DE2535147A1

DE2535147A1 - 2-thiol-4,5-diphenyloxazol-s-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2535147A1
Application number: DE19752535147
Authority: DE
Inventors: Gabriele Mattalia
Original assignee: Serono Laboratories Inc
Current assignee: Serono Laboratories Inc
Priority date: 1974-08-06
Filing date: 1975-08-06
Publication date: 1976-02-19
Also published as: ATA575475A; GB1507032A; NO752752L; SE7508724L; DK356375A; JPS5143756A; AT348518B; FR2281115A1; AU8367075A; CA1036599A; US4001228A; FR2281115B1; NL7509013A; ZA754630B; AR205653A1; ES439909A1; CH621780A5; BE832188A; IL47878A0; IL47878A

Description

PATE NTA N WALTE

DR.WAUTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER-DR-INaANNEKATEWEISERTDIPL₁-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D - 8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/177061 · TELEX OB-210145 ZEUS

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1132
WK/zb

Serono Laboratories Inc., Boston, Mass., USA

2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft bestimmte 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-derivate der allgemeinen Formel

^C6^H5

C- N

C C - S - CH₂ - (CO₂)_m - (CO)_n

C₆H₅ O

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worin m den Wert O, 1 oder 2 hat, η den Wert O oder 1 hat und R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, heterocyclische Amino-, Aminoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy- oder heterocyclische Aminoalkoxygruppe bedeutet, wobei die Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die heterocyclischen Aminoringe 5 oder 6 Ringglieder haben und über das Stickstoffatom angefügt sind. Die Erfindung zieht auch Salze von Verbindungen der Formel (I), insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon, in Betracht.

Beispiele für spezielle Unterklassen von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Substanzgruppen:

1. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäuren der Formel

C N

C C-S-GH₂ - (CH₂)_m - COOH

^X7

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Niedrigalkylester und Salze;

2. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäureamide der Formel

S - CH₂ - (CH₂)_m - CO-R¹ (III)

C₆H₅ 0

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R¹ eine Wie oben

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hinsichtlich der allgemeinen Formel (I) definierte Amino-, Alkylamino- oder heterocyclische Aminogruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze;

3. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäureester der Formel

C Ή

C C-S- CK₉ - (CH₀) - CO.O-R" (IV) / \ / 2 2m
C₆H₅ 0

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R" eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder heterocyclische Aminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylketten und die heterocyclischen Aminoringe die oben hinsichtlich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze;

4. 2-Aminoalkylthio-4,5-diphenyloxazole der allgemeinen Formel

°6^H5 '

C N ·

II Il

C C-S- CH₂ -.(CH₂)_m - R· (V)

^C6^H5 °

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R¹ die oben hinsichtlich der Formel (ill) angegebene Bedeutung hat, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze j

5. 2-0xyalkylthio-4,5-diphenyloxazole der allgemeinen Formel

C N

Ii Ii

C C - S - CH_p - (CH_p) - R· " (VI)

C₆H₅

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worin m den Wert O, 1 oder 2 hat und R^nt eine wie oben hinsichtlich der allgemeinen Formel (i) definierte Hydroxy-• oder Alkoxygruppe bedeutet.

Eine besonders bevorzugte Substanzklasse wird durch die oben angegebene Formel (II) definiert. Die Verbindungen der Formel (II) besitzen nicht nur eine starke pharmakologische Aktivität, wie sie weiter unten gezeigt werden wird, sondern sie sind auch als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen Verbindungen der Formel (I), insbesondere von solchen, wie sie durch die Formeln (III) und (IV) angegeben werden, geeignet.

Für therapeutische Zwecke werden besonders die Additionssalze der S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäuren der Formel (II) mit organischen Basen bevorzugt. Diese Salze haben die allgemeine Formel

C N ρ¹

Il Il - (·*-}

C C - S - CH₀ - (CH₀) - COO ^(-) ^>NH-R⁵ (VIl) ₆₅ 0^/ - .

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R¹, R² und T? Wasserstoff, Alkyl und/oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Im Gegensatz zu der Unlöslichkeit der meisten der Verbindungen der Formel (I) sind die Additionssalze der Formel (VII) eher löslich und sie werden daher allgemein für die Verabreichung als Arzneimittel bevorzugt. Es hat sich auch gezeigt, daß einige der Ester der Formel (EV) löslich sind.

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Wie durch Tests mit Labortieren gezeigt wurde, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hauptsächlich durch eine starke inhibierende Wirkung auf die Thrombozyten-Aggregation bzw. -Zusammenballung gekennzeichnet, die oftmals mit anderen therapeutischen Aktivitäten einhergeht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine oder mehrere der wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz oder Salze davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält.

