WO2023144326A1 - Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten - Google Patents

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WO2023144326A1
WO2023144326A1 PCT/EP2023/052047 EP2023052047W WO2023144326A1 WO 2023144326 A1 WO2023144326 A1 WO 2023144326A1 EP 2023052047 W EP2023052047 W EP 2023052047W WO 2023144326 A1 WO2023144326 A1 WO 2023144326A1
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optionally substituted
group
branched
linear
substituted linear
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PCT/EP2023/052047
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Inventor
Judith MINAKAR
Benoit JOIN
Joachim Hans
Michael Backes
Rebecca WIEBUSCH
Dominik Stuhlmann
Gabriela MATUSZKO
Original Assignee
Symrise Ag
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2

Definitions

  • the present invention is in the field of physiological coolants and relates to new representatives of this group, the use of these coolants and objects and preparations that comprise these coolants.
  • Physiological cooling agents are regularly used to produce a cool sensory impression on the skin or mucous membrane, for example on the mucous membrane in the mouth, nose and / or throat, although in fact no physical cooling, such as in the evaporation of solvents. Both individual components and mixtures can be used as physiological cooling agents. It should be noted that not all compounds that affect receptors in vitro that are (also) involved in mediating a physiological cooling effect actually produce such an effect in vivo on the skin or on the mucous membranes. In particular, such an effect will not always be identical. This means, for example, that the strength of the mediated physiological cooling effect and the progression of the strength of the cooling effect over time cannot be inferred solely from the fact that a specific compound is an agonist of a receptor involved in mediating a cooling impression.
  • TRP channels play an important role in the perception of temperature (hot-cold).
  • TRP channels transient receptor potential channels
  • TRP channels are an extensive family of cellular ion channels that can be divided into seven subfamilies.
  • the cold menthol receptor TRPM8 (also referred to as cold membrane receptor (CMR1) belongs to the family of “transient receptor potential ion channels”, is specifically expressed in a special group of neurons and forms pores in the cell membrane ( four units in each case combine to form a tetramer) which selectively allow Ca 2+ ions to pass through.
  • the protein has six transmembrane domains and a cytoplasmic C and N terminus. Low temperatures (preferably 10 to 25 °C) make this terminus Receptor is stimulated, signal transduction occurs, which is interpreted by the nervous system as a feeling of cold.
  • TRP channels are important for growth control. Alterations in the expression of some of these channels can contribute to the development of cancers. For example, expression of the TRPM8 gene is upregulated in prostate carcinoma. Accordingly, TRPM8 are also attractive target molecules for the treatment of prostate or bladder carcinoma. State of the art
  • Cooling compounds such as menthol have long played an important role in the flavor and fragrance industry to create associations with freshness and cleanliness.
  • the best-known physiologically effective cooling agent is L-menthol.
  • the compound menthol has been shown to act as a natural modulator of the TRPM8 receptor.
  • TRPM8 is activated by the application of menthol, causing an influx of Ca 2+ into the cold-sensitive neurons.
  • the electrical signal thus generated is finally perceived as a feeling of cold.
  • menthol has some disadvantages, such as a strong odor impression, high volatility and, in higher concentrations, also a bitter and/or pungent taste of its own, or an irritating effect on the skin. Excessive menthol concentrations can also cause irritation and an anesthetic effect on the skin or mucous membranes.
  • lactic acid esters of menthol(s) according to DE 2608226 A1 and mixed carbonates with menthol(s) and polyols according to DE 4226043 A1 and menthone ketals according to EP 0507190 B1 have been described.
  • TRPM8 modulators found to date have deficiencies in terms of potency, duration of action, skin/mucous membrane irritation, smell, taste, solubility and volatility.
  • WO 2010 026094 A1 discloses individual compounds for modulating the TRPM8 receptor.
  • the primary object of the present invention was therefore to identify new substances that have a special physiological cooling effect, preferably those that lead to a modulation of the TRPM8 receptor (so-called modulators), which as alternatives, preferably as more suitable agents , Can be used with the previously known modulators.
  • modulators preferably those that lead to a modulation of the TRPM8 receptor
  • Such compounds should also be suitable in particular for applications in the cosmetics, nutrition, textiles, OTC products (e.g. burn ointments), pharmaceuticals (e.g. in the field of tumor treatment, bladder weakness) or packaging.
  • the compounds or mixtures of compounds to be specified should preferably have the weakest possible taste of their own, in particular taste little or no bitterness and if possible not be irritating.
  • a further object consisted in compensating for off-flavors which many aromas, in particular sweeteners such as representatives of the stevioside group, have. This particularly concerns their more bitter, astringent and metallic aftertaste.
  • a physiological coolant which is selected from the group consisting of compounds represented by the general formulas (I) to (IV) (I) or the general formula (II) or the general formula (III) or the general formula (IV) where in the formulas (I) to (IV) the radicals R1 and R2 can be identical or different and, independently of one another, have the following meanings:
  • Y • is an optionally substituted linear or branched alkyl group
  • A is selected from the group consisting of:
  • Hydrogen optionally substituted linear or branched alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Ce alkyl group, particularly optionally substituted Ci, C2 , C3 or C4 alkyl group, optionally substituted linear or branched alkoxy group, in particular optionally substituted Ci-Ce alkoxy group, particularly optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkoxy group, optionally substituted linear or branched alkylthio group , in particular optionally substituted Ci to Ce alkylthio group, especially optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkylthio group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, optionally substituted heteroaryl group; and or
  • B represents A or, alternatively, two B's together with the nitrogen atom to which they are attached represent a four-, five-, six- or seven-membered heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring, where the heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is a , two, three or four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the optionally substituted linear or branched alkyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 - or is C4 alkyl group;
  • the optionally substituted linear or branched alkenyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkenyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkenyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or is C4 alkenyl group;
  • Rb • an optionally substituted linear or branched alkenyl group
  • Ra and Rb are linked together and form a saturated or unsaturated ring; wherein each substituent is independently selected; and their salts, preferably acid addition salts, with inorganic or organic acids.
  • the coolants according to the invention represented by the general formulas (I) to (IV), can be present both in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers.
  • X is selected from the group consisting of S, SO, NH and O.
  • An alternative preferred variant according to the first aspect of the present invention is a physiological coolant according to one of the general formulas (III) and (IV), in which X is selected from the group consisting of S, SO2 , an optionally substituted linear or branched alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group and piperidinyl.
  • a physiological coolant which is selected from the group consisting of compounds represented by the general formula (V) or by the general formula (VI) where in the formulas (V) and (VI) the radicals R1 and R2 can be the same or different and independently of one another have the following meanings:
  • Y • is an optionally substituted linear or branched alkyl group
  • the group Q is a radical selected from the group consisting of: halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF 3 , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO 2 , -S( O) 2A , -S(O) 2OA , -OS(O) 2A , -OS(O) 2OA , -P(O)(OA) 2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, - OC(O)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A, -OC(S)A
  • A is selected from the group consisting of:
  • Hydrogen optionally substituted linear or branched alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Ce alkyl group, particularly optionally substituted Ci, C2 , C3 or C4 alkyl group, optionally substituted linear or branched alkoxy group, in particular optionally substituted Ci-Ce alkoxy group, particularly optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkoxy group, optionally substituted linear or branched alkylthio group , in particular optionally substituted Ci to Ce alkylthio group, especially optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkylthio group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, optionally substituted heteroaryl group; and or
  • B represents A or, alternatively, two B's together with the nitrogen atom to which they are attached represent a four-, five-, six- or seven-membered heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring, where the heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is a , two, three or four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the optionally substituted linear or branched alkyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 - or is C4 alkyl group;
  • the optionally substituted linear or branched alkenyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkenyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkenyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or is C4 alkenyl group;
  • Rb • an optionally substituted linear or branched alkenyl group
  • Ra and Rb as defined above are linked together and form a saturated or unsaturated ring; wherein each substituent is independently selected; and their salts, preferably acid addition salts, with inorganic or organic acids; or represented by the general formula (VII) or by the general formula (VIII) where in the formulas (VII) and (VIII) the radicals R1 and R2 can be the same or different and independently of one another have the following meanings: R1 as defined for formulas (I) to (IV);
  • Y • is an optionally substituted linear or branched alkyl group
  • the group Q is a radical selected from the group consisting of: halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF 3 , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO 2 , -S(O ) 2 A, -S(O) 2 OA, -OS(O) 2 A, - OS(O) 2 OA, -P(O)(OA) 2I -P(O)(OA)(OA), - C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC (O)A, -OC(S)A, -OC(O)
  • A is selected from the group consisting of:
  • Hydrogen optionally substituted linear or branched alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Ce alkyl group, particularly optionally substituted Ci, C2 , C3 or C4 alkyl group, optionally substituted linear or branched alkoxy group, in particular optionally substituted Ci-Ce alkoxy group, particularly optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkoxy group, optionally substituted linear or branched alkylthio group , in particular optionally substituted Ci to Ce alkylthio group, especially optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkylthio group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, optionally substituted heteroaryl group; and or
  • B represents A or, alternatively, two B's together with the nitrogen atom to which they are attached represent a four-, five-, six- or seven-membered heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring, where the heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is a , two, three or four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the optionally substituted linear or branched alkyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 - or is C4 alkyl group;
  • the optionally substituted linear or branched alkenyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkenyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkenyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or is C4 alkenyl group;
  • Rb • an optionally substituted linear or branched alkenyl group
  • Ra and Rb as defined above are linked together and form a saturated or unsaturated ring; wherein each substituent is independently selected; and their salts, preferably acid addition salts, with inorganic or organic acids.
  • the coolants according to the invention according to the general formulas (V) to (VIII) can be present both in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers.
  • a physiological coolant which is selected from the group consisting of compounds represented by the general formula (Va) or by the general formula (Via) where in the formulas (Va) and (Via) the radicals R1 and R2 can be the same or different and independently of one another have the following meanings:
  • R1 as defined for formulas (I) to (IV); R2 as defined for formulas (I) to (IV); or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a conjugated or non-conjugated ring system;
  • Y • is an optionally substituted branched alkyl group
  • Z in the • NH 2 or in general • an NHRa group or an NRaRb group, except for -NH-phenyl and -N(CH3)-phenyl; or
  • • is an optionally substituted heteroaryl group; or is NH and together with X forms a heterocyclic ring; m is 1; wherein the group Q is a radical selected from the group consisting of: halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF 3 , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO 2 , -S( O) 2 a , -S(O) 2 OA, -OS(O) 2 a , -OS(O) 2 OA, -P(O)(OA) 2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, - OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA,
  • A is selected from the group consisting of:
  • Hydrogen optionally substituted linear or branched alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Ce alkyl group, particularly optionally substituted Ci, C2 , C3 or C4 alkyl group, optionally substituted linear or branched alkoxy group, in particular optionally substituted Ci-Ce alkoxy group, particularly optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkoxy group, optionally substituted linear or branched alkylthio group , in particular optionally substituted Ci to Ce alkylthio group, especially optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkylthio group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, optionally substituted heteroaryl group; and or
  • B represents A or, alternatively, two B's together with the nitrogen atom to which they are attached represent a four-, five-, six- or seven-membered heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring, where the heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is a , two, three or four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the optionally substituted linear or branched alkyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 - or is C4 alkyl group;
  • the optionally substituted linear or branched alkenyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkenyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkenyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or is C4 alkenyl group;
  • Ra and Rb as defined above are linked together and form a saturated or unsaturated ring; wherein each substituent is independently selected; and their salts, in particular acid addition salts, with inorganic or organic acids, it being possible for the coolants to be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers; or represented by the general formula (Vila) or by the general formula (villa)
  • R2 as defined for formulas (I) to (IV); or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a conjugated or non-conjugated ring system;
  • Y • is an optionally substituted branched alkyl group
  • the group Q is a radical selected from the group consisting of: halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF 3 , -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO 2 , -S(O ) 2 A, -S(O) 2 OA, -OS(O) 2 A, - OS(O) 2 OA, -P(O)(OA) 2I -P(O)(OA)(OA), - C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC (O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, -NAC(S)A, -NAC(S)A, -NAC(S)A
  • A is selected from the group consisting of:
  • Hydrogen optionally substituted linear or branched alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular optionally substituted Ci to Ce alkyl group, particularly optionally substituted Ci, C2 , C3 or C4 alkyl group, optionally substituted linear or branched alkoxy group, in particular optionally substituted Ci-Ce alkoxy group, particularly optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkoxy group, optionally substituted linear or branched alkylthio group , in particular optionally substituted Ci to Ce alkylthio group, especially optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or C4 alkylthio group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, optionally substituted heteroaryl group; and or
  • B represents A or, alternatively, two B's together with the nitrogen atom to which they are attached represent a four-, five-, six- or seven-membered heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring, where the heterocycloalkyl ring or heteroaryl ring is a , two, three or four identical or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the optionally substituted linear or branched alkyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 - or is C4 alkyl group;
  • the optionally substituted linear or branched alkenyl group is an optionally substituted Ci to Cw alkenyl group, in particular an optionally substituted Ci to Ce alkenyl group, especially an optionally substituted Ci, C 2 -, C3 or is C4 alkenyl group;
  • Rb • an optionally substituted linear or branched alkenyl group
  • Ra and Rb as defined above are linked together and form a saturated or unsaturated ring; wherein each substituent is independently selected; and their salts, in particular acid addition salts, with inorganic or organic acids, it being possible for the coolants to be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers.
  • the coolants according to the invention according to the general formulas (Va) to (Villa) can be present both in stereoisomerically pure form or as mixtures of different stereoisomers.
  • physiological cooling agents in which the oxygen atom in the oxazole ring of the basic structure of the general formula (III), (VII) or (Vila) is replaced by a sulfur atom, i.e. the oxazole Ring of the basic structure of the general formulas (III), (VII) or (Vila) is a thiazole ring.
  • those compounds are particularly preferred in which the heterocyclic ring of the basic structure of general formulas (I) to (VIII) and (Va) to (VIII) has at least two nitrogen atoms, i.e.
  • compound(s) or “compound(s) of the present invention” refers to and excludes all compounds encompassed by the structural formula Formula (I) and/or Formula (II) disclosed herein subgenus and any specific compounds within the formula whose structure is disclosed herein.
  • the compounds can be identified either by their chemical structure and/or their chemical name. When the chemical structure and chemical name conflict, the chemical structure determines the identity of the compound.
  • the compounds described herein may contain one or more chiral centers and/or double bonds and can therefore exist as stereoisomers, such as double bond isomers, i.e. geometric isomers, enantiomers or diastereomers. Accordingly, the chemical structures of the general formula (I) and/or formula (II) shown here include all possible enantiomers and diastereomers or stereoisomers.
  • At least one coolant 1 in the context of the present invention means that, for example, a composition contains at least one coolant, but can also contain two, three, four or even more different coolants.
  • alkyl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a saturated or mono- or polyunsaturated linear or branched monovalent hydrocarbon radical obtained by removing a hydrogen atom from a single carbon atom of a corresponding starting alkane becomes.
  • alkyl also includes all alkyl moieties in radicals derived therefrom, such as alkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl, saturated linear or branched hydrocarbon radicals having 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms .
  • alkylene When the alkyl radical is further bonded to another atom, it becomes an alkylene radical or group.
  • alkylene also refers to a divalent alkyl.
  • -CH2CH3 is an ethyl
  • -CH2CH2- is an ethylene.
  • alkylene alone or as part of another substituent refers to a saturated linear or branched divalent hydrocarbon radical obtained by removing two hydrogen atoms from a single carbon atom or two different carbon atoms of a starting alkane.
  • an alkyl group or an alkylene group comprises 1 to 10 carbon atoms. In other even more preferred variants, an alkyl group or alkylene group comprises 1 to 6 carbon atoms. Most preferred are alkyl groups or alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred alkyl radicals or alkyl groups include, without being limited to:
  • Ci to Ce alkyl including methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl and 1-
  • Ci to Ce alkoxy including Ci to C4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy; and pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy , 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1 1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy or 1-ethyl-2-methylpropoxy.
  • saturated linear or branched C 1 -C 4 alkyl groups or saturated linear or branched C 1 -C 4 alkylene groups are most preferred.
  • alkyl or “alkylene” also includes radicals or groups with any degree of saturation, i.e. groups with only single carbon-carbon bonds (“alkyl” or “alkylene”), groups with one or more double carbon-carbon bonds (“alkenyl”), radicals with one or more triple carbon-carbon bonds (“alkynyl”), and groups with a mixture of single, double, and/or triple carbon-carbon bonds.
  • Typical alkenyl radicals or groups include, but are not limited to, ethenyl; Propenyls such as prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allyl), prop-2-en-2-yl, cycloprop-1-en -1-yl, cycloprop-2-en-1-yl; Butenyls such as but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl and the like.
  • an alkenyl group comprises 2 to 10 carbon atoms. In other preferred variants, an alkenyl group comprises 2 to 6 carbon atoms. In even more preferred variants, an alkenyl group comprises 2 to 4 carbon atoms.
  • mono- or di-unsaturated linear or branched C 1 to C 1 alkenyl groups are most preferred.
  • Typical alkynyl radicals or groups include, but are not limited to, ethynyl; propynyls such as prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, etc.; butynyls such as but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl and the like.
  • an alkynyl group comprises 2 to 10 carbon atoms. In other preferred variants, an alkynyl group comprises 2 to 6 carbon atoms. In even more preferred variants, an alkynyl group comprises 2 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a radical of the formula -O-R, where R is alkyl or substituted alkyl as defined herein.
