WO1997043284A1 - Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO1997043284A1
WO1997043284A1 PCT/EP1997/002532 EP9702532W WO9743284A1 WO 1997043284 A1 WO1997043284 A1 WO 1997043284A1 EP 9702532 W EP9702532 W EP 9702532W WO 9743284 A1 WO9743284 A1 WO 9743284A1
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ylmethoxy
chroman
ylmethyl
tetramethyl
hydroxy
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PCT/EP1997/002532
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Hans-Peter Wolff
Ernst-Christian Witte
Hans-Frieder Kühnle
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • New thiazolidinediones process for their preparation and medicaments containing them
  • the present invention relates to new compounds of the general formula (I)
  • Ri and R 3 are hydrogen or methyl and R 2 is methyl or t-butyl
  • the compounds according to the invention are particularly suitable, in particular, for the production of antidiabetics for the oral treatment of diabetes mellitus with Type II or Type IIb But also with Type I they prove to be effective because they reduce the need for exogenous insulin according to newer findings. They also have a positive influence on elevated blood pressure values and bring about a reduction in the levels of tglycine and cholesterol. They are therefore also suitable for the prophylaxis of atherosclerotic diseases and for the treatment of Metaboh's syndrome
  • Patent application EP-A-207 581 describes blood sugar-lowering substances of the general formula (II)
  • Ar means a divalent carbocyclic aromatic or a divergent heterocyclic group, where
  • Ar is a divalent carbocyclic aromatic group which contains 6 to 10 ring atoms and can be unsubstituted or substituted.
  • divalent carbocyclic aromatic groups are o-phenylene, p-phenylene and m-phenylene
  • Ar can be substituted by one or more substituents which are explained in more detail in the patent application
  • Ar is a divalent heterocyclic aromatic group means preferably a pyridine, furan-thiophene or pyrrole ring which can carry one or more of the substituents mentioned under a) and the two free valences in all possible positions
  • Carbocytic aromatic ring systems are accordingly to be understood as “carbocytic aromatic rings with 6 to 10 carbon atoms”.
  • the position of the free valences within the carbocytic aromatic ring system is apparently none Special importance attached, since no preferences are mentioned for the position of the two free valences relative to one another.
  • condensed aromatic systems and the positions of the two free valences relative to one another are not mentioned in the detailed explanation of the inventive concept
  • heteroeych aromatic ring systems there is no reference to condensed systems.
  • simple 5- or 6-membered aromatic ring systems with oxygen and sulfur or nitrogen are mentioned.
  • the position of the free valences is listed without any preferences in the hetero-Roeych part of the aromatics
  • Preferred pharmacologically acceptable salts are alkali and alkaline earth salts, such as sodium, potassium or calcium salts
  • the compounds of the general formula (I) are known in a manner known per se using suitable pharmaceutical agents.
  • the substances of the general formula (I) can be in liquid or solid form is administered orally or parenterally.
  • the injection medium used is preferably water, which contains the stabilizing agents, solution mediators and / or buffers customary for injection solutions.
  • Such additives are, for example, tatrat or borate buffers, ethanol, dimethyl sulfoxide complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid) high-molecular polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, man ⁇ it methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acid, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats or solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols) for oral application if desired, suitable preparations can contain flavorings and sweeteners
  • the dosage administered depends on the age of health and the weight of the recipient, the extent of the disease, the type of further treatments which may be carried out at the same time, the frequency of the treatments and the type of effect desired.
  • the daily dose is usually the active one Compound 0 1 to 50 mg / kg body weight Normally 0 5 to 40 and preferably 1 0 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day in order to obtain the desired results
  • R-j, R2 and R3 have the meaning given above and R4 is a protective group such as Benzyl or methoxymethyl means reacted with trifluoromethylsulfonyl chloride to give compounds of the general formula (IV)
  • R4 benzyl, optionally also by hydrogenation with catalytic hydrogen, converted into the desired compounds of the general formula (I), where R-, R 2> R 3- ⁇ 4 and A in each case the meanings given above have
  • R 1, R 2 and R 3 have the meaning given above and R 4 is hydrogen or a protective group, such as, for example, benzyl or methoxymethyl,
  • X is an activating group such.
