AT389310B - Cyclohexandion-derivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Cyclohexandion-derivat und verfahren zu seiner herstellung

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AT389310B
AT389310B AT62588A AT62588A AT389310B AT 389310 B AT389310 B AT 389310B AT 62588 A AT62588 A AT 62588A AT 62588 A AT62588 A AT 62588A AT 389310 B AT389310 B AT 389310B
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Nihon Nohyaku Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Cyclohexandion-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin bedeuten : 
 EMI1.2 
    und R'unabhängigCy-AIkoxycarbonylgruppe,   C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkylgruppe, Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom,   Ci-Css-Alkylgruppe,     CI-C6-   Halogenalkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe,   C3-C8-Cycloalkoxygruppe,   Benzyloxygruppe und Benzyloxygruppe, die mit einer   Ct-Cg-Alkoxygruppe   substituiert ist ;

   Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ;
R3 ein Wasserstoffatom, eine   Ct-Co-Alkylgruppe   oder C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe und 
 EMI1.3 
 und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. 



   Es wurde beschrieben, dass die nachstehend gezeigten Cyclohexandion-Derivate wirksam sind zur Behandlung von Leberschäden (siehe US-Patent Nr. 4 688 799) 
 EMI1.4 
 
Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf nach einer Verbindung, die in der Lage ist,   Leberstörungen   bei einer beträchtlich niedrigeren Dosis, die einen sichereren Spielraum zur Behandlung von Menschen als auch Tieren ermöglicht, zu heilen   und/oder   zu verhindern. 



   Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Cyclohexandion-Derivat der obengenannten allgemeinen Formel (I) vorzusehen. 



   Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine durch die allgemeine Formel (I) angegebene Verbindung enthält, vorzusehen. 



   Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es schliesslich, ein Verfahren zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindung vorzusehen. 



   Die hierin verwendeten   Ausdrücke"Alkyl   und Alkenyl" bedeuten sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkyl- bzw. Alkenylgruppen. 



   Die durch die obengenannte allgemeine Formel (I) angegebenen Verbindungen und deren Salze sind neue Verbindungen, die nicht in der Literatur beschrieben sind ; sie besitzen beispielsweise eine die Leberfunktion 

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 aktivierende Wirkung und sind somit als Wirkstoffe für eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. 



  Arzneimittel zur Behandlung hepatischer Störungen bei Menschen und Tieren geeignet. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise hergestellt werden durch die im nachfolgenden Schema gezeigten Verfahren A und B : 
Verfahren A 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
RAlkalimetallatom darstellt. 



   Das heisst, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel   (in)   in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich   von-20  C   bis 50    C   und anschliessender Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei einer Temperatur im Bereich   von-20  C   bis 80  C. 



   Die bei der vorliegenden Umsetzung verwendbaren Lösungsmittel sind vorzugweise Wasser oder Lösungsmittel, die aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bestehen. Als organisches Lösungsmittel können beispielsweise genannt werden Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und   N, N-Dimethylethylenhamstoff   sowie Kombinationen dieser   Lösungsmittel.   



   Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmassstab ab, kann jedoch geeigneterweise von 1 bis 24 h gewählt werden. Bezüglich dem molaren Verhältnis der Reaktanden bei 
 EMI2.3 
 werden. 



   Die Verbindung der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (II) kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer äquivalenten Menge oder einem geringen Überschuss an Natriumbisulfit in Wasser bei der Temperatur im Bereich von   0  C   bis 80  C : 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 



   Das heisst, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel   (It),   die mittels dem Verfahren (A) hergestellt wurde, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder   (Vin)   in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich   von-20  C   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. 



   Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung verwendbar sind, können irgendwelche sein, die die Umsetzung nicht stören, und umfassen beispielsweise Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid). Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Basen, die bei dieser Umsetzung verwendbar sind, sind anorganische Basen, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid etc., sowie organische Basen, wie etwa Triethylamin, Pyridin etc. 



   Bezüglich der Menge der Base und der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder (VIII), wie bei dieser Umsetzung verwendet, genügt es, 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel   (I'),   wenn R8 in der allgemeinen Formel   (I*)   Wasserstoff bedeutet und eine zu der Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   äquimolare Menge, wenn R8 eine   C-C-Alkylgruppe   bedeutet, zu verwenden, jedoch können ebenso überschüssige Mengen verwendet werden. 



   Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmassstab ab, kann jedoch geeigneterweise innerhalb des Bereichs von 30 min bis 8 h gewählt werden. 



   Weiterhin kann das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   mit der Säure. 



   Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann irgendein pharmazeutisch annehmbares Salz sein. 



  Als Säuren, die sich zur Herstellung des Salzes eignen, können beispielsweise genannt werden anorganische Säuren, wie etwa   Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure   etc., organische Carbonsäuren, wie etwa Essigsäure,   Bernsteinsäure,   Fumarsäure, Weinsäure und organische Sulfonsäuren, wie etwa Methansulfonsäure, Heptansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Als Lösungsmittel können beispielsweise genannt werden Alkohol, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat und dgL
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und dessen Salz können mittels einem herkömmlichen Verfahren getrennt werden. 



   Repräsentative Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt, jedoch sind die Derivate nicht auf diese Beispiele beschränkt. 



   Unter den erfindungsgemässen Verbindungen, von denen typische Beispiele in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt sind, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere   (Ci-   C6)-Alkylgruppe; Alkenylgruppe; Cycloalkylgruppe; Phenylgruppe; Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, niedere   (C)-Cg)-Alky ! gruppe,   niedere   (cul-   
 EMI4.3 
 heterocyclische Gruppe bedeutet und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere (C2-C6)-Alkenylgruppe, Alkylcarbonylgruppe oder   Halogenalkylcarbonylgruppe   bedeuten.

   Weiter bevorzugt sind solche, bei denen R2 ein Wasserstoffatom ; eine C1-C4-Alkylgruppe; Phenylgruppe; Phenylgruppe, die mit 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatom,   CC-Alkylgruppe   und   CI-C4-Alkoxygruppe ;   oder Furylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine CI-C4- Alkylgruppe bedeutet. 

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 Nr. 389310
Tabelle 1 
 EMI5.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI6.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI7.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI8.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI9.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI10.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI11.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI12.1 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Nr.

   389310 
 EMI13.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI14.1 
 

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 Nr. 389310 
 EMI15.1 
 

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Der jeweilige Schmelzpunkt der Verbindungen 118 - 122 in Tabelle 1 zeigt den Wert des Salzsäuresalzes dieser Verbindungen. 



   Weiterhin sind nachfolgend die NMR-Spektraldaten der Verbindung Nr. 100 gezeigt
NMR-Daten (60 MHz,   CDClg, Delta-Wert)  
1, 12 (3H, t, J=7, OHz), 1, 24 (3H, d,   J=7, OHz), 1, 20-1, 70 (3H), 2, 40 (6H,   S),   2, 0-3, 10 (11H), 4, 35 (2H,   S)
Die Cyclohexandion-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze verursachten keine toxischen Symptome noch Todesfälle bei Mäusen oder Ratten, sogar nach kontinuierlicher Verabreichung während zwei Wochen bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag an die Mäuse oder Ratten, wodurch die beträchtlich niedrige Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen offenbar wird. Beispielsweise beträgt der   LDcQ-Wert   (akute orale Toxizität gegenüber männlicher Ratte) der Verbindung Nr. 55 mehr als   1. 000 mg/kg.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze sind geeignet als Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten. Während es beispielsweise bekannt ist, dass hepatische Störungen bei gesunden Versuchstieren experimentell erzeugt werden können durch Verabreichung verschiedener Mittel, wie etwa Kohlenstofftetrachlorid, an die Tiere, wie beispielsweise beschrieben im US-Patent Nr. 4 118 506, hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze eine ausgeprägte Wirkung ergeben bezüglich der Unterdrückung der Herabsetzung der Leberfunktionen, wenn sie oral oder parenteral (beispielsweise durch Injektion) an Versuchstiere verabreicht werden, die hepatische Störungen verschiedener pathologischer Modelle zeigen, welche experimentell erzeugt wurden.

   Demzufolge sind die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   und deren Salze geeignet als Arzneimittel zur Heilung oder Verhinderung   hepatischer   Störungen bei Menschen und Tieren. Somit können sie verwendet werden als Heilmittel für akute oder chronische hepatische Störungen bei Menschen und Tieren, die durch verschiedene Ursachen erzeugt werden, beispielsweise Jecure Adiposum, Alkohol-Hepatitis, Hepatitis, toxische Leberstörungen, Leberzirrhose bei chronischem Herzleiden, cholestatischen Leberstörungen oder Leberzirrhose, die die Endstufe dieser Krankheiten ist. 