  • alkylthio or “thioalkoxy” alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a radical of the formula -S-R, where R is alkyl or substituted alkyl as defined herein.
  • alkyl or “alkylene” also includes heteroalkyl radicals or heteroalkyl groups.
  • heteroalkyl by itself or as part of other substituents refers to alkyl groups in which one or more of the carbon atom(s) is independently substituted by the same or another heteroatom or replaced by the same or different heteroatomic group(s).
  • Typical heteroatoms or heteroatomic groups that can replace the carbon atoms include but are not limited to -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S( O)2-, -S(O)NH- , -S(O)2NH- and the like and combinations thereof.
  • heteroatoms or heteroatomic groups can be located at any internal position of the alkyl group.
  • alkyl group or the alkylene group as defined above may further be substituted.
  • Representative examples include, but are not limited to, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, benzoyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, benzylcarbonyl, and the like.
  • cycloalkyl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a saturated or mono- or polyunsaturated, non-aromatic, cyclic monovalent hydrocarbon radical in which the carbon atoms are linked in a ring and which has no heteroatom .
  • the carbon ring may appear as a monocyclic compound having only a single ring or a polycyclic compound having two or more rings.
  • cycloalkyl includes a three- to ten-membered monocyclic cycloalkyl radical or cycloalkyl group or a nine- to twelve-membered polycyclic cycloalkyl radical or cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl radical comprises a three-, four-, five-, six- or seven-membered monocyclic cycloalkyl radical or a nine- to twelve-membered bicyclic cycloalkyl radical.
  • a cycloalkyl residue or a cycloalkyl group comprises 3 to 20 carbon atoms.
  • a cycloalkyl radical comprises 3 to 15 carbon atoms. In a most preferred variant, a cycloalkyl radical comprises 3 to 10 carbon atoms. Most preferred are C3 to cyclocycloalkyl monocyclic groups.
  • Typical cycloalkyl groups include, but are not limited to, saturated carbocyclic radicals having from 3 to 20 carbon atoms, such as C3 to C12 carbocyclyl, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl; preference is given to cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, or C3- to cycarbocyclyl, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopenty
  • preferred saturated polycyclic cycloalkyl radicals or cycloalkyl groups include, without being limited to, for example adamantyl groups and the like.
  • cycloalkyl also includes cycloalkenyls, i.e. unsaturated cyclic hydrocarbon radicals containing C ⁇ C double bonds between two carbon atoms of the ring molecule.
  • cycloalkenyls are compounds with one, two or more double bonds, with the number of possible, mostly conjugated, double bonds in the molecule depending on the ring size.
  • Typical cycloalkenyls include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclopentadienyl, and the like.
  • cycloalkyl also includes cycloalkynyls, i.e. unsaturated —C ⁇ C triple bonds, cyclic hydrocarbon radicals containing between two carbon atoms of the ring molecule, the triple bond being dependent on the ring size for reasons of ring strain.
  • Typical cycloalkynes include cyclooctyne.
  • the attachment of the cycloalkyl radical or the cycloalkyl group to the rest of the molecule of formula (I) and/or formula (II) can take place via any suitable carbon atom.
  • the cycloalkyl radical or the cycloalkyl group, as defined above, can also be substituted.
  • aryl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a monovalent aromatic hydrocarbon radical derived by removal of a hydrogen atom from a single carbon atom of an aromatic ring system.
  • aryl encompasses a three- to ten-membered monocyclic aryl radical or aryl group or a nine- to twelve-membered polycyclic aryl radical or aryl group.
  • carboaryl group comprises a three-, four-, five-, six- or seven-membered monocyclic carboaryl group or a nine- to twelve-membered bicyclic carboaryl group.
  • the aryl radical comprises 3 to 20 carbon atoms. In an even more preferred variant, an aryl radical comprises 3 to 15 carbon atoms. In a most preferred variant, an aryl group comprises from 3 to 10 carbon atoms. According to the invention, monocyclic C3 to C12 aryl groups are most preferred. Most preferred are C3 to CyAryl monocyclic groups.
  • Typical aryl radicals include, but are not limited to, benzene, phenyl, biphenyl, naphthyl such as 1- or 2-naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl, and phenanthrenyl.
  • Typical carboaryl radicals also include, but are not limited to, groups derived from aceanthrylene, acenaphthylene, acephenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, coronene, fluoranthene, fluorene, hexacene, hexaphene, hexalene, as-indacene, S- Indacene, Indane, Indene, Naphthalene, Octacene, Octaphene, Octalene, Ovalene, Penta-2,4-diene, Pentacene, Pentalene, Pentaphene, Perylene, Phenalene, Phenanthrene, Picene, Pleiadene, Pyrene, Pyranthrene, Rubicene, Triphenylene, trinaphthalene and the like.
  • Preferred aromatic polycyclic aryl radicals or aryl groups according to the invention include, but are not limited to, naphthalene, biphenyl and the like.
  • the aryl residue or the aryl group can be attached to the residue of the molecule of the formulas (I) to (VIII) and (Va) to (Villa) via any suitable carbon atom.
  • aryl radical or the aryl group, as defined above, can also be substituted.
  • the aryl residue forms an anisole group.
  • arylalkyl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to an acyclic alkyl group in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp carbon atom, is replaced by an aryl group as herein defined, replaced.
  • Arylalkyl can also be considered as alkyl substituted by aryl.
  • Typical arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 2-phenylethen-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethan-1-yl, 2-naphthylethen-1-yl, naphthobenzyl, 2- naphthophenylethan-1-yl and the like.
  • heteroarylalkyl alone or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl group in which one or more hydrogen atom(s) attached to a carbon atom is replaced by a respective heteroaryl group.
  • the heteroarylalkyl group is a 6- to 20-membered heteroarylalkyl, e.g., the alkanyl, alkenyl or alkynyl group of the heteroarylalkyl is a C 1 -C 4 alkyl and the heteroaryl group is a 5 to 15-membered heteroaryl group.
  • the heteroarylalkyl is 6- to 13-membered heteroarylalkyl, e.g., the alkanyl, alkenyl, or alkynyl group is C 1 -C 8 alkyl and the heteroaryl group is 5- to 10-membered heteroaryl.
  • heterocycloalkyl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to a saturated, non-aromatic, cyclic, monovalent hydrocarbon radical having one or more carbon atom(s) independently replaced with the same or a different heteroatom will be.
  • Typical heteroatoms for replacing the carbon atom(s) include but are not limited to N, P, O, S, Si, etc.
  • Typical heterocycloalkyl groups include but are not limited to groups derived from epoxides, azirines, thiiranes , imidazolidine, morpholine, piperazine, piperidine, pyrazolidine, pyrrolidone, quinuclidine and the like.
  • the heterocycloalkyl group may appear as a monocyclic compound having only a single ring or a polycyclic compound having two or more rings.
  • heterocycloalkyl preferably encompasses three- to seven-membered, saturated or mono- or polyunsaturated heterocycloalkyl radicals which comprise one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S.
  • the hetero atom or the hetero atoms can occupy any desired position in the heterocycloalkyl ring.
  • heterocycloalkyl encompasses a three- to ten-membered monocyclic heterocycloalkyl radical or a nine- to twelve-membered polycyclic heterocycloalkyl radical.
  • the heterocycloalkyl radical comprises a three-, four-, five-, six- or seven-membered monocyclic heterocycloalkyl radical or a nine- to twelve-membered bicyclic heterocycloalkyl radical.
  • the "heterocycloalkyl" residue or the heterocycloalkyl group comprises 3 to 20 ring atoms.
  • the heterocycloalkyl radical comprises 3 to 15 ring atoms. In an even more preferred variant, the heterocycloalkyl radical comprises 3 to 10 carbon atoms. According to the invention, monocyclic heterocycloalkyl radicals having 3 to 12 carbon atoms are most preferred. Most preferred are monocyclic heterocycloalkyl radicals having 5 to 7 ring atoms.
  • Typical heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to: three to six membered saturated heterocycloalkyl containing one or two nitrogen atoms and/or one oxygen or sulfur atom or one or two oxygen and/or sulfur atoms as ring members, including aziridinyl , Oxiranyl, thiiranyl, acetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrothienyl, 3- tetrahydrothienyl, 1-pyrrolidinyl, 2 pyrroolidinyl, 3-lesoxazaza, 4-lesoxazz Olidinyl, 5-lesoxazolidinyl , 3-isothiazolidinyl, 4-isothiazolidinyl, 5-isothiazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 5-pyrazolidinyl,
  • heterocycloalkyl radical or the heterocycloalkyl group, as defined above, can also be substituted.
  • heterocycloalkyl moiety or group may be attached to the remainder of the molecule of formulas (I) to (VIII) and (Va) and (VIII) via a ring carbon atom or a ring heteroatom.
  • heteroaryl by itself or as part of another substituent according to the present invention refers to a monovalent heteroaromatic radical obtained by removing a hydrogen atom from a single atom of a heteroaromatic ring system.
  • Typical heteroaryl radicals or heteroaryl groups include, but are not limited to, those derived from acridine, ⁇ -carboline, chroman, chromium, cinnoline, furan, imidazole, indazole, indole, indoline, indolizine, isobenzofuran, isochrome, Isoindole, Isoindoline, Isoquinoline, Isothiazole, Isoxazole, Naphthyridine, Oxadiazole, Oxazole, Perimidine, Phenanthridine, Phenanthroline, Phenazine, Phthalazine, Pteridine, Purine, Pyran, Pyrazine, Pyrazole,
  • the heteroaryl group may appear as a monocyclic compound having only a single ring or as a polycyclic compound having two or more rings.
  • the term “heteroaryl” encompasses a three- to ten-membered monocyclic heteroaryl radical or a nine- to twelve-membered polycyclic heteroaryl radical.
  • the heteroaryl group comprises a three-, four-, five-, six- or seven-membered monocyclic heteroaryl group or a nine- to twelve-membered bicyclic heteroaryl group.
  • heteroaryl encompasses three- to seven-membered monocyclic heteroaryl radicals containing one, two, three or four heteroatoms selected from the group O, N and S.
  • the heteroatom or heteroatoms can occupy any position in the heteroaryl ring.
  • the heteroaryl radical or the heteroaryl group comprises 3 to 20 ring atoms.
  • the heteroaryl radical comprises 6 to 15 ring atoms.
  • the heteroaryl group comprises 6 to 10 ring atoms.
  • monocyclic C3 to Cyheteroaryl groups are most preferred.
  • heteroaryl radicals or heteroaryl groups include, but are not limited to, those derived from furan, thiophene, pyrrole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, indole, pyridine, pyrazole, quinoline, imidazole, oxazole, isoxazole and Pyrazine are derived.
  • Three-membered aromatic heteroaryl radicals containing, in addition to carbon atoms, a nitrogen or a sulfur or an oxygen atom as ring atoms include azirinyl, oxirenyl or thiirenyl.
  • Four-membered aromatic heteroaryl radicals containing a nitrogen or a sulfur or an oxygen atom as ring atoms in addition to carbon atoms include acetyl, oxetium ion or thietium ion.
  • Five-membered aromatic heteroaryl radicals containing one, two or three nitrogen atoms or one or two nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom as ring atoms in addition to carbon atoms include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2 -pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl , and 1,3,4-triazol-2-yl.
  • Five-membered aromatic heteroaryl radicals containing one, two, three, or four nitrogen atoms as ring atoms include 1-, 2-, or 3-pyrrolyl, 1-, 3-, or 4-pyrazolyl, 1-, 2-, or 4- imidazolyl, 1,2,3-[1H]-triazol-1-yl, 1,2,3-[2H]-triazol-2-yl, 1,2,3-[1H]-triazol-4- yl, 1,2,3-[1H]-triazol-5-yl, 1,2,3-[2H]-triazol-4-yl, 1,2,4-[1H]-triazol-1- yl, 1,2,4-[1H]-triazol-3-yl, 1,2,4-[1H]-triazol-5-yl, 1,2,4-[4H]-triazol-4- yl, 1,2,4-[4H]-triazol-3-yl, [1H]-tetrazol-1-yl, [
  • Five-membered aromatic heteroaryl radicals containing one heteroatom selected from oxygen or sulfur and optionally one, two or three nitrogen atoms as ring atoms include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3- or 4- isoxazolyl, 3- or 4-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5 -yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl and 1,3,4-oxadiazol-2-yl .
  • Six-membered heteroaryl radicals containing, in addition to carbon atoms, one or two or one, two or three nitrogen atoms as ring atoms include, for example, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2- pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 1,2,4-triazin-3-yl; 1,2,4-triazin-5-yl, 1,2,4-triazin-6-yl and 1,3,5-triazin-2-yl.
  • heteroaryl radical or the heteroaryl group, as defined above, can also be substituted.
  • heteroaryl moiety or group may be attached to the remainder of the molecule of formula (I) to formula (VIII) and (Va) and (VIII) via a ring carbon atom or a ring heteroatom.
  • heteroaryl radicals from the five- or six-membered saturated compounds, including pyrrolidone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene or from the five- or six-membered aromatic compounds including pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrylium ion and thiopyrylium ion, pyrazole, imidazole, imidazoline, pyrimidine, oxazole, thiazole and 1,4-thiazine.
  • arylalkyl alone or as part of another substituent according to the present invention refers to an acyclic alkyl group in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp carbon atom, is replaced by an aryl group as defined herein is replaced.
  • arylalkyl can also be considered as alkyl substituted by aryl.
  • Typical arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 2-phenylethen-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethan-1-yl, 2-naphthylethen-1-yl, naphthobenzyl, 2-naphthophenylethan-1-yl and the like.
  • heteroarylalkyl alone or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl group in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom is replaced with a heteroaryl group.
  • the heteroarylalkyl group is a 6- to 20-membered heteroarylalkyl, for example the alkanyl, alkenyl or alkynyl group of the heteroarylalkyl is a Ci to Ce alkyl and the heteroaryl group is a 5- to 15-membered heteroaryl group.
  • the heteroarylalkyl is 6- to 13-membered heteroarylalkyl, eg, the alkanyl, alkenyl, or alkynyl group is C 1 -C 3 alkyl and the heteroaryl group is 5- to 10-membered heteroaryl.
  • substituted in the context of the present invention means that one or more hydrogen atoms of the specified radical or radical are independently replaced by the same or a different substituent.
  • Y is hydrogen or X
  • Z is Y or alternatively two Z's together with the nitrogen atom to which they are attached form a four, five, six or seven membered heterocycloalkyl or heteroaryl ring, the heterocycloalkyl or heteroaryl ring having one, two, three or four same or different heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • substitution are: OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, phenyl, which in turn can be substituted with OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or CH 3 -C(O)- or thiophene.
  • the one or more substituent group(s), preferably phenyl groups, together with the atoms to which they are attached, may form a cyclic ring including cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl.
  • substituted specifically contemplates one or more, i.e., two, three, four, five, six or more, substitutions conventional in the art. However, it is well known to those skilled in the art that substituents should be selected so that they do not adversely affect the useful properties of the compound or its function.
  • Suitable substituents within the scope of the present invention preferably include halogen groups, perfluoroalkyl groups, perfluoroalkoxy groups, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, hydroxy groups, oxo groups, mercapto groups, alkylthio groups, alkoxy groups, aryl or heteroaryl groups, aryloxy groups or heteroaryloxy groups, arylalkyl or heteroarylalkyl groups, arylalkoxy or heteroarylalkoxy groups, amino groups, alkyl and dialkylamino groups, carbamoyl groups, alkylcarbonyl groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkylaminocarbonyl groups, dialkylaminocarbonyl groups, arylcarbonyl groups, aryloxycarbonyl groups, alkylsulfonyl groups, arylsulfonyl groups, cycloalkyl groups, cyano groups, Ci to Ce alky
  • Preferred substituents for the above groups or radicals are selected in particular from COOH, COO-alkyl, NH 2 , NO 2 , OH, SH, CN, Si, halogens, linear or branched Ci to Ce alkyl groups, linear or branched Ci to Ce Alkoxy groups or linear or branched Ci to Ce-alkylthio groups, it being possible for one or more H atoms in the alkyl groups to be replaced by halogen.
  • the substituents used to replace a particular moiety or radical may in turn be further substituted, typically with one or more of the same or different moieties selected from the various groups identified above and as detailed above have been defined.
  • radicals R1 and R2 in the general formulas (I) to (VIII) and (Va) and (VIII) are identical or different.
  • R1 in the general formulas (I) to (VIII) and (Va) to (Villa) preferably represents H or an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • R2 in the general formulas (I) to (VIII) and (Va) to (Villa) is H or an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • Coolants with particularly advantageous properties i.e. a particularly intensive and effective and preferably at the same time long-lasting cooling effect, are regularly found in structures in which the general formulas (I), (V) or (Va) contain a triazine ring in have their basic structure, at least one of the radicals R1 and R2 represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • At least one of R1 and R2 is an optionally substituted phenyl group.
  • R 1 and R 2 are a phenyl group.
  • the two phenyl groups together with the atoms to which they are attached, form a cyclic ring, including cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  • R1 and R2 are each a substituted or unsubstituted phenyl group which, together with the carbon atoms of the core structure, to which they are bonded form a conjugated or non-conjugated ring system.
  • Coolants with particularly advantageous properties i.e. a particularly intensive and effective and preferably long-lasting cooling effect, can also be found in structures in which the general formulas (II), (VI) or (Via) contain a pyrazine ring have in their basic structure, at least one of the radicals R1 and R2 represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • At least one of R1 and R2 is an optionally substituted phenyl group
  • substitution are: OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • R 1 and R 2 are a phenyl group.
