WO2000046206A1 - Substituierte pyrazolbenzylamin-derivate zur bekämpfung von anämien - Google Patents

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WO2000046206A1
WO2000046206A1 PCT/EP2000/000503 EP0000503W WO0046206A1 WO 2000046206 A1 WO2000046206 A1 WO 2000046206A1 EP 0000503 W EP0000503 W EP 0000503W WO 0046206 A1 WO0046206 A1 WO 0046206A1
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WO
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anemia
substituted
alkyl
general formula
pyrazolbenzylamine
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Application number
PCT/EP2000/000503
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Berthold Hinzen
Thomas Krämer
Josef Pernerstorfer
Thomas STÜDEMANN
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Lorenz Mayr
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted pyrazolbenzylamine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for combating and preventing anemia.
  • EPO Erythropoietin
  • the EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the number of erythrocytes is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again.
  • a lack of oxygen supply can have a number of causes, e.g. severe blood loss, longer stays at high altitudes, but also
  • Rh EPO recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemias. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to
  • rh EPO is not available orally and must therefore be applied ip, iv or subcutaneously, which limits its use to the therapy of severe anemia.
  • the present invention relates to substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy,
  • R 1 represents hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed above optionally being one - Up to three times the same or different by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy, (C, -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxy, carboxy or by a group of the formula -CH 2 -
  • R 5 represents hydrogen or (C ] -C 4 ) acyl
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, (C, -C 6 ) acyl, (C, -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
  • R 6 represents hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Propionic acid lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or
  • Magnesium salts or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • (C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C r C 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r C 6 ) -alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (CC 6 ) acyl or (C, -C 4 ) acyl stands for a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
  • a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Acetyl and ethylcarbonyl are particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl in the context of the invention
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series is, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran in the context of the invention. Benzothiophene and quinoline are preferred.
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • R 2 represents phenyl, furyl, thienyl or pyridyl, the ring systems listed above being optionally one to three times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C, -C 4 ) -alkyl, (C, - C 4 ) -
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, (C, -C 4 ) acyl, (C, -C 4 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
  • R 6 represents hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • R 2 represents phenyl, thienyl or pyridyl, the aromatic ring systems listed above being optionally substituted one to three times in the same way or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, methoxy, methoxycarbonyl or carboxy,
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, (C, -C 3 ) acyl or (C r C 3 ) alkyl,
  • the reduction can generally be carried out using suitable reducing agents, in particular hydrides, preferably complex hydrides such as aluminum hydrides or boranes or borane complexes, in inert solvents.
  • suitable reducing agents in particular hydrides, preferably complex hydrides such as aluminum hydrides or boranes or borane complexes, in inert solvents.
  • the borane / tetrahydrofuran complex is particularly preferred.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from -70 DC to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 DC to the boiling point.
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These preferably include alcohols such as
  • the reduction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for the alkylation which may be carried out.
  • bases include, for example, alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium methoxide or potassium tert-butoxide or alkali metal hydrides or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride or amides such as sodium amide, lithium bis - (Trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • Alkali and alkaline earth hydrides, in particular sodium hydride, and alkali carbonate are preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • Conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the alkylation which may be carried out.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or chlorobenzene or , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane, THF, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide are preferred.
  • the alkylation which is optionally carried out is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperature to + 100 ° C., preferably at normal pressure.
  • the acylation which is optionally carried out is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C. to 50 ° C., preferably from -10 ° C. to room temperature, preferably at normal pressure.
  • ethers or halogenated hydrocarbons preferably tetrahydrofuran or methylene chloride
  • reaction with isocyanates is generally carried out in ethers, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C to 120 ° C, preferably in a temperature range from 20 ° C to 80 ° C and normal pressure.
  • R 2 has the meaning given above
  • R 7 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R has the meaning given above, reacted, the compounds then split off from the resin and separated into the isomers for R 1 ⁇ H,
  • carboxylic acid derivative e.g. carboxylic acid halide, anhydride or imidazolide
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the aforementioned reactions.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or DMS. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the aforementioned reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the aforementioned reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • amino-functionalized polystyrenes are used as the solid phase.
  • Amino-functionalized polystyrene-polyethylene copolymers which are modified with a polyethylene glycol chain are preferred.
  • So-called SAM resins (abbreviation for standard amide resins) and RAM resins (abbreviation for Rink amide resins) are particularly preferred.
  • resins which can be used according to the invention are Tentagel SAM (S 30022) and Tentagel R RAM (R 28 023) from Rapp Polymer GmbH.
  • Suitable dehydration reagents are carbodiimides such as, for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-2-phenyl oxazolium-3-sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di-phenyl ester amide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of
  • Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
  • Carbonyldiimidazole (CDI) is preferred.
  • the compounds of formula (VT) are new and can be prepared, for example, by
  • R 8 represents a (C, -C 4 ) -alkyl radical
  • R 1 has the meaning given above
  • A, D, E, G, R, R and R have the meaning given above, in the event that R 1 is a (C, -C 6 ) -alkyl radical, separated into the isomers and saponified to give carboxylic acids of the general formula (VI),
  • R 1 ⁇ H are prepared, which are separated by suitable separation methods in compounds of the formula (VI) with R 1 for (C, -C 6 ) -alkyl, which are then saponified,
  • R 2 has the meaning given above
  • R 9 represents a (C, -C 4 ) alkyl chain
  • R 2 and R 9 have the meaning given above
  • R 2 and R 9 have the meaning given above
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for processes [C] and [D].
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or acetonitrile or acetonitrile Ethanol, 2- Propanol or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Ethanol and DMSO are particularly preferred.
  • the usual acids and bases come into consideration as the catalyst, preferably acidic catalysts such as e.g. para-toluenesulfonic acid.
  • the aforementioned reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the aforementioned reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters in inert solvents with customary bases or acids, and in the case of basic saponification the salts which initially arise can be converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Water / tetrahydrofuran or water ethanol is preferred.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 2.5 mol, based on 1 mol of the ester.
  • Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases.
  • anemia such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia.
  • anemia such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia.
  • additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rh-EPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • Erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as, for example, premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or also anemia with HIV -Patients. Besides that comes the
  • EPO sensitizers in the case of completely intact endogenous EPO production for additional stimulation of erythropoiesis, which can be used in particular with autologous blood donors.
  • EPO sensitizers for the aforementioned purposes.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general
  • anemia such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • CD34-positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-1 O ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / Nerfiefung (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO2, 95% air.
  • Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v ⁇ aCl.
  • 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os.
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
  • approx. 70 ⁇ l blood are drawn several times by puncturing the retroorbital venous plexus with a hematocrit capillary.
  • the samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading.
  • the primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture must be present, ie in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • the amine is dissolved in THF and acetyl chloride and triethylamine (3 eq.) Are added. The mixture is stirred for 4 h at RT, then evaporated completely and purified by means of preparative HPLC.