  • B means halogen or toluenesulfonyl
  • the evaporation pressure is in a mixture of 1 part of vinegar - ester and 4 parts of heptane chromatographed on silica gel yield 7 97 g (59%) 4- (6-Benzyloxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy) -ben- zoth ⁇ ophen-7-aldehyde, colorless oil b) 5- ⁇ 4- (6-Benzyloxy-2.5 7.8- tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy) -benzoth ⁇ ophen- 7-yl-methvhden) -2.4-th ⁇ azol ⁇ dind ⁇ on
  • a suspension of 10 g (20 mmol) of 5- ⁇ 4- (6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy) -naphth-1 -ylmethyl) ⁇ - 2 4-th ⁇ azohd ⁇ nd ⁇ on in a mixture 500 ml of water and 700 ml of dioxane are mixed with 100 ml of 37 percent formaldehyde solution and heated to reflux with stirring for 5 mm. The resulting solution is filtered hot and the clear filtrate is evaporated in half.
  • the studies on the pharmacological potency of the present compounds were carried out on diabetic male ob / ob mice. 10 animals each received the substance in a 1% Na carboxymethyl cellulose suspension in increasing amounts Doses suspended over 5 days by means of a pharyngeal tube. A control group carried in parallel received only sodium carboxymethyl cellulose po

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), in welcher A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH-, R Wasserstoff oder eine -CH2-OR5-Gruppe darstellt, in der R5 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, R1 und R3 Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl oder t-Butyl bedeutet, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit antidiabetischer Wirkung, die diese Substanzen enthalten.

Description

Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allge- meinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH- , R Wasserstoff oder eine -CH2-OR5-Gruppe darstellt, in der R5 Wasserstoff oder Acyl bedeutet,
Ri und R3 Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertrag¬ lichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstel¬ lung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem bei Typ II bzw Typ Ilb Aber auch beim Typ I erweisen sie sich als wirksam da sie nach neueren Erkenntnissen den Bedarf an exogenem Insulin senken Außerdem besitzen sie einen positiven Einfluss auf erhöhte Blutdruckwerte und bewirken eine Senkung der Tπglyceπd- und Cholesteπnspiegel Sie eignen sich daher auch zur Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen und zur Behandlung des Metabohschem Syndroms
In der Patentanmeldung EP-A-207 581 werden blutzuckersenkende Substan¬ zen der allgemeinen Formel (II) beschrieben,
Figure imgf000004_0001
in welcher R1-R7, W, U und n die in der Patentanmeldung angegebenen Bedeutungen besitzen
Ar bedeutet dann eine divalente carbocychsche aromatische oder eine diva- lente heterocyclische Gruppe, wobei
a) für den Fall, dass Ar eine divalente carbocychsche aromatische Gruppe ist, diese 6 bis 10 Ringatome enthalt und unsubstituiert oder substituiert sein kann Als Beispiele für solche divalenten carbocyclischen aromati¬ schen Gruppen sind o-Phenylen, p-Phenylen und m-Phenylen genannt Die Gruppen Ar können durch einen oder mehrere Substituenten, die in der Patentanmeldung naher erläutert sind, substituiert sein
b) für den Fall, dass Ar eine divalente heterocyclische aromatische Gruppe bedeutet ist darunter vorzugsweise ein Pyπdin- Furan- Thiophen- oder Pyrrolπng zu verstehen der einen oder mehrere der unter a) genannten Substituenten und die beiden freien Valenzen in allen möglichen Posi¬ tionen tragen kann
Gegenstand der zitierten Patentanmeldung EP-A-207 581 sind somit Derivate der Formel (II), in welcher Ar die Bedeutung eines aromatischen oder hetero¬ aromatischen Ringsystems hat Die Art des cyclischen Ringsystems ist durch die weitere Erläuterung der Erfindung in den allgemeinen Ausfuhrungen naher definiert