  • R1 and R2 are each a substituted or unsubstituted phenyl group which, together with the carbon atoms of the core structure, to which they are bonded form a conjugated or non-conjugated ring system.
  • Coolants with particularly advantageous properties i.e. a particularly intensive and effective and preferably at the same time long-lasting cooling effect and/or optionally a particularly efficient masking of undesirable taste impressions, are also found in structures in which the general formulas (III), (VII) or (Vila) which have an oxazole ring in their basic structure, at least one of the radicals R1 and R2 represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • At least one of R1 and R2 is an optionally substituted phenyl group
  • substitution are: OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • R 1 and R 2 are a phenyl group.
  • the two phenyl groups together with the atoms to which they are attached, form a cyclic ring, including cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  • a cyclic ring including cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  • Most preferred are those compounds of general formula (III), (VII) or (Vila) wherein both R 1 and R 2 is a phenyl group which is unsubstituted.
  • R1 and R2 are each a substituted or unsubstituted phenyl group which, together with the carbon atoms of the core structure, to which they are bonded form a conjugated or non-conjugated ring system.
  • Coolants with particularly advantageous properties i.e. a particularly intensive and effective and preferably at the same time long-lasting cooling effect, are also found in structures in which the general formulas (IV), (VIII) or (Villa) contain an imidazole ring have in their basic structure, at least one of the radicals R1 and R2 represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted thiophene group.
  • At least one of R1 and R2 is an optionally substituted phenyl group
  • substitution are: OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • R 1 and R 2 are a phenyl group.
  • the two phenyl groups together with the atoms to which they are attached, form a cyclic ring, including cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  • R1 and R2 are each a substituted or unsubstituted one Phenyl groups which, together with the carbon atoms of the core structure to which they are attached, form a conjugated or non-conjugated ring system.
  • cooling agents of the general formulas (I) to (VIII) in which Y is also a linear alkylene group, an optionally branched alkylene group, an alkylaryl group or an alkylheteroaryl group.
  • the alkylene group is a methylene group -CH2-, an ethylene group -CH2-CH2- or a propylene group -CH2-CH2-CH2-.
  • Y in the general formulas (I) to (VIII) also stands for a branched alkylene group, preferably a methylene group, which is linked to a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group or a linear or branched butyl group.
  • coolants of the general formulas (II) or (VI) which have one of the following structural combinations:
  • coolants of the general formulas (II) or (VI) which have one of the following structural combinations:
  • Such compounds are distinguished by particularly intensive cooling effects.
  • Z is selected from the group consisting of NH 2 , an NHRa group, an NRaRb group, an optionally substituted linear or branched alkyl group, an optionally substituted linear or branched alkenyl group, an optionally substituted linear or branched alkylthio group, an optionally substituted linear or branched alkoxy group, OH, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or a optionally substituted heteroaryl group is/are, in which Ra and/or Rb is an optionally substituted linear or branched alkyl group, or is an optionally substituted linear or branched alkenyl group, or is an optionally substituted linear or branched alkenyl group, or is an optionally substituted linear or branched alkynyl group, or is an optionally substituted linear or branched alkoxy group, or is
  • the radicals Ra and Rb of the NRaRb group are linked and form a saturated or unsaturated ring, preferably a saturated or unsaturated three- to eight-membered ring.
  • coolants of the general formulas (I) to (VIII) which have the following structures: According to the invention, even more preference is given to those coolants of the general formulas (I), (II), (V) or (VI) which have the following structures:
  • cooling agents of the general formulas (III), (IV), (VII) or (VIII) which have the following structures:
  • cooling attributes are those compounds according to the present invention in which, in the general formulas (I) to (VIII), R1 and R2 each represent an unsubstituted phenyl group, X represents a sulfur atom, Y represents a methylene group or a methylene group substituted with a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group or a linear or branched butyl group, and Z has the meaning as defined above became.
  • Such compounds are particularly efficient cooling substances, as will be illustrated below.
  • Most preferred according to the invention are compounds of the general formulas (Va) to (Villa) in which the radicals R1 and/or R2 are an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group, and Y is a branched alkylene group preferably represents a methylene group substituted with a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group or a linear or branched butyl group and Z has the meaning given above for the compounds of the general Formulas (I) to (VIII) has been defined.
  • Such compounds have pronounced TRPM8 activities and, even when used in small amounts, are coolants that are extraordinarily intensive in sensory terms.
  • Cooling agents of the general formula (Vila) or (Villa) which have one of the following structural combinations are also particularly preferred:
  • Coolants of the general formulas (Va) or (Via) which have one of the following structural combinations are also preferred:
  • Coolants of the general formula (Vila) or (Villa) which have one of the following structural combinations are also preferred:
  • R1 and R2 each represent an unsubstituted phenyl group
  • Y represents a branched alkylene group, preferably for a methylene group linked to a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group or a linear or branched butyl group
  • Z has the meaning as defined above for the compounds of general formulas (I) to (VIII).
  • Coolants of the general formula (Va) or (Via) which have one of the following structural combinations are therefore most preferred:
  • Such compounds have a particularly high TRPM8 activity and, even when used in small amounts, are capable of producing extraordinarily intensive sensory cooling effects.
  • Z is selected from the group consisting of NH 2 , an NHRa group, an NRaRb group, an optionally substituted linear or branched one alkyl group, an optionally substituted linear or branched alkenyl group, an optionally substituted linear or branched alkylthio group, an optionally substituted linear or branched alkoxy group, OH, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, is/are an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, wherein Ra and/or Rb is an optionally substituted linear or branched alkyl group, or an optionally substituted linear or branched alkenyl group, or an optionally substituted one is a linear or branched alkenyl group, or is an optionally substituted linear or branched alkynyl group, or is an optionally
  • radicals Ra and Rb of the NRaRb group, as defined above are linked and form a saturated or unsaturated ring, preferably a saturated or unsaturated three- to eight-membered ring.
  • coolants of the general formulas (Va) to (Villa) in which Ra and / or Rb in the NHRa group or the NRaRb group for a C1- to C3-alkyl group, preferably for a methyl group.
  • Z does not represent -NH-phenyl, -N(CH 3 )-phenyl, -OH, -OC 2 H 5 or -OC(CH 3 ) 3 .
  • cooling agents of the general formula (Vila) or (Villa) which have the following structures are even more preferred:
  • coolants according to the general formula (Via) exclude in particular those compounds in which in the general formula (Via) R1 and R2 are phenyl, Y is branched alkyl, in particular Y is methylene, which with - CH3 or substituted by -CH2CO2C2H5, and Z in general formula (Via) is -NH-phenyl, -N(CH3)-phenyl, -OH, -OC2H5 or -OC(CH3)3
  • physiological cooling agents according to the general formulas (I) to (VIII) and (Va) to (VIII) are either in neutral, i.e. uncharged form, or in the form of their salts, such as acid addition salts, with inorganic or organic acids , before.
  • salt in the context of the present invention refers to a salt of a compound that has the desired effect or pharmacological activity of the parent compound.
  • salts include:
  • a metal ion such as an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion
  • the physiological cooling agent according to the general formulas (I) to (VIII) comprises a protonatable N atom.
  • the inorganic acids which form acid addition salts with the physiological cooling agents of the present invention are preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Most preferred among the salts are the hydrochlorides or sulfates. The hydrochloride salt or the sulfate salt is particularly preferred.
  • acid addition salts with organic mono- or polycarboxylic acids are more preferred. More preferred are acid addition salts with organic mono- or polycarboxylic acids, the carboxylic acid being selected from saturated or mono- or polyunsaturated C1 to C30 monocarboxylic acids, saturated or mono- or polyunsaturated C3 to C10 di- or tricarboxylic acids.
  • the carboxylic acid can be mono- or polysubstituted with hydroxy groups, preferably ⁇ -hydroxy carboxylic acids in which the hydroxy group is on the carbon atom adjacent to the carboxy group. Many representatives occur naturally as so-called fruit acids.
  • Preferred ⁇ -hydroxycarboxylic acids are: malic acid, citric acid, 2-hydroxy-4-methylmercaptobutyric acid, glycolic acid, isocitric acid, mandelic acid, lactic acid, tartronic acid or tartaric acid.
  • the organic acids that form acid addition salts with the physiological coolants according to the present invention are preferably selected from the group consisting of amino acids, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, oxalic acid , Succinic Acid, Malic Acid, Maleic Acid, Fumaric Acid, Tartaric Acid, Citric Acid, Benzoic Acid, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoic Acid, Cinnamic Acid, Mandelic Acid, Methanesulfonic Acid, Ethanesulfonic Acid, 1,2-Ethanedisulfonic Acid, 2-H
  • organic acids which form acid addition salts with the physiological cooling agents of the present invention most preferably are acetic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, citric acid or tartaric acid.
  • the metal ions for salt formation replacing an acidic proton present in the starting compound are selected from the group consisting of alkali metal ions, preferably Na+ or K+, alkaline earth metal ions, preferably Ca++, Mg++, and aluminum+++.
  • the coordinating organic base for salt formation is selected from the group consisting of ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, and the like.
  • physiological coolant or “compound” include both the neutral, uncharged form of the coolant/compound and equally the salt form of the coolant/compound.
  • the salts of the physiological coolants according to the present invention are particularly preferred because of their better solubility.
  • the better water solubility also means better availability of the coolants or compounds when they are used.
  • the compounds or cooling agents according to the invention or their salts have the common property of achieving a particularly long and intensive cooling effect on the skin or mucous membrane in vivo, even at low doses in the low ppm range of about 5 ppm .
  • a lower dosage of the coolant according to the invention or its salt is required in the final preparation in order to bring about an intensive cooling effect.
  • the herein compounds described are particularly efficient cooling substances. This was not foreseeable for the TRPM8 modulators mentioned in this application.
  • the coolants according to the invention are also distinguished by the fact that their cooling effect sets in quickly;
  • Other coolants according to the invention on the other hand, have a cooling effect that builds up, i.e. increases over time, which causes a longer and more intensive cooling effect.
  • the coolants according to the invention are also colorless and do not stain, which is very advantageous in particular for their storage and/or use in the end product. Consequently, the compounds described herein stand out as particularly suitable additives in various preparations. In addition, the compounds according to the invention described here are largely tasteless and odorless, so that they are also ideal for incorporation into neutral and / or flavored preparations, without arousing a taste impression that is perceived as negative, for example as bitter, or the intended taste or smell impression disadvantageously influence.
  • the salts of the coolants according to the invention show better solubility in vitro than their neutral, uncharged equivalents, which is particularly advantageous when they are used in the oral care sector.
  • coolants according to the invention or their salts are able to mask the known taste disadvantages of aromas, specifically also of sweeteners such as steviosides.
  • sweeteners such as steviosides.
  • the pungent, bitter and metallic aftertaste in particular is effectively covered even when small amounts are added.
  • the compounds described herein are therefore suitable as particularly efficient cooling substances, which can be incorporated particularly well into a large number of formulations. Because of their better solubility, the salts, even more preferably the acid addition salts, of the compounds according to the invention are advantageous for use in the oral care sector.
  • physiological cooling agents of the general formulas (I), (II), (V) or (VI), selected from the group consisting of the compounds shown in Table 1: Table 1: Structures according to the invention with relative TRPM8 activation in %
  • the coolants according to the invention according to the general formulas (I), (II), (V) or (VI) listed in Table 1 are either in neutral, uncharged form or are in the form of their salts, such as, for example, as an acid addition salt, with inorganic or organic, mono- or polybasic carboxylic acids, as described in detail above. In this respect, what was said above applies equally here.
  • the coolants according to Table 1 can be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers and can consequently also be used as such in formulations. It has surprisingly been found that the compounds according to the invention as shown in Table 1 have particularly high TRPM8 activations and are therefore outstandingly suitable as coolants.
  • the most preferred coolants i.e. coolants with a particularly efficient and strong TRPM8 activation, i.e. efficient and intensive cooling effect when used in small amounts, are the compounds B-01, B-02, B-03, B-04, B -05, B-06, B-07, B-11, B14, B-15, B-17, B-18, B-19 and B-21 (TRPM8 activation > 90%) and in particular the compounds B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B-14, B-15, B-17, B-18 and B-19 (TRPM8 Activation > 100%).
  • the compounds B-01, B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, which have an extraordinarily high TRPM8 activity (TRPM8 activation >150% ) show.
  • the compound B-01 (triazine derivative) is characterized in that in the general formula (V), R1 and R2 represent a phenyl group, Y represents a branched methylene group substituted with an ethyl group, and Z represents a -NH-cyclopropyl group.
  • the compound B-02 (pyrazine derivative) is characterized in that in the general formula (VI), R1 and R2 represent a phenyl group, Y represents a branched methylene group substituted with an ethyl group, and Z represents a -NH-CH3- group.
  • the compound B-03 (triazine derivative) is characterized in that in the general formula (V), R 1 and R 2 represent a phenyl group, Y represents a branched methylene group substituted with an ethyl group is and Z is a -NH-CH3- group.
  • the compound B-04 (pyrazine derivative) is characterized in that in the general formula (VI), R 1 and R 2 represent a phenyl group, Y represents a methylene group, and Z represents -NH-CHs -Group stands.
  • the compound B-05 (triazine derivative) is characterized in that in the general formula (V), R 1 and R 2 represent a phenyl group, Y represents a branched methylene group substituted with an ethyl group is and Z is a -N(CHs)2- group.
  • the compound B-06 (triazine derivative) is characterized in that in the general formula (V), R 1 and R 2 represent a phenyl group, Y represents a methylene group, and Z represents an azetidine group.
  • the compound B-07 (triazine derivative) is characterized in that in the general formula (V), R 1 and R 2 represent a phenyl group together with the carbon atoms of the triazine ring to which they are bonded are form a fused ring system, i.e. a 1,2,4-triazatriphenylene, Y represents a branched methylene group substituted with a methyl group and Z represents a -NH-CHs- group.
  • R 1 and R 2 represent a phenyl group together with the carbon atoms of the triazine ring to which they are bonded are form a fused ring system, i.e. a 1,2,4-triazatriphenylene
  • Y represents a branched methylene group substituted with a methyl group
  • Z represents a -NH-CHs- group.
  • physiological cooling agents of general formula (Va) or (Via) selected from the group consisting of the compounds presented in Table A:
  • Table A Structures according to the invention with relative TRPM8 activation in %
  • the coolants according to the invention according to the general formulas (Va) or (Via) listed in Table A are either in neutral, uncharged form or are in the form of their salts, such as, for example, as an acid addition salt, with inorganic or organic or polybasic carboxylic acids as detailed above. In this respect, what was said above applies equally here.
  • the coolants according to Table A can be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers and can consequently also be used as such in formulations. It has surprisingly been found that the compounds according to the invention as shown in Table A have particularly high TRPM8 activations and are therefore outstandingly suitable as coolants.
  • the most preferred coolants i.e. coolants with a particularly efficient and strong TRPM8 activation, i.e. efficient and intensive cooling effect when used in small amounts, are the compounds B-01, B-02, B-03, B-05, B -07, B-11 , B14, B-15 and B-18 (TRPM8 activation > 100%).
  • physiological cooling agents of the general formulas (III), (IV), (VII) or (VIII) selected from the group consisting of the compounds shown in Table 2:
  • coolants according to the invention listed in Table 2 according to the general formulas (III), (IV), (VII) or (VIII) are either in neutral, uncharged form or are in the form of their salts, such as e.g. as an acid addition salt, with inorganic or organic, mono- or polybasic carboxylic acids, as described in detail above. In this respect, what was said above applies equally here.
  • the coolants according to Table 2 can be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers and can consequently also be used as such in formulations.
  • the compounds according to the invention have particularly high TRPM8 activations and are therefore outstandingly suitable as coolants.
  • the most preferred coolants ie coolants with a particularly efficient and strong TRPM8 activation, ie efficient and intensive cooling effect when used in small quantities, are the compounds A-01, A-02, A-03, A-04, A -05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 and A-17 (TRPM8 activation > 90%) and in particular the connections A-01, A-02, A-03 A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11, A-12, A-15 and A-16 (TRPM8 activation > 100%).
  • the compound A-01 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R1 and R2 represent a phenyl group, X represents an S atom, Y represents a branched methylene group, which is substituted with a methyl group and Z represents a -NH-CHs- group.
  • the compound A-02 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R1 and R2 represent a phenyl group, X represents an S atom, Y represents a branched methylene group, which is substituted with a methyl group and Z represents a -NH-CHs- group.
  • the compound A-03 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R1 and R2 represent a phenyl group, X represents an S atom, Y represents a branched methylene group, which is substituted with a methyl group and Z represents a -NH-CHs- group.
  • the compound A-04 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R 1 and R 2 represent a phenyl group, X represents a cis-cyclopropyl group, and Z represents a -NH -CHs group stands.
  • the compound A-05 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R1 represents a CH3 group and R2 represents a phenyl group, X represents an S atom, Y represents a branched one methylene group substituted with a methyl group, and Z represents a -NH-CHs- group.
  • the compound A-06 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R1 and R2 represent a phenyl group, X represents an S atom, Y represents a methylene group, and Z represents an -NH-cyclopropyl group.
  • the compound A-07 (oxazole derivative) is characterized in that in the general formula (VII), R 1 and R 2 represent a phenyl group, X and Y represent a methylene group, and Z represents an -NH -CH2-CHs group.
