WO2001000590A1 - Substituierte 6-[4-(oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre verwendung - Google Patents

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WO2001000590A1
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alkyl
phenyl
anemia
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Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Christian Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner STÜRMER
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the field of erythropoiesis.
  • the present invention relates to new substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones, a process for their preparation and their use as medicaments, preferably for the prophylaxis and / or control of anemias.
  • Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or I lematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values.
  • the reduction in one of these parameters is only a sign of anemia if the blood volume is normal, not but in the case of acute, severe blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia).
  • the anemia is characterized by the reduced oxygen transport capacity of the blood, inter alia by the disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. as a result of blood loss) symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, tiredness, dyspnea and tachycardia.
  • anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, it is possible to classify the various forms of anemia according to their pathogenesis, taking into account the possible causes, for example in anemia excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g.
  • iron deficiency anemia iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia
  • anemia due to excessive erythrocyte breakdown so-called haemolytic anemia
  • iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
  • gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
  • parenteral iron therapy which also proves to be difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, heat sensation as well as a sharp drop in blood pressure with collapse, in addition to the accumulation of iron in the Reticuloendothelium (hemosiderosis) come; the walls of the vessels are damaged by the intravenous injection; thrombophlebitis and thrombosis must also be expected.
  • Dosage proves to be extremely difficult because all iron that cannot be bound physiologically with parenteral administration has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and
  • rhEPO erythropoietin
  • Rh EPO erythropoietin
  • EPO Erythropoietin
  • rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the therapy of severe anemias (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Irishs ⁇ videblatt 95, No. 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290;
  • the object of the present invention is now to provide new substances which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemias and avoid the disadvantages of the therapy methods known from the prior art for anemia.
  • the present invention thus relates to new substituted 6 - [(4- (oxymethyl) phenylj-dihydropyridazinones of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl
  • R 3 represents (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or (C, -C 6 ) -alkyl, which may be replaced by (C 6 -C
  • R represents a radical of the formula -NR R ⁇ ,
  • R 4 and R 5 are the same or different and denote hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl, which is optionally mono- to triple, identical or different, substituted by (C 6 -C, 0 ) aryl, which in turn one or more times, the same or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy. (C, -C ⁇ ) -
  • Alkyl and (C, -C 6 ) -alkoxy may be substituted
  • (C, -C, 0 ) aryl mean, optionally one to three times, the same or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C, -C ,,) - alkyl, (C , -C ft ) alkoxy and , can be substituted
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic shapes can be just like that
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid.
  • Maleic acid or benzoic acid is particularly preferred.
  • Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine,
  • alkali metal salts e.g. sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts e.g. calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine,
  • (CC 8 ) -cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. May be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and
  • (C -C 10 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C, -C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C, -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having I to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • -C 6 ) - Alkoxycarbonyl 1 stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy or (C, -C 4 ) -alkyl or (C, -C 4 ) -alkoxy,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which may be one to two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, hydroxy , Carboxyl, (C : -C 4 ) -
  • Alkyl and (C r C 4 ) alkoxycarbonyl may be substituted.
  • R ' represents (C, -C 4 ) -alkyl, which may be replaced by cyclopropyl, cyclopentyl,
  • Cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl is substituted. which in turn are mono- or disubstituted, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, hydroxy, (C, -C 4 ) alkyl and (C, -C 4 ) alkoxy could be,
  • R 3 represents a radical of the formula -NR ⁇ 3 ,
  • R 'and R 3 are the same or different and denote hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn is mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group , which consists of: fluorine. Chlorine, hydroxy, (C r C 4 ) -alkyl and (C, -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • phenyl or naphthyl which may be one or more, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, (C, -C 4 ) alkyl, (C, -C 4 ) - Alkoxy and I lydroxy, are substituted,
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which in turn is optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine. Chlorine and (C, -C,) - alkyl, can be substituted,
  • R 3 stands for (C, -C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl, which in turn is mono- or doubly, identical or different, by substituents selected from the group, which consists of: fluorine, chlorine and (C, -G,) - alkyl, can be substituted,
  • R ' represents a radical of the formula -NR 4 R 5 ,
  • R 4 and R 3 are the same or different and are hydrogen or (C, -C,) - alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn is one to two times, identical or different, by
  • phenyl or naphthyl which can optionally be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, methyl or chlorine,
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein Compounds of the general formula (II)
  • R 3 has the meaning given above
  • T represents halogen, preferably chlorine
  • Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, acetonitrile methylphosphoric triamide or THF, acetone, dioxane. Dichloromethane and THF are particularly preferred. It is also possible to use solvent mixtures.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or
  • Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • organic bases which may be mentioned are: triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and l, 5-diazabicylo [4.3.0] non-5-ene. Triethylamine and pyridine are preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from 0 ° C. to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • anemia such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal failure, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • anemia such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal failure, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • the application is preferably oral, transdermal or perenteral. Oral application is very particularly preferred, which is a further advantage over the therapy of anemias with rhEPO known from the prior art. Even with completely intact endogenous EPO production, additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin
  • Erythropoietin sensitizers are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, so that the therapeutic German application with the exclusion or reduction of known side effects significantly improved and simplified at the same time.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as, for example
  • EPO sensitizers for the aforementioned purposes is particularly preferred.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, as a result of which the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention thus furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general formula (I) according to the invention together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for Stimulation of erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or treatment of anemia, such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemia such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. , 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-10 ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / well (microtiter plates with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 /95% air.
  • the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl.
  • 50 ul of the cell suspension was 10 ul Pipetted benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol. From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last application, approximately 70 ⁇ l of blood are withdrawn several times by puncturing the retroorbital venous plexus with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated
  • test substances administered according to the present invention lead to a significant increase in the hematocrit.
  • the new active ingredients can be converted into the usual in a known manner
  • Formulations are transferred, such as tablets, coated tablets, pills,
  • each therapeutically active compound is present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.01 to 10 mg / kg, preferably approximately 0.1 to 10 mg / kg body weight, for intravenous administration in order to achieve effective results.

