DE3622865A1

DE3622865A1 - N-phenyl-substituierte glycine

Info

Publication number: DE3622865A1
Application number: DE19863622865
Authority: DE
Inventors: Folker Dipl Chem Dr Lieb; Hermann Dipl Chem Dr Oediger; Horst Dipl Chem Dr Boeshagen; Ulrich Dipl Chem D Rosentreter; Volker-Bernd Dr Fiedler; Elisabeth Dipl Biol D Perzborn; Friedel Dr Seuter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1986-07-08
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1988-01-21

Description

Die Erfindung betrifft neue N-Phenyl-substituierte Glycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß Phenylsulfonylaminoethyl-phenoxyessigsäuren thrombozytenaggregationshemmende Wirkung haben [DE-OS 28 09 377; EP-A-4 011].

Es wurden neue N-Phenyl-substituierte Gylcine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu fünffach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel

worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
substituiert ist, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze gefunden.

Die erfindungsgemäßen N-Phenyl-substituierte Glycine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen der anorganischen Basen genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der N-Phenyl-substituierte Glycine können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe sein, welche eine freie Carboxygruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin.

Im Vergleich zu den Phenylsulfonylaminoethyl-phenoxyessigsäuren haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und eignen sich somit zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Carboxyalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Carboxygruppe substituiert ist. Bevorzugt wird Carboxyniederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 1-Carboxypentyl, 1-Carboxyhexyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl, 3- Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, 2-Carboxy-1-propyl und 1- Carboxy-1-propyl.

Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit jeweils 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 1-Butoxycarbonylethyl, 1-Isopropoxycarbonylethyl, 1-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 2- Isopropoxycarbonylethyl, 2-Isobutoxycarbonylethyl, 2- Methoxycarbonyl-2-propyl, 2-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2- Propoxycarbonyl-2-propyl, 2-Butoxycarbonyl-2-propyl, 2- Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Propoxycarbonyl-2-propyl, 1-Butoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isobutoxycarbonyl- 2-propyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 3-Propoxycarbonylpropyl, 3-Butoxycarbonylpropyl, 3-Isopropoxycarbonylpropyl, 3-Isobutoxycarbonylpropyl.

Aryl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Bevorzugt sind Phenyl oder Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl.

Der Begriff heterocyclischer Ring steht im Rahmen der Erfindung für einen 4- bis 7-gliedrigen Ring der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, der gesättigt sein kann, oder auch substituiert sein kann durch Phenyl oder Niederalkyl mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien zu nennen: Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazino.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel

worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring aus der Reihe Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino bilden
substituiert ist und
R² - für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht
und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ - für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxy substituiert ist und
R² - für Wasserstoff steht
und deren Salze.

Beispielhaft seien folgende N-Phenyl-substituierte Glycine genannt:
N-[4-(2-(Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[4-(2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[4-(2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[4-(2-(4-Methylphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[3-(2-(Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[3-(2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[3-(2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[3-(2-(4-Methylphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[2-(2-(Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[2-(2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[2-(2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-[2-(2-(4-Methylphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-Acetyl-N-[4-(2-Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-Acetyl-N-[4-(2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-Acetyl-N-[4-(2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin
N-Acetyl-N-[4-(2-(4-Methylphenylsulfonylamino)ethyl)- phenyl]glycin
N-[4-(2-Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]-N-methylglycin
N-[4-(2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]-N- methylglycin
N-[4-(2-(4-Fluorphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]-N- methylglycin
N-[4-(2-(4-Methylphenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]-N- methylglycin

Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-Phenyl-substituierten Glycine der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel

worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Aminoethylphenylglycine der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R^2′ für Wasserstoff oder Alkyl steht,
zunächst mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III)

R⁶-OH (III)

in welcher
R⁶ für Niedrigalkyl steht, verestert, dann die Aminoethylphenylglycinester der allgemeinen Formel (IV)

in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Basen mit Sulfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (V)

R¹-SO₂-X (V)

in welcher
R¹ die angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht,
umsetzt,
dann die erhaltenen Sulfonylaminoethylphenylglycinester der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R¹, R^2′ und R⁶ die angegebene Bedeutung haben, in die freien Säuren überführt, diese gegebenenfalls acyliert, sowie gegebenenfalls aus den Säuren die Salze herstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema erläutert werden:

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen die Ester (IV) und (VI) als Zwischenprodukte die im allgemeinen isoliert werden.