  • physiological cooling agents of general formula (Vila) or (Villa) selected from the group consisting of the compounds presented in Table B:
  • Table B Structures according to the invention with relative TRPM8 activation in %
  • the coolants according to the invention according to the general formulas (Vila) or (Villa) listed in Table B are either in neutral, uncharged form or are in the form of their salts, such as acid addition salts, with inorganic or organic ones or polybasic carboxylic acids as detailed above. In this respect, what was said above applies equally here.
  • the coolants according to Table B can be present in the form of pure stereoisomers or as mixtures of different stereoisomers and can consequently also be used as such in formulations.
  • the most preferred coolants i.e. coolants with a particularly efficient and strong TRPM8 activation, i.e. efficient and intensive cooling effect when used in small quantities, are the compounds A-01, A-02, A-03, A-05, A -09, A-10 and A-12 (TRPM8 activation > 100%).
  • the compounds A-01, A-02, A-03 and A-05, which show an extraordinarily high TRPM8 activity (TRPM8 activation >150%), are particularly preferred.
  • cooling effect of compound B-11 was rated by the panellists with a score of 5.3 when used in an amount of 5 ppm. Accordingly, the cooling intensity assessed by sensors, taking into account the amount of compound used, was comparable to that determined for the cooling substance WS-3 as a reference in a concentration six times higher (amount used: 30 ppm; cooling intensity determined by sensors: score 5.4).
  • the compounds A-2 and A-10 also show very high TRPM8 activities and cooling effects that are perceived intensively by the sensors (cooling intensities determined by sensors: score 5.4 and score 5.38, respectively) and are therefore suitable as particularly efficient coolants.
  • the compounds of general formulas (I) to (IV) defined above the compounds of general formulas (V), (VI), (VII) and (VIII) are most preferred. Most preferred are the compounds of general formulas (Va), (Via), (Vila) and (Villa).
  • These coolants are characterized by a high TRPM8 activation and at the same time have very high cooling intensities in terms of sensors. Even in low concentrations, they cause intensive cooling effects and are usually well below the EC50 reference value of 1.72 pM for the substance WS-3, as will be shown in the following experimental part.
  • physiological amine cooling agents according to the invention are not yet known from the prior art, they can be prepared by generally known standard methods of preparative organic chemistry, which are shown in generalized form in the following schemes by way of example.
  • the present invention encompasses all mixtures of the individual compounds of the general formulas (I) to (IV) and consequently also of the general formulas (V) to (VIII)) or (Va) to (VIII) and their use as coolants or coolant mixtures. Nevertheless, the present compounds are also suitable for mixing with other coolants that are already known.
  • a further subject matter of the invention accordingly relates to a physiological coolant mixture, comprising or consisting of:
  • the present invention relates to a coolant mixture comprising or consisting of at least one (r) of the compounds of the general formulas (I) to (VIII), (Va), (Via), (Vila) or or such listed in Table 1, Table 2, Table A or Table B and defined above.
  • the coolant mixture also includes another physiological coolant and optionally at least one suitable solvent.
  • Suitable coolants that form component (b) and are different from the coolant(s) that form component (a) are selected from the group consisting of menthol, Menthol Methyl Ether (FEMA GRAS 4054), Monomenthyl Glutamate (FEMA GRAS 4006), Menthoxy-1,2-propanediol (FEMA GRAS 3784), Dimenthylglutarate (FEMA GRAS 4604), Hydroxymethylcyclohexylethanone (FEMA GRAS 4742), 2-(4-Ethylphenoxy )-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide (FEMA GRAS 4880), WS-23 (2-isopropyl-N,2,3-trimethylbutyramide, FEMA GRAS 3804 ), N-(4-(cyano
  • component (b) all known substances with a cooling effect are suitable as component (b).
  • component (b) preference is given to those compounds which have a FEMA GRAS designation or if the cooling mixture in question requires this.
  • a first important representative of the substances that form component (b) is monomenthyl succinate (FEMA GRAS 3810). Both succinate and the analogous monomenthyl glutarate (FEMA GRAS 4006) are important representatives of monomenthyl esters of di- and polycarboxylic acids.
  • FEMA GRAS 3805 Frescolat® MGC
  • FEMA GRAS 3784 Frescolat® MPC
  • FEMA GRAS 3849 menthol 2-methyl-1,2-propanediol carbonate
  • N-(4-cyanomethylphenyl)-p-menthanecarboxamide FEMA GRAS 4496
  • N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)-3-p-menthanecarboxamide FEMA GRAS 4549
  • E)- 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamide FEMA GRAS 4788
  • FEMA GRAS 3748 Frescolat® ML
  • FEMA GRAS 3807 menthone glyceryl acetal
  • FEMA GRAS 3808 Menthon Glyceryl Ketal
  • This group of compounds also includes 3-(1-menthoxy)-1,2-propanediol, which is also known as Cooling Agent 10 (FEMA GRAS 3784), and 3-(1-menthoxy)-2 - methyl-1,2-propanediol (FEMA GRAS 3849), which has an additional methyl group.
  • Cooling Agent 10 FEMA GRAS 3784
  • 3-(1-menthoxy)-2 - methyl-1,2-propanediol FEMA GRAS 3849
  • menthone glyceryl acetal/ketal and menthyl lactate and menthol ethylene glycol carbonate or menthol propylene glycol carbonate have proven to be particularly advantageous, which the applicant sells under the names Frescolat® MGA, Frescolat® ML, Frecolat ® MGC and Frescolat® MPC.
  • menthol compounds were developed for the first time which have a CC bond in the 3-position and of which a number of representatives can also be used for the purposes of the invention. These fabrics are commonly referred to as WS grades.
  • the basic body is a menthol derivative in which the hydroxyl group has been replaced by a carboxyl group (WS-1). All other WS types are derived from this structure, such as the species WS-3, WS-4, WS-5, WS-12, WS-14, WS-23, WS-27 and WS-27, which are also preferred within the meaning of the invention WS-30 or the esters or N-substituted amides of the foregoing.
  • the coolant 2-(p-tolyloxy)-N-(1H-pyrazol-5-yl)-N-((thiophen-2-yl)methyl)acetamide (FEMA GRAS 4809) is also particularly preferred. Also preferred are 2-(4-ethylphenoxy)-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamide (FEMA GRAS 4880) and/or N-(3-hydroxy- 4-methoxyphenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexanecarboxamide (FEMA GRAS 4881) and/or N-(4-(cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexanecarboxamide (FEMA GRAS 4882) .
  • Table 4 Further suitable substances as component (b) and their salts, preferably acid addition salts, with inorganic or organic acids.
  • the coolants In order to be able to exploit and optimize the cooling effect of the coolants and to ensure simpler processing in aromas and semi-finished goods or other end products, the coolants must be converted into a solution before processing.
  • the solubility of the coolants according to the invention is not sufficient in some cases, so that this causes problems during storage, handling or further processing.
  • the cooling agents mentioned above which form component (b) of the coolant mixture, can act as solvents for the coolant or coolants, which form component (a) of the coolant mixture.
  • the coolant mixture according to the invention also comprises at least one solvent as a further component (c).
  • solvents or solvent systems have proven to be advantageous, the solvent being selected from the group consisting of: benzyl alcohol, 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint, propylene glycol , phenoxyethanol and mixtures thereof.
  • Optamint for example, is a mixture of more than 50 different natural essential oils and natural or nature-identical flavorings.
  • Optaminte have variable compositions of different (partially fractionated) oils, which are preferably a mixture of, for example, different peppermint oils and spearmint oils, as well as eucalyptus globulus oil, star anise oil, menthol, menthone, isomenthone, menthyl acetate, anethole, eucalyptol, etc.
  • An exact representation of the composition of Optaminte is therefore not possible.
  • the Optamint® product series is commercially available from Symrise AG.
  • benzyl alcohol or 2-phenylethanol or benzyl benzoate can be used as solvents in the coolant mixture according to the invention.
  • benzyl alcohol or 2-phenylethanol or benzyl benzoate can be used, for example, to bring the coolants of the invention into solution and also to obtain a stable solution, i.e. coolant mixture, for appropriate storage.
  • solvent systems ie solvent combinations of two or more solvents
  • solvents which can also have a cooling effect
  • a further step in the (final) production step can be saved.
  • the solvent in the coolant mixture is therefore a binary system of two solvent substances selected from the group consisting of benzyl alcohol, 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint , propylene glycol, phenoxyethanol and other coolants, as described above as component (b).
  • binary solvent systems of benzyl alcohol and another substance selected from the group consisting of 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint, propylene glycol, phenoxyethanol and other cooling agents are suitable , as described above as component (b).
  • binary solvent combinations or mixtures which contain or consist of, for example, benzyl alcohol with another solvent.
  • the binary solvent combinations or mixtures selected from: benzyl alcohol and 2-phenylethanol, benzyl alcohol and benzyl benzoate, benzyl alcohol and diethyl succinate, benzyl alcohol and triethyl citrate, benzyl alcohol and triacetin, benzyl alcohol and ethanol, benzyl alcohol and peppermint oil, benzyl alcohol and anethole, benzyl alcohol are also suitable in the present case and Optamint, Benzyl Alcohol and Propylene Glycol, Benzyl Alcohol and Menthol, Benzyl Alcohol and Menthyl Lactate (Frescolat® ML), Benzyl Alcohol and Menthol Propylene Glycol Carbonate (Frescolat® MPC), Benzyl Alcohol and Menthol Ethylene Glycol Carbonate (Frescolat® MGC), Benzyl
  • binary solvent combinations or mixtures are also suitable: 2-phenylethanol and menthol propylene glycol carbonate (Frescolat® MPC), diethyl succinate and 2-phenylethanol, triacetin and benzyl benzoate, triethyl citrate and triacetin, 2-phenylethanol and peppermint oil, 2-Phenylethanol and Optamint, Anethol and Triacetin, Peppermint Oil and Menthyl Lactate (Frescolat® ML), Triacetin and Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MAG), Optamint and Menthyl Lactate (Frescolat® ML), Triethyl Citrate and Menthol Ethylene Glycol Carbonate (Frescolat® MGC).
  • 2-phenylethanol and menthol propylene glycol carbonate (Frescolat® MPC)
  • diethyl succinate and 2-phenylethanol diethyl succinate and
  • Suitable coolant mixtures for the purposes of the present invention therefore contain, for example, a binary solvent combination or mixture, as described above, as solvent (c).
  • the binary solvent mixtures in the context of the present invention have, for example, the following ratios: solvent (1): solvent (2) in one Ratio from 10:1 to 1:10, preferably in a ratio from 8:2 to 2:8, more preferably from 6:4 to 4:6 and most preferably in a ratio of 5:5.
  • the aforementioned suitable binary solvent mixtures can dissolve the coolants according to the invention and vary within a wide range, depending on the solvent or combination of the solvents mentioned, the coolants in an amount of 2 wt .-% to 50 wt .-%, preferably 5 wt.% to 40 wt.% and more preferably 5 wt.% to 20 wt.% stably in solution.
  • the solvent or solvent system for the coolants according to the invention is a ternary system of three solvents selected from the group consisting of benzyl alcohol, 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil , anethole, optamint, propylene glycol, phenoxyethanol and other coolants, as described above as component (b).
  • Suitable here are, for example, ternary solvent combinations or mixtures of benzyl alcohol and two other substances selected from the group consisting of 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint, propylene glycol, phenoxyethanol and others Coolants, as also described above as component (b).
  • Suitable here are ternary solvent combinations or mixtures which contain or consist of, for example, benzyl alcohol with two other solvents, the two other solvents being selected from the group consisting of: 2-phenylethanol and benzyl benzoate, 2-phenylethanol and diethyl succinate, Triethyl citrate and triacetin, triacetin and ethanol, triacetin and peppermint oil, menthol ethylene glycol carbonate (Frescolat® MGC) and anethole, 2-phenylethanol and Optamint, Optamint and propylene glycol, diethyl succinate and menthol, triacetin and menthyl lactate (Frescolat® ML), anethole and Menthol propylene glycol carbonate (Frescolat® MPC), triacetin and menthol ethylene glycol carbonate (Frescolat® MGC), 2-phenylethanol and menthone glyceryl acetal (Fre
  • Benzyl Benzoate and Menthol Ethylene Glycol Carbonate (Frescolat® MGC), 2-Phenylethanol and Triethyl Citrate, Triethyl Citrate and Diethyl Succinate, Peppermint Oil and Menthyl Lactate (Frescolat® ML), and Ethanol and Menthyl Lactate (Frescolat® ML).
  • ternary solvent combinations or mixtures are also suitable: triethyl citrate, triacetin, menthyl lactate (Frescolat® ML),
  • Triacetin, 2-phenylethanol and menthone glyceryl acetal (Frescolat® MGA), peppermint oil, 2-phenylethanol and menthane carboxylic acid esters and amides, triacetin, 2-phenylethanol and menthol propylene glycol carbonate (Frescolat® MPC), menthyl lactate (Frescolat® ML), 2-Phenylethanol and Peppermint Oil, Anethole, Triacetin and Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA),
  • the ternary solvent mixtures within the meaning of the present invention have, for example, the following ratios: solvent (1): solvent (2): solvent (3) in a ratio of in a ratio of 10:1:15 to 5:1: 3, or in a ratio of 4:1:7 to 7:1:4, or in a ratio of 2:2:4 to 4:4:2.
  • the aforementioned suitable ternary solvent mixtures were particularly good in the property of dissolving the coolants according to the invention and variable in a wide range, depending on the solvent or combination of the solvents mentioned, the coolants in an amount of 2 wt .-% to 50% by weight, preferably 5% by weight to 40% by weight and more preferably 5% by weight to 20% by weight, in solution.
  • coolant(s) according to the invention can be prepared in a variable quantity suitable for the final formulation, so that the range of coolant mixtures in which the coolant(s) e) has/have been resolved, is broadly based.
  • the solvent or solvent system for the coolants according to the invention is a quaternary system of four solvents selected from the group consisting of: benzyl alcohol, 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint, propylene glycol, phenoxyethanol and other cooling agents as described above as component (b).
  • quaternary solvent combinations of benzyl alcohol and three other substances selected from the group consisting of: 2-phenylethanol, benzyl benzoate, diethyl succinate, triethyl citrate, triacetin, ethanol, peppermint oil, anethole, optamint, propylene glycol, phenoxyethanol and other cooling agents are suitable here , as described above as component (b).
  • Quaternary solvent combinations or mixtures which contain or consist of, for example, benzyl alcohol with three other solvents, the three other solvents being selected from the group consisting of:
  • Peppermint Oil, Benzyl Alcohol and Menthyl Lactate (Frescolat® ML)
  • Triacetin Triacetin, Peppermint Oil and Menthol Ethylene Glycol Carbonate (Frescolat® MGC), Triacetin, Ethanol, 2-Phenylethanol and Peppermint Oil, 2-Phenylethanol, Optamint, Diethyl Succinate and Peppermint Oil, Anethole, 2-Phenylethanol, Benzyl Alcohol and Triacetin.
  • the aforementioned suitable quaternary solvent mixtures were particularly good at dissolving the coolants according to the invention and variable within a wide range, depending on the solvent or combination of the solvents mentioned, the coolants in an amount of 2 wt .-% to 50% by weight, preferably 5% by weight to 40% by weight and more preferably 5% by weight to 20% by weight, in solution.
  • This has the advantage that the coolant(s) according to the invention can be prepared in a variable quantity suitable for the final formulation, so that the range of coolant mixtures in which the coolant(s) e) has/have been resolved, is broadly based.
  • the coolant mixtures according to the invention preferably contain or consist of component (a) and/or component (b) in an amount of from 2% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10% by weight. %, even more preferably from 5% to 10% by weight, most preferably from 5% to 8% by weight, and/or component (c) in an amount of from 80% to 98% by weight % by weight, preferably 90% by weight to 98% by weight, even more preferably from 90% by weight to 95% by weight, very particularly preferably from 92% by weight to 95% by weight, based on the total coolant mixture, with the proviso that components (a) and/or (b) and/or (c) together make up 100% by weight.
  • This composition of the coolant mixture according to the invention is particularly advantageous since it allows the amount of coolant(s) in the final formulation to be controlled.
  • the end product also contains the coolant(s) in an amount of approximately 0.00001% to 50% by weight, preferably 0.0001% to 10% by weight preferably 0.001% to 5% by weight, and more preferably 0.005% to 1% by weight or 0.1% to 20% by weight, more preferably 0.5% by weight to 15% by weight or 1% to 5% by weight based on the weight of the final product, particularly in the case of oral care compositions.
  • Suitable coolant mixtures according to the invention have, for example, the following composition or consist, for example, of:
  • a suitable coolant mixture according to the invention consists of 5-10% by weight coolant(s) in 95-90% by weight benzyl alcohol, particularly preferably 8-10% by weight coolant(s) in 92-90% by weight benzyl alcohol .