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Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) beschrieben. Die Schlüsselschritte sind die Reduktion der Amide und nachfolgende Acylierung oder Alkylierung. Die Pyrazolbenzylamin-Derivate werden verwendet zur Herstellung von Arzneimitteln. Insbesondere dienen sie als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

SUBSTITUIERTE PYRAZOLBENZYLAMIN-DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ANÄMIEN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung und Prophylaxe von Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die
Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z.B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch
Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die
Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Jedoch sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appli- ziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Aus der Publikation WO 97/19039 sind substituierte Pyrazole bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6 Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel-CH2-
NH-R5 substituiert sind, worin
R5 für Wasserstoff oder (C]-C4)-Acyl bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
Figure imgf000005_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrC6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C C6)-Acyl bzw. (C,-C4)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropyl- carbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-
Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C4)-Acyl, (C,-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
und ihre Tautomeren und deren jeweiligen Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Meth- oxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C3)-Acyl oder (CrC3)-Alkyl stehen,
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze. Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Figure imgf000009_0001
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, erhält, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000010_0001
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetrahydrofuran-
Komplex in inerten Lösemitteln reduziert und danach gegebenfalls nach üblichen Methoden eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Die Reduktion kann im allgemeinen mit geeigneten Reduktionsmitteln, insbesondere Hydriden, bevorzugt komplexen Hydriden wie Aluminiumhydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist der Boran/Tetrahydrofuran-Komplex.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70 DC bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20 DC bis zum Siedepunkt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Reduktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kahumethanolat oder Kalium-tert.butylat oder Alkalihydride oder Erdalkalihydride wie Natriumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Alkali- und Erdalkalihydride, insbesondere Natriumhydrid, sowie Alkalicarbonat.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Als Lösemittel für die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceto- nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, THF, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, vorzugsweise bei Normaldruck, durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur, und zwar vorzugsweise bei Normaldruck.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind aus der Publikation WO 97/19039 bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000013_0001
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein aminofunktionalisiertes Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R7OOC-R2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R7 für einen (C,-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
H2N R1 N
H
(V) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und für R1 ≠ H in die Isomeren trennt,
oder
[B] Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000014_0001
in welcher
R , R , A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat (z.B. Carbonsäurehalogenid, -anhydrid oder -imidazolid) mit Ammoniak umsetzt.
Als Lösemittel für die zuvor genannten Reaktionen eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra- chlormefhan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die zuvor genannten Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels. Die zuvor genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als feste Phase werden die üblichen aminofunktionalisierten Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind aminofunktionalisierte Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind sogenannte SAM-Harze (Abkürzung für Standard-Amid-Harze) und RAM-Harze (Abkürzung für Rink-Amid-Harze).
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Harze sind Tentagel SAM (S 30022) und Tentagel R RAM (R 28 023) von der Firma Rapp Polymere GmbH.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso- propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl- oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi- phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyldiimidazol (CDI).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind an sich bekannt.
Die Verbindungen der Formel (VT) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
Figure imgf000016_0001
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8 für einen (C,-C4)-Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000016_0002
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000016_0003
in welcher
A, D, E, G, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, im Falle, daß R1 für einen (C,-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren getrennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) verseift werden,
und im Fall, daß R1 für H steht, zunächst durch N- Alkylierung isomere Gemische mit
R1 ≠ H hergestellt werden, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (VI) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt werden, welche anschließend verseift werden,
oder
[D] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (X)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000017_0002
in welcher
R9 für eine (C,-C4)-Alkylkette steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000018_0001
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000018_0002
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (VI) mit R1 = Methyl erhalten werden.