Unter carbocychschen aromatischen Ringsystemen sind demnach "carbocych¬ sche aromatisches Ringe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen" zu verstehen Die darauf folgenden beispielhaften Ausfuhrungen beschranken sich ausschhess- lieh auf Ar = Phenylen Weiterhin wird offenbar der Position der freien Valen¬ zen innerhalb des carbocychschen aromatischen Rtngsystems keine beson¬ dere Bedeutung beigemessen, da für die Stellung der beiden freien Valenzen zueinander keine Präferenzen genannt sind Insbesondere sind im Gegensatz zu der hier vorliegenden Erfindung kondensierte aromatische Syteme und die Positionen der beiden freien Valenzen zueinander in der näheren Erläuterung des erfmdungsgemäßen Gedankens nicht erwähnt
Auch in den näheren Ausfuhrungen zu den heteroeychschen aromatischen Ringsyste-men ist kein Hinweis auf kondensierte Systeme zu finden Als bei- spielhafte Aufzahlung sind nur einfache 5- bzw 6-glιedrιge aromatischen Ring¬ systeme mit Sauerstoff und Schwefel bzw Stickstoff genannt Die Stellung der freien Valenzen wird ohne Angabe von Präferenzen ausschliesshch im hete¬ roeychschen Teil der Aromaten aufgeführt
Aus den Ausfuhrungsbeispielen geht diese Auffassung ebenfalls deutlich her¬ vor Dort sind sowohl aus der aromatischen als auch aus der heteroaromati- sehen Reihe nur monoeychsche Ringsysteme genannt, die die beiden freien Valenzen in beliebigen Stellungen tragen
Aus diesen Tatsachen ist für der Fachmann ersichtlich, dass die Natur der carbo- und heteroeychschen aromatischen Gruppe Ar keinen wesentlichen Beitrag zur Differenzierung der pharmakologischen Wirkung liefert
Überraschenderweise haben wir nun gefunden dass eine Weiterentwicklung der Struktur (II), wobei Ar einen p-Pheπylenπng mit ankondensiertem carbo- oder heterocyclischem aromatischen Ring bedeutet sowohl eine deutlich höhere Wirksamkeit als auch eine deutlich verbesserte Verträglichkeit besitzt Diese Wirkung ist nur bei Derivaten zu beobachten welche die in der allge¬ meinen Formel (I) gezeigte, spezielle Art der para-Substitution mit beiden Substituenten im gleichen carbo-cychschen aromatischen Teil des Arylrestes Ar und zusatzlich den ankondensierten Carbo- oder Heterocyclus der in Formel (I) angegebenen Art besitzen
Durch die höhere Wirksamkeit können die Substanzen der allgemeinen Formel (I) mit einer erheblich geringeren Dosis zur Erreichung des therapeutischen Effekts verabreicht werden Sie belasten dadurch den Organismus wesentlich geringer Für die Dauermedikation, wie sie bei der diabetischen Erkrankung angewendet werden muss, bedeutet daher die Anwendung der erfindungsge- massen Verbindungen der allge-meinen Formel (I) einen grossen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik wie er in den Patentanmeldungen EP-A- 207 581 und EP-A-139 421 zum Ausdruck kommt
Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vorzugsweise Alkali- und Erdalkah-Salze, wie z B Natrium- Kalium- oder Calcium-Salze eingesetzt
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Tra- gersubstanzen Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und bei¬ spielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe ent¬ sprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Ol, wie z B Olivenöl, suspendiert oder gelost Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) können in flussiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden Als Injektionsmedium kommt vor¬ zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen übli¬ chen Stabihsierungsmittel, Losungsvermittler und/oder Puffer enthalt Derartige Zusätze sind z B Tatrat- oder Borat-Puffer, Ethanol Dimethyisulfoxid Kom- plexbildner (wie Ethylendiamintetraessig-saure) hochmolekulare Polymere (wie flussiges Polyethylenoxid) zur Viskositats-reguherung oder Polyethylen- Denvate von Sorbitanhydriden
Feste Tragerstoffe sind z b Starke, Laktose, Manπit Methylcellulose, Talkum hoch-disperse Kieselsaure, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten
Die verabreichte Dosierung hangt vom Alter der Gesundheit und dem Gewicht des Empfangers dem Ausmass der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebe¬ nenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlun¬ gen und der Art der gewünschten Wirkung ab Üblicherweise betragt die tagh- ehe Dosis der aktiven Verbindung 0 1 bis 50 mg/kg Korpergewicht Normaler¬ weise sind 0 5 bis 40 und vorzugsweise 1 0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R = Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000008_0001