  • Another subject of the present invention relates to a flavoring preparation, comprising or consisting of
  • component (d) as to component (a) of the physiological coolant mixture according to the invention, comprising or consisting of: (a) one/m, two, three or more coolant(s) of the general formulas (I) to (VIII), (Va), (Via), (Vila) or (Villa) or as listed in Table 1, Table 2, Table A or Table B and defined above
  • the aroma preparations according to the invention comprise one or more aroma substances as component (e), which is/are selected from the group formed by acetophenone, allyl caproate, alpha-ionone, beta-ionone, anisaldehyde, anisyl acetate, anisyl formate, anethole, Benzaldehyde, benzothiazole, benzyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, beta-lonone, butyl butyrate, butyl caproate, butylidenephthalide, carvone, camphene, caryophyllene, cineol, cinnamyl acetate, citral, citronellol, citronellal, citronellyl acetate, cyclohexyl acetate, cymene, damascone, decalactone, dihydrocoumarin, dimethyl anthranilate, dimethyl anthranilate, dodecalact
  • Hedion® Hedion®
  • heliotropin 2-heptanone, 3-heptanone, 4-heptanone, trans-2-heptenal, cis-4-heptenal, trans-2-hexenal, cis- 3-hexenol, trans-2-hexenoic acid, trans- 3-hexenoic acid, cis-2-hexenyl acetate, cis-3-hexenyl acetate, cis-3-hexenyl caproate, trans-2-hexenyl caproate, cis-3-hexenyl formate, cis-2-hexyl acetate, cis-3-hexyl acetate, trans-2- hexyl acetate, cis-3-hexyl formate, para-
  • artificial as well as natural sweeteners and sweetener enhancers are particularly suitable as flavorings of component (e). These can be selected from the group consisting of
  • sugar alcohols e.g. erythritol, threitol, arabitol, ribotol, xylitol, sorbitol, mannitol, dulcitol, lactitol
  • sugar alcohols e.g. erythritol, threitol, arabitol, ribotol, xylitol, sorbitol, mannitol, dulcitol, lactitol
  • proteins eg miraculin, monellin, thaumatin, curculin, brazzein
  • Synthetic sweeteners e.g. Magap, sodium cyclamate, acesulfame K, neohesperidin dihydrochalcone, saccharin sodium salt, aspartame, superaspartame, neotame, alitame, sucralose, stevioside, rebaudioside, lugduname, carrelame, sucrononate, sucrooctate, monatin, phenylodulcin);
  • proteins eg miraculin, monellin, thaumatin, curculin, brazzein
  • Synthetic sweeteners e.g. Magap, sodium cyclamate, acesulfame K, neohesperidin dihydrochalcone, saccharin sodium salt, aspartame, superaspartame, neotame, alitame
  • Sweet tasting amino acids e.g. glycine, D-leucine, D-threonine, D-asparagine, D-phenylalanine, D-tryptophne, L-proline
  • amino acids e.g. glycine, D-leucine, D-threonine, D-asparagine, D-phenylalanine, D-tryptophne, L-proline
  • Sweet-tasting low-molecular substances such as hernandulcin, dihydrochalcone glycosides, glycyrrhizin, glycerrhetinic acid, their derivatives and salts, extracts of liquorice (Glycyrrhizza glabra ssp.), Lippia dulcis extracts, Momordica ssp. extracts and/or
  • Plant extracts such as Momordica grosvenori [Luo Han Guo] and the mogrosides derived therefrom, Hydrangea dulcis or Stevia ssp. (e.g. Stevia rebaudiana) extracts or steviosides derived therefrom.
  • the component (e) comprises at least one of the flavoring substances mentioned above.
  • the aroma preparations according to the invention can contain components (d) and (e) in a weight ratio of about 1:99 to about 99:1, preferably about 10:90 to about 90:10, more preferably about 25:75 to about 75:25 and especially about 40:60 to 60:40.
  • the one or more coolant(s) or the coolant mixture or the aroma preparation is in encapsulated form.
  • This is of particular interest, for example, when the capsules loaded with the one or more coolant(s) are applied to textile surfaces, for example as a component of fabric softeners or laundry aftertreatment agents, or a finish is achieved through the use of with the one or more coolant(s). ) loaded capsules, by forced application, for example on tights.
  • Capsules are understood to mean spherical aggregates containing at least one solid or liquid core surrounded by at least one continuous shell.
  • the one or more coolant(s), or the coolant mixture or the aroma preparation is encapsulated using a coating material/enveloping material, so that they are in the form of macrocapsules with diameters of about 0.1 to about 5 mm or microcapsules with diameters of from about 0.0001 to about 0.1 mm.
  • a further embodiment of the present invention also relates to physiological coolants or physiological coolant mixtures or aroma preparations in encapsulated form.
  • Suitable coating materials are, for example, starches, including their degradation products and chemically or physically produced derivatives (especially dextrins and maltodextrins), gelatin, gum arabic, agar-agar, ghatti gum, gellan gum, modified and unmodified celluloses, pullulan, curdlan, carrageenans, alginic acid, alginates, pectin, inulin, xanthan gum and mixtures of two or more of these substances.
  • Gelatine in particular pork, beef, poultry and/or fish gelatine
  • this preferably having a swelling factor of greater than or equal to 20, preferably greater than or equal to 24.
  • gelatin is particularly preferred since it is readily available and can be obtained with different swelling factors.
  • Maltodextrins in particular based on cereals, especially corn, wheat, tapioca or potatoes, which preferably have DE values in the range from 10 to 20, are also preferred.
  • celluloses e.g. cellulose ethers
  • alginates e.g. sodium alginate
  • carrageenan e.g. beta-, iota-, lambda- and/or kappa-carrageenan
  • gum arabic curdlan and/or agar agar.
  • alginate capsules as described in detail in the following documents, for example: EP 0389700 A1, US Pat. No. 4,251,195, US Pat.
  • the shell of the capsules consists of melamine-formaldehyde resins or coacervation products of cationic monomers or biopolymers (such as chitosan) and anionic monomers such as (meth)acrylates or alginates.
  • the capsules are generally finely dispersed liquid or solid phases coated with film-forming polymers, during the production of which the polymers are deposited on the material to be coated after emulsification and coacervation or interfacial polymerization.
  • molten wax is taken up in a matrix (“microsponge”), which as microparticles can also be coated with film-forming polymers.
  • microsponge a matrix
  • particles are alternately coated with polyelectrolytes of different charges (“layer-by-layer” process).
  • the microscopically small capsules can be dried and used like powder.
  • multinuclear aggregates also called microspheres, which contain two or more cores distributed in the continuous shell material.
  • Single-core or multi-core microcapsules can also be surrounded by an additional second, third, etc. shell.
  • the shell can be made of natural, semi-synthetic or synthetic materials. Natural coating materials are, for example, gum arabic, agar-agar, agarose, maltodextrins, alginic acid or its salts, e.g.
  • Semi-synthetic casing materials include chemically modified celluloses, in particular cellulose esters and ethers, eg cellulose acetate, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and carboxymethyl cellulose, and starch derivatives, in particular starch ethers and esters.
  • Synthetic shell materials are, for example, polymers such as polyacrylates, polyamides, polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone.
  • coating materials/shell materials of the prior art for the production of microcapsules are the following commercial products (the shell material is given in brackets): Hallcrest Microcapsules (gelatine, gum arabic), Coletica Thalaspheres (maritime collagen), Lipotec millicapsules (alginic acid, Agar-Agar), Induchem Unispheres (Lactose, Microcrystalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Unicerin C30 (Lactose, Microcrystalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Kobo Glycospheres (Modified Starch, Fatty Acid Esters, Phospholipids), Softspheres (Modified Agar-Agar) and Kuhs Probiol Nanospheres ( phospholipids) as well as Primaspheres and Primasponges (chitosan, alginates) and Primasys (phospholipids).
  • Steps (1) and (3) mentioned above are interchangeable in that anionic polymers are used instead of the cationic polymers in step (1) and vice versa.
  • the capsules can also be produced by encasing the active substance alternately with layers of differently charged polyelectrolytes (layer-by-layer technology).
  • EP 1064088 B1 Max Planck Society
  • the two essential properties of the new cooling agents or new cooling agent mixtures consist, as mentioned, on the one hand in modulating the TRPM8 receptor as antagonists or agonists and in this way triggering a physiological reaction, namely an intensive and efficient cooling effect on the skin or mucous membrane , and on the other hand to reduce or mask unpleasant taste notes.
  • a physiological reaction namely an intensive and efficient cooling effect on the skin or mucous membrane
  • the ability to produce intensive and efficient cooling effects, even when used in small amounts, should be emphasized.
  • a further aspect of the present invention therefore relates to the use of the physiological coolant according to the invention or the physiological coolant mixture according to the invention as a modulator, preferably for in vivo and/or in vitro modulation, of the cold menthol receptor TRPM8, in particular as a TRPM8 receptor agonist or as a TRPM8 receptor antagonist.
  • the TRPM8 receptor is brought into contact with at least one coolant according to the invention or a physiological coolant mixture according to the invention, which / which in a cellular activity test using cells which recombinantly express the human TRPM8 receptor, the permeability of these cells modulated/modulate for Ca 2+ ions.
  • Suitable modulators can either act only as an antagonist or agonist, in particular only as an agonist, or both as an antagonist and as an agonist. In particular, an agonistic or an antagonistic effect can arise depending on the modulator concentration chosen.
  • An "agonist” is a substance which mediates activation of the TRPM8 receptor, ie induces a Ca 2+ ion influx into the cold-sensitive neurons and thus mediates a feeling of cold.
  • an "antagonist” is a compound which can counteract this activation of the TRPM8 receptor.
  • the modulators according to the invention i.e. the one physiological coolant or the coolant mixture, can exert their effect by binding reversibly or irreversibly, specifically or non-specifically, to a TRPM8 receptor molecule.
  • attachment is non-covalent via ionic and/or non-ionic, such as hydrophobic, interactions with the receptor molecule.
  • specific includes both exclusive interaction with one or more different TRPM8 receptor molecules (such as TRPM8 molecules of different origin or different isoforms).
  • non-specific is an interaction of the modulator with several different receptor molecules with different functions and/or or sequence, but as a result a desired agonistic and/or antagonistic modulation (as described above) of the TRPM8 receptor can be observed.
  • the modulator has an agonistic or antagonistic effect on the cellular Ca 2+ ion permeability.
  • the modulator is a TRPM8 receptor agonist is particularly preferred.
  • another aspect of the present invention relates to the use of the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention to produce a physiological cooling effect on the skin or mucous membrane of a person or of a person Animal.
  • the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention is used to induce a cooling effect through a packaging containing the physiological coolant or the physiological coolant mixture or a textile containing the physiological coolant or the physiological coolant mixture.
  • another aspect of the present invention relates to the use of the physiological cooling agent according to the invention or the cooling agent mixture according to the invention to improve the taste properties of flavorings.
  • Known taste disadvantages of aromas, especially of sweeteners such as steviosides, can be reduced or masked in this way.
  • the pungent, bitter or metallic aftertaste is effectively reduced or covered even when small amounts are added.
  • coolants according to the invention or the physiological coolant mixtures according to the invention or the aroma preparations according to the invention have a wide field of application, in particular in foods, in food supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feed, textiles, packaging or tobacco products.
  • physiological coolants according to the invention or the physiological coolant mixtures or the flavoring preparations are used because of their cooling properties and/or taste-improving properties for the production of foods, dietary supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feed, textiles, packaging or tobacco products.
  • Another subject of the present invention is therefore the use of a coolant according to the invention or several coolants according to the invention or the coolant mixture according to the invention or the aroma preparation according to the invention for the production of food, food supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feed, textiles, packaging or tobacco products.
  • the coolants according to the invention as represented and defined by the general formulas (I) to (VIII), (Va), (Via), (Vila) or (Villa) or as in Table 1, Table 2, Table A or Table B reproduced, in the uses according to the invention, namely the use as a modulator, to produce a physiological cooling effect on the skin or mucous membrane in humans or animals or to induce a cooling effect, to improve the taste properties of flavorings, in particular for Reduction or masking of an unpleasant taste, for the production of food, dietary supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feed, textiles, packaging or tobacco products, or for use as a medicament, as described in detail here, preferably selected from the group consisting of Compounds presented in Table 5 or in Table 6.
  • Table 5 structures according to the invention used with preference
  • the present invention therefore also encompasses foodstuffs, food supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feed, textiles, packaging or tobacco products, the one according to the invention physiological coolant or a physiological coolant mixture according to the invention or an aroma preparation according to the invention.
  • the content of the one or more coolant(s) depends on the type and use of the aforementioned products and is preferably about 0.1 ppm to 10% by weight, preferably 1% by weight to 10% by weight % by weight based on the total weight of the end product.
  • the level is from 0.1 ppm to 500 ppm of the one or more cooling agents.
  • a broad range of concentrations typically used to provide the desired degree of sensory modulation can be from about 0.001 ppm to 1000 ppm, or from about 0.01 ppm to about 500 ppm, or from about 0.05 ppm to about 300 ppm, or about 0.1 ppm to about 200 ppm, or about 0.5 ppm to about 150 ppm, or about 1 ppm to about 100 ppm.
  • the foods are preferably baked goods, for example bread, dry biscuits, cakes, other pastries, confectionery (for example chocolates, chocolate bar products, other bar products, fruit gums, hard and soft caramels, chewing gum), alcoholic or non-alcoholic beverages (for example coffee, tea, iced tea, wine, wine-based beverages, beer, beer-based beverages, liqueurs, schnapps, brandy, (carbonated) fruit-based lemonades, (carbonated) isotonic drinks, (carbonated) soft drinks, nectars, spritzers, fruit and vegetable juices, fruit or Vegetable juice preparations, instant drinks (e.g. instant cocoa drinks, instant tea drinks, instant coffee drinks, instant fruit drinks), meat products (e.g.
  • ham fresh sausage or raw sausage preparations, seasoned or marinated fresh or cured meat products
  • eggs or egg products dried egg , protein, egg yolk
  • grain products e.g. breakfast cereals, muesli bars, pre-cooked ready-made rice products
  • dairy products e.g. milk drinks, buttermilk drinks, milk ice cream, yoghurt, kefir, cream cheese, soft cheese, hard cheese, dried milk powder, whey, whey drinks, butter, buttermilk, partially or partially products containing completely hydrolyzed milk protein
  • products made from soy protein or other soybean fractions e.g.
  • soy milk and products made from it fruit drinks with soy protein, preparations containing soy lecithin, fermented products such as tofu or tempe or products made from them), products made from other vegetable protein sources , for example oat protein drinks, fruit preparations (for example jams, fruit ice cream, fruit sauces, fruit fillings), vegetable preparations (for example ketchup, sauces, dried vegetables, frozen vegetables, pre-cooked vegetables, boiled vegetables), snack items (for example baked or fried potato chips or potato dough products, extrudates on corn or peanut-based), products based on fat and oil or emulsions thereof (e.g. mayonnaise, tartar sauce, dressings), other ready meals and soups (e.g.
  • the above-mentioned foods contain at least one effective amount, ie an amount that has a cooling effect, of at least one coolant according to the invention or a coolant mixture according to the invention or an aroma preparation according to the invention.
  • the content of coolant or coolant mixture or aroma preparation in these preparations is preferably about 0.1% by weight to about 10% by weight and in particular about 1% by weight to 2% by weight, based on the total weight of the finished preparation.
  • Suitable excipients can be used to produce the products according to the invention, such as foods, dietary supplements, cosmetic or pharmaceutical preparations, animal feeds, textiles, packaging or tobacco products.
  • Suitable excipients include, but are not limited to, for example, emulsifiers, thickeners, food acids, acidity regulators, vitamins, antioxidants, flavor enhancers, off-taste masking agents, food colors, and the like.
  • homofuraneol 2-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanone
  • homofuronol 2-ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanone and 5-ethyl-2-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanone
  • maltol and derivatives eg ethylmaltol
  • coumarin and derivatives e.g. gamma-lactones (e.g. gamma-undecalactone, gamma-nonalactone), delta-lactones (e.g.
  • n-butyl acetate Isoamyl acetate, ethyl propionate, ethyl butyrate, n-butyl butyrate, isoamyl butyrate, ethyl 3-methylbutyrate, ethyl n-hexanoate, allyl n-hexanoate, n-butyl n-hexanoate, ethyl n-octanoate, 3-methyl ethyl -3-phenylglycidate, ethyl 2-trans-4-cis-decadienoate), 4-(p-hydroxyphenyl)-2-butanone, 1,1-dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexane, 2, 6-dimethyl-5-hepten-1-al, 4-hydroxycinnamic acid, 4-methoxy-3-hydroxycinnamic acid, 3-methoxy-4-hydroxycinnamic acid, 2-hydroxycinnamic
  • the oral preparations can also include other substances which also serve to mask bitter and/or astringent taste impressions.
  • additional flavor correctors are selected, for example, from the following list: from nucleotides (e.g. adenosine 5'-monophosphate, cytidine 5'-monophosphate) or their physiologically acceptable salts, lactisols, sodium salts (e.g.
  • Hydroxyflavanones preferably eriodictyol, sterubin (eriodictyol-7-methyl ether), homoeriodictyol, and their sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc salts (in particular those as described in EP 1258200 A2), hydroxybenzoic acid amides, preferably 2, 4-Dihydroxybenzoic acid vanillylamide, 2,4-Dihydroxybenzoic acid/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amide, 2,4,6-Trihydroxybenzoic acid/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amide, 2-Hydroxy -benzoic acid-/V-4-(hydroxy-3-methoxybenzyl)amide, 4-hydroxybenzoic acid-/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amide, 2,4-dihydroxybenzoic acid-/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amide, 2,4-dihydroxybenzoic acid-/V-(
  • Another subject of the invention relates to cosmetic or pharmaceutical preparations which contain either one or more of the cooling agent(s) according to the invention or a cooling agent mixture according to the invention or an aroma preparation according to the invention.
  • the agents according to the invention can in particular be skin cosmetic, hair cosmetic, dermatological, hygienic or pharmaceutical agents.