Das Ausgangsmaterial für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) ist 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol oder 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-thion. Diese Verbindung zeigt eine Tautomerie, d. h. sie reagiert in isomeren Strukturen, die sich voneinander durch die Stellung eines Wasserstoffatoms und einer Doppelbindung unterscheiden.

^C6^H5_N °⁶*\

C__^-^-— TI · " ·—

« ^!l ο 7_ c c-s

C C-SH i /° / - °

_c/ \/ C₆H₅ ^X N/

"Thiol^Form "Thion^Form

Sämtliche Verbindungen der Formel (I) sind Derivate der ⁿThiolⁿ-Form. Es kann daher ein Alkalimetallsalz des 2-Thiol-4,5-diphenyloxazols anstelle des freien Thiols oder Thions als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, da das Tautomeriegleichgewicht aufgrund der Salzbildung zu der Thiolform verschoben wird.

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Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ - (CH₂)_m - (CO)_n - R (VIII)

worin m und η die oben angegebenen Werte haben, Hai für ein Halogenatom steht und R die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit der Haßgabe, daß wenn η den Wert 1 hat, R keine Hydroxygruppe ist, umsetzt, und daß man, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll, bei der η den Wert 1 hat und R-Hydroxy bedeutet, die entsprechende Verbindung der Formel (Ϊ), bei der R Alkoxy bedeutet, zu der freien Säure hydrolysiert.

Die einzelnen Verfahrensbedingungen, z. B, die Auswahl des Lösungsmittels sowie der Reaktionstemperatur und -zeit, können im Einzelfall leicht vom Fachmann ausgewählt werden. Die nachstehenden Beispiele geben Richtlinien zur Auswahl der günstigsten Bedingungen für die jeweilige Ilasetzung.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verfügung, das die direkte Herstellung einer Säure der Formel (II) gestattet. Wie oben bereits ausgeführt wurde,.können die Säuren der Formel (II) dadurch hergestellt werden, daß man einen Ester hydrolysiert, der nach dem allgemeinen Verfahren der Erfindung hergestellt worden ist. Eine Hydrolyse des Esters ist Jedoch nicht immer zweckmäßig oder manchmal sogar unmöglich. So liefert z. B. die alkalische Hydrolyse von Äthyl-S- (4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat das 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol anstelle der gewünschten S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure. In solchen Fällen

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erscheint in der Praxis die direkte Synthese der freien Säuren die einzige verfügbare Möglichkeit zu ihrer Herstellung zu sein.

Die Erfindung stellt daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkalisalz eines 2-Thiol-4,5-diphenyloxazols mit einem Alkalimetallsalz einer Halogenalkylcarbonsäure der Formel

Hai - (CH₂)_m - COOH (IX)

worin m den oben angegebenen Wert hat und Hai Halogen bedeutet, umsetzt.

Obgleich es nicht so aussieht, als ob die Reaktion ein spezielles Lösungsmittel erfordert, wurden doch beste Ergebnisse unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Reaktionsmedium erhalten.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind bestimmte Alternatiwerfahren verfügbar. Einige dieser

Verfahren sind unten angegeben und sie werden in den Beispielen näher erläutert. Auch diese Verfahren sollen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen:

a) die Herstellung der Amide der Formel (III) durch Umsetzung einer Säure der Formel (II) mit dem entsprechenden Amin;

b) die Herstellung der Ester der Formel (IV) durch Veresterung einer Säure der Formel (II) mit dem entsprechenden Aminoalkohol;

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c) die Herstellung der Ester der Formel (IV) durch Kondensation einer Säure der Formel (II) mit dem entsprechenden Aminoalkohol in Gegenwart von N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid; und

d) die Verwendung von 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i) anstelle von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol oder dessen Alkalimetallsalz und die Umsetzung des Chloroxazols mit dem entsprechenden Mercaptan.

Die Erfindung wird in Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Äthyl-S-(4.5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetat In einen 500 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler und mechanischem Rührer wurden 25,3 g 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-thion, 27,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 14,5 ml Äthylbromacetat und 200 ml absolutes Äthanol 5 Stunden unter heftigem Rühren am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und auf dem Filter mit absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 150 ml Äther und 150 ml Wasser suspendiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 23 g Äthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetat als Öl erhalten wurden. Dieses wurde aus einem Gemisch aus wasserfreiem Äther und Petroläther umkristallisiert. Fp. 53 - 55°C, Ausbeute 67,9 %.

