AT253485B - Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten

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AT253485B AT874462A AT874462A AT253485B AT 253485 B AT253485 B AT 253485B AT 874462 A AT874462 A AT 874462A AT 874462 A AT874462 A AT 874462A AT 253485 B AT253485 B AT 253485B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren   und deren Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acrylylnaphthalinverbindungen, bei denen der Naphthalinring über ein Sauerstoffatom an einen organischen Carbonsäurerest gebunden ist und mindestens einen weiteren Substituenten aufweisen kann. Die Erfindung um fasst auch die Herstellung der Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von Acrylylnaphthyloxyverbindungen, bei denen der organische Carbonsäurerest der Rest einer aliphatischen Monocarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure mit einem 6gliedrigen Ring, wie der Benzoesäure, oder einer phenylaliphatischen Carbonsäure ist. 



   Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung der Acrylylnaphthyloxyderivate von Monocarbonsäuren, bei denen sich der Monocarbonsäureteil des Moleküls von einer aliphatischen, aliphatisch-aromatischen oder aromatischen Monocarbonsäure ableitet. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 wobei, wie ersichtlich, die verschiedenen Substituenten an einen oder beide Ringe des Naphthalinkernes gebunden sind und   R   und Rz gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen (mit vorteilhaft   1 - 5   Kohlenstoffatomen) oder Halogenatome bedeuten ;   R   ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogenmethylgruppe, eine Hydroxylgruppe ;

   eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylmercaptoalkyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, substituierte Aminogruppen, heterocyclische Gruppen wie insbesondere Piperidyl, Pyrrolidyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, Halogen, Halogenmethylgruppen, Carboxyl- oder substituierte Carboxylgruppen, Cyan-, Hydroxy-,   Sulfhydryl- oder Nitrogruppen,   untersubstituierte Alkyl-, Alkoxy-,   Alkylthio- oder Cyc1oalkylgruppen, ferner   eine Aryl- oder Aryloxygruppe, besonders eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch einen oder mehrere vorteilhaft niedere gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Halogenmethylgruppen substituiert ist ;

   einen unsubstituierten oder wie oben beschrieben substituierten Arylalkylrest, z. B. Phenylalkylrest ; eine Nitrogruppe oder Cyangruppe bedeutet,
B für eine zweiwertige aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe, vorzugsweise eine zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige niedere aliphatische Gruppe, eine Phenyl-nied. alkyl- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 gruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylengruppe mit   1 - 4   gleichen oder ungleichen Kernsubstituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, niedere gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Aminoalkyl-, Alkoxyalkyl- bzw.

   Alkylthioalkylgruppen, araliphatische oder substituierte araliphatische Gruppen, niedere Alkoxy- oder substituierte niedere Alkoxygruppen, niedere thioaliphatische Reste, die den oben beschriebenen niederen oxyaliphatischen Gruppen entsprechen ; aliphatische Sulfonylreste, wie Alkylsulfonylreste, oder Arylsulfonylreste ; Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen und diejenigen Dialkylaminogruppen, bei denen die Alkylreste mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer cyclischen Struktur zusammengeschlossen sind ;

   Carbamoylgruppen, N-substituierte Carbamoylgruppen, unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppen steht, und
X eine Hydroxylgruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Kation wie   Na-, K -, Ca ,   oder 
 EMI2.1 
 ersetzt sein kann, eine Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe,   z. B.   eine   durch eine dialiphatische   Aminogruppe substituierte Alkoxygruppe, eine Aminogruppe der Formel 
 EMI2.2 
 bedeutet, in der   R   und   1\   gleiche oder verschiedene aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppen oder Wasserstoffatome bedeuten oder   R   und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und besonders die Verbindungen der oben angegebenen Strukturformel, bei denen die Reste -O-B-COX und -Rz an die Stellungen   l   bzw. 4 des Naphthalinkems gebunden sind, und insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen die Reste -O-CHzCOOH und-R, an die Stellungen 1 bzw.

   4 des Naphthalinkerns gebunden sind und bei denen der Naphthalinkern im übrigen entweder unsubstituiert oder durch ein Halogenatom substituiert ist oder einen einzigen niederen aliphatischen Substituenten, insbesondere in der Stellung 2 des Naphthalinkerns, enthält, sowie Derivate und Vorläufer dieser Verbindungen, aus denen die erfindungsgemässen   (x-Alkylidenacylverbin-   dungen entstehen, weisen bei der Darreichung diuretische, natriuretische und chloruretische Wirkung auf, wobei die ausgeschiedenen Mengen an Wasser, Natrium und Chlorid in etwa äquivalentem Ausmasse erhöht sind. Sie eignen sich daher zur Behandlung vieler Krankheiten, die auf übermässige Retention von Elektrolyten, besonders Natrium- oder Chlorionen oder Natrium- und Chlorionen, zurückzuführen sind, z.

   B. zur Behandlung von Hypertonie, Ödem und andern mit der Retention von Elektrolyt und Flüssigkeit in Zusammenhang stehenden Zuständen. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um die Urinausscheidung zu erhöhen. Aussergewöhnlich gute Aktivität zeigen die   ( < x-Alkylidenacyl)-naphthyloxyes-   sigsäuren der bevorzugten Gruppen, bei denen der   a-Alkylidenrest   ein niederer aliphatischer Rest ist. 



   Pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäss hergestellten Produkte zeigen, dass sie unter allen diuretischen Mitteln die einzigartige Eigenschaft besitzen,   zwei- bis fünfmal   mehr Elektrolyt auszuscheiden als die bekannten diuretischen Mittel. Während die bekannten diuretischen Mittel einen Schwellen- oder Grenzwert in der Menge des Elektrolyten erreichen, die sie auszuscheiden imstande sind (ein Wert, der niemals überschritten wird und sogar bei Erhöhung der Dosis des Mittels abnehmen kann), bewirken die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen die Ausscheidung von Mengen, die das zweibis fünffache dieses Schwellenwertes betragen oder noch höher sind.

   Dies erklärt sich daraus, dass die erfindungsgemäss hergestellten Naphthyloxyessigsäuren bis zur maximalen Dosis, in der sie überhaupt verabfolgt werden können, anscheinend keinen saluretischen Grenzwert erreichen, da die Reaktion des Organismus mit Erhöhung der Dosis immer weiter ansteigt. 



   Während eine einzelne Dosis einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung die Ausscheidung einer sehr grossen Elektrolytmenge bewirken kann, besonders wenn die Verbindung intravenös appliziert wird, nimmt die Aktivität des Produktes mit der Zeit rasch ab. Es ist daher möglich, mit den erfindungsgemäss hergestellten Produkten eine sehr rasche und starke Entfernung von Elektrolyten ohne die Gefahr einer übermässigen Erschöpfung an Elektrolyt zu erreichen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Geeignete Dosierungsformen der   erfindungsgemäls   hergestellten Produkte zur Behandlung von Zuständen, die sich aus   übermässig   hohen Elektrolytkonzentrationen im Körper oder aus einer übermässig hohen Flüssigkeitsretention im Körper ergeben, z. B. zur Behandlung von ödemartigen Zuständen, die beispielsweise auf durch Blutstauung verursachte Herzfehler zurückzuführen sind, können, wie nachstehend beschrieben oder nach andern bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Dosierung der neuen Verbindungen variiert je nach Alter und Gewicht des Patienten sowie nach der jeweiligen Krankheit und der Wirkungsstärke des betreffenden diuretischen Mittels innerhalb weiter Grenzen.

   Daher können Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl. mit einem Gehalt von beispielsweise 25,50, 100,150, 250,500 mg oder mehr Wirkstoff dem Arzt für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den jeweiligen Patienten zur Verfügung gestellt werden. 



   Eine geeignete Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäss hergestellten Produkte erhält man z. B. durch Vermischen von 50 mg der Naphthyloxyessigsäure, z.   B.     [ 4- (a-Methylidenbutyryl) -1-naphthyloxy]-     - essigsäure,   mit 150 mg Lactose und Einfüllen dieser 200 mg in eine Gelatinekapsel Nr. 3. Ebenso kann man, wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, andere Dosierungsformen in Gelatine- 
 EMI3.1 
 können grössere Kapseln verwendet werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Naphthyloxyessigsäureverbindungen können auch auf einfache Weise zu Tabletten, Pillen und andern gewünschten Dosierungsformen verarbeitet werden oder nach bekannten Methoden in Form von Elixieren oder als injizierbare Lösungen hergestellt werden. 



   Die   a-Methylidenacylnaphthyloxyderivate   von organischen Carbonsäuren, insbesondere von organischen Monocarbonsäuren, werden gemäss der Erfindung im allgemeinen aus einem Acylnaphthol mit gesättigtem aliphatischem Acylrest hergestellt. Das Acylnaphthol wird mit einem a-Halogenester,   z. B.   einem   Halogenessigsäureester, umgesetzt,   und der so erhaltene Acylnaphthyloxyessigsäureester wird, vorteilhaft mit Alkali, zu der Acylnaphthyloxyessigsäure oder einem sonst gewünschten Acylnaphthyloxyderivat einer   Monocarbonsäure   verseift. Dann wird die a-Methylengruppe in den Acylrest des so erhaltenen Acylnaphthyloxyderivates der Monocarbonsäure eingeführt, indem der gesättigte Acylrest durch Umsetzung mit einem Salz eines sekundären Amins,   z.