  • the active ingredients according to the invention which in particular have a cooling effect, are used for skin and/or hair cosmetics or as oral care products.
  • the hair or skin care agents or preparations according to the invention are preferably in the form of an emulsion, a dispersion, a suspension, in the form of an aqueous surfactant preparation, a milk, a lotion, a cream, a balm, an ointment, a gel, a granule, a powder, a stick preparation such as a lipstick, a mousse, an aerosol or a spray.
  • Suitable emulsions are oil-in-water emulsions and water-in-oil emulsions or microemulsions.
  • the hair or skin cosmetic preparation is used for application to the skin (topically) or the hair.
  • Topical preparations are to be understood as meaning preparations which are suitable for applying the active ingredients to the skin in a finely divided form, e.g. in a form which can be absorbed through the skin.
  • One embodiment of the cosmetic agent according to the invention contains a carrier.
  • the preferred carrier is water, a gas, a water -based liquid, an oil, a gel, an emulsion or microemulsion, a dispersion or a mixture thereof.
  • the carriers mentioned show good skin tolerance.Aqueous gels, emulsions or microemulsions are particularly advantageous for topical preparations.
  • the teaching according to the invention also includes the use of the active substances described herein for medical purposes, in particular in pharmaceutical agents for the treatment of an individual, preferably a mammal, in particular a human, livestock or domestic animal.
  • the active ingredients are administered in the form of pharmaceutical compositions which comprise a pharmaceutically tolerable excipient with at least one active ingredient according to the invention and optionally other active ingredients.
  • These compositions can be administered, for example, orally, rectally, transdermally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intranasally.
  • suitable pharmaceutical formulations or compositions are solid dosage forms such as powders, granules, tablets, lozenges, sachets, cachets, coated tablets, capsules such as hard and soft gelatine capsules, suppositories or vaginal dosage forms, semi-solid dosage forms such as ointments, creams , Hydrogels, pastes or patches, and liquid dosage forms such as solutions, emulsions, especially oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices can also be used to administer inhibitors of the invention.
  • liposomes, microspheres or polymer matrices can also be used.
  • a pharmaceutical agent For example, cold juices, wound ointments or wound sprays are possible. It is also possible to incorporate the substances into patches or tablets, particularly if these contain active ingredients which themselves have an unpleasant taste.
  • a further subject matter of the present invention therefore comprises the coolants or coolant mixtures according to the invention as medicaments, in particular as medicaments for use in alleviating pain and inflammatory conditions of the skin and mucous membranes.
  • the coolants according to the invention are particularly suitable for preventing, combating or alleviating symptoms of coughing, runny nose, inflammation, sore throat or hoarseness.
  • substances and preparations described herein are suitable for the treatment of inflammatory conditions of the skin and mucous membranes as well as the joints due to their efficient cooling effect.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are preferably also used in oncology, preferably in the treatment of prostate or bladder cancer, or to treat bladder weakness.
  • the corresponding proteins in the cell are encoded by corresponding genes in the cell nucleus. Reading the genes in the nucleus (transcription) leads to the genesis of messenger RNA (mRNA), which is then "translated" into a protein on ribosomes in the cell (translation). The combination of both processes is often referred to as gene expression.
  • astringent, bitter and/or metallic flavors are found not only in aromas and sweeteners, as described above, but also in connection with many active pharmaceutical ingredients, which makes their ingestion more difficult, particularly for children.
  • active pharmaceutical ingredients are the following: aspirin, minoxidil, erythromycin, fenistil, betamethasone, ibuprofen, ketoprofen, dicyclofenac, metronidazole, acyclovir, imiquimod, terbafin, cyclopiroxolamine, paracetamol, and other pharmaceutical agents of the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) type. and mixtures thereof.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the present invention therefore also includes medicaments that contain one or more coolants according to the invention or a coolant mixture according to the invention or an aroma preparation according to the invention in combination with at least one other pharmaceutical active substance selected from the group consisting of aspirin, minoxidil, erythromycin, fenistil, betamethasone , ibuprofen, ketoprofen, dicyclofenac, metronidazole, acyclovir, imiquimod, terbafin, cyclopiroxolamine, paracetamol and mixtures thereof.
  • at least one other pharmaceutical active substance selected from the group consisting of aspirin, minoxidil, erythromycin, fenistil, betamethasone , ibuprofen, ketoprofen, dicyclofenac, metronidazole, acyclovir, imiquimod, terbafin, cyclopiroxolamine, paracetamol and mixtures thereof.
  • the coolants according to the invention or the coolant mixtures according to the invention enhance the pain-relieving properties of non-steroidal anti-inflammatory substances (NSAIDs), in particular of ibuprofen and ketoprofen, beyond the cooling effect, which was also not to be expected by the person skilled in the art . Therefore, the present invention also relates in particular to the combination with active pharmaceutical ingredients of the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) type.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Such pharmaceutical combinations are therefore particularly advantageous for use in the treatment of inflammatory conditions of the skin and mucosa and of the joints.
  • the medicaments can contain the coolants according to the invention or the coolant mixtures according to the invention and the pharmaceutical active ingredients in a weight ratio of about 1:99 to about 10:90 and in particular 2:98 to about 5:95.
  • the physiological cooling effect is also used, for example, in the formulation of wound and burn ointments and preparations against insect bites.
  • the coolant(s) according to the invention or the coolant mixture according to the invention are usually mixed or diluted with an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid, or liquid materials that serve as a vehicle, carrier, or medium for the active ingredient.
  • the active ingredient content (one or more simultaneously present cooling active ingredients according to the invention) can vary within a wide range and is approximately, based on the total weight of the preparation, from about 0.05 ppm to 10% by weight, preferably 0.1 ppm to 10 wt%.
  • Suitable excipients include, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup and methylcellulose.
  • the formulations may contain pharmaceutically acceptable carriers or customary excipients such as lubricants, for example tallow, magnesium stearate and mineral oil, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; antioxidants; anti-irritants; chelating agents; panning aids; emulsion stabilizers; film former; gelling agents; odor masking agents; flavor correctors; resins; hydrocolloids; solvents; solubilizer; neutralizing agents; permeation enhancers; pigments; quaternary ammonium compounds; Moisturizing and superfatting agents; ointment, cream or oil bases; silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; sterilants; suppository bases; tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; propellant; desiccants; opacifiers; thickeners; waxes; plasticizers; include white
  • the preparations according to the invention can also contain cosmetically and/or dermatologically and/or pharmacologically active ingredients in addition to customary additives or auxiliaries.
  • cosmetically and/or dermatologically active ingredients include antimicrobial agents; Surfactants (anionic surfactants, non-ionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric or zwitterionic surfactants), oils, emulsifiers, fats and waxes, pearlescent waxes, consistency enhancers and thickeners, superfatting agents and stabilizers, polymers, silicone compounds, UV light protection filters, pigments, especially light protection pigments, humectants , biogenic agents and antioxidants, deodorants and germ-inhibiting agents, enzyme inhibitors, odor absorbers, antiperspirants, film formers, anti-dandruff agents, swelling agents, insect repellents, hydrotropes, preservatives, perfume oils and flavors, dyes, etc.
  • surfactants anionic surfactants, non-ionic surfactants,
  • Preferred preparations according to the invention are selected from the group of products for treating, protecting, caring for and cleaning the skin and/or hair or as a make-up product, either as leave-on or rinse-off products.
  • the formulations include, for example, dispersions, suspensions, creams, lotions or milks, depending on the manufacturing method and ingredients, gels (including hydrogels, e.g. hydrodispersion gels, oleogels), sprays (e.g. pump sprays or sprays with propellants), foams or impregnating solutions for cosmetic tissues, Soaps, washing liquids, shower and bath preparations, bath products (capsules, oil, tablets, salts, bath salts, soaps, etc.), effervescent preparations, skin care products such as emulsions, ointments, pastes, gels (as described above), oils, balms, serums , powders (e.g.
  • hair care products such as shampoos (including 2-in-1 shampoos, anti-dandruff shampoos, baby shampoos, dry scalp shampoos, concentrated shampoos), conditioners, hair tonics, Hair tonic, hair conditioners, styling creams, pomades, permanent wave and setting lotions, hair sprays, e.g. styling aids (e.g.
  • hair straighteners detanglers, relaxers
  • hair dyes such as temporary hair dyes, semi-permanent hair dyes, permanent hair dyes, hair conditioners, hair mousses, eye care products, make-up, make-up remover or baby products.
  • the formulations according to the invention are particularly preferably in the form of an emulsion, in particular in the form of a W/O, O/W, W/O/W, O/W/O emulsion, PIT Emulsion, eg a Pickering emulsion, a low oil emulsion, a micro or nano emulsion, a gel (including hydrogel, hydrodisperse gel, oleogel) or a solution.
  • the total proportion of auxiliaries and additives can be 1% by weight to 50% by weight, preferably 5% by weight to 40% by weight, based on the final preparation.
  • the agents can be produced by customary cold or hot processes; the phase inversion temperature method is preferably used.
  • the present invention also encompasses oral care products which contain one or more cooling agents according to the invention or a cooling agent mixture according to the invention or an aroma preparation according to the invention.
  • Oral hygiene products according to the invention can be used in a manner known per se, e.g. as toothpaste, toothpaste, tooth gel, tooth powder, tooth cleaning liquid, tooth cleaning foam, aqueous or aqueous-alcoholic oral care products (mouthwash), mouthwash as a 2-in-1 product, hard candy, mouth spray, dental floss and dental care chewing gum.
  • Toothpastes or toothpastes are generally understood to mean gel-like or pasty preparations made from water, thickeners, humectants, abrasives or cleaning agents, surfactants, sweeteners, flavorings, deodorizing active ingredients and active ingredients against oral and dental diseases. All conventional cleaning agents, such as chalk, dicalcium phosphate, insoluble sodium metaphosphate, aluminum silicates, calcium pyrophosphate, finely divided synthetic resins, silicic acids, aluminum oxide and aluminum oxide trihydrate can be used in the toothpastes according to the invention.
  • All conventional cleaning agents such as chalk, dicalcium phosphate, insoluble sodium metaphosphate, aluminum silicates, calcium pyrophosphate, finely divided synthetic resins, silicic acids, aluminum oxide and aluminum oxide trihydrate can be used in the toothpastes according to the invention.
  • Particularly suitable cleaning particles for the toothpastes according to the invention are above all finely divided xerogel silicic acids, hydrogel silicic acids, precipitated silicas, aluminum oxide trihydrate and finely divided alpha aluminum oxide or mixtures of these cleaning particles in quantities of 15 to 40% by weight of the toothpaste.
  • Low molecular weight polyethylene glycols, glycerin, sorbitol or mixtures of these products in amounts of up to 50% by weight are mainly suitable as humectants.
  • the known thickeners are the thickening, finely divided gel silicas and hydrocolloids such as e.g.
  • carboxymethyl cellulose hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl guar, hydroxyethyl starch, polyvinylpyrrolidone, high molecular weight polyethylene glycol, vegetable gums such as tragacanth, agar agar, carrageen moss, gum arabic, xantham gum and carboxyvinyl polymers (e.g. Carbopol®- types) suitable.
  • vegetable gums such as tragacanth, agar agar, carrageen moss, gum arabic, xantham gum and carboxyvinyl polymers (e.g. Carbopol®- types) suitable.
  • the oral and dental care products can in particular contain surface-active substances, preferably anionic and nonionic high-foam surfactants, such as the substances already mentioned above, but especially alkyl ether sulfate salts, alkyl polyglucosides and mixtures thereof.
  • surface-active substances preferably anionic and nonionic high-foam surfactants, such as the substances already mentioned above, but especially alkyl ether sulfate salts, alkyl polyglucosides and mixtures thereof.
  • toothpaste additives are: • preservatives and antimicrobials such as methyl, ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, sodium sorbate, sodium benzoate, bromochlorophene, phenylsalicylic acid ester, thymol and the like;
  • antitartar agents for example organophosphates such as 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, 1-phosphonopropane-1,2,3-tricarboxylic acid and others, which are known, for example, from US Pat.
  • organophosphates such as 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, 1-phosphonopropane-1,2,3-tricarboxylic acid and others, which are known, for example, from US Pat.
  • Sweeteners such as sodium saccharin, sodium cyclamate, sucrose, lactose, maltose, fructose or Apartam® (L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester), stivia extracts or their sweetening components, in particular ribeaudiosides;
  • pigments such as titanium dioxide
  • Buffer substances such as primary, secondary or tertiary alkali phosphates or citric acid/sodium citrate;
  • wound-healing and anti-inflammatory substances such as allantoin, urea, azulene, chamomile active ingredients and acetylsalicylic acid derivatives.
  • Hydrotropes such as ethanol, isopropyl alcohol, or polyols can also be used to improve the flow behavior; these substances largely correspond to the carriers described at the outset.
  • Polyols contemplated herein preferably have 2 to 15 carbon atoms and at least two hydroxyl groups.
  • the polyols can also contain other functional groups, in particular amino groups, or be modified with nitrogen.
  • preservatives examples include phenoxyethanol, formaldehyde solution, parabens, pentanediol or sorbic acid and the silver complexes known under the name Surfacine® and other suitable classes of substances known to those skilled in the art.
  • Perfume oils which may be mentioned are those already defined above.
  • peppermint oil, spearmint oil, aniseed oil, star aniseed oil, caraway oil, eucalyptus oil, fennel oil, lemon oil, wintergreen oil, clove oil, menthol and the like come into consideration as aromas.
  • a preferred embodiment of the cosmetic preparations are toothpastes in the form of an aqueous, pasty dispersion containing polishing agents, humectants, viscosity regulators and optionally other customary components, and the mixture of menthofuran and menthol compounds in amounts of 0.5 to 2% by weight. contain.
  • a combination with aqueous-alcoholic solutions of various degrees of essential oils, emulsifiers, astringent and tonic drug extracts, anti-tartar, antibacterial additives and taste correctors is readily possible.
  • a further preferred embodiment of the invention is a mouthwash in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution containing the mixture of menthofuran and menthol compounds in amounts of 0.5 to 2% by weight.
  • a mouthwash in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution containing the mixture of menthofuran and menthol compounds in amounts of 0.5 to 2% by weight.
  • Oral care preparations according to the invention contain, based on the total weight of the composition, preferably 0.1 ppm to 1% by weight, preferably 1 ppm to 0.2% by weight, of at least one active ingredient according to the invention, i.e. a cooling agent, or an active ingredient mixture , i.e. coolant mixture or aroma preparation.
  • active ingredient according to the invention i.e. a cooling agent, or an active ingredient mixture , i.e. coolant mixture or aroma preparation.
  • the total content of the active ingredient or several active ingredients according to the invention or the coolant mixture or aroma preparation according to the present invention in ready-to-use mouthwashes is preferably 0.01 to 1% by weight, preferably 0.05 to 0.5% by weight, particularly a content of 0.1 to 0.3% by weight, in each case based on the total mouthwash, is preferred.
  • the total content of the active substance or several active substances according to the invention or the coolant mixture or aroma preparation according to the present invention is 0.1 to 15% by weight, a content of 0.5 to 8% by weight is particularly preferred preferably 1 to 5% by weight, in each case based on the total mouthwash concentrate.
  • the total content of the active substance or several active substances according to the invention or the coolant mixture or aroma preparation according to the present invention is 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight, particularly preferably 0.8 up to 1.5% by weight, in each case based on the entire toothpaste.
  • the present invention also includes chewing gum that contains one or more cooling agents according to the invention or a cooling agent mixture according to the invention or a flavoring preparation according to the invention.
  • Chewing gum compositions typically contain a water-insoluble and a water-soluble component.
  • the water-insoluble base which is also referred to as "gum base” usually includes natural or synthetic elastomers, resins, fats and oils, plasticizers, fillers, dyes and optionally waxes.
  • the proportion of the base in the overall composition is usually 5 to 95% by weight.
  • the base consists of 20 to 60% by weight synthetic Elastomers, 0 to 30% by weight of natural elastomers, 5 to 55% by weight of plasticizers, 4 to 35% by weight of fillers and minor amounts of additives such as dyes, antioxidants and the like together, with the proviso that they are small amounts are water soluble.
  • Suitable synthetic elastomers are, for example, polyisobutylenes with average molecular weights (according to GPC) of 10,000 to 100,000 and preferably 50,000 to 80,000, isobutylene-isoprene copolymers (butyl elastomers), styrene-butadiene copolymers (styrene: butadiene ratio e.g. 1:3 to 3:1), polyvinyl acetates with average molecular weights (according to GPC) of 2,000 to 90,000 and preferably 10,000 to 65,000, polyisoprenes, polyethylene, vinyl acetate-inyl laurate copolymers and mixtures thereof.
  • GPC polyisobutylenes with average molecular weights
  • suitable natural elastomers are rubbers such as smoked or liquid latex or guayule and natural gums such as Jelutong, Lechi caspi, Perillo, Sorva, Massaranduba balata, Massaranduba chocolate, Nispero, Rosindinba, Chicle, Gutta hang 1 kang and mixtures thereof.
  • the choice of synthetic and natural elastomers and their mixing ratios depends essentially on whether bubble gums are to be produced with the chewing gum or not. Elastomer mixtures containing Jelutong, Chicle, Sorva and Massaranduba are preferably used.
  • Magnesium or calcium carbonate, ground pumice stone, silicates, especially magnesium or aluminum silicates, clays, aluminum oxides, talc, titanium dioxide, mono-, di- and tricalcium phosphate and cellulosic polymers can be used as fillers or texturing agents.