Beispiel 2 S- (4,5-Diphenvloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure

10 g Äthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetat

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gelöst in 30 ml Äthanol, -wurden mit 30 ml 40 %-iger NaOH-Lösung gemischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Das aus dem Reaktionsgemisch abgeschiedene Natriumsalz wurde durch Zugabe von 200 ml destilliertem Wasser wieder aufgelöst. Die alkalische Lösung wurde langsam in 300 ml eisgekühlte 15 #-ige HCl-Lösung gegossen. Die ausgefällte S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wodurch 7,4 g eines Produkts erhalten wurden, das bei 137 - 139°C schmolz (Ausbeute 80,7 %)·

Analyse

berechn«

gefunden C = 65,51 96H = 4,30 %.

berechnet für C₁₇H₁₃O₃NS: C = 65,58 % H = 4,21 %

Beispiel 3

2-Diiaethylaminoäthanolsalz von S-(4_t5-Diphenyloxazol-2-vl)-mercaptoessigsäure

6,2 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 8,9 g 2-Dimethylaminoäthanol wurden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und sodann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde im wasserfreien Äther suspendiert, wobei sich langsam ein kristalliner Feststoff aus dem Gemisch abschied. Der Feststoff wurde abfiltriert und von einem Methanol-wasserfreiem Äther-Gemisch kristallisiert, wodurch 6,5 g wasserlösliches 2-Dimethylaminoäthanolsalz von S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure erhalten wurden. Fp. 66 - 68⁰C (Ausbeute 81,2 %).

Die Analyse zeigte ein Verhältnis von 1:1 zwischen der Säure und 2-Dimethylaminoäthanol.an.

Analyse

berechnet für C₂₁H₂₄O₄N₂S : C = 62,97 % H = 6,04 %

gefunden C = 62,99 % H = 5,87 %.

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- ίο -

Beispiel 4 Methylaminoäthanolsalz von S-(4,5-Diphenvloxazol-2-yl)-mercap-

toessigsäure

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde das Methylaminoäthanolsalz der S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure aus S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 2-Methylaminoäthanol erhalten. Das Produkt wurde aus einem Methanol-wasserfreiem Äther-Gemisch kristallisiert und es hatte einen Fp. von 69 - 71⁰C.

Analyse

berechnet für C₂₀H₂₂O₄N₂S : C= 62,15 # H = 5,74 %

gefunden C = 61,89 % H = 5,84 %.

Beispiel 5

2-Dimethylaminoäthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure

6,2 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 1,8 g 2-Dimethylaminoäthanol, gelöst in 24 ml Tetrahydrofuran, wurden mit 4,73 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid^elöst in 20 ml Tetrahydrofuran, vermischt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren in einem abgeschlossenen Kolben gehalten.

Der gebildete Niederschlag, bestehend aus N^'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 40 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde sorgfältig mit 200 ml wasserfreiem Äther verrührt und filtriert, um den Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff quantitativ zu entfernen. Danach wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und in 14 ml abs. Äthanol wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit 4 ml einer 30 %-igen alkoholischen HCl-Lösung behandelt und sodann mit 100 ml wasserfreiem Äther^ wodurch 4,6 g 2-Dimethylaminoäthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetat-

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hydrochlorid erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch Kristallisation aus einem Methanol-wasserfreiem Äther-Gemisch gereinigt. Das wasserlösliche Produkt schmolz bei 137 - 139⁰C (Ausbeute 55,2 %).

Analyse

berechnet für C₂₁H₂₃O₃N₂S : C = 60,20 % H 5,53 %

gefunden C = 60,2? % H 5,60 56.

Beispiel 6

2-Morpholinoäthvl-S-(4,5-diphenvloxazol-2-vl)-mercaptoacetat 95,2 g 2-Morpholinoäthanol wurden zunächst hergestellt, indem 87,12 g Morpholin und 80,5 g Äthylenchlorhydrin in Gegenwart von 151,8 g Triäthylamin und 200 ml wasserfreiem Benzol umgesetzt wurden.

In einem 500 ml-Dreihalskolben wurden 3,1 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 3,9 g 2-Morpholinoäthanol in 200 ml waserfreiem Benzol aufgelöst. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 10 ml konzentrierte H₂SO^ gegeben und das Ganze wurde sodann 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Wasser zugefügt und die wäßrige Phase wurde in einem Scheidetrj,chter von der Benzolphase abgetrennt.