   Demzufolge bedeutet der Ausdruck "eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung   hepatischer   Störungen", wie hierin verwendet, ein Arzneimittel zur Heilung und/oder Verhinderung verschiedener Störungen in der Leber durch Ausnutzung der oben erwähnten, in der Leber zutage getretenen pharmakologischen Wirkungen, einschliesslich der Wirkung der Aktivierung der Leberfunktionen und der Wirkung der Verhinderung und Heilung   hepatischer   Störungen. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder dessen Salz kann als Arzneimittel zur Behandlung   hepatischer   Störungen in der Form, wie sie bzw. es ist, verwendet werden ; kann ebenso zubereitet werden gemäss herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren, als Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen. Weiterhin kann sie zu einer Dosiseinheitsform zubereitet werden. Beispiele der Form, die die Verbindung als Arzneimittel annehmen kann, umfassen : Pulver, Granulate, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen, Injektionen und isotonische Lösungen. 



   Die Methoden zur Überführung der erfindungsgemässen Verbindung in eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen eine solche, bei der die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder dessen Salz als Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln enthalten ist   Das "Verdünnungsmittel",   wie hierin genannt, bedeutet ein Material, das sich von der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen unterscheidet. Es kann in Form eines Feststoffs, halbfesten Stoffs, Flüssigkeit oder einnehmbaren Kapseln vorliegen.

   Beispiele der Verdünnungsmittel umfassen Träger, Füllstoffe, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Desintegrationsmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dispersionsmittel, Puffermittel, Geschmacksmittel, Geruchs-Korrigentien, Färbemittel, Geschmackszusätze, Konservierungsmittel, Solubilisierungshilfen, Lösungsmittel, Beschichtungsmittel und Zucker-Beschichtungsmittel. Diese sind jedoch nicht darauf   beschränkt.   Weiterhin können sie als Mischung aus einer oder mehreren Arten hiervon verwendet werden. Manchmal werden diese pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel als Mischung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen verwendet
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann durch irgendein bekanntes Verfahren hergestellt werden.

   Beispielsweise wird der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und beispielsweise in Granulate überführt. Die resultierende Zusammensetzung wird dann beispielsweise zu Tabletten geformt. 



  Parenteral zu verabreichende Präparate sollten aseptisch gemacht werden. Weiterhin sollten sie, falls erforderlich, mit Blut isotonisch gemacht werden. 



   Da die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, wie oben   erwähnt,   selbst als Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten eingesetzt werden kann, ist gemäss vorliegender Erfindung der Wirkstoff im allgemeinen in der Zusammensetzung in einem Anteil von 0, 01 bis 100   Gew.-%   enthalten. 



   Wird die Verbindung zu einem Präparat in Form einer Dosiseinheit ausgebildet, können die einzelnen Teile des Präparats, die das Präparat aufbauen, entweder in der gleichen Form oder in zueinander unterschiedlichen Formen vorliegen. Beispielsweise werden die folgenden Formen oft angewandt : Tabletten, Granulate, Pillen, Pulver, Dragees, Kapseln, Ampullen und dgl. 



   Das erfindungsgemässe Arzneimittel zur Behandlung   hepatischer   Störungen kann bei Menschen und Tieren in herkömmlicher Weise angewandt werden zum Zwecke der Verhinderung und Behandlung   hepatischer   Störungen. 

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 Die hierin genannte orale Verabreichung umfasst die sublinguale Verabreichung. Die hierin genannte parenterale Verabreichung umfasst Verabreichungen, die mittels Injektionen (einschliesslich beispielsweise subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion und Eintröpfelung) durchgeführt werden. 



   Die Dosis des erfindungsgemässen Arzneimittels variiert in Abhängigkeit verschiedener Faktoren, einschliesslich der Anwendung bei Tieren oder Menschen, Unterschieden in der Empfindlichkeit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Verfahren, Zeit und Abstand der Verabreichung, dem Zustand der Krankheiten, physikalischen Beschaffenheit, den Eigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung, der Art des Präparats und der Art des Wirkstoffs. 



