,- C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000054_0001
bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmzeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C,-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C,-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, (C,-C4)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
10 worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl oder Methyl bedeuten,
15 oder
R4 Allyl bedeutet,
20 R5 Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Naphthyl, Phenyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis
25 zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C,-C3)-Alkoxy, (CrC3)-Alkoxycarbonyl, (C,-C3)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR"R12, substituiert sind,
30 worin R9, R10, R" und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)- Alkyl bedeuten,
und
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (CrC6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C,-C3)- Alkoxy, (CrC3)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert sind, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom cyclische Reste der Formeln
Figure imgf000056_0001
oder →T \ /) bilden, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind, und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmzeutischen Zusammen- Setzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung von 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmzeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
18. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arznei- mittein oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der
Erythropoese von Eigenblutspendern.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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