Die wäßrige Phase wurde mit 5 %-iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Benzolphase wurde mit 5 %-iger NaOH-Lösung und sodann zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wurde sie über wasserfreiem Na₂SOA getrocknet und filtriert. Die gewaschene und getrocknete Benzolphase wurde mit dem ätherischen Extrakt der wäßrigen Phase vermischt und das erhaltene Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde ein öliger Rückstand erhalten, der eine Stunde im Vakuum auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Der Rückstand wurde sodann in 10 ml Methanol wieder aufgelöst, filtriert, mit 3 ml einer 30 #-igen alkoholischen

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HCl-Lösung und sodann mit wasserfreiem Äther behandelt. Auf diese Weise wurde ein kristalliner Feststoff erhalten, der aus 2-Morpholinoäthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetathydrochlorid bestand. Nach Umkristallisation aus einem Methanol-wasserfreiemÄther-Gemisch schmolz das erhaltene Produkt bei 155 - 156⁰C. Ausbeute = 47,8 %.

Analyse

berechnet für C₂₃H₂₄O₄N₂S-HCl : C = 59,92 % H = 5,46 %

gefunden C = 59,31 % H = 5,56 %.

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde auch durch ein Alternatiwerfahren hergestellt, bei dem zunächst 24,4 g 2-Morpholinoäthyl-chloracetat-hydrochlorid aus 26,2 g 2-Morpholinoäthanol und 22,6 g Chloracetylchlorid hergestellt wurden.

Ein aliquoter Teil von 7,3 g des auf diese Weise hergestellten 2-Morpholinoäthyl-chloracetat-hydrochlorids wurde sodann nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 mit 7,6 g 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-thion umgesetzt, wodurch 2,4 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

Beispiel 7

Äthyl-3-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat Zunächst wurde das Kaliumsalz von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol hergestellt, indem das Oxazol (70 g) in 700 ml 10 96-iger K₂C0-2-Lösung heiß aufgelöst wurde. Das Salz kristallisierte aus der Lösung und wurde durch Filtration abgetrennt.

58,2 g des auf diese Weise bereiteten Kaliumsalzes von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol wurden in 300 ml N,N-Dimethylformamid aispendiert und mit 72,4 g Äthyl-3-brompropionat behandelt/Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren gehalten und sodann in 1000 ml Wasser, das zerkleinertes Eis enthielt, gegossen.

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Aus der Lösung kristallisierte rasch Äthyl-3-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat aus. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wurde ein Produkt mit einem Fp. von 66 - 67⁰C erhalten. Ausbeute = 89,9 %.

Analyse

berechnet für C₂₀H₁₉O₃NS : C = 67,95 % H = 5,42 %

gefunden C = 67,65 % H= 5,36 %.

Beispiel 8

3-S-(4,5-Diphenvloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure Zunächst wurde das Natriumsalz der ß-Chlorpropionsäure hergestellt, indem in methanolischer Lösung 94,7 g ß-Chlorpropionsäure mit 34,9 g NaOH 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wurden.

Gesondert wurde das Kaliumsalz von 2-Ihi>l-4,5-diphenyloxazol gemäß dem ersten Abschnitt von Beispiel 7 hergestellt.

57,3 g Kaliumsalz von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol und 30 g Natriumsalz von ß-Chlorpropionsäure wurden in 200 ml N, N-Dimethylformamid aufgelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde sodann 20 Minuten auf 100°C gebracht. Nach dem Abkühlen wurden 2000 ml destilliertes Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit HCl angesäuert, wodurch ein öliger Niederschlag erhalten wurde, der mit Äther extrahiert wurde.

Die Itherphase wurde zweimal mit 200 ml 5 96-iger NaOH-Lösung extrahiert und die alkalischen Extrakte wurden gesammelt, filtriert und mit 50 #-iger HCl-Lösung angesäuert. Auf diese Weise wurde ein Öl erhalten, das langsam kristallisierte. Nach dem !^kristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde ein

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Produkt erhalten, das bei 110 - 112°C oder 128 - 130⁰C-schmolz (der Unterschied der Schmelzpunkte war vermutlich auf einen Allotropismus zurückzuführen). Ausbeute = 62,4 g (64 %).

Analyse

berechnet für C₁₈H₁₅O₃NS : C = 66,44 % H = 4,65 %

gefunden C = 66,35 % H = 4,67 %.

Nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert und identifiziert.

a) 2-Morpholinoäthyl-3-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat Fp. 145 - 147⁰C

b) 2-Dimethylaminoäthyl-3-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat Fp. 98 - 101⁰C

c) Methylaminoäthanolsalz von 3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure (Verhältnis Säure zu Alkohol =2:1)

Fp. 68 - 70⁰C

d) 2-Dimethylaminoäthanolsalz von 3-S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsäure (Verhältnis Säure zu Alkohol = 2:1)

Fp. 72 - 73°C.