Als Lösemittel für die Verfahren [C] und [D] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclo- hexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2- Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Für die unter [D] beschriebene Umsetzung des Aldehyds mit den Acetophenonen kommen als Katalysator die üblichen Säuren und Basen in Betracht, vorzugsweise saure Katalysatoren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure.
Die zuvor genannten Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die zuvor genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen oder Säuren behandelt, wobei im Falle der basischen Verseifung die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überfuhrt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser Ethanol.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reak- tanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (XII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken-ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), (IX), (X), (XI) und (XIII) sind teilweise neu oder bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die
Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Daneben kommt auch die
Gabe von EPO-Sensitizern bei völlig intakter endogener EPO-Produktion zur zusätzlichen Stimulation der Erythropoese in Betracht, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke. Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma- zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffi- zienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Testbeschreibung (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3 -fächern Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert.
Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34- positive Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Nerfiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin-Färbe- lösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die thera- peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3-(4-Aminomethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)- 1 -methyl-pyrazol
Figure imgf000025_0001
3-(Aminocarbonylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-pyrazol wird unter Argon in THF gelöst und mit Boran-THF komplex gelöst in THF (7.5 ml) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird mit verdünnter HC1 angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wird mit 2 M NaOH alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Das Produkt wird über präparative HPLC isoliert.
HPLC: Methode A: 3.6 min, Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril
(B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t=0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; 1=7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min. MS ES+ : 293 found.
Beispiel 2
3-(4-Acetamidomethyl-phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-pyrazol
Figure imgf000026_0001
Zur Acylierung wird das Amin in THF gelöst und mit Acetylchlorid und Tri- ethylamin (3 eq.) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt, dann vollständig eingedampft und mittels präparativer HPLC gereinigt.
HPLC: Methode A: 4.03 min , Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Te p. 40°C; Gradient: t=0 min : 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=6 min: 90%A, 10%B,
Fluß: 0.5 ml/min; t-6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t=7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min. MS ES+: 335 found.
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in der folgenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei in der folgenden Tabelle bei Strukturen, in denen eine -N-Funktion vorkommt, stets eine -NH-Funktion gemeint ist.
Erläuterungen zur Tabelle:
MS jeweils für HPLC-reine Substanzen; ES+
HPLC Methode[Al:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18;
Temp. 40°C;
Gradient: t=0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=4 min: 90%A, 10%B,
Fluß: 0.5 ml; t=6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t=6.1 min: 10%A,
90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t=7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min. HPLC Methode [Bl:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18;
Temp. 40°C;
Fluß - 2.5 ml/min; Gradient: t=0 min: 90%A, 10%B; t=5 min: 10%A, 90%B; t=7 min: 10%A, 90%B; t=7.05 min:90%A, 10%B; t=8 min: 90%A, 10%B.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001

Claims

Patentansprüche
Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000034_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C]0)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (CrC6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel-CH2-NH-R5 substituiert sind,
woπn
R5 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Acyl bedeutet, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C,-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
2. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I), gemäß
Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C4)-Acyl, (C]-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der
Formel -CO-NHR6 stehen,
worin R6 Wasserstoff oder (C, -C4)-Alkyl bedeutet,
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
3. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C,-C3)-Acyl oder (CrC3)-Alkyl stehen,
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
4. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
Figure imgf000037_0001
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolbenzylamin-Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, erhält, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000038_0001
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetra- hydrofuran-Komplex,
in inerten Lösemitteln reduziert und danach gegebenfalls nach üblichen
Methoden eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchfuhrt.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein substituiertes Pyrazolbenzylamin- Derivat gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche
Formulierungsmittel .
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffϊzienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von
Eigenblutspendern.
11. Verwendung von substituierten Pyrazolbenzylamin-Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämie.
12. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV -Patienten.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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