   B.   eines Di-nied. alkylamins oder eines cyclischen Amins, wie Piperidin oder Morpholin, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd, in das Salz einer Mannichschen Base übergeführt wird, worauf sich bei der Umsetzung des Salzes der Mannichschen Base mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Erhitzen die gewünschte ungesättigte Acylverbindung bildet. 



   Diese nach dem obigen Verfahren hergestellten Salze der Mannichschen Basen sind selbst neue Verbindungen, von denen viele ebenfalls saluretische und diuretische Wirksamkeit besitzen. 



   Viele gesättigte Acylnaphtholverbindungen sind in der Literatur beschrieben, und viele neue gesättigte Acylnaphthole lassen sich nach der einen oder andern der Methoden herstellen, die in der Literatur für die Herstellung von Verbindungen beschrieben worden sind, bei denen ähnliche Acylgruppen an den Naphtholkern gebunden sind. Das gesättigte Acylnaphthol kann z. B. entweder aus dem Naphthol selbst oder aus einer Alkoxynaphthalinverbindung hergestellt werden. 



   Verwendet man als Ausgangsstoff Naphthol oder ein Naphthol, bei welchem ein Rl- und bzw. oder   R-Substituent   an den Naphthalinkern gebunden ist, so kann diese Verbindung in ein gesättigtes Acylnaphthol übergeführt werden, indem man die Hydroxylgruppe in einen Carbonsäureester umwandelt und das Acylnaphthol dann durch Fries'sche Umlagerung mit Aluminiumchlorid oder einem ähnlichen Katalysator erzeugt, worauf man das Gemisch mit Säure behandelt, so dass die gewünschte gesättigte Acylnaphtholverbindung entsteht. 
 EMI3.2 
 Bortrifluorid umsetzt und dann die Alkoxygruppe durch Behandeln mit Mitteln, wie Pyridin-hydrochlorid, Aluminiumchlorid und Alkylmagnesiumhalogeniden, vorteilhaft unter Erhitzen und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, aufspaltet. 



   Alkoxynaphthalinverbindungen können auch in gesättigte Acylnaphthole durch Friedel-Crafts-Reak- 
 EMI3.3 
 gruppe durch Behandeln mit Mitteln, wie Pyridin-hydrochlorid, Aluminiumchlorid oder Alkylmagnesiumhalogeniden, vorteilhaft unter Erhitzen und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, aufspaltet. 

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   Man kann auch von verschiedenen andern Verbindungen ausgehen. Zum Beispiel kann man ein Cyannaphthol durch Behandeln mit einem Alkylsulfat unter basischen Bedingungen, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu dem entsprechenden Alkoxyderivat alkylieren und die Cyangruppe dann durch Behandeln mit einem Grignard'schen Reagens und anschliessende Säurehydrolyse der Imino-Zwischenverbindung in die gewünschte gesättigte Acylgruppe überführen. Die Alkoxygruppe kann dann auf bekannte Weise in eine Hydroxylgruppe aufgespalten werden. 



   Ebenso kann man eine alkoxy-substituierte Naphthalinverbindung, bei der der Naphthalinkern durch ein Jodatom substituiert ist, in eine gesättigte Acylverbindung überführen, indem man die Jodverbindung in Gegenwart eines inerten   Losungsmittels, iind   vorteilhaft unter Erhitzen mit Magnesium behandelt, das Reaktionsprodukt unmittelbar im Reaktionsgemisch mit einem Alkylnitril umsetzt und das Imino-Zwischenprodukt der Säurehydrolyse unterwirft. Die Alkoxygruppe kann dann auf an sich bekannte Weise zur Hydroxylgruppe aufgespalten werden. 



   Acetamidonaphthalinverbindungen lassen sich leicht durch Friedel-Crafts-Reaktion und anschliessende Säurehydrolyse zwecks Abspaltung der Acetylgruppe in gesättigte Acylnaphthylamine überführen. 



  Durch Diazotieren des so erhaltenen Produktes, z. B. mit Nitriten oder salpetriger Säure, und anschlie- ssende Behandlung mit Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases, erhält man das gewünschte gesättigte Acylnaphthol. 



   Gewünschtenfalls kann man auch die Naphthyloxyessigsäure als Ausgangsstoff verwenden und den gesättigten Acylsubstituenten in den Naphthalinkern durch Friedel-Crafts-Reaktion einführen, ohne erst das Naphthol-Zwischenprodukt herzustellen. Auf diese Weise erhält man die gesättigte Acylnaphthyloxyessigsäureverbindung, die ihrerseits auf dem Wege über die Mannichsche Reaktion in eine der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung übergeführt werden kann. 



   Die obige Beschreibung und die nachstehenden Beispiele sind nicht beschränkend auszulegen. 
 EMI4.1 
 
Eine Lösung von 48, 2 g (0, 285 Mol)   5-Hydroxy-1-naphthonitril   in 250   ml 2n-Kalilauge   wird unter gutem Rühren innerhalb 1 min mit 26, 5 ml (0, 285 Mol) Methylsulfat versetzt. Das Gemisch erwärmt sich, und es beginnt die Abscheidung eines festen Produktes. Nach 5 min werden weitere 13, 3 ml (0, 142 Mol) Methylsulfat zugesetzt, das Gemisch wird sauer und wird mit weiterer 2n-Kalilauge versetzt, um es alkalisch zu halten. Nach 15 min wird das feste Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das kristalline Produkt wird in 550 ml heissem Isopropyläther gelöst und die Lösung filtriert und auf 200 ml eingeengt.

   Durch Auskristallisieren bei   00C   erhält man 30, 0 g   5-Methoxy-l-naphthonitril ;   Fp. = 87 bis   89 C.   



   Analyse : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C1zH9NO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 670/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 950/0 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 52% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 85%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   B : 5-Methoxy-l-butyronaphthon :  
Aus 0, 248 Mol Magnesium und 0, 248 Mol n-Propylbromid in 325 ml Äther wird ein Grignard'sches
Reagens hergestellt. Zu der am Rückflusskühler siedenden Lösung des Grignard'schen Reagens wird unter starkem Rühren im Verlaufe von 10 min eine Lösung von 41, 2 g (0, 225 Mol) 5-Methoxy-l-naphthonitril in 450 ml Äther zugesetzt. Dann wird der Rückflusskühler zum Zwecke der Destillation abwärtsgerichtet, und es werden in dem Masse, wie der Äther abdestilliert, 550 ml Toluol zugesetzt. Nach dem Zusatz des gesamten Toluols wird die Destillation fortgesetzt, bis die Dampftemperatur 1090C erreicht. Der abwärts- gerichtete Kühler wird wieder durch einen aufsteigenden Kühler ersetzt, worauf man noch 4 h unter Rück-   i fluss   erhitzt.

   Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 250 ml gesättigter Ammoniumchlo- ridlösung versetzt. Die Toluolphase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert, der dann mit dem Toluol vereinigt wird. Die vereinigten Lösungsmittelextrakte werden zunächst mit 400 ml und dann mit 200 ml n-Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und 18 h bei   200C   stehen gelassen. Das kristalline 5-Methoxy-l-butyronaphthon wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 46, 0 g. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther liegt der
Schmelzpunkt bei 67 - 69 C. 



   Analyse : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 87% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 00%. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Stufe   C : 5-Hydroxy-l-butyronaphthon :  
10 g 5-Methoxy-1-butyronaphthon und 30 g Pyridin-hydrochlorid werden lh unter Stickstoff und Rühren auf   200 - 2100C   erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches auf 200C wird der Kuchen in einem Gemisch aus 100 ml n-Salzsäure und 100 ml Äther gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert und dann das Naphthol mit 75 ml n-Natronlauge extrahiert. Gelöster Äther wird aus der alkalischen Lösung durch Hindurchleiten eines Stickstoffstromes abgetrieben. Es wird gerade so viel nSalzsäure zugesetzt, wie nötig ist, um die teerartigen Nebenprodukte auszufällen. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat angesäuert und der feste Stoff gesammelt und mit Wasser gewaschen.

   Man erhält 7, 4 g kristallines 5-Hydroxy-1-butyronaphthon; Fp. =   83-850C.   Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan schmilzt das Produkt bei 84-86 C. 



   Analyse : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H14O2: <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,48%; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 59% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 76% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 68%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe D: 5-Butyl-1-naphthyloxyessigsäure:   17, 7   g (0, 0825 Mol) 5-Hydroxy-l-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0, 0867 Mol Natrium- äthylat in 250 ml Äthylalkohol zugesetzt. Es bildet sich eine dunkle Lösung, die mit 16,6 g (0,099 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt wird. Die Lösung wird 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann mit 115 ml n-Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 min am   Rückflusskühler   und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die hinterbleibende wässerige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. 