Beispiel 9 S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid

12,6 g 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol und 4,67 g Chloracetamid wurden in einen 500 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler und mechanischem Rührer zusammen mit 27,6 g wasserfreiem KpCO, und 200 ml abs. Äthanol eingegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht und sodann noch im warmen Zustand filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Material wurde mit 50 ml heißem abs. Äthanol gewaschen und das heiße Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen von destilliertem Wasser verdünnt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung kristal-

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lisierte rasch und sie wurde nach Umkristallisation aus Äthanol in einer Menge von 9,7 g gewonnen. Ausbeute = 63 %, Fp. 123 - 124°C.

Analyse

berechnet für C₁₇H₁₄O₂N₂S : C = 65,78 % H = 4,55 %

gefunden C = 65,84 % H= 4,79 %.

Beispiel 10 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-S-(4_f5-diphenvloxa2ol-2-yl)-mercapto acetamid

9,3 g S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoessigsäure und 2,64 g Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran wurden mit 7,4 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur in einem abgeschlossenen Kolben unter heftigem Rühren gehalten. Das Gemisch wurde hierauf filtriert, um den gebildeten Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 5 ml Methanol wieder aufgelöst und die Lösung wurde mit 8 ml 30 %-iger alkoholischer HCl-Lösung behandelt. Hierauf wurden allmählich 150 ml wasserfreier Äther zugesetzt. 2,5 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid-hydrochlorid wurden nach wiederholten Kristallisationen aus einem MethanolwasserfreiemÄther-Gemisch erhalten, Fp. 179 - 182⁰C, Ausbeute = 20 %.

Beispiel 11

3-S-(4,5-Diphenvloxazol-2-vl)-mercaptopropionamid 14,6 g Kaliumsalz von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol, suspendiert in 80 ml N,N-Dimethylformamid, wurden mit 5,4 g ß-Chlorpropionamid gemischt und das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren gehalten. Nach dem Filtrieren, Verdünnen des Filtrats mit 200 ml Wasser, Ge-

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- Ίο -

winnen des abgeschiedenen Feststoffs und Reinigung durch wiederholte Kristallisationen aus Benzol wurden 5,7 g 3-S-.(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionamid mit, einem Fp. von 156 - 157⁰C erhalten. Ausbeute 35,2 %.

Analyse

berechnet für C₁₈H₁₆O₂NgS : C = 66,64 % H = 4,97 %

gefunden C = 66,60 96H = 5,05 %.

Nach analogen Verfahren zu den in den Beispielen 9 bis 11 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Amide hergestellt:

e) S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetomorpholid,

Fp. 135 - 137⁰C

f) S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetopiperidin,

Fp. 102 - 104°C

g) N,N-Diäthyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid,

Fp. 72 - 73⁰C

h) N-Propyl-S-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid,

Fp. 96 - 98⁰C.

Beispiel 12 .- -

a) 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol 30,3 g 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol, 66,3 g wasserfreies K₂CO und 300 ml absoluter Äthanol wurden in einen 1000 ml-Dreihals kolben mit Rückflußkühler und mechanischem Rührer gegeben.

Zu dem obigen Gemisch wurden allmählich 25,8 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, gelöst in 150 ml abs. Äthanol, gegeben. Sodann wurde unter heftigem Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht.

Hierauf wurde das Reaktionsgemisch noch im warmen Zustand filtriert und das auf dem Filter gesammelte Material wurde mit 100 ml abs. Äthanol gewaschen. Die gesammelten Filtrate ' wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch ein öliger

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Rückstand erhalten wurde, der hierauf in einem Gemisch aus 200 ml Äther und 200 ml destilliertem Y/asser wieder aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gebracht und die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde ein öliger Rückstand erhalten, der in 250 ml wasserfreiem Äther aufgelöst wurde. Durch Zugabe von 25 ml 30 %-iger alkoholischer HCl-Lösung wurde ein Niederschlag erhalten, der aus 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol-hydrochlorid bestand. Die Umkristallisation aus einem Methanol-wasserfreiemÄther-Gemisch lieferte 41,17 g eines Produkts mit einem Fp. von 164 - 166⁰C. Ausbeute 88,5 %.