in der R-j , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 eine Schutzgruppe wie z.B. Benzyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit Trifluor- methylsulfonylchlond zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt
Figure imgf000008_0002
und mit diesen eine Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
Figure imgf000008_0003
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000009_0001
mit Thiazohdindioπ zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) kon¬ densiert,
Figure imgf000009_0002
und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch Hydrierung der Doppel-bindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa- tors oder bevorzugt durch Reduktion mit mit einem ein- oder zweiwertigen Metall in einem protischen Losungsmittel, insbesondere mit Magnesium in Ethanol, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) reduziert
Figure imgf000009_0003
und dann durch Behandeln mit starken Sauren, im Falle von R4 = Benzyl gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überfuhrt, wobei R-\ , R2> R3- ^4 und A jeweils die oben angegebene Bedeutungen besitzen
Verbindungen der Formel I, in den R die Gruppe -CH2-OR5 bedeutet werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IX
Figure imgf000010_0001
in der R^ R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasser¬ stoff oder eine Schutzgruppe, wie z B Benzyl oder Methoxymethyl, bedeutet,
mit Formaldehyd oder einem Derivat der allgemeinen Formel (X),
.R (X),
O'
worin X eine aktivierende Gruppe wie z. B Halogen oder Toluolsulfonyl bedeu¬ tet,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt
Figure imgf000010_0002
und diese für den Fall, daß R4 ungleich Wasserstoff ist, durch Behandein mit geeigneten Spaltreagenzien oder im Falle von R4 = Benzyl gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff in die gewünschten Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, wobei R, R,, R2, R3 und A je¬ weils die oben angegebene Bedeutungen besitzen Verbindungen der Formel III und deren Herstellung sind in J Amer Chem Soc 51 , 200 (1974) und EP-A-207 581 beschrieben Verbindungen der Formel V sind hteraturbekannt
Beispiel 1
5-(4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}- 2 4-thιazolιdιndιon
a) β-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman
Zu einer Losung von 98 g (0 3 mol) 6-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2 5 7 8- tetramethyl-chroman in 490 ml wasserfreiem Pyπdin werden unter Ruhren und Eiskuhlung 50 ml (0 305 mol) Tπfluormethansulfonsaureanhydπd zuge¬ tropft und 3 h unter Eiskuhlung nachgeruhrt Dann gießt man auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wird mit Iso¬ hexan verrieben und die Kristalle werden abgesaugt Man erhalt 134 8 g (98% d Th ) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxy- methyl)-chroman, Fp 89-90°C
b) 4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-1 -naphthaldehyd
Eine Losung von 0 65 g (1 4 mmol) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-
(tπfluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 0 24 g (1 4 mmol) 4-Hydroxy- 1-naphth-aldehyd in 6 5 ml Dimethylformamid werden mit 0 28 g (2 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Tei¬ len Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 58 g (67%) 4-(6-Ben zyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-1 -naphthaldehyd, farbloses Ol
c) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 - ylmethyliden)-2.4-thiazolidindion
Ein Gemisch aus 0.43 g (0.9 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphthaldehyd, 0.13 g (1.1 mol) 2.4-Thiazolidindion und 0.28 g (3.4 mmol) wasserfreies Natriumacetat wird bei 150°C geschmol¬ zen und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0.46 g (89%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8- tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl-methyliden}-2.4-thiazolidin- dion, Fp.182-185°C.