  • Suitable emulsifiers are tallow, hydrogenated tallow, hydrogenated or partially hydrogenated vegetable oils, cocoa butter, partial glycerides, lecithin, triacetin and saturated or unsaturated fatty acids having 6 to 22 and preferably 12 to 18 carbon atoms and mixtures thereof.
  • Suitable dyes and whitening agents are the FD and C types approved for coloring foods, plant and fruit extracts, and titanium dioxide.
  • the base masses can contain waxes or be wax-free; Examples of wax-free compositions can be found, inter alia, in US Pat. No. 5,286,500.
  • chewing gum preparations regularly contain a water-soluble portion, for example softeners, sweeteners, fillers, flavorings, flavor enhancers, emulsifiers, colors, acidifiers, antioxidants and the like are formed, here with the proviso that the components have at least have sufficient water solubility.
  • a water-soluble portion for example softeners, sweeteners, fillers, flavorings, flavor enhancers, emulsifiers, colors, acidifiers, antioxidants and the like are formed, here with the proviso that the components have at least have sufficient water solubility.
  • individual Constituents belong to both the water-insoluble and the water-soluble phase.
  • the water-insoluble portion constitutes from 5% to 95%, preferably from 20% to 80%, by weight of the formulation.
  • Water-soluble softeners or plasticizers are added to chewing gum compositions to improve chewability and chew feel and are typically present in the mixes at levels of from 0.5% to 15% by weight.
  • Typical examples are glycerin, lecithin and aqueous solutions of sorbitol, hardened starch hydrolysates or corn syrup.
  • Suitable sweeteners are both sugar-containing and sugar-free compounds, which are used in amounts of 5 to 95% by weight, preferably 20 to 80% by weight and in particular 30 to 60% by weight, based on the chewing gum composition.
  • Typical saccharide sweeteners are sucrose, dextrose, maltose, dextrin, dried invert sugar, fructose, levulose, galactose, corn syrup and mixtures thereof.
  • Possible sugar substitutes are sorbitol, mannitol, xylitol, hardened starch hydrolysates, maltitol and mixtures thereof.
  • HIAS High Intensity Articifical Sweeteners
  • sucralose aspartame, acesulfame salts, alitame, saccharin and saccharin salts, cyclamic acid and its salts, glycyrrhizin, dihydrochalcone, thaumatin, monellin and the like alone or in mixtures
  • WO 2002 091849 A1 Wrigleys
  • stevia extracts and their active components in particular ribeaudioside A.
  • the amount of these substances used depends primarily on their performance and is typically in the range from 0.02 to 8% by weight.
  • Fillers such as, for example, polydextrose, raftilose, rafitiline, fructooligosaccharides (NutraFlora), palatinose oligosaccharides, guar gum hydrolysates (Sun Fiber) and dextrins are particularly suitable for the production of low-calorie chewing gums.
  • flavorings are practically unlimited and not critical to the essence of the invention.
  • the total amount of all flavorings will range from 0.1% to 15%, and preferably from 0.2% to 5% by weight of the chewing gum composition.
  • suitable flavorings are, for example, essential oils, synthetic flavors and the like, such as anise oil, star anise oil, caraway oil, eucalyptus oil, fennel oil, lemon oil, wintergreen oil, clove oil, and the like, as they are also used, for example, in oral and dental care products.
  • the chewing gums can also contain auxiliaries and additives that are suitable, for example, for dental care, specifically for combating plaque and gingivitis, such as chlorhexidine, CPC or trichlosan.
  • auxiliaries and additives that are suitable, for example, for dental care, specifically for combating plaque and gingivitis, such as chlorhexidine, CPC or trichlosan.
  • pH regulators e.g. buffers or urea
  • active ingredients against tooth decay e.g. phosphates or fluorides
  • biogenic active ingredients antibodies, enzymes, caffeine, plant extracts
  • the present invention also includes cooling patches.
  • Plasters according to the invention can be constructed in any way, for example according to the matrix system, the membrane system or the fleece system.
  • the patches according to the invention are produced in the usual way.
  • the matrix system consists of 3 parts: the flexible supporting film, the adhesive matrix containing the active substance and a peel-off film. If a non-adhesive matrix is used, an edge zone of the backing film must be provided with adhesive for adhesion to the skin.
  • a membrane system has at least 5 parts: a flexible support film, a reservoir with dissolved or suspended active substance, a membrane for controlling the release of active substance, an adhesive layer applied to the membrane, and a peel-off film.
  • the layer containing the active substance consists of an absorbent fleece or porous polymer which is impregnated with a solution or suspension of the active substance.
  • This layer which is firmly attached to the supporting film, is covered with a peel-off film.
  • the edge of the backing film is provided with adhesive for application to the skin.
  • auxiliaries to be used are those customary for the manufacture of plasters.
  • the adhesive agent usually a polymer with a glass transition temperature between -70 and -10 °C, in particular -55 and -25 °C, and a carrier film that is coated with this adhesive agent, and the active ingredient, emulsifiers, Thickeners and substances that are intended to influence the release of active ingredients and other auxiliaries are added.
  • the sticky polymers with the low glass transition temperatures mentioned above are known.
  • the self-adhesive tapes and films are intended to stick to human skin upon mere contact, but the cohesion of the adhesive layer and its adhesion to the backing film should be greater than the adhesion to the skin, so that they can be removed again largely without leaving any residue.
  • copolymers based on acrylic and methacrylic acid esters of alcohols having 2 to 12, in particular 4 to 8, carbon atoms, which can contain numerous other comonomers in copolymerized form, for example (meth)acrylic acid, (meth)acrylonitrile, (meth )acrylamide, N-tert-butyl-(meth-)acrylamide, vinyl esters such as vinyl acetate, propionate or butyrate, other vinyl compounds such as styrene, and also butadiene. Butyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate are particularly noteworthy.
  • the polymers can by adding small amounts of comonomers with 2 or more copolymerizable double bonds, for example diacrylates such as butanediol diacrylate, or divinyl compounds such as divinylbenzene, or by adding other crosslinking agents such as melamine-formaldehyde resins.
  • diacrylates such as butanediol diacrylate
  • divinyl compounds such as divinylbenzene
  • crosslinking agents such as melamine-formaldehyde resins.
  • Polyisobutylenes and polyvinyl ethers of different molecular weights can also be used as sticky polymers.
  • the particle size of the dispersions should be between 50 and 500 nm, in particular between 50 and 200 nm.
  • the particle size and the degree of crosslinking can be adjusted in a known manner depending on the polymerization conditions and the comonomers. Smaller particle sizes and an increased degree of crosslinking can cause an increase in drug release.
  • Matrix patches can be produced in a customary manner by dissolving or finely dispersing the active ingredient in a suitable polymer solution and then drawing out this self-adhesive composition containing the active ingredient to form a film by means of roller or knife application processes. In some cases it is convenient to dissolve or finely disperse the active ingredient in an organic solvent such as ethanol or acetone before adding it to the polymer solution. As a result, better distribution of the active substance in the polymer can be achieved.
  • the patches can also be produced by incorporating the active ingredient in finely powdered form (particle size below 200 ⁇ m, in particular below 50 ⁇ m) into the aqueous latex dispersion, or by dispersing or dissolving it in an aqueous emulsifier solution and mixing the aqueous latex dispersion with a Temperature of 10 to 80, in particular 30 to 70 ° C mixes.
  • the salt of an active ingredient in aqueous solution can also be mixed with the polymer dispersion at a pH at which the active ingredient is predominantly in the water-soluble ionized form. The active substance is then brought into the uncharged water-insoluble form by pH shift and simultaneously emulsified in the dispersion.
  • the active ingredient is expediently introduced, the emulsifier and water are added and the mixture is then mixed with the polymer dispersion.
  • the active substance-containing dispersion obtained in this way is optionally provided with further auxiliaries and, as mentioned, drawn out in a manner known per se on a supporting film to form a film and dried.
  • the drying temperature can be between room temperature and 100.degree. C., with an optimum between the rapid drying desired and the avoidance of blistering in the film and thermal stress on the active ingredient generally being 35 to 45.degree. This process has the great advantage of avoiding the use of organic solvents. In principle, however, all other conventional manufacturing processes for matrix patches can also be used.
  • the resulting films have thicknesses of 10 to 800 ⁇ m, preferably 50 to 300 ⁇ m.
  • Film production can be continuous or discontinuous.
  • the application process can be repeated several times until the film reaches the desired thickness.
  • the sticky polymer layer contains the active substance in a concentration in the range from 1 to 40% by weight, in particular 5 to 25% by weight. The same concentration also applies to the reservoir liquid in the membrane system and to the active substance solution or dispersion with which the fleece or the porous polymer is impregnated in the fleece system.
  • the surfactants customary for this purpose such as the sodium salt of longer-chain fatty acids and the sulfuric acid monoester of an (optionally ethoxylated) fatty alcohol, are used as emulsifiers both for the active ingredients according to the invention, i.e. the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention or the aroma preparation according to the invention and the polymers
  • emulsifiers both for the active ingredients according to the invention, i.e. the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention or the aroma preparation according to the invention and the polymers
  • anionic surfactants and polyoxyethylated alkylphenols and longer-chain fatty alcohols e.g. hexadecan(l)-ol
  • glycerol fatty acid partial esters examples of nonionic surfactants and coemulsifiers.
  • the desired viscosity of the ready-to-extract composition can be adjusted, for example, with polyacrylic acids or cellulose derivatives.
  • Melamine-formaldehyde resins for example, can be used as additional crosslinking agents that improve the cohesion and thus the adhesive properties of the films.
  • Swelling agents such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives or polyacrylates act to improve the release of active substance, since the film can absorb more water and the diffusion resistance decreases as a result.
  • the release of the active ingredients can also be improved by adding hydrophilic plasticizers such as glycerol, 1,2-propanediol of polyethylene glycols and lipophilic plasticizers such as triacetin, dibutyl phthalate or isopropyl myristate.
  • Matrix patches usually result in first-order drug release.
  • the backing film onto which the active ingredient-containing self-adhesive composition is dried is expediently practically impermeable both to the active ingredient and to water vapor. It can consist, for example, of an aluminium-plastic composite film, a metalized plastic film, a plastic film which is provided with a barrier layer of e.g. polyvinylidene chloride on the active substance side, or of a simple plastic film, e.g. polyester film.
  • the patches according to the invention which are constructed according to the membrane system, are also produced in the usual way.
  • the patches constructed according to the fleece system are produced by soaking fleeces or porous polymers attached to the backing film with a solution or dispersion of the active ingredient in a hydrophilic or lipophilic solvent or solvent mixture. The impermeable peel-off film is then applied.
  • the active substance content in the preparations according to the invention can vary over a wide range, for example 0.1 ppm to 10% by weight, preferably 1 ppm to 10% by weight.
  • the present invention also relates to textile products that are finished with a coolant according to the invention or a coolant mixture according to the invention.
  • finishing of textiles with cooling agents is used in particular where items of clothing can come into direct contact with the skin, so that the active ingredient can develop its effects, e.g. locally or systemically, by transdermal transmission.
  • an insecticidal finish is of interest with regard to material protection, e.g. finishing the textile against moth damage, etc., but also in particular for repelling parasitic insects such as mosquitoes.
  • Cyclodextrins have been proposed for binding active ingredients to textiles.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides formed by the enzymatic degradation of starch.
  • the most common cyclodextrins are ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins, which consist of six, seven or eight ⁇ -1,4-linked glucose units.
  • a characteristic property of cyclodextrin molecules is their ring structure with largely unchanging dimensions. The inner diameter of the rings is about 570 pm for ⁇ -cyclodextrin, about 780 pm for ⁇ -cyclodextrin and about 950 pm for ⁇ -cyclodextrin. Due to their structure, cyclodextrins are able to enclose guest molecules, in particular hydrophobic guest molecules, in varying amounts up to saturation.
  • the prior art describes the finishing of textiles with fragrances and other low-molecular organic active substances which are bound to the textile via an amylose-containing substance with an amylose content of at least 30%. Due to the amylose content of the amylose-containing substance, the active substance is bound to the textile and released in a controlled manner, so that the effect is maintained over a long period of time. It is believed that the active substance is trapped in the cavities formed by the helical conformation of the amylose in the sense of an inclusion complex, similar to cyclodextrins is reversibly bound, whereby on the one hand a fixation of the active substance on the surface of the textile carrier is achieved and on the other hand a controlled release is possible.
  • amylose-containing starches i.e. native starches, modified starches and starch derivatives, whose amylose content is at least 30% by weight and in particular at least 40% by weight are suitable for the inventive finishing of textiles.
  • the starch can be native, e.g. corn starch, wheat starch, potato starch, sorghum starch, rice starch or maranta starch, obtained by partial digestion of native starch or chemically modified. Pure amylose as such is also suitable, for example amylose obtained enzymatically, for example amylose obtained from sucrose. Mixtures of amylose and starch are also suitable, provided the total content of amylose is at least 30% by weight, based on the total weight of the mixture.
  • amylose or amylose-containing substances in the case of mixtures of amylose and starch is always based on the total weight of amylose + starch, unless expressly stated otherwise.
  • Substances containing amylose are particularly suitable according to the invention, in particular amylose and amylose-containing starches and amylose/starch mixtures whose amylose content is at least 40% by weight and in particular at least 45% by weight, based on the total weight of the substance.
  • the amylose content will not exceed 90% by weight and in particular 80% by weight.
  • amylose-containing starches are sold by Cerestar under the Amylogel® trademark and National Starch under the HYLON® V and VII trademarks.
  • the textile with the amylose-containing substance usually in an amount of at least 0.5 wt .-%, preferably at least 1 wt .-% and in particular at least 2% by weight, based in each case on the weight of the textile.
  • the amylose-containing substance will be used in an amount of not more than 25% by weight, often not more than 20% by weight and in particular not more than 15% by weight, based on the weight of the textile, so as not to adversely affect the tactile properties of the textile.
  • the textile material is finished with the amylose-containing substance as such and then the textile finished in this way is treated with a suitable preparation of the active ingredient.
  • the amylose-containing substance on the textile material is loaded with the active substance.
  • the amylose-containing substance can also be used together with an active ingredient to finish the textile.
  • the active substance and the amylose-containing substance can be used either as a mixture of separate components or in the already prefabricated form of the amylose-active substance complex.
  • the active ingredient will be used in an amount sufficient for the desired effect.
  • the upper limit is determined by the maximum uptake capacity of the amylose units of the amylose-containing substance used and will generally not exceed 20% by weight and often 10% by weight, based on the amylose content of the substance.
  • the active ingredient is generally used in an amount of from 0.00001 to 15% by weight, 0.0001 to 10% by weight, 0.001 to 5% by weight, 0.005 to 1% by weight or 0.1 to 10% by weight or 0.5 to 5% by weight, based on the amylose content of the amylose-containing substance.
  • Combinations of active substances according to the invention with other active substances which are known per se and are suitable for textile finishing can also be used for textile finishing.
  • all organic compounds and mixtures of organic compounds that are known as active substances and that induce a physiological effect in living beings such as humans and animals, including microorganisms are suitable as further active substances. Mention should be made of those active ingredients which are known to be able to form inclusion complexes with cyclodextrins. Active substances which have hydrocarbon groups and in particular aliphatic, cycloaliphatic and/or aromatic structures are particularly suitable. The molecular weight of the active ingredients is typically below 1000 daltons and often in the range from 100 to 600 daltons. Inorganic compounds such as hydrogen peroxide, which are known to be able to be bound in cyclodextrins, are also suitable.
  • the other active ingredients include, in particular, pharmaceutical active ingredients and active ingredients which promote the well-being of living beings, in particular humans, and which are also commonly referred to as "wellness additives".
  • wellness additives do not necessarily have to have a therapeutic effect. Rather, the well-being-promoting effect can be based on a large number of factors such as caring, stimulating, cosmetic or other effects.
  • organic active ingredients that act against parasitic organisms. These include, for example, active ingredients which act against fungi and/or microorganisms, e.g. fungicides and bactericides, or which act against animal pests such as snails, worms, mites, insects and/or rodents, e.g. nematicides, molluscicides, insecticides, acaricides, rodenticides and repellents - Active ingredients, as well as active ingredients against weeds, i.e. herbicides, or fragrances.
  • Preferred active pharmaceutical ingredients are those which are known to be able to be absorbed through the skin. These include, for example, ibuprofen, flurbiprofen, acetylsalicylic acid, acetamidophen, apomorphine, butylated hydroxytoluene, chamzulene, gujazulene, chlorthalidone, cholecalciferol, dicoumarol, digoxin, diphenylhydantoin, furosemide, hydroflumethiazide, indomethacin, iproniazid phosphate, nitroglycerin, nicotine, nicotinamide, oubain, oxprenol ol, Papaverine alkaloids such as papaverine, laudanosine, ethaverine and narcotine and berberine, as well as retionol, trans-retinoic acid, pretinol, spironolactone, sulpir
  • active substances which are suitable according to the invention and have an effect against parasitic organisms are, for example, nematicides, bactericides, fungicides, insecticides, insect repellents, acaricides and molluscicides.