Analyse

berechnet für C₂₁H₂₄ON₂S-HCl : C = 64,84 % H = 6,48 %

gefunden C = 64,62 % H = 6,56 %.

b) Das Jodmethvlat der oben angegebenen Verbindung 12 a) 12 g 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol-hydrochlorid wurden in 36 ml absol. Äthanol aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde mit 14,5 g CH* J behandelt und 12 Stunden in einem abgeschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gehalten. Das kristalline, quaternäre Salz schied sich von der Lösung ab, die vor der Filtration mit 36 ml wasserfreiem Äther verdünnt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde durch Umkristallisation aus absol. Äthanol gereinigt, wodurch 15,1 g eines Produkts mit einem Fp. von 203. - 205⁰C erhalten wurden. Ausbeute = 89,9 %.

Analyse

berechnet für C₂₁H₂₄ON₂S₁CH₃J : C = 53,44 % H = 5,50 %

gefunden C = 53,02 % H= 5,46 %.

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_ _ 2535U7

Beispiel 13

2-(2-Aminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol 2,55 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 1,56 g Cisteamin und 3,03 g Triäthylamin in 20 ml absol. Äthanol wurden 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser ausgefällt.

Die kristalline Masse wurde durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt. Es wurde eine geringe Menge von N, N-Dimethylformamid zugesetzt, um die Auflösung des Produkts in dem Methanol-Lösungsmittel zu unterstützen. Ausbeute = 2,1 g (70,9 % ) , Schmelzpunkt 192 - 193⁰C

Analyse

berechnet für C₁₇H₁₆ON₂S : C = 68,89 % H = 5,44 %

gefunden C = 69,10 % H = 5,04 %.

Nach analogen Verfahrensweisen, wie sie in den Beispielen 12 und 13 beschrieben wurden, wurden die folgenden erfindungsgemäßen Amine hergestellt:

i) 2-(2-Morpholinoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol Fp. 226-230⁰C j) 2-(2-Pyrrolidinoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol Fp. 192-195°C k) 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol Fp. 206

- 208⁰C 1) 2- (3-Dimethylaminopropyl )-thio-4,5-diphenyloxazol-hydro-

chlorid Fp. 159-162⁰C

m) Das Jodmethylat der obigen Verbindung 1) Fp. 168-17O°C n) 2-(2-Acetylaminoäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol Fp. 108-110⁰C.

Beispiel 14

2-(2-Hydroxyäthyl)-thio-4_t 5-diphenyloxazol 25,5 g 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol, 15,6 g 2-Mercaptbäthanol und 30,3 g Triäthylamin wurden in 150 ml wasserfreiem Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, sodann 3 Stunden am Rückfluß gekocht und abgekühlt.

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_₁₉_ 2535H7

Durch Zugabe von 500 ml destilliertem Wasser schied sich ein Öl ab, das mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 5 %-iger HCl-Lösung, einmal mit 5 %-iger KpCO,-Lösung, zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet.

Der ölige Rückstand wurde in 100 ml wasserfreiem Äther wieder aufgelöst und filtriert. Durch Zugabe von 80 ml Petroläther schied sich aus dem Produkt ein kristallines Produkt aus 2-(2-Hydroxyäthyl)-thio-4,5-diphenyloxazol ab. Dieses wurde aus einem Gemisch aus wasserfreiem Äther und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 22,5 g (75,8 %), Fp. 54 - 56⁰C.

Analyse

berechnet für C₁₇H₁₅O₂NS : C = 68,66 % H = 5,08 %

gefunden C = 68,77 % H = 4,72 %.

Beispiel 15

2-(3-Hydroxypropyl)-thio-4,5-diphenyloxazol 8,73 g Kaliumsalz von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol und 8,34 g 3-Brom-1-propanol, gelöst in 100 ml absol. Äthanol, wurden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

300 ml destilliertes Wasser wurden zu der Äthanollösung gegeben, um das ausgefällte KBr wieder aufzulösen. Das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Äther wieder aufgelöst. Durch Zugabe von Petroläther kristallisierte langsam 2-(3-Hydroxypropyl)-thio-4,5-diphenyloxazol aus. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus wasserfreiem Äther und Petroläther wurden 6,41 g Produkt mit einem Fp. von 64 65⁰C erhalten. Ausbeute = 68,7 %.

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Analyse

berechnet für C₁₈H₁₇O₂NS : C = 69,22 % H = 5,50 %

•gefunden C = 68,98 % H = 5,28 %.

Die akute Toxizität einiger Verbindungen der Formel (I) wurde als ungefähre IA-q bei drei Gruppen von drei Schweizer Mäusen nach der Methode bestimmt, wie sie in .Acta Pharmacol, et toxicol, 2j>, 345 (1967) beschrieben wird.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Verbindungen des ungefährer LD₁-Q-Wert

Beispiels (mg/kg i.p.)