Es kann aber auch möglich sein, verschiedene Verfahrensschritte zu kombinieren. So ist es nach einer besonderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens auch möglich, die Aminoethylphenylglycine der Formel (II) direkt in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart von Basen mit Sulfonylhalogeniden (V) umzusetzen.

Die Veresterung der Aminoethylphenylglycine im ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird erfindungsgemäß in inerten Lösungsmitteln mit Hilfe von Säuren durchgeführt.

Als Lösungsmittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder dimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Als Säuren werden im allgemeinen anorganische Säuren oder Sulfonsäuren eingesetzt. Bevorzugt gehören hierzu Sulfonsäuren wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder anorganische Säuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Besonders bevorzugt arbeitet man mit Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol als Lösungsmittel und wasserfreiem Chlorwasserstoff als Säure.

Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, den Alkohol (III), mit dem die Veresterung durchgeführt wird in großem Überschuß mit Lösungsmittel einzusetzen und die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoff zu sättigen, wobei die Aminoethylphenylglycinester (IV) als Halogenwasserstoffsalze anfallen und direkt weiter verarbeitet werden können.

Die Veresterung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +25°C bis +80°C, bevorzugt von +40°C bis +60°C durchgeführt.

Die Veresterung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5- 10 bar) zu arbeiten.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 3 und 8 Stunden.

Die Umsetzung der Aminoethylphenylglycinester (IV) bzw. deren Salze mit den Sulfonylhalogeniden (V) erfolgt im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethylen oder Trichlorethylen, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Amide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylacetamid, oder Essigsäureethylester, Acetonitril, Aceton, Pyridin, 4- Methylpyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkoxide wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butanolat, oder Hydride wie beispielsweise Natriumhydrid, oder Amide wie beispielsweise Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder tertiäre Stickstoffbasen wie beispielsweise [2,2,2]Diazabicyclododecan, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C durchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5-10 bar) zu arbeiten.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Aminoethylphenylglycinesters (VI), gegebenenfalls in Form ihrer Salze, mit 1 bis 2 Mol, vorzugsweise mit 1 bis 1,1 Mol der Sulfonylhalogenide (V) in Gegenwart von 3 bis 6 Mol, vorzugsweise von 3 bis 4 Mol einer Base um.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 3 Stunden.

Die Überführung der Sulfonylaminoethylglycinester (VI) in die freien Säuren erfolgt erfindungsgemäß durch Verseifung, vorzugsweise mit Hilfe von Basen in inerten Lösungsmitteln.

Als Lösungsmittel eignen sich hierbei bevorzugt Wasser oder organische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Acetronitril, oder Amide, beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder aber Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Alkalihydroxide wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, oder Alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium- tert-butanolat.

Besonders bevorzugt wird die Verseifung mit Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser oder in Wasser-Alkohol- Gemischen durchgeführt.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +40°C durchgeführt.

Die Verseifung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einen Bereich von 0,5 bis 10 bar) zu arbeiten.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol des Sulfonylaminoethylphenylglycinesters (VI) mit 1 bis 3 Mol, bevorzugt mit 1 bis 2 Mol Base um. Die Base, bevorzugt Natronlauge oder Kalilauge wird im allgemeinen in einer 0,5 bis 2 N Konzentration, bevorzugt in einer 1 N Konzentration eingesetzt.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 30 Minuten und 12 Stunden.

Die Acylierung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln mit üblichen Acylierungsmitteln. Inerte Lösungsmittel sind vorzugsweise Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Acylierungsmittel sind im allgemeinen Carbonsäureanhydride oder -halogenide, bevorzugt Carbonsäurechloride oder -bromide. Beispielsweise seien zu nennen: Acetylchlorid, Acetylbromid, Acetanhydrid, Propionsäurechlorid, Propionsäurebromid oder Propionsäureanhydrid oder Benzoylchlorid.