   Demzufolge können manchmal Dosen ausreichend sein, die geringer sind als das Minimum des nachstehend gezeigten Dosisbereichs, wohingegen es manchmal notwendig wird, eine Menge zu verabreichen, die die obere Grenze der nachstehend gezeigten Dosis   überschreitet  
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in einer grossen Menge zu verabreichen ist, wird sie vorzugsweise geteilt in mehrere Dosen pro Tag verabreicht. 



   Um effektive Ergebnisse bei der Anwendung bei Tieren zu erhalten, wird das Mittel vorteilhafterweise in einer Dosis, bezogen auf den Wirkstoff, im Bereich von 0, 1 bis 500 mg, vorzugsweise 0, 1 bis 30 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung und von 0, 01 bis 250 mg, vorzugsweise 0, 1 bis 25 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag im Falle einer parenteralen Verabreichung verabreicht. 



   Die zum Erhalt effektiver Ergebnisse bei der Anwendung bei Menschen erforderlichen Dosen werden unter Berücksichtigung der wirksamen Dosen bei Tieren und unter Berücksichtigung von Unterschieden der Empfindlichkeit und Sicherheit vorteilhafterweise beispielsweise aus dem folgenden Dosisbereich   ausgewählt.   Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis 0, 1 bis 200 mg, vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, und bei der parenteralen Verabreichung beträgt sie 0, 01 bis 100 mg, vorzugsweise 0, 1 bis 25 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. 



   Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht darauf   beschränkt.   



  Zuerst sind nachstehend Herstellungsbeispiele gemäss der Erfindung angegeben. 



   Beispiel l   2-r2. 5-Dimethyl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicvclo-f4. 3. 0 -nonan-8-vliden1-1. 3-cvclohexandion    (Verbindung Nr. 1)
Zu einer Suspension von 5, 75 g (0, 02 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 20 ml Wasser wurden tropfenweise 1, 92 g (0, 02 Mol) N, N'-Dimethylethylendiamin unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dann wurde zu dieser Lösung unter Eiskühlung die auf nachstehende Art und Weise hergestellte Dithiolatlösung zugegeben : Zu einer Mischung von 2, 24 g (0, 02 Mol) Cyclohexandion und 
 EMI17.1 
 pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h gerührt. 



   Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min gerührt und die ausgefällten Kristalle mittels Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden mit Wasser, Isopropylalkohol und Hexan gewaschen und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 3, 0 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 50   % ;   Fp.   158-159 oC   
Beispiel 2   2-f2-Methvl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicvclo-f4. 3. 0 -nonan-8-vliden1-5. 5-dimethvl-1. 3-cvclohexandion    (Verbindung Nr. 5)
Zu einer Suspension von 5, 68 g (0, 02 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 30 ml Wasser wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1, 5 g (0, 02 Mol) N-Methylethylendiamin gegeben. Dann wurde zu dieser Lösung tropfenweise unter Eiskühlung die auf nachstehende Art und Weise hergestellte Dithiolatlösung gegeben : Zu einer Mischung aus 2, 6 g (0, 02 Mol) Dimedon und 1, 6 g (0, 021 Mol) Kohlenstoffdisulfid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 2, 7g (0, 044 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h gerührt. 



   Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit Wasser und Hexan gewaschen und dann aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei 1, 5 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 24   % ;   Fp.   156-157  C   
Beispiel 3   2-r2. 5-Dimethyl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicyclo-f4. 3. 0 -nonan-8-vliden1-5-phenvl-l. 3-cvclohexandion    (Verbindung Nr. 26)
Zu einer Suspension von 3, 4 g (0, 01 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 20 ml Wasser wurde tropfenweise bei   0 C   N, N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und die Mischung 1 h gerührt. Dann wurde zu dieser Lösung bei 
 EMI17.2 
 

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 wurden bei   100C   1, 5 g pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und   l   h gerührt. 



   Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 1 h gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und danach aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 2, 0 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 53   % ;   Fp. 149-153    C   
Beispiel 4   2-r2. 5-Di-n-butvl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicyclo-f4. 3. 0-nonan-8-yliden1-5-phenyl-l. 3-cyclohexandion    (Verbindung Nr. 29)
Die Mischung aus 3, 4 g (0, 01 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit und 3, 0 g (0, 018 Mol) N, N'-Di-nbutylethylendiamin in 30 ml Wasser wurde 1 h bei   0 C   gerührt Dann wurde zu dieser Lösung tropfenweise bei 
 EMI18.1 
 Kohlenstoffdisulfid in 10 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von 1, 5 g (0, 027 Mol) pulverförmigem Kaliumhydroxid hergestellte Dithiolatlösung gegeben. 



   Die Reaktionsmischung wurde 2 h   gerührt.   Dann wurden 50 ml Wasser zu der Reaktionslösung gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und danach aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1, 7 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 37   % ;   Fp. 130-132    C   
Beispiel 5   2-r2. 5-Diaza-7. 9-dithiabicvclo-f4. 3. 0 nonan-8-vliden1-5- (4-methoxyphenv -l. 3-cyclohexandion    (Verbindung Nr. 53)
Zu einer Suspension von 5, 68 g (0, 02 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 30 ml Wasser wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 1, 44 g (0, 024 Mol) Ethylendiamin gegeben und die Mischung gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. 
 EMI18.2 
 :Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h   gerührt  
Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min bei   0 C   gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus Chloroform-Ether auskristallisiert, wobei 1, 45 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 20   % ;   Fp.   160-162  C   
Beispiel 6   2-r2. 5-Dimethyl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicyclo-f4. 3. 0-nonan-8-yliden1-5- (2-thienyln-l. 3-cyclohexandion    (Verbindung Nr. 82)
Zu einer Suspension von 2, 84 g (0, 01 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 20 ml Wasser wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 1, 05 g (0, 01 Mol) N, N-Dimethylethylendiamin gegeben und die Mischung gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde.

   Dann wurde zu dieser Lösung unter Eiskühlung die auf nachstehende Art und Weise hergestellte Dithiolatlösung gegeben : Zu einer Lösung von 1, 94 g (0, 01 Mol)   5-Thienyl-1, 3-   cyclohexandion und 0, 8 g (0, 01 Mol) Kohlenstoffdisulfid in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 1, 4 g (0, 025 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h   gerührt  
Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei 1, 07 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 28   % ;   Fp.   165-166 C   
Beispiel 7 
 EMI18.3 
 gegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1, 94 g (0, 022 Mol) N, N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Mischung 1 h   gerührt   Dann wurde zu dieser Lösung unter Eiskühlung die auf nachstehende Art und Weise hergestellte Dithiolatlösung gegeben : Zu einer Mischung aus 2, 8 g (0, 02 Mol) Dimedon und 1, 6 g (0, 02 Mol) Kohlenstoffdisulfid in 15 ml Dimethylsulfoxid wurden 2, 7 g (0, 044 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h gerührt
Die Reaktionslösung wurde weitere 20 min gerührt und der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt. 



  Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Chloroform unter Vakuum abgedampft war, wurde der Rückstand aus 

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 Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei 0, 55 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 8   % ;   Fp. 161-162    C   
Beispiel 8   2-r3-Methyl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicvclo-f4. 3. 0 -nonan-8-vliden1-5. 5-dimethyl-1. 3-cvclohexandion    (Verbindung   Nr.   14)
Zu einer Suspension von 5, 68 g (0, 02 Mol) Glyoxal-Natriumbisulfit in 20 ml Wasser wurden tropfenweise unter Eiskühlung 1, 49 g (0, 02 Mol) 1, 2-Propandiamin gegeben und die Mischung gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dann wurde zu dieser Lösung unter Eiskühlung die auf nachstehende Art und Weise 
 EMI19.1 
 Kohlenstoffdisulfid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Eiskühlung 2, 7 g (0, 044 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung 1 h gerührt
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, dreimal mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 0, 8 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 13   % ;   Fp.   150 oC   
Beispiel 9   2-r2. 5-Acetvl-3-methvl-2. 5-diaza-7. 9-dithiabicvclo- 4. 3. 0 -nonan-8-v ! iden1-5. 5-dimethvl-13-cvclohexandion      (Verbindung Nr.   15)
Zu einer Lösung von 0, 4 g (0, 0013 Mol)   2-[3-Methyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5, 5-   dimethyl-1, 3-cyclohexandion in 5 ml Pyridin wurden tropfenweise unter Eiskühlung 0, 79 g (0, 01 Mol) Acetylchlorid gegeben und die Mischung 1 h   gerührt  
Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 2-N-Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 0, 35 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.