  Das Filtrat wird mit n-Salzsäure angesäuert und   diekristalline 5-Butyryl-1-naphthyloxyessigsäure   gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 19, 0 g 5-Butyryl-1-naphthyloxyessigsäure, Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol liegt der Schmelzpunkt bei 156-157, 5 C. 



   Analyse : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H1604 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 57% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 40% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 070/0. <SEP> 
<tb> 
 



  Stufe E :   [5-     &alpha;-Dimethylaminomethylbutylryl)-1-naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid:   Die folgenden Reaktionsteilnehmer werden in einen 50 ml fassenden Rundkolben eingegeben : 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 2,0 <SEP> g <SEP> 5-Butyryl-l-naphthyloxyessigsäure
<tb> 0, <SEP> 32 <SEP> g <SEP> Paraformaldehyd
<tb> 0,68 <SEP> g <SEP> Dimethylamin-hydrochlorid
<tb> 6 <SEP> Tropfen <SEP> 6n-alkoholische <SEP> Salzsäure
<tb> 
 
Der Kolben wird in ein Olbad von   zeg   eingesetzt, und das Gemisch wird zeitweilig gerührt. Nach 10 min wird das Gemisch weich und klebrig. Dann wird der Kolben 15 sec an ein mässiges Vakuum angeschlossen, das Erhitzen fortgesetzt und die Vakuumbehandlung alle 5 min wiederholt. Nach 45 min langem Erhitzen ist die Reaktion vollständig, und das Erhitzen wird unterbrochen.

   Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 25   ml   Aceton ausgelaugt und filtriert. Man erhält 1,8 g [5- (a-Dimethylaminomethylbutyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid; Fp. = 165-170 C. 
 EMI5.4 
    : [5- ( (x-Methylidenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsaure :- l-naphthyloxy]-essigsäure gesammelt, mit   Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g Produkt ; Fp. = 135-1400C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 142-1450C. 



   Analyse : 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 8490 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 69%. <SEP> 
<tb> 
 



    B e i s p i e l2: [5-Methyl-7-(&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
Stufe   A : 8-Methoxy-4-methyl-2-butyronaphthon :  
Eine Lösung von 2, 0 g (0,012 Mol) 1-Methoxy-5-methylnaphthalin in 4, 0 g (0, 046 Mol) Buttersäure wird bei   100C   mit Bortrifluorid gesättigt. Nach Aufarbeitung der Lösung erhält man 2, 62 g einer zähflüssigen gelben Flüssigkeit, die ein Gemisch aus   80%   8-Methoxy-4-methyl-2-butyronaphthon und 20% anderer Isomeren ist. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Stufe   B : 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon :  
Ein Gemisch auf 5, 0 g (0,021 Mol) des obigen Isomerengemisches und 15, 0 g (0, 13 Mol) Pyridinhydrochlorid liefert beim Behandeln gemäss Beispiel 1, Stufe C,   2, 32   g eines braunen festen Körpers, der aus rohem 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon besteht (die andern Isomeren bleiben beim Behandeln   mit Alkali in der Lösung des organischen Lösungsmittels). Durch zweimaliges Umkristallisieren aus wässerigem Isopropylalkohol erhält man reines 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon; Fp. = 178-1800C.   



   Analyse : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> HO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,58%; <SEP> H <SEP> =7, <SEP> 35%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe C: (5-Methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure:   1, 0   g (0, 0044 Mol) 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon wird zu einer   Lösung von 0, 0053 Mol   Natriumäthylat in 35 ml absolutem Äthanol zugesetzt, worauf man 0,88 g (0,0053 Mol) Bromessigsäure- äthylester zusetzt und die Lösung gemäss Beispiel 1, Stufe D, behandelt. Man erhält 10, 4 g eines braunen festen Körpers. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan gewinnt man (5-Methyl-7-butyryl-1-naphtyloxy)-essigsäure in Form eines weissen festen Körpers ; Fp. = 152,   5-1540C.   



   Analyse : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 34% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=71, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =6. <SEP> 47%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe D :   5-Methyl-     (&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naphthyloxy)-essigsäure:  
Ein Gemisch aus 3, 5 g (0, 0122 Mol) (5-methyl-7-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 1,05 g (0, 0128 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid, 0, 40 g (0, 0134 Mol) Paraformaldehyd und 0, 5 ml Eisessig wird 1, 25 h auf 115 C erhitzt, wobei es von Hand gerührt und alle 15 min teilweise evakuiert wird. Man erhält das Salz der Mannichschen Base in Form eines klaren glasartigen Stoffes. Bei der Behandlung dieses Glases gemäss Beispiel 1, Stufe F, erhält man 1, 3 g weisse Kristalle. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere zweimal nach Beispiel 1, Stufe F, behandelt, wobei man weitere 0, 45 g Produkt erhält.

   Durch Umkri-   stallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man reine [5-Methyl-7-(&alpha;-methylidenbutylryl)-1-naphtyloxy]-essigsäure; Fp. = 136, 5-138C.   



   Analyse : 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> n <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=72, <SEP> 16% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 31%. <SEP> 
<tb> 
 



    B e i s p i e l 3: [8-(&alpha;-Methylidenbutyryl)-2-naphtyloxy]-essigsäure;  
Stufe A : 7-Amino-l-butyronaphthon-hydrochlorid :   18, 5   g (0, 1 Mol) 2-Acetamidonaphthalin, 167 g (0, 5 Mol) Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden gemischt und rasch mit einem Hershberg-Rührer gerührt. Das Gemisch wird auf   00C   gekühlt und im Verlaufe von 20 min mit 13, 3 g (0, 125 Mol) Butyrylchlorid versetzt. Dabei wird das farblose Gemisch gelb, und am Ende des Zusatzes scheidet sich ein harzartiges Öl ab. Dieses Gemisch wird zunächst 3 h bei   OOC   und dann, während es langsam Raumtemperatur annimmt, eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird der Chlorwasserstoff durch einstündiges Erhitzen auf dem Dampfbad unter Rühren abgetrieben.

   Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur wird die obere Schicht aus Schwefelkohlenstoff entfernt und der Rückstand unter Rühren langsam mit 300 g Eis versetzt. Nach halbstündigem Rühren setzt man 100 ml konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren   1,   5 h auf dem Dampfbad. Beim Kühlen erstarrt die ölartige Abscheidung und wird abfiltriert. Das so erhaltene gelbe 7-Amno-1-butyronaphthon-hydrochlorid wird zweimal mit Isopropyl- äther verrührt. Man erhält eine Ausbeute von 24 g (=   94ci)   Produkt ; Fp. = 163-170 C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 177-181 C. 



   Analyse : 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> fur <SEP> C14H15No.HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67,32%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,46%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,61%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 17% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 55% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 55%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.5 
    : 7-Hydroxy-l-butyronaphthon :10, 0   g (0,04 Mol) 7-Amino-1-butyronaphthon-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 10 ml Eisessig, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0  C gekühlt und langsam unter Innehaltung einer Temperatur unter   50C   mit einer Lösung von 3, 3 g (0, 048 Mol) Na-   triumnitrit   in 10 ml Wasser versetzt.

   Die Diazolösung wird 15 min bei 0 C stehen gelassen und dann im Verlaufe von 7 min unter Stickstoff und Rühren zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure in 160 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird 3 min unter Rühren auf 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 maliges   weiteres Umkristallisieren (unter Verwendung von Adsorptionskohle) aus Hexan   steigt der Schmelzpunkt auf   84-85 C.   



   Analyse : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,48tao; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 59% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 490/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 67%.
<tb> 
 



   Stufe   C : (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsaure :     2, 14   g (0, 01 Mol) 7-Hydroxy-l-butyronaphthon werden in einer Lösung von 0, 012 Mol Natriumäthylat in 35 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird 10 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit 3, 3 g (0, 02 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und gemäss Beispiel 1, Stufe D, behandelt. Es fällt ein Öl aus, welches beim Kratzen zu 2,6 g   (970/0)   (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure, einem hellgelben festen Stoff,   erstarrt ; Fp.   = 109-115 C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Cyclohexan steigt der Schmelzpunkt auf 118-1200C. 



   Analyse : 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H16O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 57% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 83% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   D: [8-(&alpha;-Methylidenbutyryl)-2-naphthyloxy]-essigsäure:     2, 0   g (0, 0074 Mol) (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure, 0,32 g (0,0104 Mol) Paraformaldehyd,   0, 68   g (0, 0082 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 6 Tropfen 6n-alkoholische Salzsäure werden gut miteinander gemischt und gemäss Beispiel 1, Stufe E, umgesetzt. Das Salz der   Mannich I schen   Base wird gemäss Beispiel 1, Stufe F (ohne Isolierung des Salzes), behandelt. Man erhält 1, 2 g   (54tao)   [8- (ct-Methylidenbutyryl)-2-naphthyloxy]-essigsäure; Fp. = 111-115 C. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 118-1200C. 