Die Acylierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C durchgeführt.

Die Acylierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 10 bar) zu arbeiten.

Das Überführen der Säuren (II) in deren Salze erfolgt im allgemeinen durch Umsetzen der Säuren mit üblichen Basen gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser, Alkohole z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.

Als Basen sind beispielsweise zu nennen: Alkali- oder Erdalkalioxide, -hydroxide, -carbonate oder -hydrogencarbonate zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid oder Ammoniak oder organische Amine wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dihexylamin oder Ethylendiamin.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aminoethylphenylglycine (II) sind neu.

Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Aminoethylphenylglycine der Formel

in welcher
R² für Wasserstoff oder Alkyl steht,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Reaktionsstufe Aminophenylacetonitrile der Formel

in der
R² die obengenannte Bedeutung hat,
mit Halogenessigsäureestern der Formel

X-CH₂-COOR⁷

in der
X für Halogen steht und
R⁷ Niederalkyl bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Katalysators zu Cyanomethylphenylglycinestern der Formel

in der
R² und R⁷ die obengenannte Bedeutung haben,
umsetzt,
in einer zweiten Reaktionsstufe die Cyanomethyl-phenyl- glycinester in Gegenwart von Carbonsäureanhydriden der Formel

in der
R⁸ für Niederalkyl steht,
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in N-acylierten Amino-ethyl-phenylglycinestern der Formel

in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben und
R⁹ Wasserstoff, Alkyl oder die Gruppe

worin
R⁸ die obengenannte Bedeutung hat,
bedeutet,
hydriert, und dann
in einer dritten Reaktionsstufe die N-acylierten Aminoethyl- phenylglycinester in einem inerten Lösungsmittel verseift.

Die Herstellung der Aminoethylphenylglycine kann durch folgendes allgemeines Reaktionsschema erläutert werden:

Im Schritt [A] werden Aminophenylacetonitrile (VII) mit Halogenessigsäureestern (VIII) in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bevorzugt eines Kronenethers, insbesondere bevorzugt des 18-Krone- 6, zu Cyanomethyl-phenylglycinen (IX) umgesetzt. Als Halogenessigsäureester seien bevorzugt Chlor- und Bromessigsäureester genannt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminophenylacetonitrile der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein Band XIV, 457] (1963).

Als Aminophenylacetonitrile für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: 4-Aminophenylacetonitril, 4-(N-Methylamino)phenylacetonitril, 3-Aminophenylacetonitril, 2-Aminophenylacetonitril.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenessigsäureester (VIII) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden [Beilstein Band II, 197; (1953); Beilstein Band II, 213 ff.] (1953).

Als Halogenessigsäureester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Chloressigsäuremethylester, Chloressigsäureethylester, Bromessigsäuremethylester, Bromessigsäureethylester.

Als Lösungsmittel für den erfindungsgemäßen Schritt [A] des Verfahrens eignen sich die üblichen inerten Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkoxide wie beispielsweise Kaliummethylat, Natriummethylat, Kaliumethylat, Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat, oder Alkalicarbonate wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Schritt [A] im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +90°C durchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 10 bar) zu arbeiten.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol Aminophenylacetonitril (VII) mit 1 bis 1,5 Mol, bevorzugt mit 1 bis 1,2 Mol Halogenessigsäureester (VIII) in Gegenwart von 1 bis 1,8 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol Base um.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 10 Stunden.

In Schritt [B] werden die Cyanomethylphenylglycinester (IX) in Anwesenheit von Carbonsäureanhydriden (X) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators im allgemeinen zu einem Gemisch von N-acylierten Aminoethyl- phenylglycinester (XI) hydriert.

Als Carbonsäureanhydride der allgemeinen Formel (X) eignen sich bevorzugt solche, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Besonders bevorzugt wird Acetanhydrid verwendet.