d) 5-(4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 - ylmethyl)-2.4-thiazolidindion
Eine Lösung von 0.35 g (0.6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyliden}-2.4-thiazolidindion in einem Gemisch von 3.5 ml Tetrahydrofuran und 3.5 ml Methanol wird mit 0.15.g (6 mmol) Magnesiumspänen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert. Man rührt noch 2 Stunden bei Raum¬ temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min. auf 30°C. Dann dampft man ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig- säureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essig- säure-ethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.3 g (86%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -yl- methyl}-2.4-thiazolidindion, Fp.122-125°C. e) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 - ylmethyl)-2.4-thιazolιdιndιon
Man erhitzt ein Gemisch von 0.2 g (0 34 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8- tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2.4-thιazolιdιndιon und 1.0 g Pyπdinhydrochloπd 25 min. auf 150°C zur homogenen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an einer kurzen Kieselgeisaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt Ausbeute
0 14 g (83%) 5-{4-(6-Hydroxy- 2 5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1-ylmethyl}-2 4-thιazohdιndιon, Fp 149-150°C
Beispiel 2
5-(4-(6-Hvdroxy-2.5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7- ylmethyl))-2 4-thιazolιdindion
a) 4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy)-benzothιophen- 7-aldehyd
Eine Losung von 13 8 g (30 mmol) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2- (tπfluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 4.93 g (27 6 mmol) 4- Hydroxy-benzo-thιophen-7-aldehyd in 110 ml Dimethylformamid werden mit
4 93 g (35.6 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtem¬ peratur gerührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und ein¬ gedampft Der Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essig- ester und 4 Teilen Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 7 97 g (59%) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy)-ben- zothιophen-7-aldehyd, farbloses Ol b) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5 7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen- 7-yl-methvhden)-2.4-thιazolιdindιon
Ein Gemisch aus 7 6 g (15 6 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8-tetramethyl- chroman-ylmetyhoxy)-benzothιophen-7-aldehyd, 2.76 g (15.6 mmol) 2 4- Thiazohdindion. 0.25 ml Piperidin, 0.25 ml Eisessig und 80 ml Toluol werden 20 Stunden auf Ruckflußtemperatur erhitzt Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Diethylather gewaschen und getrocknet Man erhalt 7 6 g (83%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-yl- methylιden}-2 4-thιazolιdιndιon als amorphes Pulver
c) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen- 7-yl-methyl)-2 4-thιazolιdindιon
Eine Losung von 8.0 g (13 6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyhden}-2 4-thιazolιdιndιon in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 1 10 ml Methanol wird mit
3 3 g Magnesiumspanen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert Man rührt noch 2 Stunden bei Raum¬ temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min auf 30°C Dann dampft man ein, versetzt den Ruckstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig- saureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Den
Ruckstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäu¬ reethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel Man erhalt in quant Aus¬ beute 8.0 g 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothiophen-7-ylmethyl}-2.4-thιazohdιndιon, amorphes Pulver d) 5-(4-(6-Hvdroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7- yl-methyl)-2 4-thιazohdιndιon
Man erhitzt ein Gemisch von 8 0 g (13 6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8- tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl}-2 4-thιazolι- dindion und 40 g Pyridinhydrochloπd 45 min auf 150°C zur homogenen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet und dampft ein Der Ruckstand wird an einer kurzen Kieselgelsaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gerei¬ nigt Ausbeute 5 46 g (81 %) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2- ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 119-120°C
Beispiel 3
5-{4-(6-Hvdroxy-7-(1 1-dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth- 1-ylmethyl))-2 4-thιazohdιndιon
a) 6-Methoxymethoxy-( 1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxy- methvQ-chroman
Zu einer Losung von 2 8 g (9 5 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dι-methyl- ethyl)-2-hydroxymethyl-2-methylchroman in 30 ml wasserfreiem Pyπdin wer- den unter Ruhren und Eiskuhlung 2 7 g (9 5 mmol) Tπfluormethansul- fonsaureanhydπd zugetropft und 3 h unter Eiskuhlung nachgeruhrt Dann gießt man auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsaure an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Man erhalt 3 5 g (86% d Th ) 6-Methoxymethoxy-7(1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-2- (tπfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman, farbloses Ol 4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)- 1 -naphthaldehyd