   Analyse : 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H16O4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,82%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,67%;
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,99% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,95%.
<tb> 
 
 EMI7.5 
 
Eine Lösung von 10, 7 g (0, 05 Mol)   1-Hydroxy-2-butyronaphthon   in 200 ml Eisessig wird tropfenweise mit 5, 4 g (0, 05 Mol) tert. Butylhypochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min auf 100 C gehalten und dann in 300 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wird nach dem Erstarren abfiltriert. 



  Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man 6,5 g 4-Chlor-1-hydroxy-2-butyronaphthon; Fp. = 59, 5 bis   61 C.   



   Analyse : 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> C10 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 27% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 33% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 36lao,
<tb> 
 
Stufe B: (4-Chlor-2-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure;
Ein Gemisch aus 8 g (0, 032 Mol) 4-Chlor-1-hydroxy-2-butyronaphthon,   10, 5 g (0, 076 Mol) Ka-   liumcarbonat,   6, 3   g (0,038 Mol) Bromessigsäureäthylester und 100 ml N, N-Dimethylformamid wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, bis alle anorganischen Salze in Lösung gegangen sind, und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel daraus abgetrieben.

   Das so erhaltene dunkle Öl wird in 100 ml 2n-wässeriger Kalilauge suspendiert. Das Gemisch wird 45 min zum Sieden erhitzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der Bicarbonatextrakt angesäuert, worauf ein fester Körper ausfällt. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 4 g (4-Chlor-2-butyryl-1-naphtyloxy)-essigsäure; Fp. =   74-760C.   



   Analyse : 
 EMI7.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C@@H@@ClO@: <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,65%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,93%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,38%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,10%,
<tb> 
 
 EMI7.8 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

    : [4-Chlor-2- (tx-dimethylaminomethylbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid :- 2- (a-dimethylaminomethylbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsaure-hydrochlorid ; Fp. =155-160 C.   Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther schmilzt das Produkt bei 165 bis 166, 50C. 



   Analyse : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> mr <SEP> C@@H@@ClNO@.HCl: <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,01%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,79%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 18lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 90%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe D :   [4-Chlor-2-(&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naphtyloxy]-essigsäure:  
Eine Lösung von 4, 8 g (0, 012 Mol)   [4-Chlor-2-(&alpha;-dimethylaminomethylbutyryl)-1-naphtyloxy]-     - essigsäure-hydrochlorid   in 50 ml Wasser wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und gemäss Beispiel l. Stufe F, behandelt. Man erhält 2,5 g   [4-Chlor-2-(&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naph-     thyloxyl-essigsäure   als gelbes Öl. 



   Analyse : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> tür <SEP> C17H15ClO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 64,05%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,74%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=63, <SEP> 99% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =4, <SEP> 46%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.3 
    s pie I 5 : l2-Chlor-4- (a-methylidenbutyryl) -1-naphthyloxyJ -essigsäure :26, 6   g Aluminiumchlorid werden zu einem Gemisch aus 17, 8 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-l-naphthol,   10, 6   g (0, 1 Mol) Butyrylchlorid und 200 ml Nitrobenzol zugesetzt. Die schwarze Lösung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dann in ein Gemisch aus 100 g Eis, 100 g Wasser und 100 g konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird mit 200 ml Äther verdünnt, von der wässerigen Schicht getrennt und mit   20% figer   wässeriger Natronlauge extrahiert.

   Beim Ansäuern des alkalischen Extraktes entsteht ein schwarzer fester Stoff, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan 5, 5 g   3-Chlor-4-hydroxy-l-butyronaphthon   gewonnen   werden ; Fp. =] 11   bis   113 C.   



   Analyse : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> C10 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 27% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 79% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 38%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe B: (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure:
Eine Lösung von 5 g (0, 02 Mol)   3-Chlor-4-hydroxy-l-butyronaphthon   in 100 ml absolutem Äthanol wird mit 0, 22 Mol Natriumhydrid versetzt. Nach 10 min langem Rühren wird die klare Lösung mit 3, 33 g (0, 022 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch weiter nach Beispiel l, Stufe D, behandelt, worauf das Produkt ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3 g (2-Chlor- -4-butyryl-1-naphtyloxy)-essigsäure; Fp. = 124-1250C. 



   Analyse : 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CIO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 93go;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 77% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 02%.
<tb> 
 



   Stufe C :   [2-Chlor-4-(&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
Ein Gemisch aus 3, 3 g (0, 11 Mol) (2-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0,45 g (0, 015 Mol) Paraformaldehyd,   1, 2   g (0,015 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 7 Tropfen 6n-äthanolischer Salzsäure wird gemäss Beispiel 1, Stufe E, zu   4,   2   g rohem [2-Chlor-4-(&alpha;-dimethylaminomethylbutyryl)-1-   -naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid umgesetzt. Eine Lösung von   5, 6 g dieses rohen Salzes der Man-   nichschen Base in 150 ml Wasser wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, behandelt.

   Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan 1, 75 g   [2-Chlor-4-(&alpha;-methylidenbutyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure;   Fp. = 100 bis 101,   50C.   



   Analyse : 
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H15ClO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 64,05; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,74%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 63, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,69%.
<tb> 
 



    B e i s p i e l 6: [5-(&alpha;-Methylidenbutyryl)-2-naphthyloxy]-essigsäure:  
Stufe   A : 6-Methoxy-l-butyronaphthon :  
In einen mit Rührer, Rückflusskühler, Trockenrohr, Tropftrichter und Heizmantel versehenen 2 1Dreihalskolben werden 19, 5 g (0, 8 Mol) Magnesiumspäne eingegeben. Dann setzt man 50 ml Äther, einen Jodkristall und 1 ml Äthylendibromid zu. Sobald die heftige Reaktion beginnt, wird im Verlaufe von 40 min eine Lösung von 114 g (0, 4 Mol) 6-Methoxy-l-jodnaphthalin in 570 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann im Verlaufe von 45 min mit einer Lösung von 55, 2 g (0, 8 Mol)   Butyronitril in 300 ml Äther versetzt und anschliessend   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 noch 3 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.

   Dann wird das Reaktionsgemisch auf   10 C   gekühlt und mit 500 ml Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach starkem Rühren wird die Ätherschicht abgetrennt und einmal mit 600 ml und zweimal mit 200 ml n-Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und 1 h auf 800C erhitzt. Das sich abscheidende ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man 
 EMI9.1 
 n 25 =1, 6010. Das Produkt wird durch Ver-dampfungsdestillation bei 140-1450C/0, 05 mm Hg gereinigt. 



   Analyse : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 06ufo <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 07%. <SEP> 
<tb> 
 Stufe   B : 6-Hydroxy-l-butyronaphthon :   
 EMI9.3 
 rid erhält man ein Material vom Fp.   83-84 C.   



   Analyse : 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H14O2 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,48%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,59%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 14% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 73%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe C: (5-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure:   19, 3   g (0, 09 Mol)   6-Hydroxy-1-butyronaphthon   werden zu einer Lösung von 0, 095 Mol Natrium- äthylat in 300 ml Äthylalkohol zugesetzt. Die klare Lösung   wird mit 18, 03 g (0, 108 Mol) Bromessig-   säureäthylester versetzt. Diese Lösung wird gemäss Beispiel 1, Stufe D, weiter verarbeitet. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Benzol erhält man 17, 2 g (5-Buturyl-2-napnthyloxy)-essigsäure; Fp. =   113-115 C.   



   Analyse : 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C"H <SEP> 1604 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 57lu <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 920/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 620/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 060/0. <SEP> 
<tb> 
 Stufe D : L5-   (&alpha;-Dimethylaminomethylbutyryl)-2-naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid:   Die folgenden Reaktionsteilnehmer : 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> 4,0 <SEP> g <SEP> (5-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure
<tb> 0, <SEP> 64 <SEP> g <SEP> Paraformaldehyd
<tb> 1, <SEP> 36 <SEP> g <SEP> Dimethylamin-hydrochlorid
<tb> 12 <SEP> Tropfen <SEP> 6n-alkoholische <SEP> Chlorwasserstofflösung <SEP> 
<tb> 
 werden in einen 50 ml fassenden Rundkolben eingegeben und gemäss Beispiel 1, Stufe E, behandelt.

   Man erhält   [5-     (&alpha;-Dimethylaminomethylbutyryl)-2-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid   in Form eines Glases. 



   Stufe E :   [5-     (&alpha;-Methylidenbuturyl)-2-napnthyloxy]-essigsäure;  
Das in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhaltene   [5-(&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-2-naph-   thyloxy]-essigsäure-hydrochlorid wird in 250 ml 0, 05n-Salzsäure gelöst, und etwas unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, behandelt. Das Produkt wird aus 10 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und dann mit 5 ml eines Gemisches aus gleichen Raumteilen Isopropyläther und Tetrachlorkohlenstoff verrührt. Man erhält 1, 47 g   [5-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure;   Fp. =   101-103 C.   