Als Katalysatoren eignen sich die üblichen Hydrierungskatalysatoren wie Metalle. Hierzu gehören vorzugsweise Edelmetall- oder Halbedelmetallkatalysatoren wie beispielsweise Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium, oder Raney-Katalysatoren wie beispielsweise Raney- Nickel, Raney-Kobalt oder Raney-Nickeleisen. Besonders bevorzugt wird Raney-Nickel eingesetzt.

Als Lösungsmittel eignen sich die üblichen inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Ebenso kann man überschüssiges Carbonsäureanhydrid der Formel (X) als Lösungsmittel einsetzen.

Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt [B] wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +25°C bis +180°C, vorzugsweise von +50°C bis +140°C durchgeführt.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol Cyanomethyl-phenylglycinester der Formel (IX) mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 bis 100 g des Katalysators um. Die Menge des Katalysators ist von der Art des katalytisch wirksamen Metalls abhängig, wobei sich ein großer Überschuss nicht nachteilig auswirkt.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 4 und 10 Stunden.

Im allgemeinen wird das Verfahren unter Überdruck durchgeführt, vorzugsweise in einem Druckbereich von 1 bis 200 bar, besonders bevorzugt von 50 bis 150 bar.

Im Schritt [C] wird beispielsweise das Gemisch der N- acylierten Aminoethyl-phenylglycinester (XI) zu den Aminoethyl-phenylglycinen (II) in inerten Lösungsmitteln verseift.

Als Lösungsmittel eignen sich hierbei Wasser oder Alkohole beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder aber Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Verseifungsmittel eignen sich vor allem Säuren, vorzugsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Besonders bevorzugt wird Salzsäure eingesetzt, wobei die Salzsäure in einem großen Überschuß gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird.

Der Verfahrensschritt [C] wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +90°C bis +100°C durchgeführt.

Im allgemeinen wird der Verfahrensschritt [C] bei Normaldruck durchgeführt. Ebenso ist es möglich bei Anwendung höherer Temperaturen als +100°C und unter erhöhtem Druck, beispielsweise bis zu 100 bar, bevorzugt bis zu 50 bar zu arbeiten.

Im allgemeinen setzt man 1 Mol Acylverbindung mit 1000 bis 3000 ml 2 N bis 4 N Salzsäure, bevorzugt mit 1500 bis 2500 ml 2 N bis 2,5 N Salzsäure um.

Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt im allgemeinen zwischen 5 und 15 Stunden.

Die erfindungsgemäßen N-Phenyl-substituierten Glycine bzw. deren Salze können als Wirkstoffe in Arzneimitteln, bevorzugt als Thromboxan A₂-Antagonisten, eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasthmatika und als Antiallergika eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Menge von etwa 0,5 bis Gew.-% 90- der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspiel zu raum erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol- Ether (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die erfindungsgemäßen N-Phenyl-substituierten Glycine können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-[4-Cyanomethylphenyl]-aminoessigsäureethylester

26,4 g (0,20 mol) 4-Aminobenzylcyanid werden in 200 ml Acetonitril gelöst, nacheinander mit 30,4 g (0,22 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat bei 10-20°C mit 36,8 g (0,22 mol) Bromessigsäureethylester und mit 0,1 g 18-Krone-6 versetzt und 4 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man saugt nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches den Niederschlag ab, dampft die Lösung in Vakuum ein, verteilt den Abdampfrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, dampft sie in Vakuum ein und erhält 36,6 g (84% der Theorie) aus 2-Propanol kristallisiertes Produkt.
Fp.: 57-58°C
R_f = 0,13, CH₂Cl₂

Beispiel 2 N-Acetyl-N-[4-(2-diacetylamino)ethyl)phenyl]aminoessigsäureethylester

und

N-Acetyl-N-[4-(2-acetylamino)ethyl)phenyl]aminoessigsäureethylester

105 g (0,48 mol) N-[4-Cyanomethylphenyl]aminoessigsäureethylester werden in 1000 ml Acetanhydrid in Gegenwart von 50 g Raney-Nickel bei 110°C mit Wasserstoff bei einem Druck von 120 bis 130 bar bis zur Sättigung hydriert. Man saugt den Katalysator ab, wäscht ihn mit Acetanhydrid, dampft die so erhaltene Lösung im Vakuum ein, nimmt den Abdampfrückstand in Ethylacetat auf, wäscht mehrfach mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 135 g Substanzgemisch, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
R_f = 0,05 (Diacetylverbindung) und 0,25 (Triacetylverbindung)
CH₂Cl₂ : CH₃OH = 98 : 2