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden substituierte 6-[4(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.

Description

Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydro- pyridazinone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder I lämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschy- rembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag,
Seite 59 ff., Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie. Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übeπnäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff.,
Stichwort „Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli- kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf- schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage. 1981 , Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Therapie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro- duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41 ), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan- zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien ncei»net sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue substituierte 6-[(4-(Oxymethyl)- phenylj-dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für (C6-C,0)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten. ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro. Hydroxy, Carboxy. (CrC6)-Alkyl, (C,- )-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder R3 für (C3-C8)-CycloaIkyl oder (C,-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C|0)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (Cl-C„)-ΛIkyl und (C,-Cή)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R für einen Rest der Formel -NR R~ steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C,0)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, aus- gewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy. (C,-CΛ)-
Alkyl und (C,-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C,-C,0)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C,-C,,)-Alkyl, (C,-Cft)-Alkoxy und
Figure imgf000006_0001
. substituiert sein kann,
und deren Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure. Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C -Cl0)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. (C,-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C,-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C | -C6)- Alkoxycarbony 1 steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy- carbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfmdungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C:-C4)-
Alkyl und (CrC4)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können.
oder
R' für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist. die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C,-C4)- Alkyl und (C,-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR^3 steht,
worin
R' und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor. Chlor, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl und (C,-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Fluor, Chlor, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und I lydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor. Chlor und (C,-C,)-Alkyl, substituiert sein können,
oder R3 für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C,-G,)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R ' für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C,)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch
Fluor oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
Ebenso besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, E und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, D, E, G, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
T-C-R3 (in), O in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, Hexa- methylphosphorsäuretriamid oder THF, Aceton, Dioxan. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und THF. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Als organische Basen seien beispielsweise genannt: Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en und l,5-Diazabicylo[4.3.0]non-5-en. Bevorzugt sind Triethylamin und Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis +50°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. EP 88 1 14 979].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
DBU = 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DBN = l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt. Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die thera- peutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise
Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zcilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellcn
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate- buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml
PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugen- röhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34- positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000- 10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 μM 2- Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythro- poietin, lO ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10μM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Vertiefung (Mikro- titerplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-L sung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 μl der Zellsuspension zu 10 μl Benzidin-Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30 μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden
Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zeilproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl- Lösung oder Glycofurol. Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo- Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen
Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen,
Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch
Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungs- mittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. B Herstellungbeispiele
Beispiel I: Herstellung der Ausgangsverbindung
6-(4-Hydroxymethylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon
Figure imgf000020_0001
2,5 g (12,4 mmol) 6-(4-Formylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 37 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C portionsweise mit 0,7 g (18,5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt, mit 1 N Salzsäure und Essigester versetzt, mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Nach Absaugen mit Ether erhält man 1 ,94 g (77% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176°C.
Beispiel 1
6-(4-Benzoylmethyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Figure imgf000020_0002
204 mg (1 mmol) 6-(4-Hydroxymethylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon aus Beispiel I werden in 6 ml TFIF und 0,1 ml Pyridin mit 0, 13 ml (1 , 1 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan versetzt, mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, die sauberen Fraktionen werden aus Essigester kristallisiert. Man erhält 206 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 151-152°C (MG = 308)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten
Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine -Funktion gemeint.
Tabelle 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen
Formel (I)
Figure imgf000024_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-
Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl stehen,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C,-C6)-Alkyl und (C,- )- Alkoxy, substituiert sein können
oder
R3 für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Hydroxy, (C,-C6)-Alkyl und (C,-C6)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(CrC10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C,-C4)-Alkyl und (C,-C4)-Alkoxycarbon- yl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C,-C4)-Alkyl und (C,-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder R3 für einen Rest der Formel -NR R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C4)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder
Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C,-C4)- Alkyl und (C,-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Fluor, Chlor, (C,-C4)- Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.
3. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen, R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C,-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R3 für (C,-C4)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl,
Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C,-C3)- Alkyl, substituiert sein können,
oder
RJ für einen Rest der Formel -NR4R5 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C3)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder
Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
oder Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.
4. Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen
Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3, in welcher A, D, E und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben.
5 Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen
Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]- dihydropyridazinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000029_0001
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
T-C-R (III),
O in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein substituiertes 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinon gemäß
Ansprüchen 1 bis 4 sowie ein oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl-phenyl]dihydropyridazi- nonen gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
1 1. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl-phenyl]dihydropyrida- zinonen gemäß Anpruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
12. Verwendung von substituierten 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyri- dazinone gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
13. Verwendung von Eryfhropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
15. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arznei- mittein oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der
Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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