   



   Ausbeute 68   % ;   Fp.   146-150 C   
Beispiel 10 
 EMI19.2 
 



   5-diaza-7. 9-dithiabicyclo-f4. 3. 0Dihydrochloridsalz (Verbindung Nr. 118)
In eine Lösung aus 1, 0 g (0, 0032 Mol)   2-[2-Methyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5, 5-   dimethyl-1, 3-cyclohexandion in 20 ml Aceton wurde trockener Chlorwasserstoff unter Eiskühlung eingeblasen. 



  Nachdem Kristalle ausgefällt waren, wurden zu dieser Lösung 20 ml Ether gegeben, um das in Aceton gelöste Produkt weiter auszukristallisieren. 



   Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, wobei 1, 1 g des erwünschten Produkts erhalten wurden. 



   Ausbeute 90   % ;   Fp. 162-164  C 
Nachfolgend werden Beispiele bezüglich der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben. Bei diesen Beispielen bedeutet "Teile" immer Gewichtsteile. Es versteht sich von selbst, dass die Arten und die Anteile der in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendeten Mischungsbestandteile auf verschiedene Art und Weise geändert werden können, so dass diese Beispiele keine Beschränkung darstellen. 



   Beispiel 11 Verbindung Nr. 4 10 Teile schweres Magnesiumoxid 10 Teile Lacton 80 Teile 
Die obigen Bestandteile wurden gleichförmig gemischt und zu einem Arzneimittel in Form von Pulvern oder feinen Granulaten ausgebildet. 



   Beispiel 12 Verbindung Nr. 43 10 Teile synthetisches Aluminiusilikat 10 Teile Calciumhydrogenphosphat 5 Teile Lactose 75 Teile 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
Die obigen Bestandteile wurden zur Herstellung von Pulvern in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 verwendet. 



   Beispiel 13 Verbindung Nr. 53 50 Teile Stärke 10 Teile Lactose 15 Teile kristalline Cellulose 20 Teile Polyvinylalkohol 5 Teile Wasser 30 Teile 
Die obigen Bestandteile wurden gleichförmig gemischt, geknetet, dann zermahlen, granuliert, getrocknet und gesiebt, um Granulate zu erhalten. 



   Beispiel 14 
Eine Mischung aus 99 Teilen der in Beispiel 13 erhaltenen Granulate und 1 Teil Calciumstearat wurde unter Anwendung von Druck zu Tabletten von 10 mm Durchmesser geformt. 



   Beispiel 15 Verbindung Nr. 79 78 Teile Polyvinylalkohol 2 Teile Lactose 20 Teile Wasser 30 Teile 
Die obigen Bestandteile wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 13 zu Granulaten ausgebildet. 10 Teile kristalline Cellulose wurden zu 90 Teilen der oben erhaltenen Granulate gegeben und die Mischung druckverformt, um Tabletten mit 8 mm Durchmesser zu erhalten. 



   Die Tabletten können weiterhin in Dragees überführt werden unter Anwendung geeigneter Mengen einer gemischten Suspension aus Sirup, Gelatine und ausgefälltem Calciumcarbonat und einem Färbemittel. 



   Beispiel 16 Verbindung Nr. 95 0, 5 Teile nichtionisches oberflächenaktives Mittel 2, 5 Teile physiologische Salzlösung 97 Teile 
Die obigen Bestandteile wurden unter Erwärmen gemischt, dann sterilisiert, um Injektionen zu erhalten. 



   Beispiel 17 
Die in Beispiel 11 erhaltenen Pulver wurden in handelsübliche Kapselbehälter eingefüllt, um Kapseln zu erhalten. 



   Die Wirkung der   erfindungsgemässen   Verbindung wird anhand des nachfolgenden Prüfbeispiels   erläutert.   



   Prüfbeispiel 1
Wirkung bezüglich der Unterdrückung einer durch Kohlenstofftetrachlorid verursachten hepatischen Störung. 



