WO2001000598A1 - N-[4-(6-oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre verwendung - Google Patents

N-[4-(6-oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre verwendung Download PDF

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WO2001000598A1
WO2001000598A1 PCT/EP2000/005572 EP0005572W WO0100598A1 WO 2001000598 A1 WO2001000598 A1 WO 2001000598A1 EP 0005572 W EP0005572 W EP 0005572W WO 0100598 A1 WO0100598 A1 WO 0100598A1
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anemia
alkyl
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phenyl
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Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Burkhard Fugmann
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Christian Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner STÜRMER
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Bayer Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to the field of erythropoiesis.
  • the present invention relates to the use of N- [4- (6-oxotetrahydrotriazinyl) phenyljamides for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
  • new N- [4- (6-oxotetrahydrotriazinyl) phenyl] amides and their preparation are described.
  • Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values. However, a reduction in one of these parameters is only a sign of anemia if the blood volume is normal, but not in the case of acute, severe blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia).
  • Blood among other things, characterized by disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
  • anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, gestational anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, the various forms of anemia are classified according to their pathogenesis, taking into account the In principle, possible causes are possible, for example in anemia due to excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia due to excessive erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia, clinical pimples)
  • anemia due to excessive blood loss e.g. acute or chronic bleeding anemia
  • anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic an
  • iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
  • oral administration gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
  • Simultaneous administration of antacids to treat gastrointestinal disorders affects iron absorption.
  • the absorption of iron from the intestinal tract is anyway only very limited due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through.
  • the dose administered orally must not be chosen too high, since otherwise signs of intoxication can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and death.
  • parenteral iron therapy which also proves difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, especially when overdosed.
  • rhEPO erythropoietin
  • Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • EPO Erythropoietin
  • EPO Erythropoiesis
  • EPO stimulates the proliferation and maturation of the erythroid progenitor cells.
  • rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the therapy of severe anemia (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Irishs ⁇ Arlingtonblatt 95, Issue 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag fürtechnik, see” Epoetin alfa "and” Epoetin beta " ). From the publications EP 122 627 and EP 123 254, certain triazine derivatives with an antihypertensive and an antiplatelet effect are known.
  • the object of the present invention is now to find or provide substances which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemias and thereby avoid the disadvantages of the therapeutic methods for anemia known from the prior art.
  • Another object of the present invention is to provide new compounds for the above-mentioned purpose and a manufacturing process for these compounds.
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and are for hydrogen or for (C, -C 6 ) -
  • R 5 stands for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or for (C 6 -C 10 ) aryl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here are optionally up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C, -C 6 ) - Alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, are substituted,
  • R ⁇ stands for (C, -C 8 ) alkyl, optionally by residues of the formulas
  • R 5 represents a radical of the formula -NR R
  • R 6 and R 7 are identical or different and are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl or (C 6 -C 10 ) -aryl,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • mineral acids carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid,
  • Propionic acid lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or
  • Magnesium salts or ammonium salts, derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • (-CjQ-Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. Preferred examples are: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 6 -C 10 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C r C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C, -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C, -C 6 ) - Alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r C fi ) alkylthio represents a straight-chain or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio, propylthio and butylthio.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to is preferred 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N or a radical of the formula -NH is, for example
  • the compounds of the general formula (I) are preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemias,
  • A, D, E and G are the same or different and are for hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or for (C r C 4 ) alkyl or for
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or for phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl or pyrryl, which is up to 4-fold, identical or different, selected by substituents the group fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 4 ) -alkyl, (C, -C 4 ) -alkoxy and hydroxy, are substituted,
  • R 5 represents (C, -C 6 ) alkyl, optionally by a radical of the formula is substituted or is substituted by phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, thiazolyl or furyl, which is optionally up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and cyano , Trifluoromethoxy, hydroxy, (C, - C 4 ) alkoxy and (C, -C 4 ) alkyl, are substituted,
  • R 5 represents a radical of the formula -NR 6 R '
  • R 6 and R 7 are identical or different and are hydrogen or (CC 4 ) -alkyl
  • the compounds of the general formula (I) are particularly preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemia
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine or (C, -C 3 ) -alkyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 5 represents cycloalkyl or cyclohexyl or represents phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyridyl, which may optionally be up to 2-fold, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 3 ) -alkyl and (C, -C 3 ) -alkoxy are substituted,
  • R 5 represents (C, -C 3 ) alkyl, optionally by a radical of the formula
  • phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl which is optionally up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C, -C 3 ) -alkylthio, (C, -C 3 ) -alkyl and (C, -C 3 ) -alkoxy are substituted,
  • R 5 represents a radical of the formula -NR 6 R 7 ,
  • R 6 and R 7 are the same or different and denote hydrogen or methyl
  • the present invention also relates to new compounds of the general formula (I)
  • A, D, E, G, R 2 , R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • A, D, E, G, R% R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I),
  • R 5 has the meaning given above
  • L represents halogen, preferably chlorine
  • Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile acid or hexamethylphosphate. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide are preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in a range from -78 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention and used according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of activity and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • “Erythropoietin sensitizers” are compounds which are capable of influencing the action of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which means that the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects is significantly improved and at the same time simplified.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO
  • Sensitizers for the stimulation of erythropoiesis in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or also anemia in HIV patients. Oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned is particularly preferred
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general my formula (I) together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or treatment of anemia, such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after a Chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemia such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after a Chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • the CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-1 O ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / well (microtiter plates with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 /95% air.
  • the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl. To determine the
  • Number of erythroid cells were pipetted 50 ⁇ l of the cell suspension into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically. When the test substances according to the invention and used according to the invention are added, a significant increase in the cell proliferation of erythroid precursor cells is observed in each case.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os.
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose NaCl solution or glycofurol.
  • Approximately 70 ⁇ l of blood are taken several times by puncturing the retroorbital venous plexus with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double-standardized value).
  • test substances administered according to the invention and used according to the invention lead to a significant increase in the hematocrit.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be in a concentration of approximately 0.5 to
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, for example in the case of use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • Example structure MG (% Rf Fp. ( O Q d.Th.)