   Analyse : 
 EMI9.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H16O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,81%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,67%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 65% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 54%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.8 
 tet. Das sich abscheidende braune Öl erstarrt bald und liefert nach dem Umkristallisieren aus 100 ml Benzol 10,0 g (2-Methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure; Fp. = 141-1430C. 



   Analyse : 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C13H12O3: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,21%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,59%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,29%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,60%.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Stufe B: (2-Methyl-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure:   6, 5   g (0, 03 Mol)   (2-Methyl-l-naphthyloxy)-essigsäure   werden in 60 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. 



  Zu der Lösung werden unter Rühren erst 12, 0 g (0, 09 Mol) Aluminiumchlorid und dann 3, 5 g (0,033 Mol) Butyrylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur und dann 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur setzt man 50 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser zu und säuert mit 2, 5n-Salzsäure an. Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Filterhilfsmittel und Adsorptionskohle filtriert und eingeengt. 



  Man erhält 8,7 g eines roten Öles. Das Öl wird in 30 ml eines Gemisches aus gleichen Raumteilen Benzol und Cyclohexan gelöst und die Lösung gekühlt. Man erhält 5, 1 g eines hellrosafarbenen Feststoffes ; Fp. = 114-1170C. Durch Umkristallisieren aus Benzol gewinnt man (2-Methyl-4-butyryl-1-naphtyl-   oxy)-essigsäure ; Fp.   =   116-119 C.   



   Analyse : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71. <SEP> 310/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 340/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,34%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,25%.
<tb> 
 



   Stufe C :   [2-Methyl-4-(&alpha;-dimethylaminomethylbuturyl)-1-naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid.   



   5,0 g (0, 0175 Mol) (2-Methyl-4-buturyl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0, 75 g (0,025 Mol) Paraformaldehyd,   1, 55   g (0, 0193 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 6 Tropfen 6n-alkoholischen Chlorwasserstoffes werden gut miteinander vermischt und gemäss Beispiel   l,   Stufe E, behandelt. Die Menge des ausfallenden festen Produktes beträgt nach dem Abfiltrieren   3, 75 g ;   Fp. = 165-1690C. Nach dem Umkri- stallisieren aus Isopropylalkohol erhält man   [2-Methyl-4-(&alpha;-dmethylaminomethylbuturyl)-1-naphthyl-   oxy]-essigsäure-hydrochlorid; Fp. = 171-173 C. 



   Analyse : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C20H25N9O4.HCl: <SEP> C <SEP> = <SEP> 63,23%; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 69% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=63, <SEP> 40% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 05% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 48%. <SEP> 
<tb> 
 



    Stufe D: [2-Methyl-4-(&alpha;-methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
Eine Suspension von 2, 7 g (0,0087 Mol)   [2-Methyl-4-(&alpha;-dimethylaminomethylbuturyl)-1-naphthyl-     oxyl-essigsäure-hydrochlorid   in 75 ml Wasser wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt. Dann wird die Lösung gemäss Beispiel 1, Stufe F, behandelt. Man erhält 1, 95 g   [2-Methyl-4-(&alpha;-methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure;   Fp. = 65-69 C. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan steigt der Schmelzpunkt auf    72 - 74, 50C.   



   Analyse : 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C1sHlS04 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 460/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,53%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,22%,
<tb> 
 
 EMI10.4 
 
3 g (0, 015 Mol) 6-Hydroxy-2-propionaphthon werden in 100 ml warmem Isopropylalkohol gelöst, und die klare Lösung wird mit 0, 019 Mol Natriumhydrid und dann mit 0, 019 Mol Bromessigsäureäthylester versetzt. Bei der Weiterverarbeitung der Lösung gemäss Beispiel 1, Stufe D, erhält man (6-Propionyl-2-naphthyloxy)-essigsäure, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 175 - 1770C. 



   Analyse : 
 EMI10.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H14O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 69,75%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 45% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,62%.
<tb> 
 
 EMI10.6 
 delt. Das hiebei erhaltene dunkle Gemisch wird gekühlt und mit Isopropylalkohol verrührt. Man erhält 0,7 g [6-   (&alpha;-Methyl-ss-dimethylaminopropionyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid,   Fp. = 166 bis   1700C.   



   Stufe C: (6-Methacryloyl-2-naphthyloxy)-essigsäure:   0, 7   g (0, 002 Mol)   [6-(&alpha;-Methyl-ss-dimethylaminopropionyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlo-   rid werden in   50ml warmem   Wasser gelöst und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 8 versetzt. Die Lösung wird dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.

   Man erhält 0, 34 g (6-Methacryloyl- -2-naphthyloxy)-essigsäure; Fp. =   145-146 C.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Analyse : 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,10%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5. <SEP> 22% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,28%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,11%.
<tb> 
 
 EMI11.2 
 
300 ml Isopropylalkohol werden mit 0, 11 Mol Natriumhydrid und dann mit 20,0 g (0, 1 Mol)   4-Hy-     droxy-1-propionaphthon   versetzt.

   Es bildet sich eine homogene Lösung, zu der 18, 37 g (0, 11 Mol) Brom- 
 EMI11.3 
 (4-Propionyl-l-naphthyloxy)-essigsäure ; Fp.Analyse : 
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C1sH1404 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 75%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 460/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=69, <SEP> 32% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =5, <SEP> 69%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.5 
 
 EMI11.6 
 
<tb> 
<tb> 4,0 <SEP> g <SEP> (4-Propionyl-l-naphthyloxy)-essigsäure
<tb> 0, <SEP> 48 <SEP> g <SEP> Paraformaldehyd
<tb> 1, <SEP> 26 <SEP> g <SEP> Dimethylamin-hydrochlorid
<tb> 12 <SEP> Tropfen <SEP> Eisessig
<tb> 
 
 EMI11.7 
 
 EMI11.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C18H21NO4.HCl: <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 44% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 30% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 98% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> C=61, <SEP> 47% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 42% <SEP> ; <SEP> N=3, <SEP> 90%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.9 
 
 EMI11.10 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H14O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,10%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,22%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=70, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> H=5, <SEP> 38%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.11 
 
 EMI11.12 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H16O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 57% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 92,,/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 41% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 03%.
<tb> 
 



  Stufe B   : [4-(&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid:   0,31 g (0,0103 Mol) Paraformaldehyd, 0, 84 g (0,   0103 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 2, 0 g   
 EMI11.13 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 -essigsäure172-177 C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man reines   [4-(&alpha;-Dimethyl-     aminomethylbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid ;   Fp. = 176-178 C. 



   Analyse : 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> tür <SEP> C19H23NO4.HCl: <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,37%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,61%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,83%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,34%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,65%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,78%,
<tb> 
 
Stufe   C: {4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
1, 0 g   (0,003 Mol) [4-(&alpha;-Diemthylaminomethylbuturyl)-1-naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid   wird in 25 ml warmem Wasser gelöst, worauf man gesättigte Natriumbicarbonatlösung (etwa 2 ml) zusetzt, bis   der PH- Wert 8 beträgt. Die klare Lösung wird nach Beispiel 1, Stufe F, verarbeitet, wobei man 0, 15 g eines weissen festen Körpers erhält ; Fp. = 103-107 C.

   Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid steigt   der Schmelzpunkt der   [4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure   auf 106-109 C. 



   Analyse : 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 82% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,80%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,81%.
<tb> 
 



  Stute D : Natriumsalz der   [4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:   Eine wässerige Lösung der   [4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-nphthyloxy]-essigsäure   wird mit wässeriger 
 EMI12.3 
 



   (a-Beispiel 11 :   [4-     (&alpha;-Methylidenbuturyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure:  
Stufe A: 3-Methoxy-1-butyronaphthon:
Aus 1, 85 g (0, 076 Mol) Magnesiumspänen und 9, 4 g (0, 076 Mol) n-Propylbromid in 100 ml absolutem Äther wird ein Grignard'sches Reagens hergestellt. Nach einstündigem Rühren des Grignard'schen Reagens bei Rückflusstemperatur wird langsam eine Lösung von 11, 6 g (0, 0635 Mol) 3-Methoxy-l-cyan- 
 EMI12.4 
 
3Analyse : 
 EMI12.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,92%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 6lu <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=78, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 98%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   B : 3-Hydroxy-l-butyronaphthon :  
40 ml (0, 5 Mol) Pyridin und 44 ml (0, 5 Mol) konzentrierte Salzsäure werden vorsichtig in einem Rundkolben gemischt und im Metallbad auf 2100C erhitzt. Das geschmolzene wasserfreie Pyridin-hydrochlorid wird mit 11, 8 g (0, 052 Mol) 3-Methoxy-l-butyronaphthon versetzt und die Lösung gemäss Beispiel 1, Stufe C, behandelt. Hiebei erhält man 8, 9 g   3-Hydroxy-l-butyronaphthon ;   Fp. = 115-118 C. 



  Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid gewinnt man weisse Schuppen ; Fp. = 120-122 C. 