2 220

3 220 9 1200 5 220

4 220

Die inhibierende Aktivität auf die Thrombozyten-Aggregation bzw. -Agglutination wurde bei diesen Verbindungen in vitro einem thrombozytenreichen Kaninchenplasma bestimmt. Dieses war in der Weise hergestellt worden, daß das Blut in einem Kunststoffzentrifugierrohr gesammelt wurde, welches genügend 3,8 %-ige Natriumcitratlösung enthielt, daß beim Vermischen mit dem Blut eine Konzentration von 0,38 g/100 ml erhalten wurde, worauf 20 min bei 100 g zentrifugiert wurde.

1 ml aliquote Teile des auf diese Weise hergestellten Plasmas wurden in ein Gerät zur Bestimmung der Thrombozyten-Agglutination gegeben. Dieses war an eine potentiometrische Aufzeich-

INSPECTED

609808/1058

. 21 - 2535U7

nungseinrichtung angeschlossen. Der Test wurde nach Born, Nature (London), 194, 927 (1962) durchgeführt.

Die Gemische aus Plasma und Testverbindung wurden 10 min bei 37⁰C inkubiert, bevor die Aggregationsmittel, das heißt Adenosindiphosphat (ADP) oder Kollagen zugegeben wurden.

Die erhaltenen Kurven wurden nach der Methode abgelesen, die von O'Brien et al in Thromb. Diath. Haemorrhag. 1_6, (1966) beschrieben wurde. Die Neigung und die maximale Durchlässigkeit wurden aufgezeichnet und als prozentuale Veränderung gegenüber den Kontrollversuchen ausgedrückt. Im Falle der kollageninduzierten Thrombozyten-Aggregation wurde auch die Verzögerungszeit (Reaktionszeit) in sek. von der Zugabe des Aggregationsmittels bis zum Wendepunkt der Kurve gemessen und wie oben als prozentuale Veränderung ausgedrückt. Zu Vergleichszwecken wurde bei den gleichen Bedingungen wie bei den Testverbindungen Acetylsalicylsäure (ASA) untersucht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen II und III zusammengestellt. Negative Zahlen der Neigung und der prozentualen Veränderung der maximalen Durchlässigkeit zeigen eine antiaggregierende bzw. antiagglutinierende Aktivität an. Positive Zahlen der prozentualen Veränderungen der Verzögerungszeit zeigen an, daß die Verbindung dazu wirksam ist, die "Reaktionszeit" beim kollageninduzierten Thrombo-* zyten-Aggregations-Test zu verlängern.

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2535H7

	II	Konzentration, /Ug/ml	Tabelle	prozentuale Veränderung d. maximalen Durchlässigk.	III	prozentuale Veränderung d. Neigung	Konzentration, yug/ml	proz. Verän derung der maximalen Durchlässig keit	proz. Ver- proz. änderung Verände- der rung d. Neigung Verzog.- Zeit (Reak tions zeit)
Tabelle		100	- 13,5	- 14,1	1,25	- 15,6;	- 21,2 + 31,4
ADP (5/Ug/ml)-induzierte Thrombozyten-Aggregation	100	- 7,2	- 6,3	1,25	- 76,6	- 78,3 + 36,2
Verbindung d. Beispiels	100	- 6,6	- 7,1	1,25	- 12,3	- 18,4 + 7,2
2	100	- 45,2	- 47,2	1,25	- 67,7	- 72,5 + 28,3
3	100	+ 1,3	- 1,3	1,25	- 73,3	- 77,1 + 26,3
9	100	- 13,2	- 17,4	1,25	- 15,2	- 22,1 + 2,4
5
4	Kollagen (40/ug/ml)-induzierte Thrombozyten-Aggregation
ASA	Verbindung d. Beispiels
	2
3
9
VJI
4
ASA

808/1058

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in geeignete pharmazeutische Dosierungsformen, z. B. beschichtete oder unbeschichtete Tabletten, Kapseln, Sirups, Suspensionen, Suppositorien, formuliert werden, indem sie mit pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln nach bekannten Methoden vermischt werden. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen,Salze oder Arzneimittel können therapeutisch verwendet werden.

Die Erfindung umschließt somit auch ein Verfahren zur Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation bzw. -Agglutination oder -Zusammenballung im Blut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu dem Blut eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, eines Salzes oder eines Arzneimittels zusetzt oder einem Tier verabreicht.

Das folgende Beispiel gibt eine typische Herstellung von
Kapseln gemäß der Erfindung wieder.

