DE19904391A1 - Pyrazol-Alkylamide - Google Patents
Pyrazol-AlkylamideInfo
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Es werden auch Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden beschrieben. Der Schlüsselschritt der Herstellung ist entweder die Alkylierung von primären Amiden oder die Amidierung von Carbonsäuren mit Alkylamiden. Die Pyrazol-alkylamide werden verwendet als Arzneimittel, insbesondere als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazol-alkylamide, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur
Bekämpfung und Prophylaxe von Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort
produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von
EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die
Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des
Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu
einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese
stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer
Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht,
um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab.
Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen
haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch
Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und
somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin
wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die
Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten,
bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks,
Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch
klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i. p., i. v. oder subcutan
appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie
begrenzt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt ist die folgende Struktur:
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem
Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild
(Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren
oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders
bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-
Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl.
Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung
beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind
Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para-Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para-Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-X (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R2, A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R1, R2, A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R3-NH2 (V),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata
beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die
sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder
Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder
Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, DMSO, THF. Ebenso ist es möglich,
Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder
Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium
tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid,
Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium. Bevorzugt sind NaHMDS, Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-
(trimethylsilyl)amid.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu
Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck
durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und
können dann hergestellt werden, indem man
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R4OOC-R2 (VII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R4 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R4 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt.
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es
möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist
Dichlormethan.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu
Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck
durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und können beispielsweise hergestellt
werden, indem man
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, D, E, G, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R5 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
A, D, E, G, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R5 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (X)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C1-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) verseift,
um im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (IV) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
A, D, E, G, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C1-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) verseift,
um im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (IV) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
[E] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (XI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XII)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
R6 für eine (C1-C4-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XIII)
R6 für eine (C1-C4-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XIII)
in welcher
R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (IV) mit R1 = Methyl erhalten werden.
R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (IV) mit R1 = Methyl erhalten werden.
Als Lösemittel für die Verfahren [D] und [E] eignen sich hierbei inerte organische
Löserrüttel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie
Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der
genannten Lösemittel einzusetzen. Besondes bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu
Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck
durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind
Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert
sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VII), (VIII), (XII) und (XIII)
sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (IX), (XI) und (XI) sind teilweise
neu oder bekannt und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur
Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und
Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie
bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der
Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind,
die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die
Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert
wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische
Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen
wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220 xg)
zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS
resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml
Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die
mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen
überführt, mit dem 3-fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg
zentrifugiert.
Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines
kommerziellen Aufreinigungsverfahern (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert.
CD34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9%
Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol
und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml
humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden
zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Weliplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5%
CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0,9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg
zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl
der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin-
Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz.
Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden
zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid
(10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol),
TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht
bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt
und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether
(je 2-mal 5 ml)gewaschen.
Für die Claisen Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in
Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethyl-benzoesäure
methylester (771 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur
geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol)
zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die
flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol,
Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.
Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid
suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Methylhydrazin in
Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend
wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol,
Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.
Zur N-Alkylierung wird das Harz (100 mg" 0.2 mmol) in 1.1 ml Tetrahydrofuran
suspendiert und mit NaHMDS (1 M Lsg. in Tetrahydrofuran, 5.5 ml, 5.5 mmol)
versetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um dann mit 3-
Methyliodid (1.05 g, 7,38 mmol, gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran) versetzt zu werden.
Die Mischung wird 6 h bei 50°C gerührt, anschließend die flüssige Phase abgetrennt
und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Ether (je 2-
mal 5 ml) gewaschen.
Zur Abspaltung wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 : 1-(v : v)-Mischung von
Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur
geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid
nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das
Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 4 mg an.
HPLC: 3,42 Min.
Methode 2: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min. Gradient: t = 0 min. 90% A, 10% B; t = 5 min. 10% A, 90% B; t = 7 min. 10% A, 90% B; t = 7.05 min. 90% A, 10% B; t = 8 min. 90% A, 10% B.
HPLC: 3,42 Min.
Methode 2: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min. Gradient: t = 0 min. 90% A, 10% B; t = 5 min. 10% A, 90% B; t = 7 min. 10% A, 90% B; t = 7.05 min. 90% A, 10% B; t = 8 min. 90% A, 10% B.
In Analogie zu der aufgeführten Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle
1 aufgeführten Beispiele hergestellt:
Claims (10)
1. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
2. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C,-C4)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C,-C4)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.
3. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para- Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para- Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.
4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß
Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
5. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1
bis 4 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden gemäß
Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-X (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R2, A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R3-NH2 (V),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-X (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R2, A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R3-NH2 (V),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Pyrazol-alkylamid gemäß
Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und
Trägerstoffe.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von
Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-
Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von Pyrazol-alkylamiden gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von
Anämien.
Priority Applications (4)
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DE19904391A DE19904391A1 (de) | 1999-02-04 | 1999-02-04 | Pyrazol-Alkylamide |
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WO2002089799A2 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | The Procter & Gamble Company | Use of dihydropyrazoles to increase erythropoietin and vasculari zation |
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IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
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-
1999
- 1999-02-04 DE DE19904391A patent/DE19904391A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-24 WO PCT/EP2000/000504 patent/WO2000046207A1/de active Application Filing
- 2000-01-24 AU AU34211/00A patent/AU3421100A/en not_active Abandoned
- 2000-02-03 GT GT200000008A patent/GT200000008A/es unknown
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---|---|
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AU3421100A (en) | 2000-08-25 |
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