   Prüfverfahren
Die Prüfverbindung wurde in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral an Mäuse mit einer Dosis von 30 mg/kg (6 Wochen alt, dd-Abstammung, männlich) verabreicht. 6 h danach wurde Kohlenstofftetrachlorid oral in einem Verhältnis von 0, 05 ml/kg verabreicht. Die Tiere wurden 24 h nach der Verabreichung von Kohlenstofftetrachlorid getötet und das Ausmass der Leberschädigung untersucht. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



   Andererseits wurde zum Zeitpunkt der Tötung den Tieren Blut abgenommen und dieses zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Die Plasma-Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transminase(GPT)-Aktivität wurde gemäss dem Verfahren von Reitman-Frankel bestimmt. Die Aktivität wurde in Form von Karmen-Einheiten (K. U.) angegeben. Der Zustand der Leber wurde in Form des nachstehend angegebenen Leberschädigungsindex   ausgedrückt.   
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Leberschädigungsindex <SEP> Zustand <SEP> der <SEP> Leber
<tb> 0 <SEP> gesunde <SEP> Leber <SEP> 
<tb> 2 <SEP> leicht <SEP> angegriffen
<tb> 4 <SEP> deutlich <SEP> erkennbare
<tb> Schädigung
<tb> 6 <SEP> ernsthafte <SEP> Schädigung
<tb> 
 
Die Mäuse wurden in Gruppen zu fünf eingesetzt, und die Ergebnisse der Prüfung sind als mittlerer Wert angegeben. Wenn die GPT-Aktivität 2000 Einheiten oder höher war oder weitere Bestimmungen durchgeführt wurden, wurde die Aktivität aus Einfachheitsgründen als 2000 Einheiten berechnet. 



   Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 2 gezeigt 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Tabelle <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wirkung <SEP> von <SEP> Kohlenstofftetrachlorid <SEP> auf <SEP> Leberschädiguns <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> der <SEP> erfindungsgemässen <SEP> LeberschädiVerbindunggungsindexP-GPT <SEP> (K. <SEP> U.) <SEP> 
<tb> Verabreichung <SEP> von <SEP> Kohlenstoff- <SEP> 6. <SEP> 0 <SEP> 2000
<tb> tetrachlorid <SEP> allein
<tb> keine <SEP> Behandlung <SEP> 0 <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 14
<tb> 2 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 15
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 11
<tb> 6 <SEP> 0 <SEP> 19
<tb> 7 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> 10 <SEP> 0 <SEP> 41
<tb> 11 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 16
<tb> 12 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 33
<tb> 14 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 18
<tb> 18 <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> 22
<tb> 21 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 23
<tb> 25 <SEP> 0.

   <SEP> 8 <SEP> 15
<tb> 26 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 28 <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 39
<tb> 32 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 22
<tb> 36 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 268
<tb> 41 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 213
<tb> 42 <SEP> 0 <SEP> 14
<tb> 43 <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 24
<tb> 47 <SEP> 0 <SEP> 24
<tb> 48 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 18
<tb> 51 <SEP> 0 <SEP> 81
<tb> 52 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 14
<tb> 53 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 13
<tb> 55 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 107
<tb> 56 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> 57 <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 142
<tb> 59 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 16
<tb> 60 <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 26
<tb> 61 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 494
<tb> 63 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 65 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 347
<tb> 78 <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> 18
<tb> 79 <SEP> 0 <SEP> 30
<tb> 80 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 405
<tb> 82 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 16
<tb> 90 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 92 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 15
<tb> 102 <SEP> 1.