Beispiel 16

Kapseln mit 100 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamid	100 mg
Glycocoll	50 mg
Stärke	100 mg
Lactose	100 mg
Talk	20 mg
Magnesiumstearat	10 mg
	380 mg

In der Humantherapie wird die perorale Verabreichung bevorzugt.

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2535U7

Die Tagesdosis kann im Bereich von 200 - 800 mg liegen und beträgt vorzugsweise etwa 600 mg/Tag.

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Claims

2b35H7 Patentansprüche

1. 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-derivate der allgemeinen Formel

^C6^H5
\
C N

I- S - CH₂ - (CH₂)_m - (CO)_n - R (D

₂ (CH₂)_m (CO)_n

^C6^H5

worin m den Wert O, 1 oder 2 hat, η den Viert O oder 1 hat und R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, heterocyclische Amino-, Aminoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy- oder heterocyclische Aminoalkoxygruppe bedeutet, wobei die Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die hetero cyclischen Aminoringe 5 oder 6 Ringglieder haben und über das Stickstoffatom angefügt sind, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze davon.

2. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäuren nach Anspruch 1 mit der Formel

j_wl - S - CH₂ - (CH₂)_m - COOH

worin M den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Niedrigalkylester und Salze davon.

■8 0 9 8 0 8 / 1 0 5 8

-26- 2535U7

3. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäureamid6 nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel °⁶\

C · N

Il , , (in)

- S - CH₂ - (CH₂)_ra - CC-R-

₂ (CH₂)_ra

^C6^H5 °

worin m den Wert O, 1 oder 2 hat und R¹ eine Amino-, Alkylamino- oder heterocyclische Aminogruppe gemäß Anspruch 1 bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze davon.

4. S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäureester nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

Jl Il

Jl

C' C-S- CH -. (CH ) -CO.O-R"

worin m den Wert O, 1 oder 2 hat und R" eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder heterocyclische Aminoalkylgruppe be deutet, wobei die Alkylketten und die heterocyclischen Aminoringe wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze davon.

5. 2-Aminoalkylthio-4,5-diphenyloxazole nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

C ■ N

C^ C-S- CH₂ - (CH₂J₁₁₁

^C6^H5

609808/10S8

2535U7

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R' eine Amino-, Alkylamino- oder heterocyclische Aminogruppe nach Anspruch 1 bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

6. 2-0xyalkylthio-4,5-diphenyloxazole nach Anspruch 1 mit der Formel

C N (VI)

U ii

C C-S- CH-(CH ) -R'"

'■6 5

worin m den ¥ert 0, 1 oder 2 hat und R"' eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe nach Anspruch 1 bedeutet.

7. Additionssalze von S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäuren nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

C C-S- CH₂- (CH )- COO ^ ^; NH - R^J C₆H₅ 0 .

worin m den Viert 0, 1 oder 2 hat und die Substituenten R , R und R-' jeweils Wasserstoff, Alkyl- und/oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

8. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol-S-derivaten der allgemeinen Formel

C N

Il Il

C C-S- CH₂- (CH₂)_m - (CO)_n- E (I)

^C6^H5 °

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_28- 2535U7

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, η den Wert 0 oder 1 hat und R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, heterocyclische Amino-, Aminoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy- oder heterocyclische Aminoalkoxygruppe bedeutet, wobei die Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die heterocyclischen Aminoringe 5 oder 6 Ringglieder haben und über das Stickstoffatom angefügt sind, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man 2-Thiol-4,5-diphenyloxazol oder ein Alkalisalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ - (CH₂)_m - (CO)_n - R (VIII)

worin m und η die oben angegebene Bedeutung haben, Hai für ein Halogenatom steht und R eine der oben angegebenen Gruppen bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn η 1 ist, R keine Hydroxygruppe ist, umsetzt und daß man, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, worin η 1 ist und R eine Hydroxygruppe bedeutet, die entsprechende Verbindung der Formel (I), wobei R Alkoxy bedeutet, hydrolysiert.

9. Verfahren zur Herstellung einer S-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel

C H"

⁶ \

C N (II)

H Il

C C- S-CH₂ - (^CH ₂)_m - COOH

worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz von 2-Thiol-4,5 diphenyloxazol mit einem Alkalisalz einer Halogenalkyl-' carbonsäure der Formel

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2535H7

Hal - (CH₂)_m - COOH _(]._χ)

worin m die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, daß man die Umsetzung unter Verwendung von N, N-Dimethylformamid als Reaktionsmedium durchführt.

11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es wenigstens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8 oder ein Salz oder Salze davon zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern oder Bindemitteln enthält.

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