Beispiel 3 N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]glycin

70,9 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Substanzgemisches werden mit 435 ml 2 N Salzsäure 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, neutralisiert mit Natronlauge, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man erhält nach Trocknung 33,2 g (67% der Theorie, bezogen auf Substanz gemäß Beispiel 1.)
¹H-NMR (D₂O + DCl): δ = 7,58 (Singulett); 4,47 (Singulett) und 3,26 ppm (Multiplett).

Beispiel 4 N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]aminoessigsäuremethylester, Dihydrochlorid

33,2 g (0,17 mol) N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]glycin werden in 470 ml Methanol gelöst und die Lösung wird unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man rührt 5 Stdn. bei 45°C, kühlt anschließend das Reaktionsgemisch auf 0°C, saugt das Produkt ab und gewinnt aus dem Filtrat nach Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Abdampfrückstandes mit Methanol weiteres Produkt.
Ausbeute: 38,7 g (80% der Theorie)
Fp.: 177-179°C (Zersetzung)

Elementaranalyse: Chlor

Ber.:25,22% Gef.:25,04%

Beispiel 5 N-[4-(2-Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]aminoessigsäuremethylester

7,4 g (0,026 mol) N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]aminoessigsäuremethylester (Dihydrochlorid) werden in 78 ml Pyridin verteilt und nacheinander bei 5-10°C mit 17,0 g (0,10 mol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) und bei -10°C bis -5°C mit 5,1 g (0,029 mol) Phenylsulfonylchlorid versetzt. Man rührt nacheinander 30 Minuten bei 0°C, 25°C nd 45°C, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Abdampfrückstand im Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält nach chromatographischer Reinigung des Abdampfrückstandes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid : Methanol-Gemisch (99 : 1)
5,2 g (58% der Theorie) Produkt.
Fp.: 106-107°C
R_f = 0,23 Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1

Analog zu Beispiel 5 wurden folgende, in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1:

Beispiel 9 N-[4-(2-(Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]glycin

3,5 g (0,01 Mol) N-[4-(2-Phenylsulfonylamino)ethyl)phenyl]aminoessigsäuremethylester werden in 20 ml 1 N Natronlauge (Volumenverhältnis Methanol : Wasser = 1 : 1) bei 25°C bis zur Lösung gerührt. Man läßt 12 Stunden bei 25°C stehen, dampft anschließend im Vakuum die Lösungsmittel weitgehend ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und erhält nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure das Produkt als Niederschlag, der getrocknet wird.
Ausbeute: 3,1 g (92% der Theorie)
Fp.: 122-124°C

Analog zu Beispiel 9 werden folgende in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 2

Beispiel 13/Anwendungsbeispiel

Thrombozyten und deren Adhäsion - sowie Aggregationsfähigkeit - sind, besonders im arteriellen Schenkel des Gefäßsystems, ein wesentlicher pathogenetischer Faktor bei der Entstehung von Thrombosen.

Für die in vitro Versuche wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet (Test A). Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischen Methode im Aggregometer bei 37°C bestimmt (Born, G. V. R., J. Physiol. (London 162, 67, 1962, Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Ausschlag nach 6 Minuten bestimmt. Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Weiterhin wird in Tabelle 3 die prozentuale Hemmung der Thrombozytenaggregation im PRP von Ratten bestimmt (Test B). Bei der Durchführung dieser Versuche wurde den Tieren die Wirksubstanz in einer Tylosesuspension oral verabreicht. Anschließend wurden die Tiere 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der Substanz entblutet und das PRP mittels Zentrifugation gewonnen. Nach Gewinnung des PRP beginnt in vitro die Messung der Aggregationshemmung analog dem Verfahren, welches für die in vitro Versuche beschrieben ist, jedoch ohne Vorinkubation der Proben. 3 Teile Ratten-PRP wurden außerdem mit einem Teil physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.