Eine Losung von 3.5 g (8 2 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dimethylethyl)- 2-methyl-2-(tπfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman und 1 41 g (8 2 mmol)
4-Hydroxy-1 -naphth-aldehyd in 35 ml Dimethylformamid werden mit 2 26 g (16 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge¬ rührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ein- dampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teii Essigester und 4 Teilen
Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 3 0 g (98%) 4-(6- Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl-ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-1 - naphthaldehyd, farbloses Ol
c) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethylιden>-2 4-thιazolιdιndιon
Ein Gemisch aus 3 4 g (7 6 mmol) 4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl- ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-1-naphthaldehyd, 1 21 g (9 3 mmol)
2 4-Thιazohdιn- dion und 2 34 g (28 mmol) wasserfreies Natπumacetat wird bei 150°C geschmolzen und 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Teilen Heptan an Kiesel¬ gel chromatographiert Man erhalt 2 0 g (48%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7- (1 1-dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethylιden}- 2 4-thιazolιdιndιon als farbloses Ol
d) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4-thιazohdιndιon
Eine Losung von 1 8 g (3 3 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethyl- ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyhden}-2 4-thιazo- hdindion in einem Gemisch von 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 0 81 g (3 3 mmol) Magnesiumspanen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkπstalle initiiert Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min auf 30°C Dann dampft man ein, versetzt den Ruckstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft
Man erhalt 11 3 g (72%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl-ethyl)-2- methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, farbloses Ol e) 5-{4-(6-Hvdroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)- naphth-1 -ylmethyl)-2 4-thιazolιdιndιon
Man erhitzt ein Gemisch von 1 2 g (2 2 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7- (1 1-dιmethlethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4- thiazohdindion und 10 g Pyπdinhydrochloπd 10 min auf 150°C zur homoge¬ nen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Diethylether, trocknet und dampft ein Der Ruckstand wird an einer kurzen Kieselgelsaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt
Ausbeute 0 76 g (69%) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl-2-methylchro- man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 86°C
Beispiel 4
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 2 oder 3 beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt
a) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon
b) 5-{4-(6-Hydroxy-2 7-dιmethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7- ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon
c) 5-{4-(6-Hydroxy-2 7-dιmethyl-chromaπ-2-ylmethoxy)-naphth-1 ■ ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon Beispiel 5
3-Hydroxymethyl-5-(4-(6-hvdroxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1 -ylmethyl))-2 4-thιazohdιndιon
Eine Suspension von 10 g (20 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon in einem Ge¬ misch von 500 ml Wasser und 700 ml Dioxan werden mit 100 ml 37-proz Formaldehydlosung versetzt und unter Rühren 5 mm zum Ruckfluß erhitzt Die entstandene Losung wird heiß filtriert und das klare Filtrat zur Hälfte einge¬ dampft Nach dem Erkalten kristallisieren 10 16 g (97%) 3-Hydroxymethyl-5-{4- (6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2 4- thiazohdindion, Fp 102-109°C
Beispiel 6
3-Hydroxymethyl-5-(4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzo-thιophen-7-ylmethylU-2 4-thιazolιdιndιon
Eine Suspension von 0 33 g (0 66 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 30 ml Dioxan werden mit 3 25 ml 37-proz Formaldehydlosung versetzt und unter Rühren 5 min zum Ruckfluß erhitzt Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben erhalt man 0 3 g (86%) 3- Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben- zothtophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon, Fp 142°C Beispiel 7
3-Pivaloyloxymethyl-5-(4-(6-hvdroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1-ylmethyl))-2.4-thiazolidindion
Ein Gemisch von 0.98 g (2.0 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro- man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thιazolidindion, 0.6 ml (4.4 mMol) Pivalinsäure-chlormethylester und 0.6 g (4.4 mMol) getrocknetes, pulverisiertes Kaliumcarbonat werden unter Rühren 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann läßt man erkalten, versetzt mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Essigsäu¬ reethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Den Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 3 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.7 g (67%) 3-Pivaloyloxymethyl- 5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}- 2.4-thiazolidindion, amorphes Glas.