   <SEP> 5 <SEP> 319
<tb> 103 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 18
<tb> 104 <SEP> 1. <SEP> 7 <SEP> 345
<tb> 105 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 106 <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> 242
<tb> 108 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 24
<tb> 109 <SEP> 0 <SEP> 17
<tb> 111 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 14
<tb> 114 <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> 26
<tb> 115 <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 
<tb> 118 <SEP> 0 <SEP> 32
<tb> 119 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 121 <SEP> 0 <SEP> 20
<tb> 122 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 231 <SEP> 
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Cyclohexandion-Derivat der allgemeinen Formel (I) : EMI23.1 worin bedeuten : EMI23.2 und R'unabhängigR2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenylgruppe, C3-C8-Cycloalkylgruppe, C2-C7Alkoxycarbonylgruppe, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkylgruppe, Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, C1-C6-Alkylgruppe, CI-C6- Halogenalkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-aAlkylthiogruppe, C3-C8-Cycloalkoxygruppe, Benzyloxygruppe und Benzyloxygruppe, die mit einer CCg-Alkoxygruppe substituiert ist ;
    Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ; EMI23.3 ! gruppeR2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe, Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, niedere Alkylgruppe, niedere Halogenalkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe, Benzyloxygruppe und Benzyloxygruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist ; Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkenylgruppe, Alkylcarbonylgruppe oder eine Halogenalkylcarbonylgruppe. <Desc/Clms Page number 24>
    3. Cyclohexandionderivat oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze nach Anspruch 1, worin R, R", R', R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C-Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkylgruppe, Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 2 Gruppen, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, C1-C4-Alkylgruppe und CC-AIkoxygruppe substituiert ist ; oder Furylgruppe bedeuten.
    4. Cyclohexandion-Derivat nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, nämlich 2-[2, 5-Dimethyl-2, 5-diaza- 7,9-Dithiabicyclo- (4,3,0)-nonan-8-yliden]1,3-cyclohexandion.
    5. Cyclohexandion-Derivat nach wenigstens einem der Ansprüche l bis 3, nämlich 2-[2, 5-Dimethyl-2, 5-diaza- EMI24.1 13. Cyclohexandion-Derivat nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, nämlich 2-[3-Methyl-2, 5-diaza-7, 9- dithiabicyclo- (4,3,0)-nonan-8-yliden]-5-(4-methoxyphenyl)-1,3-cyclohexandion.
    14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) EMI24.2 worin bedeuten : EMI24.3 <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 EMI25.2 EMI25.3 EMI25.4 EMI25.5 EMI25.6 EMI25.7 <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 EMI26.2 Halogenalkylgruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C6-Alkylthiogruppe, C3-C8-Cycloalkoxygruppe, Benzyloxygruppe und Benzyloxygruppe, die mit einer Ct-Cg-Alkoxygruppe substituiert ist ; Naphthylgruppe oder EMI26.3 ;pharmazeutisch annehmbare Salze sowie einen pharmazeutischen Träger.
    16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin bedeuten : R, R, R4 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe, Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, niedere Alkylgruppe, niedere Halogenalkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe, Benzyloxygruppe und Benzyloxygruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist ;
    Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkenylgruppe, Alkylcarbonylgruppe oder eine Halogenalkylcarbonylgruppe. EMI26.4 unabhängigPhenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 2 Gruppen, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom, CrC4-Alkylgruppe und C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist ; oder Furyigruppe bedeuten.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2-[2,5-Dimethyl-2,5-diaza-7,9-dithiabicyclo-(4,3,0)-nonan-8-yliden]-1,3-cyclohexandion ist.
    19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2-[2, 5- Dimethyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- ( 4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5, 5-dimethyl-1, 3- cyclohexandion ist.
    20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion- Derivat 2-[2- Methyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- ( 4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5- (2-chlorphenyl) -1, 3- cyclohexandion ist. <Desc/Clms Page number 27> 21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2-[2,5-Dimethyl-2,5-diaza-7,9-dithiabicyclo-(4,3,0)-nonan-8-yliden]-5-(4-tolyl)-1,3- cyclohexandion ist.
    22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2- [2, 5-Dimethyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0)-nonan-8-yliden]-5- (4- methoxyphenyl) -1, 3-cyclohexandion ist.
    23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2- [2, 5-Diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0)-nonan-8-yliden]-5- (4-methoxyphenyl)-1, 3- cyclohexandion ist.
    24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion- Derivat 2-[2, 5- Dimethyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- ( 4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5- (2-furyl) -1, 3- cyclohexandion ist.
    25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2-[1, 2, 5- Trimethyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- ( 4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5- (2-furyl) -1, 3- cyclohexandion ist.
    26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2-[1-Methyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0) -nonan-8-yliden]-5- ( 4-methoxyphenyl) - 1, 3-cyclohexandion ist 27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach wenigstens einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Cyclohexandion-Derivat 2- [3-Methyl-2, 5-diaza-7, 9-dithiabicyclo- (4, 3, 0)-nonan-8-yliden]-5- (4-methoxyphenyl)- 1, 3-cyclohexandion ist
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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