Tabelle 3

Claims

1. N-Phenyl-substituierte Glycine der Formel in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu fünffach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
substituiert ist, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht
worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze.

2. N-Phenyl-substituierte Glycine nach Anspruch 1, worin
R¹ - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring aus der Reihe Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino bilden
substituiert ist und
R² - Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht
und deren Salze.

3. N-Phenyl-substituierte Glycine nach den Ansprüchen 1 und 2, worin
R¹ - für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxy substituiert ist und
R² - für Wasserstoff steht
und deren Salze.

4. N-Phenyl-substituierte Glycine der Formel in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu fünffach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
substituiert ist, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze zur therapeutischen Behandlung.

5. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-substituierten Glycinen der Formel in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Aminoethylphenylglycine der allgemeinen Formel (II) in welcher
R^2′ für Wasserstoff oder Alkyl steht,
zunächst mit Alkoholen der allgemeinen Formel (III)R⁶-OH,6(III)in welcher
R⁶ für Niedrigalkyl steht,
verestert, dann die Aminoethylphenylglycinester der allgemeinen Formel (IV) in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Basen mit Sulfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (V)R¹-SO₂-X,6(V)in welcher
R¹ die angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht, umsetzt,
dann die erhaltenen Sulfonylaminoethylphenylglycinester der allgemeinen Formel (VI) in welcher
R¹, R^2′ und R⁶ die angegebene Bedeutung haben,
in die freien Säuren überführt, diese gegebenenfalls acycliert, sowie gegebenenfalls aus den Säuren die Salze herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung der Aminoethylphenylglycine in Gegenwart von Säuren durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ohne Isolierung von Zwischenprodukten die Aminoethylphenylglycine in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen mit den Sulfonylhalogeniden umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen im Temperaturbereich von -10°C bis +60°C durchgeführt werden.

9. Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere N-Phenyl- substituierte Glycine der Formel in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu fünffach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, substituiert ist, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, enthaltend N-Phenyl- substituierte Glycine in einer Menge von 0,5 bis 90 Gew.-%.

11. Verwendung von N-Phenyl-substituierten Glycinen der Formel in welcher
R¹ - für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu fünffach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder Acyl stehen, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
substituiert ist, und
R² - für Wasserstoff, Alkyl oder für eine Gruppe -CO-R⁵ steht, worin
R⁵ - für Alkyl oder Aryl steht,
und deren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln.

12. Verwendung nach Anspruch 11, zur Herstellung von Thromboxan-Antagonisten.

13. Verwendung nach den Ansprüchen 11 und 12 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, Asthma oder Allergien.

14. Aminoethylphenylglycine der Formel in welcher
R^2′ für Wasserstoff oder Alkyl steht.

15. Verfahren zur Herstellung von Aminoethylphenylglycinen der Formel in welcher
R^2′ für Wasserstoff oder Alkyl steht,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Reaktionsstufe Aminophenylacetonitrile der Formel in der
R^2′ die obengenannte Bedeutung hat,
mit Halogenessigsäureestern der FormelX-CH₂-COOR⁷in der
X für Halogen steht und
R⁷ Niederalkyl bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Katalysators zu Cyanomethylphenylglycinestern der Formel in der
R^2′ und R⁶ die obengenannte Bedeutung haben,
umsetzt,
in einer zweiten Reaktionsstufe die Cyanomethylphenylglycinester in Gegenwart von Carbonsäureanhydriden der Formel in der
R⁸ für Niederalkyl steht,
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in N-acylierten Amino-ethyl-phenylglycinestern der Formel in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben und
R⁹ Wasserstoff, Alkyl oder die Gruppe worin
R⁸ die obengenannte Bedeutung hat,
bedeutet, hydriert, und dann
in einer dritten Reaktionsstufe die N-acylierten Amino-ethyl-phenylglycinester in einem inerten Lösungsmittel verseift.