   Analyse : 
 EMI12.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H14O2 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,48%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,59%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 49% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,63%.
<tb> 
 



   Stufe   C : (4-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure :     8, 35   g (0, 039 Mol)   3-Hydroxy-1-butyronaphthon   werden in einer Lösung von 0, 043 Mol Natrium- äthylat in 100 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Gemisch wird 5 min unter Rühren erhitzt. Dann setzt man 7, 4 g (0,044 Mol) Bromessigsäureäthylester zu und führt die weitere Umsetzung gemäss Beispiel 1, Stufe D, durch. Man erhält 9, 5 g (4-Buturyl-2-naphthyloxy)-essigsäure; Fp. = 111 - 116 C, Durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Isopropylalkohol erhält man eine analysenreine Probe ; Fp. =   122-124 C.   



   Analyse : 
 EMI12.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 04 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 57% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,26%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,97%.
<tb> 
 



   Stufe   D: [4-(&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-2-naphtyloxy]-essigsäure-hydrochlorid:     0, 5   g (0, 0018 Mol) (4-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure, 0,17 g (0, 002 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 0, 08 g (0, 0026 Mol) Paraformaldehyd werden in einem kleinen Rundkolben innig miteinander gemischt. Nach dem Zusatz von 3 Tropfen Eisessig wird das Gemisch weiter nach Beispiel 1, Stufe E, verarbeitet. Man erhält 0, 12 g   weisses, kristallines [4-(&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-2-naphthyloxy]-     - essigsäure-hydrochlorid ;   Fp. = 162-1660C. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



    Stufe : [4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure:  
Eine Lösung des nach der vorhergehenden Verfahrensstufe hergestellten Salzes der Mannichschen Base in Wasser wird durch Zusatz von gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen PH- Wert von 8 gebracht und dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, weiter verarbeitet. Der ölige Rückstand wird aus n-Butylchlorid umkristallisiert und liefert   [4-(&alpha;-Methylenbuturyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure; Fp.   = 92-94 C. Durch nochmaliges Umkristallisieren der   [4-(&alpha;-Methylenbuturyl)-2-naphthyloxy]-essigsäure   aus n-Butylchlorid erhält man eine analysenreine Probe ; Fp. =   96-98, 5 C.   



   Analyse : 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17HIP4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 820/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=71, <SEP> 50% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =5, <SEP> 92%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.2 
 
Aus 18, 5 g (0, 15 Mol) n-Propylbromid,   3,     6 g (0, 15   Mol) Magnesiumspäneen und einer Spur Jod in 175 ml Äther wird ein Grignard'sches Reagens hergestellt. Das Reagens wird 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt.

   Dann setzt man innerhalb 1 h eine Lösung von 22,0 g (0, 12 Mol) 5-Methoxy-2-cyannaphthalin 
 EMI13.3 
 ; Fp.Analyse : 
 EMI13.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 92lu <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79,15%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,11%.
<tb> 
 



   Stufe B: 5-Hydroxy-2-buturyonaphthon:
Die Dehydratisierung von wässerigem Pyridin-hydrochlorid zu wasserfreiem Pyridin-hydrochlorid für diese Methylgruppenabspaltung erfolgt durch Erhitzen von 64 ml (0, 8 Mol) Pyridin und 70 ml (0, 8 Mol) konzentrierter Salzsäure auf 2100C im Verlaufe von etwa 1/2 h. Zu der heissen Schmelze werden 19,0 g (0,084 Mol)   5-Methoxy-2-butyronaphthon   zugesetzt, und die erhaltene dunkle, homogene Lösung wird gemäss Beispiel 1, Stufe C, behandelt. Man erhält 14 g 5-Hydroxy-2-butyronaphthon; Fp. = 135-1370C. 



  Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid steigt der Schmelzpunkt auf   138-140 C.   



   Analyse : 
 EMI13.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 480 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,59%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=78, <SEP> 18% <SEP> ; <SEP> H=6, <SEP> 82%. <SEP> 
<tb> 
 



   StufeC :(6-Buturyl-1-naphthyloxy)-essigsäure:   13, 8   g (0, 065 Mol) 5-Hydroxy-2-butyronaphthon werden   in einer Lösung von 0, 078 Mol Natrium-   äthylat in 200 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Gemisch wird 10 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit 21,7 g (0,13 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und nach Beispiel 1, Stufe D, weiter behandelt. Man erhält einen festen Körper, * der nach dem Umkristallisieren aus 50 ml eines Gemisches aus gleichen Raumteilen Äthanol und Wasser 5, 8 g (6-Buturyl-1-naphthyloxy)-essigsäure liefert; Fp. = 130-1330C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 134 bis 136 C. 



   Analyse : 
 EMI13.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C@@H2@@O@: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,57%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,92%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,46%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,78%.
<tb> 
 



   Stufe D :   [6-     (&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid:  
Ein inniges Gemisch aus 1,0 g (0,0037 Mol) (6-Buturyl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0,16 g (0,0052 Mol) Paraformaldehyd,   0, 34   g (0, 0041 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 6 Tropfen Eisessig wird gemäss Beispiel 1, Stufe E, umgesetzt. Das feste Salz der Mannichschen Base wird dann mit siedendem Isopropylalkohol verrührt, gekühlt und abfiltriert. Man erhält 1,0 g [6-   (&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-     - 1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid ;   Fp. = 177-1830C. 



   Stufe E   : [6-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
1, 0 g   (0,003 Mol) [6-(&alpha;-Dimethylaminomethylbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid   wird in 25 ml Wasser zu einer etwas trüben Lösung gelöst, die durch Filtrieren durch ein Filterhilfsmittel geklärt wird. Die farblose Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht und dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, behandelt. Man erhält 0, 65 g   [6-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-     - 1-naphthyloxy]-essigsäure ;   Fp. = 110 - 112 C. 



   Analyse : 
 EMI13.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H1604 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 82% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 05% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 82%.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
Eine Lösung von 16 g (0, 09 Mol)   5-Chlor-1-naphthol   in einer Lösung von 0, 11 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol wird 5 min gerührt und dann mit 18, 3 g (0, 11 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt. Die Umsetzung dieses Gemisches erfolgt gemäss Beispiel 1, Stufe D. Man erhält (5-Chlor- -1-naphthyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Methanol 14, 7 g Produkt liefert ; Fp. = 179-1810C. 



   Analyse : 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CIO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,83%;
<tb> gefundden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,16%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,02%.
<tb> 
 
 EMI14.3 
 Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 7, Stufe B, behandelt und der dabei gewonnene feste Körper aus einem Gemisch aus Benzol und Methanol umkristallisiert. Man erhält 12, 4 g (5-Chlor-4-buturyl-1-naphthyloxy)-essigsäure; Fp. =   164-165, 5 C.   



   Analyse : 
 EMI14.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H15ClO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,65%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,93%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 93%.
<tb> 
 



   Stufe   C: [5-Chlor-4-(&alpha;-Methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-0essigsäure:  
Ein Gemisch aus 2,4 g (0,008 Mol) (5-Chlor-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0,36 g (0,012 Mol) Paraformaldehyd,   0, 96   g (0, 012 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 7 Tropfen 6n-äthanolischer 
 EMI14.5 
 abscheidende Harz wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1 g   [5-Chlor-4-(&alpha;-methylidenbuturyl)-   -1-naphthyloxy]-essigsäure; Fp. = 178-1790C. 



   Analyse : 
 EMI14.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> C10 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 05% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 790/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C=ss3. <SEP> R <SEP> (M <SEP> !)- <SEP> H <SEP> = <SEP> 4. <SEP> 70 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI14.7 
 
Stufe   A : l-Methoxy-3-methylnaphthalin :  
Eine Lösung von 5, 0 g (0, 0316 Mol)   3-Methyl-1-naphthol   in   14ml2, 5n-Natronlaugeund 15ml   Wasser wird unter Stickstoff auf   400C   erwärmt und im Verlaufe von 10 min unter Rühren mit 3, 98 g (0, 0316 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1, Stufe A, weiter verarbeitet. Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält 1-Methoxy-3-methylnaphthalin in einer Ausbeute von   5,      1 gi KPO, 5 mm   =   95-970C.   



   Analyse: 
 EMI14.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 83, <SEP> 69% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 83, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 07%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stute 1 : 5(8)-Methoxy-7(6)-methyl-2-butyronaphthon;
Ein Gemisch aus 4, 0 g (0, 023 Mol) 1-Methoxy-3-methylnaphthalin,   3, 09   g (0, 029 Mol) Butyrylchlorid und 50 ml Nitrobenzol wird auf 50C gekühlt und innerhalb 1, 5 h mit 3, 71 g (0, 028 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch gemäss Beispiel 7, Stufe B, weiter verarbeitet, wobei man 4,3 g eines zähflüssigen gelben Öles erhält. Nach der Verdampfungsdestillation erstarrt das Destillat zu einem gelben festen Körper, der nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan blassgelbes, festes 5 (8)-Methoxy-7(6)-methyl-2-butyronaphthonliefert;Fp.=93,5-95,5 C. 