Pharmakologischer Testbericht
Die Untersuchungen zur pharmakologischen Potenz der vorliegenden Verbin¬ dungen (beispielhaft für die Verbindung des Beispieles 1 ) wurden an diabeti- schen männlichen ob/ob Mausen durchgeführt Jeweils 10 Tiere erhielten die Substanz in einer 1 %ιgen Na-Carboxymethylcellulose-Suspension in steigen¬ den Dosen suspendiert über 5 Tage hinweg mittels einer Schlundsonde verab¬ reicht Eine parallel dazu mitgefuhrte Kontrollgruppe erhielt lediglich Natπum- Carboxymethylcelluiose p o
Am letzten Versuchstag wurde 3 Stunden nach der letzten Substanz-Applika¬ tion Blut aus der Schwanzspitze zur Bestimmung der Blutglukose-Konzentra- tion entnommen, anschließend wurden die Tiere durch Dekapitation getötet, das dabei gewonnene Blut wurde nach dem Geπnnen zentnfugiert, und das so gewonnene Serum wurde zur Bestimmung der Insulin-Konzentration im Serum verwendet
Ergebnisse
Figure imgf000022_0001
Ein 100%ιger Effekt wird erreicht, wenn die Blutglukose-Konzentration auf den Wert von gefutterten Mausen abgefallen ist

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000023_0001
in welcher
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH- ,
R Wasserstoff oder eine -CH2-OR5-Gruppe darstellt, in der R5
Wasserstoff oder Acyl bedeutet, Ri und R3 Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertraglichen Salze
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 - ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon
5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιπdιon 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1-dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1 -ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon
5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1-dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon
5-{4-(6-Hydroxy-2.7-dιmethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7- ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon
5-{4-(6-Hydroxy-2 7-dιmethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}-
2 4-thιazolιdιndιon
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2- ylmethoxy)-benzo-thiophen~7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon
3-Pιvaloyloxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Trager- und Hilfsstoffen
Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antidiabetischer Wirkung
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042691A1 (de) * 1997-03-20 1998-10-01 Roche Diagnostics Gmbh Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel
US20110003828A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-06 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
US8796276B2 (en) 2009-06-25 2014-08-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8969337B2 (en) 2011-12-15 2015-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0139421A1 (de) * 1983-08-30 1985-05-02 Sankyo Company Limited Thiazolidinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
EP0207581A2 (de) * 1985-02-26 1987-01-07 Sankyo Company Limited Thiazolidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0139421A1 (de) * 1983-08-30 1985-05-02 Sankyo Company Limited Thiazolidinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
EP0207581A2 (de) * 1985-02-26 1987-01-07 Sankyo Company Limited Thiazolidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TH. HEITZMANN ET AL: "Dose proportionality studies of novel thiazolidinedione derivatives as potent antidiabetic agents in mice", ARZNEIMITTEL FORSCHUNG DRUG RESEARCH., vol. 45, no. 12, December 1995 (1995-12-01), AULENDORF DE, pages 1284 - 1288, XP002038892 *

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042691A1 (de) * 1997-03-20 1998-10-01 Roche Diagnostics Gmbh Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel
US10822306B2 (en) 2009-06-25 2020-11-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP2012531434A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 アルカーメス，インコーポレイテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
US8796276B2 (en) 2009-06-25 2014-08-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US11518745B2 (en) 2009-06-25 2022-12-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US10023537B2 (en) 2009-06-25 2018-07-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US10723728B2 (en) 2009-06-25 2020-07-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of Nh-acidic compounds
US20110003828A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-06 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
US10428058B2 (en) 2009-06-25 2019-10-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
JP2016172742A (ja) * 2009-06-25 2016-09-29 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US10351529B2 (en) 2009-06-25 2019-07-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US10112903B2 (en) 2009-06-25 2018-10-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US9351976B2 (en) 2011-03-18 2016-05-31 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
US10226458B2 (en) 2011-03-18 2019-03-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
US8969337B2 (en) 2011-12-15 2015-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
US10639376B2 (en) 2012-09-19 2020-05-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9861699B2 (en) 2012-09-19 2018-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US11969469B2 (en) 2012-09-19 2024-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US11097006B2 (en) 2012-09-19 2021-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US10342877B2 (en) 2012-09-19 2019-07-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US10238651B2 (en) 2014-03-20 2019-03-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US10813928B2 (en) 2014-03-20 2020-10-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US11406632B2 (en) 2014-03-20 2022-08-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US10085980B2 (en) 2014-03-20 2018-10-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US11931355B2 (en) 2014-03-20 2024-03-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US9526726B2 (en) 2014-03-20 2016-12-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

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DE19619819A1 (de) 1997-11-20
AU3027297A (en) 1997-12-05

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