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. Des weiteren werden neue N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Herstellung beschrieben.

Description

N-f4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl|amide und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)- phenyljamiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)- phenyl]amide und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blut- Verlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches
Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Applikation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm- Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopfschmerzen,
Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombophlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera- pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta"). Aus den Publikationen EP 122 627 und EP 123 254 sind bestimmte Triazinderivate mit einer blutdrucksenkenden und einer blutplättchenaggregationshemmenden Wirkung bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung bzw. Bereitstellung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Herstellungsverfahrens für diese Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)- phenyljamide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-
Alkyl, insbesondere (C,-C4)-Alkyl, stehen, R5 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3 -fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sind,
oder
R^ für (C,-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
Figure imgf000006_0001
oder durch (C6-C,0)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Tri- fluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR R steht,
worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C6-Cl0)-Aryl bedeuten,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin. ( -CjQ-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrC6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C,-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C , -C6)- Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonyhest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrCfi)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N oder einem Rest der Formel -NH steht beispielsweise für
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (CrC4)-Alkyl oder für
( -C -Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R5 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
oder
R5 für (C,-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert ist
Figure imgf000010_0001
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Thiazolyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C,- C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R' steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien verwendet werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R5 für Cycloalkyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C3)-Alkoxy, substituiert sind,
oder
R5 für (C,-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
Figure imgf000011_0001
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C3)-Alkylthio, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl be- deuten,
und deren Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5, wenn R1 = CH3, für einen gegebenenfalls substituierten (C,-C6)-Cylcoalkylrest, insbesondere Cyclohexyl, oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, steht,
oder
R5, wenn R1 = H, für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, insbesondere Phenyl, steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
und deren Salze. Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000013_0001
in welcher
A, D, E, G, R% R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für einen der folgenden Reste
Figure imgf000013_0002
steht, wenn R1 = CH 3'
oder
R für einen der folgenden Reste
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Die Erfindung betrifft somit auch die in der folgenden Tabelle A aufgeführten neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind, wobei
bei denjenigen Strukturen, die den oder die Reste N beinhalten, stets eine
H -Funktion gemeint ist.
Tabelle A:
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Struktur
Figure imgf000020_0001
Struktur
Figure imgf000021_0001
Struktur
Figure imgf000022_0001
Struktur
Figure imgf000023_0001
Struktur
Figure imgf000024_0001
œtruktur
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Struktur
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000029_0002
in welcher A, D, E, G, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R5-CO-L (III),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid. Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind dem Fachmann teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z.B. EP 122 494].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind den Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf- fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu- ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann. Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein- flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoff ersorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV -Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allge- meinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin- Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt. Bei Zusetzen der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Testsubstanzen wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zeilproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Testsubstanzen führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die thera- peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu eπeichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungbeispiele
Verwendete Laufmittelgemische
I Methylenchlorid : Methanol 20:1 II Methylenchlorid : Methanol 10:1
III Toluol : Essigester 2:1
IV Cyclohexan : Aceton 2:1
V Cyclohexan : Aceton 1 : 1
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel I
6-(4-Nitrophenyl)-2H-l,2,5-triazin-3-on
Figure imgf000038_0001
10 g 4-Nitrobenzoesäure-N-(2-essigsäureethylester)amid der Formel
Figure imgf000038_0002
werden in 250 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 52 ml (512,5 mmol) Triethyloxoniumtetrafluoroborat-Lösung zugetropft. Nach 6 Tagen Rühren bei Raumtemperatur werden 40 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser zugegeben. Im Scheidetrichter wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,0 g (45,84%) Fp.: 285°C
Beispiel II
6-(4-Aminophenyl)-2H- 1 ,2,5-triazin-3-on
Figure imgf000039_0001
7 g (32 mmol) 6-(4-Nitrophenyl)-2H-l,2,5-triazin-3-on aus Beispiel I werden in 1 1 Dioxan (p.a.) gelöst. Unter Schutzgas (N2) wird 1,4 g Palladium-Kohle (10%>) zugegeben und bei Raumtemperatur unter Wasserstoff 24 h gerührt. Nach DC- Kontrolle wird über Kieselgur filtriert und eingeengt. Ausbeute: 5,8 g (95,92%)
Fp.: 238-240°C
Beispiel 1
Furan-2-carbonsäure-[4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-[l,2,4]-triazin-3-yl)-phenyl]amid
Figure imgf000039_0002
Es werden 0,19 g (0,999 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 3 ml absolutem DMF gelöst, 0,2 g NEt3 zugegeben und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 0,16 g (1,195 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 2 ml absolutem DMF zugegeben. Man läßt die Lösung langsam auf RT steigen und rührt 2 h nach. Danach wird mit 20 ml H2O versetzt, 30 Minuten gerührt und abgesaugt. Anschließend wird mit H2O gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,170 g (59,87%>) der genannten Verbindung mit Fp.: 287-293°C.
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Bei Strukturen, die den oder die Reste N beinhalten, ist stets eine
Figure imgf000040_0001
Funktion gemeint.
Figure imgf000041_0001
Ausb.
Bsp. Struktur MG (% Rf Fp. (OQ d.Th.)
377,23 58,32 0,36 (II) > 306 (Z)
391,26 84,85 0,45 (II) 172-190 (Z)
470,16 84,65 0,5 (II) > 323
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000050_0001
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Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000055_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (Cι-C6)- Alkyl oder für (Cι-C6)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Cι-C6)-Alkyl, insbesondere für (C)-C4)-Alkyl, stehen,
R> für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-Cιo)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy und (Ci- C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sind,
oder R , 5 für (Cι-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
Figure imgf000056_0001
oder durch (C6-C1o)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Cι-C6)- Alkylthio, (CrC6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl, substituiert sein können,
oder
R > 55 f ftü;„r e «i_ne„„n τ R>e_„s4t d A_e__,*r
Figure imgf000056_0002
-NτRr>6°rR> 7' steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ( -CÖ)- Alkyl oder (C6-Cι0)-Aryl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I) A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (Cι-C )-Alkyl oder für (Cι-C4)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R5 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C]-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sind,
oder
R5 für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der
Formel
substituiert ist
Figure imgf000057_0001
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Thiazolyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Cι-C )-Alkoxy und (C]-C )-Alkyl, substituiert sind,
oder R3 für einen Rest der Formel -NR 6°τR> 7' steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C4)-
Alkyl bedeuten.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (Cι-C3)-Alkyl stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R5 für Cycloalkyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C\- C )-Alkyl und (C C3)-Alkoxy substiutiert sind,
oder
R5 für (Cι-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
Figure imgf000058_0001
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C3)-Alkylthio, (C1-C3)- Alkyl und (Cι-C3)-Alkoxy, substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
4. N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5, wenn R1 = CH3, für einen gegebenenfalls substituierten (C]-C6)-Cylco- alkylrest, insbesondere Cyclohexyl, oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, der gegebe- nenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, steht, oder
R5, wenn R1 = H, für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, insbesondere Phenyl, steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
und deren Salze.
5. N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für einen der folgenden Reste
Figure imgf000060_0001
steht, wenn R1 = CH3,
oder
R für einen der folgenden Reste
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
steht, wenn R = H.
6. Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
9. Verfahren zur Herstellung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000063_0001
in welcher
A, D, E, G, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R -CO-L (HI),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amid der allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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