   Analyse : 
 EMI14.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,49%;
<tb> gefunen <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79,30%: <SEP> H <SEP> = <SEP> 7.22%.
<tb> 
 Stufe C: 5(8)-Hydroxy-7(6)-methyl-2-butyronaphthon: 
 EMI14.10 
 gDurch Umkristallisieren aus   50% gem   wässerigem Isopropylalkohol gewinnt man das Produkt in Form eines blassgelben festen Körpers ;

   Fp. = 165-167, 50C. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H16O2: <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 92'70 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,06%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,66%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,89%.
<tb> 
 
 EMI15.3 
 
Eine Lösung von 2, 0 g (0,009 Mol) des Produktes nach Stufe C in einer Lösung von 0,0091 Mol Natriumäthylat in 50 ml absolutem Äthanol wird 5 min nach ihrer Herstellung mit 1,8 g (0,011 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und das Gemisch dann 4 h   auf Rückflusstemperatur   erhitzt und gemäss Beispiel 1, Stufe D, weiterbehandelt. Man erhält 1, 53 g [3-Methyl-6(7)-buturyl-1-naphthyloxy]-essigsäure in Form eines bräunlichen festen Stoffes.

   Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch gleicher Raumteile von Benzol und Cyclohexan gewinnt man das Produkt in Form eines weissen festen   Körpers ; Fp.   = 141, 5 bis 1430C. 



   Analyse : 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO: <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 34ale <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=71, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,63%.
<tb> 
 
 EMI15.5 
 
Ein Gemisch aus 2, 00 g (0, 007 Mol) des Produktes nach Stufe D,   0, 06   g (0, 0074 Mol) Dimethylamin-   - hydrochlorid, 0, 24   g (0, 0077 Mol) Paraformaldehyd und 0, 4 ml Eisessig wird gemäss Beispiel 1, Stufe E, zu dem Hydrochlorid der Mannichschen Base umgesetzt. Die Lösung der rohen Mannichschen Verbindung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und dann gemäss Beispiel 1, Stufe F, weiterbehandelt. Man erhält 1, 17 g   [3-Methyl-6(7)-(&alpha;-methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure   in Form eines blassgelben festen Körpers.

   Durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylcyclohexan und Benzol erhält man das Produkt in Form eines weissen festen Stoffes ; Fp. = 122 bis 123, 50C. 



   Analyse : 
 EMI15.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 080/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 09%. <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 15 :   [3-Methyl-4-(&alpha;-methylidenbuturyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:   Stufe A; 4-Brom-3-methyl-1-methoxynaphthalin: 
 EMI15.7 
 
433, 6 g (0, 21 Mol) Brom in   100 ml Eisessig in etwa 2 h unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die   Temperatur auf   800C   gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 min weitergerührt, danach auf 2   l   Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.

   Die Ätherlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird als Feststoff in einer Ausbeute von 90% erhalten. 



  Beim Umkristallisieren aus Methanol-Wasser oder Essigsäure erhält man 4-Brom-3-methyl-1-methoxy-   naphthalin mit einem Fp. = 62 - 63, 50C.    



   Analyse : 
 EMI15.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> ClzHllBrO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 39% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 420/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 22% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,44,
<tb> 
 
Stufe B : 4-(1-Hydroxybutyl)-3-methyl-1-methoxynaphthalin:
Ein Grignard-Reagens wird aus 1, 34 g (0, 055 Mol) Magnesium und 12, 56 g (0, 05 Mol) 4-Brom-3-   - methyl-1-methoxynaphthalin   in 60 ml Tetrahydrofuran dargestellt ; die Reaktion wird mit einigen Tropfen Äthylendibromid eingeleitet. Das Grignard-Reagens wird   auf -300C   abgekühlt und mit einer Lösung von 3, 97 g (0, 055 Mol) Butyraldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren während 25 min versetzt.

   Das Gemisch wird dann in ein Eisbad gestellt und 20 min gerührt, wobei die Temperatur langsam auf   250C ansteigt.   Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck entfernt und mit 100 ml Äther versetzt ; das Gemisch wird in Eis gekühlt und durch Zusatz einer Lösung von 5, 35 g (0, 1 Mol) Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4-(1-Hydroxybutyl)-3-methyl-1-methoxynaphthalin als viskoses gelbes Öl in einer Ausbeute von 11, 8 g. 



   Stufe   C : 4-Butyryl-3-methyl-l-methoxynaphthalin :  
Ein Pyridin-Chromkomplex wird durch Kühlen von 500 ml Pyridin auf 15 C und Zusatz von 50, 0 g (0, 5 Mol) Chromtrioxyd in kleinen Anteilen unter Rühren in etwa 1/2 h hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 h weitergerührt, wobei die Temperatur auf   250C ansteigt.   Die Suspension wird auf 50C abgekühlt und eine Lösung von 43, 0 g 4-(1-Hydroxybutyl)-3-methyl-1-methoxynaphthalin in 500 ml Pyridin 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 h bei   50C   und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das hiebei erhaltene dunkle Gemisch wird in   5 I   Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird mit Wasser, n-Salzsäure, n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine gelbe Flüssigkeit in einer Menge von 36, 2 g 
 EMI16.1 
 - 1500C/0, 5 mmAnalyse : 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 49% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78,94%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,34%.
<tb> 
 



   Stufe D: 4-Buturyl-3-methyl-1-naphthol:
Ein Gemisch von 3, 22 g (0, 14 Mol) Natrium und 25 ml Pyridin wird unter Stickstoff auf   160 - 1800C   15 min unter lebhaftem Rühren erhitzt. Dann werden 4, 85 g (0, 02 Mol)   4-Butyryl-3-methyl-l-methoxy-   naphthalin in 20 ml Pyridin eingetragen ; überschüssiges Pyridin wird aus einem Seitenrohr abdestilliert, während die Badtemperatur auf 2000C erhöht wird. Das Gemisch wird 5 h lang auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden einige ml Pyridin und dann vorsichtig 50 ml Wasser zugesetzt. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen, die Ätherlösung mit n-Salzsäure gewaschen und dann mit n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt sowie die wässerige Lösung werden vereinigt und mit überschüssiger Salzsäure angesäuert.

   Der sich abscheidende Feststoff wird mit Äther extrahiert ; der Äther- 
 EMI16.3 
 
5 CAnalyse : 
 EMI16.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15HIP2 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 78, <SEP> 78% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 35%. <SEP> 
<tb> 
 



   StufeE :(4-Buturyl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure:   4-Butyryl-3-methyl-l-naphthol   (0, 78 g, 0, 0034 Mol) wird in einer Lösung von 25 ml absolutem Äthanol, welche 0, 0034 Mol Natriumäthylat enthält, eingetragen und dann mit 0, 68 g (0, 004 Mol) 
 EMI16.5 
 einen weissen Feststoff vom Fp. = 131-132, 5 C. 



   Analyse : 
 EMI16.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 340/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,15%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,56%.
<tb> 
 



   Stufe   F: [3-Methyl-4-(&alpha;-Methylidenbutyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure:  
Eine Mischung von 1, 0 g (0, 0035 Mol) 4-Buturyl-3-methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0,12 g (0, 004 Mol) Paraformaldehyd, 0, 30 g   (0, 0036 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 10 Tropfen Eisessig   wird auf dem Dampfbad 3 h unter gelegentlichem Teilevakuieren, wie in Beispiel 1, Stufe E, ausgeführt ist, erhitzt. Die Mannich-Base, die als Zwischenprodukt anfällt, nämlich   [3-Methyl-4- (a-methylenbu-     tyryl)-l-naphthyloxy]-essigsaure,   braucht nicht isoliert zu werden ; sie wird in einem Gemisch von 25 ml Äther und 25 ml Wasser gelöst.

   Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.   [3-Methyl-4-(&alpha;-methylenbutyryl)-     - 1-naphthyloxy]-essigsaure wird   als gelber Feststoff in einer Menge von 0,   86g (83%)   mit einem Fp. von 152 bis   154 C   erhalten. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 154 bis 155,5 C. 



   Analyse : 
 EMI16.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> HO <SEP> : <SEP> c <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 080/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=72, <SEP> 58% <SEP> ; <SEP> H=6, <SEP> 20%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI16.8 
 
Ein Grignard-Reagens wird durch Behandlung von 43, 8 g (1, 8 Mol) Magnesium mit 256 g (1, 8 Mol) Methyljodid in 900 ml Äther unter Stickstoff dargestellt. Dann werden 74, 0 g (0, 36 Mol) 5-Acetoxy- -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 750 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird unter Stickstoff 48 h lang gerührt. Nach Entfernung des Äthers und Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck werden 500 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird durch im Überschuss zugesetzte wässerige Ammo- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 niumchloridlösung zersetzt.

   Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit einem Gemisch aus Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 63 g   1- Hydroxy-l-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5-naphthol   als gelben Feststoff. 



   Stufe B   : Äthyl- (5-hydroxy-5-methyl-5,   6,7,   8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat :  
63 g (0, 35 Mol) rohes   l-Hydroxy-l-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-5-naphthol   werden mit 65, 1 g (0, 39 Mol) Äthylbromacetat und 16, 7 g (0, 37 Mol) Natriumäthylat behandelt ; man erhält rohes Äthyl-   - (5-hydroxy-5-methyl-5,   6,7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat in nahezu quantitativer Ausbeute als dunkles gelbes Öl. 



   Stufe C: Äthyl-(7,8-dihydro-5-methyl-1-naphthyloxy)-acetat:
Das nach Stufe B erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösen von 32, 4 g (0, 123 Mol) in 40 ml Benzol und 75 ml Pyridin und Zusatz von 20 g (0, 13 Mol) Phosphoroxychlorid dehydratisiert. Das Gemisch wird 2 h lang auf dem Dampfbad gerührt ; die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rückstandsgemisch aus Öl und festen Stoffen wird in 250 ml Äther und 100 ml Wasser aufgenommen ; die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen gelben Öl in einer Ausbeute von 26, 1 g   (870/0)   eingeengt.

   Das erhal- 
 EMI17.1 
 
Das nach Stufe C erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösung von 53, 0 g (0, 215 Mol) in 200 ml absolutem Äthanol und Schütteln mit   5%   Palladium enthaltender Aktivkohle unter einem Druck von 2,04 at Wasserstoff geschüttelt, bis Wasserstoff in annähernd der theoretischen Menge aufgenommen und die Hydrierung beendet ist. Das Gemisch wird unter Stickstoff filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält Äthyl-5-(-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-acetat in nahezu quantitativer Ausbeute. 



   Stufe E: (5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-essigsäure:   11, 8   g (0, 0476 Mol) des Produktes nach Stufe D   werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 5, 61 g   (0, 10 Mol) Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird am Rückflusskühler 1/2 h erhitzt, der Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und das Salz in 150 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit überschüssiger Salzsäure angesäuert und filtriert. Man erhält   8,     1 g   eines gelb-braunen Feststoffes vom Fp. = 152-155 C. Beim Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man (5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-essigsäure vom Fp. = 156, 5 - 158,5 C. 



   Analyse : 
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> tiir <SEP> C <SEP> HO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 89% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 32% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=70, <SEP> 81% <SEP> ; <SEP> H=7, <SEP> 17%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.3 
 gen äquimolekulare Mengen des Produktes nach Stufe E und Methylenchlorid austauscht und die Behandlung am Rückflusskühler auf 16 h ausdehnt, erhält man   (4-Butyryl-5-methyl-5,   6,7, 8-tetrahydro-l-naph-   thyloxy)-essigsäure   als gelbes Öl in einer Ausbeute von   940/0.   



   Stufe G : Äthyl- (und Methyl)- (4- butyryl- 5-methyl-5, 6,7,   8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat :  
Der Äthylester wird aus 5, 4 g (0, 0185 Mol) des Produktes nach Stufe F durch Erhitzen unter Rückfluss mit 75 ml absolutem Äthanol und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure während 1 1/2 h unter langsamem Abdestillieren des Äthanols dargestellt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das   Rückstandsöl   in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird mit Wasser und kalter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt.

   Auf dem Wege der Kurzwegdestillation erhält 
 EMI17.4 
 
Druck von 0, 5 mm 4, 4 g Äthyl- (4-butyryl-5-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl-Analyse : 
 EMI17.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C19H2P <SEP> 4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 67% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71,60%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,98%.
<tb> 
 



   Man erhält den Methylester, wenn man nach obigen Angaben verfährt und Methanol an Stelle von Äthanol einsetzt,
Stufe H: Methyl-(4-buturyl-5-methyl-1-naphthyloxy)-acetat:   9, 11   g (0, 03 Mol)   Methyl- (4-butyryl-5-methyl-5,   6,7,   8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetatwerden   in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Dann werden 8, 52 g (0, 0375 Mol)   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-l, 4-   - benzochinon zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückfluss und Stickstoff 3 h lang gerührt. Ein weiterer Anteil von 8, 52 g (0, 0375 Mol) Chinon wird zugesetzt und die Rückflussbehandlung 16 h fortgesetzt. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt.

   Dieses wird in 100 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung gründlich mit Wasser, kalter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält   5,   9   g Methyl- (4-butyryl-5-methyl-l-naphthyloxy)-acetat   als gelb-braunen Feststoff. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser erhält man ein reines Produkt vom Fp. 89 bis   94 C.   



   Stufe I   : (4-Butyryl-5-methyl-I-naphthyloxy) -essigsäure :  
Durch Hydrolyse des Produktes nach Stufe H gemäss Stufe E erhält man die freie Säure in einer Ausbeute von 82%. Der weisse Feststoff wird aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält reine   (4-Bu-     tyryl-5-methyl-l-naphthyloxy)-essigsäurevom   Fp. = 138, 5-140 C. 



   Analyse : 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHLO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 31u/o <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 34'7o <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 11% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 42%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   J : [5-Methyl-4- (a-methylidenbutyryl) -1-naphthyloxy] -essigsäure :  
Ein Gemisch von 0,65 g (0, 00227 Mol) des Produktes nach Stufe I,   0, 19   g (0, 00233 Mol) Dimethylaminhydrochlorid,   0, 07   g (0, 00233 Mol) Paraformaldehyd und 6 Tropfen Eisessig wurde nach den Angaben von Beispiel 15, Stufe F, behandelt. Aus der Ätherschicht erhält man einen weissen Feststoff in einer Menge von 0, 35 g, der bei   137 - 1410C   schmilzt. Die wässerige Schicht wird gemäss Beispiel 1, Stufe F, mit Natriumbicarbonatlösung behandelt.

   Man erhält eine weitere Menge von 0, 23 g des Verfahrensproduktes vom Fp. =   136 - 139,5C,   Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man [5-Methyl-4-   - (a-methylidenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure   vom Fp. = 144-145, 5 C. 



   Analyse : 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C@@H@@O@: <SEP> C <SEP> = <SEP> 72,46%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,08%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=72, <SEP> 24% <SEP> ; <SEP> H <SEP> =6, <SEP> 00%. <SEP> 
<tb> 
 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel EMI18.3 worin Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen (mit vorteilhaft 1-5 Kohlenstoffatomen) oder Halogenatome bedeuten ;
    R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogenmethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylmercaptoalkyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, substituierte Aminogruppen, heterocyclische Gruppen wie insbesondere Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Piperazinyl oder Morpholinyl-, Halogen, Halogenmethylgruppen, Carboxyloder substituierte Carboxylgruppen, Cyan-, Hydroxyl-, Sulfhydryl- oder Nitrogruppen, untersubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Cycloalkylgruppen, ferner eine Aryl- oder Aryloxygruppe, besonders eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere vorteilhaft niedere gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Halogenmethylgruppen substituiert ist ;
    einen unsubstituierten oder wie oben beschrieben substituierten Arylalkylrest, z. B. Phenylalkylrest ; eine Nitrogruppe oder Cyangruppe bedeutet, B für eine zweiwertige aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe, vorzugsweise eine zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige niedere aliphatische Gruppe, eine Phenyl-nied. alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylengruppe mit 1 - 4 gleichen oder ungleichen Kernsubstituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen oder Halogenmethyl, niedere gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Aminoalkyl-, Alkoxyalkyl- bzw.
    Alkylthioalkylgruppen, araliphatische oder substituierte araliphatische Gruppen, niedere Alkoxy- oder substituierte niedere Alkoxygrup- <Desc/Clms Page number 19> pen, niedere thioaliphatische Reste, die den oben beschriebenen niederen oxyaliphatischen Gruppen entsprechen ; aliphatische Sulfonylreste, wie Alkylsulfonylreste, oder Arylsulfonylreste ; Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen und diejenigen Dialkylaminogruppen, bei denen die Alkylreste mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer cyclischen Struktur zusammengeschlossen sind ;
    Carbamoylgruppen, N-substituierte Carbamoylgruppen, unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppen, steht, und X eine Hydroxylgruppe, in welcher der Wasserstoff durch ein Kation wie Na+, K+, Ca2+ oder EMI19.1 ersetzt sein kann, eine Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe, z.
    B. eine durch eine dialiphatische EMI19.2 bedeutet, in der R4 und Rs gleiche oder verschiedene aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppen oder Wasserstoffatome bedeuten oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, EMI19.3 EMI19.4 EMI19.5 dins oder des Morpholins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt, auf das dabei erhaltene Salz einer Mannich-Base der Formel EMI19.6 worin R'und R"Alkylgruppen oder zusammen mit dem N-Atom den Rest des Piperidins bzw. Morpholins darstellen, eine schwache Base, vorzugsweise Natriumbicarbonat, einwirken lässt und, gewünschtenfalls, die erhaltene Säure in Salze, Ester oder Amide umwandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von [4- ( < x-Methylidenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essig- säure, dadurch gekennzeichnet, dassman (4-Butyryl-l-näphthyloxy)-essigsäuremitDimethyl- amin-hydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt und auf das so erhaltene [4- (re-Dimethylaminomethyl- butyryl)-1-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid eine Lösung von Natriumbicarbonat einwirken lässt.
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