  • active substances include:
  • antibiotics e.g., cycloheximide, griseofulvin, kasugamycin, natamycin, polyoxin, streptomycin, penicillin or gentamicin;
  • Organic compounds and complexes of biocidal metals e.g. complexes of silver, copper, tin and/or zinc such as bis(trityltin)oxide, copper, zinc and tin naphthenates, oxine-copper such as Cu-8, Tris-N-( cyclohexyldiazeniumdioxy)aluminum, N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)tributyltin, bis-N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)copper;
  • complexes of silver, copper, tin and/or zinc such as bis(trityltin)oxide, copper, zinc and tin naphthenates, oxine-copper such as Cu-8, Tris-N-( cyclohexyldiazeniumdioxy)aluminum, N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)tributyltin,
  • quaternary ammonium salts e.g., benzyl-Cs to cis-alkyldimethylammonium halides, especially chlorides (benzalkonium chlorides);
  • Aliphatic nitrogen fungicides and bactericides such as cymoxanil, dodine, dodicine, guazidine, iminoctadine, dodemorph, fenpropimorph, fenpropidin, tridemorph;
  • Substances with peroxide groups such as hydrogen peroxide, and organic peroxides such as dibenzoyl perodide;
  • triazole fungicides such as azaconazole, cyproconazole, diclobutrazole, difenoconazole, diniconazole, epoxiconazole, fenbuconazole, fluquinconazole, flusilazole, flutriafol, hexaconazole, metconazole, propiconazole, tetraconazole, tebuconazole and triticonazole; strobilurins such as dimoxystrobin, fluoxastrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, orysastrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin and trifloxystrobin;
  • sulfonamides such as tolylfluanide and diclofluanide; iodine compounds such as diiodomethyl-p-tolylsulfone, napcocide 3-iodo-2-propynyl alcohol, 4-chlorophenyl-3-iodopropargyl formal, 3-bromo-2,3-diiodo-3-propenylethyl carbonate, 2,3,3-triiodoallyl alcohol, 3-iodo -2-propynyl-n-hexylcarbamate, 3-bromo-2,3-diiodo-2-propenyl alcohol, 3-iodo-2-propynylphenylcarbamate, 3-iodo-2-propynyl-n-butylcarbamate, 0-1-(6- iodo-3-oxohex-5-ynyl)phenyl carbamate, 0-1-(6-iodo
  • Isothiazolinones such as N-methylisothiazolin-3-one, 5-chloro-N-methylisothiazolin-3-one, 4,5-dichloro-N-octylisothiazolin-3-one, 1,2-benzisothiazol-3(2H)one, 4, 5-trimethylisothiazol-3-one and N-octyl-isothiazolin-3-one.
  • insecticides and acaricides are: organophosphates such as acephate, azamethiphos, azinphos-methyl, chlorpyrifos, chlorpyriphos-methyl, chlorfenvinphos, diazinon, dichlorvos, dicrotophos, dimethoate, disulfoton, ethion, fenitrothion, fenthion, isoxathion, malathion, methamidophos, Methidathion, Methyl-Parathion, Mevinphos, Monocrotophos, Oxydemeton-methyl, Paraoxon, Parathion, Phenthoate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phorate, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Prothiofos, Sulprophos, Triazophos, Trichlorfon; in particular pyrethroids such as acrinatrin, allethrin,
  • repellent active ingredients are in particular anthraquinone, acridine bases, copper naphthenate, butopyroneoxyl, dibutyl phthalate, dimethyl phthalate, dimethyl carbate, ethohexadiol, hexamide, methoquin-butyl, N-methylneodecanamide, camphor, bergamot oil, pyrethrum, clove oil, geranium oil, Thyme oil and in particular diethyl-m-toluamide and 2-(2-hydroxyethyl)-1-methylpropyl 1-piperidinecarboxylate (picardin).
  • Examples of wellness additives are in particular the substances and mixtures of substances listed below, e.g.
  • fats preferably of vegetable origin, e.g. lecithins, vegetable oils such as jojoba oil, tea tree oil, clove oil, evening primrose oil, almond oil, coconut oil, avocado oil, soybean oil and the like, fatty acids, e.g. w -6 fatty acids, linolenic acid, linoleic acid, waxes of animal or vegetable origin such as beeswax, candelilla wax, shea butter, shorea butter, mango seed butter, Japan wax and the like, vitamins, in particular fat-soluble vitamins, e.g.
  • vegetable oils such as jojoba oil, tea tree oil, clove oil, evening primrose oil, almond oil, coconut oil, avocado oil, soybean oil and the like
  • fatty acids e.g. w -6 fatty acids, linolenic acid, linoleic acid, waxes of animal or vegetable origin such as beeswax, candelilla wax, shea butter, shorea butter, mango seed butter, Japan wax and
  • corticosteroids such as cortisone, corticosterone, dexamethasone, triamcinolone, methylprednisolone, fludrocortisone, fluocortolone, prednisone, prednisolone, progesterone, amino acids, e.g., arginine, methionine; Plant extracts such as seaweed extract, horse chestnut extract, mango extract and the like.
  • the amylose-containing substance is fixed to the textile with a binder.
  • Suitable binders are, on the one hand, film-forming, water-insoluble polymers and, on the other hand, low molecular weight reactive substances which polymerize when heated.
  • the binder is used in an amount such that the weight ratio of amylose-containing substance to water-insoluble polymer is in the range from 1:1 to 100:1, preferably in the range from 1.5:1 to 50:1 and in particular in the range from 2:1 to 20:1.
  • the film-forming polymers are generally used in the form of an aqueous dispersion of finely divided polymer particles.
  • the particle size is of secondary importance for the success of the invention. However, it is generally below 5 ⁇ m (weight average) and is generally 50 nm to 2 ⁇ m.
  • the film-forming polymer can in particular have a glass transition temperature TG in the range from -40 to 100.degree. C., preferably from -30 to +60.degree. C., in particular from -20 to +40.degree.
  • the polymeric binder comprises several polymer components, at least the main component should have a glass transition temperature in this range.
  • the glass transition temperature of the main component is in the range of -30 °C to +60 °C and particularly preferably in the range from -20 °C to +40 °C. All polymeric components preferably have a glass transition temperature in these ranges.
  • the glass transition temperatures given relate to the “midpoint temperature” determined by DSC in accordance with ASTM-D 3418-82. In the case of crosslinkable binders, the glass transition temperature refers to the uncrosslinked state.
  • Suitable film-forming polymers are based on the following
  • acrylate resins pure acrylates: copolymers of alkyl acrylates and alkyl methacrylates
  • polyvinyl esters in particular polyvinyl acetates and copolymers of vinyl acetate with vinyl propionate
  • vinyl ester-olefin copolymers e.g., vinyl acetate/ethylene copolymers
  • Vinyl ester acrylate copolymers e.g., vinyl acetate/alkyl acrylate copolymers and vinyl acetate/alkyl acrylate ethylene terpolymers.
  • Such polymers are known and commercially available, for example polymers of classes (2) to (7) in the form of aqueous dispersions under the names ACRONAL, STYROFAN, BUTOFAN (BASF-AG), MOWILITH, MOWIPLUS, APPRETAN (Clariant), VINNAPAS, VINNOL (WACKER).
  • Aqueous polyurethane dispersions (1) suitable for the process according to the invention are, in particular, those which are used for coating textiles. Suitable substances are well known to those skilled in the art.
  • Aqueous polyurethane dispersions are commercially available, for example, under the trade names Alberdingk® from Alberdingk, Impranil® from BAYER AG, Permutex® from Stahl, Waalwijk, Netherlands, from BASF SE, or can be prepared by known processes , as described, for example, in the relevant specialist literature.
  • the film-forming polymers can be self-crosslinking, ie the polymers have functional groups (crosslinkable groups) which react with one another, with the functional groups of the amylose or with a low molecular weight crosslinking agent to form a bond when the composition is dried, optionally when heated.
  • crosslinkable functional groups examples include aliphatically bound OH groups, NH-CH2-OH groups, carboxylate groups, anhydride groups, blocked isocyanate groups and amino groups.
  • a polymer that still has free OH groups as reactive groups will often be used.
  • the proportion of reactive functional groups is from 0.1 to 3 mol/kg of polymer.
  • Crosslinking can be brought about within the polymer by reacting complementary reactive functional groups.
  • the polymer is preferably crosslinked by adding a crosslinker which has reactive groups which are complementary in terms of their reactivity to the functional groups of the crosslinker. Suitable pairs of functional groups that have complementary reactivity are known to those skilled in the art.
  • Examples of such pairs are OH/COOH, OH/NCO, NH 2 /COOH, NH 2 /NCO and M 2+ /COOH, where M 2+ is a divalent metal ion such as Zn 2+ , Ca 2+ , or Mg 2+ .
  • crosslinkers are the diols or polyols mentioned below for the polyurethanes; primary or secondary diamines, preferably primary diamines, for example alkylenediamines such as hexamethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, N,N-bis[(aminopropyl)amino]ethane, 3,6-dioxaoctanediamine, 3,7-dioxanonanediamine, 3,6, 9-trioxaundecanediamine or Jeffamine, (4,4-diaminodicyclohexyl)methane, (4,4'-diamino-3,3-dimethyldicyclohexyl)methane; amino alcohols such as ethanolamine, hydroxypropylamine; ethoxylated di- and oligoamines; dihydrazides of aliphatic or aromatic dicarboxylic acids such as adipic acid
  • the ratio of crosslinking agent to polymeric binder is such that the molar ratio of the reactive groups in the polymeric binder (total amount of reactive groups in the polymers) to the reactive groups in the crosslinking agent is generally in the range from 1:10 to 10: 1 and preferably in the range of 3:1 to 1:3.
  • the weight ratio of polymeric binder (calculated as solid) to crosslinker is usually in the range from 100:1 to 1:1 and in particular in the range from 50:1 to 5:1.
  • the amylose or the amylose-containing substance can also be treated with reactive compounds which have at least one group which is reactive towards the OH groups of the amylose and at least one other functional group which is opposite to the functional groups on the fibers of the textile material, for example OH groups, NH2 groups or COOH groups, is reactive, fix it on the textile material.
  • reactive compounds which have at least one group which is reactive towards the OH groups of the amylose and at least one other functional group which is opposite to the functional groups on the fibers of the textile material, for example OH groups, NH2 groups or COOH groups, is reactive, fix it on the textile material.
  • the reactive compounds include the crosslinkers mentioned above and the substances proposed in DE 40 35 378 A for fixing cyclodextrins, for example N-hydroxymethyl and N-alkoxymethyl derivatives of urea or urea-like compounds such as dimethylolurea (bis(hydroxymethyl)urea), di (methoxymethyl)urea, dimethylolalkanedioldiurethanes such as N,N-dimethylolethylene urea (N,N-bis(hydroxymethyl)imidazolin-2-one), N,N-dimethylol-dihydroxyethylene urea (N,N-bis(hydroxymethyl)-4,5-dihydroxyimidazoline -2-one), dimethylolpropylene urea and the like.
  • dimethylolurea bis(hydroxymethyl)urea
  • di (methoxymethyl)urea dimethylolalkanedioldiurethanes
  • N,N-dimethylolethylene urea N,N-bis(hydroxymethyl
  • the reactive materials that can be used to fix the amylose-containing substance on the textile material include, in particular, compounds with 2, 3, 4 or more (possibly reversibly blocked) isocyanate groups, especially those with bisulfite or CH-acidic compounds or Oximes, for example butanone oxime, reversibly blocked polyisocyanate prepolymers based on polyether and polyester urethanes, which are described in DE 2837851, DE 19919816 and the earlier patent application EP 03015121.
  • Such products are also commercially available, for example under the trade names PROTOI-AN® 367 and PROTOI-AN® 357 from Rotta GmbH, Mannheim.
  • the procedure known for fixing cyclodextrins can also be used in an analogous manner, in which the cyclodextrin or, in the present case, the amylose-containing substance is provided with reactive anchors, for example by treating them with dicarboxylic acids or dicarboxylic acid anhydrides such as Maleic acid, fumaric acid, maleic anhydride, succinic acid, succinic anhydride or adipic acid, with diisocyanates, for example toluene diisocyanate, isophorone diisocyanate, tetramethylene diisocyanate or hexamethylene diisocyanate, or with aminocarboxylic acids in a manner known per se such that only one of the functionalities present in these compounds with the OH groups of the Amylose-containing substance reacts
  • Reactive anchors can also be produced on the amylose-containing substance by reaction with 1,3,5-trichlorotriazine, 2,3-dichloroquinoxaline-5,6-carboxylic acid chloride and with chlorodifluoropyrimidine.
  • alkoxysilanes such as diethoxydimethylsilane, dimethoxydimethylsilane, triethoxyphenylsilane, tetraethoxysilane and dimeric, trimeric and higher condensation products of these compounds can also be used to fix the amylose.
  • textile materials can be finished in this way, i.e. non-made-up goods as well as made-up goods.
  • Textile materials include here and below woven, knitted, warp-knitted and non-woven fabrics.
  • the textile materials can be made up of natural fiber yarns, synthetic fiber yarns and/or mixed yarns.
  • all fiber materials usually used for the production of textiles can be considered as fiber materials. These include cotton, wool, hemp fiber, sisal fiber, flax, ramie, polyacrylonitrile fiber, polyester fiber, polyamide fiber, viscose fiber, silk, acetate fiber, triacetate fiber, aramid fiber and the like, and mixtures of these fiber materials.
  • the finishing or treatment of the textile materials with the amylose-containing substance can be carried out in a manner known per se, e.g. using the methods described for the finishing of textiles with cyclodextrins.
  • Examples include processes in which the amylose-containing substance, optionally as a complex with the active ingredient, is already spun into the fiber, filament and/or yarn from which the fabric is made.
  • the textile material will often be treated with the amylose-containing substance or a complex of amylose-containing substance and active ingredient before or after making it up.
  • the textile is generally treated with an aqueous liquor which contains the amylose-containing substance and, if appropriate, the active ingredient in sufficient quantities.
  • the concentration of amylose-containing substance in the liquor is in the range from 1 to 40% by weight, in particular in the range from 2 to 20% by weight. and especially in the range 4 to 15% by weight.
  • the type of treatment is of secondary importance and can be carried out, for example, as a minimal application, for example by spray application, as a normal application in a padder, or as a high-moisture application.
  • the textile material is soaked with the aqueous liquor. If appropriate, excess liquor can then be removed, for example by squeezing off to a liquor pick-up of about 30 to 120%.
  • Another way of treating the textile with an amylose-containing substance or a complex of amylose-containing substance and active ingredient is to prepare a liquor with water which contains the desired amount of amylose-containing substance and, if appropriate, active ingredient, for example 0.5 to 20% by weight. (related to the mass of the textile to be finished).
  • the textile material is soaked over a certain period of time, for example 10 to 60 minutes, with the treatment liquor in suitable equipment units (for example winch; roller blade; paddle; etc.) and then squeezed off and/or spun off as indicated above.
  • suitable equipment units for example winch; roller blade; paddle; etc.
  • the liquor ratio here is generally in the range from 1:2 to 1:50 and in particular in the range from 1:3 to 1:20.
  • the treatment with the liquor is followed by a drying process.
  • the temperatures are generally in the range from 100 to 200.degree. C. and preferably in the range from 120 to 180.degree. Drying can be carried out in the devices customary for this purpose, for example, in the case of made-up goods, by tumbling dry at the temperatures indicated above.
  • the textile material is usually guided over one or more stenter frames after the order has been placed.
  • the drying leads to the amylose-containing substance being fixed on the textile fibers.
  • the drying temperature will then not fall below 100.degree. C. and is preferably in the range from 120 to 200.degree. C. and in particular in the range from 140 to 180.degree. In general, drying takes place over a period of 1 to 10 minutes, especially 1 to 2 minutes, longer drying times are also suitable.
  • the aqueous liquor contains at least one surface-active substance (or surface-active substance) in addition to the amylose-containing substance and optionally the active ingredient, which is used to disperse the amylose-containing substance and the active ingredient in the aqueous fleet is suitable.
  • the surfactant is an oligomeric or polymeric dispersant.
  • the term oligomeric or polymeric dispersant includes those dispersants whose number-average molecular weight is generally at least 2000 daltons, for example 2000 to about 100,000 daltons and in particular in the range from about 3000 to 70,000 daltons.
  • the aqueous liquor contains the polymeric or oligomeric dispersant in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 18% by weight and in particular 5 to 15% by weight, based on the amylose-containing substance.
  • Suitable oligomeric or polymeric dispersants are water-soluble and include neutral and amphoteric water-soluble polymers as well as cationic and anionic polymers, with the latter being preferred.
  • neutral polymeric dispersants are polyethylene oxide, ethylene oxide/propylene oxide copolymers, preferably block copolymers, polyvinylpyrrolidone and copolymers of vinyl acetate with vinylpyrrolidone.
  • the preferred anionic oligomeric or polymeric dispersants are characterized in that they have carboxyl groups and/or sulfonic acid groups and are usually used as salts, for example as alkali metal salts or ammonium salts.
  • Preferred anionic dispersants are, for example, carboxylated derivatives of cellulose such as carboxymethyl cellulose, homopolymers of ethylenically unsaturated C3 to C8 mono- and C4 to C8 dicarboxylic acids, e.g.
  • neutral comonomers examples include N-vinyl lactams such as N-vinylpyrrolidone, vinyl esters of aliphatic C2 to C16 carboxylic acids such as vinyl acetate, vinyl propionate, amides of the aforementioned ethylenically unsaturated carboxylic acids such as acrylamide, methacrylamide and the like, hydroxy-C1 to C4-alkyl (meth )acrylates such as hydroxyethyl acrylate and methacrylate, esters of ethylenically unsaturated C3 to C8 mono- or C4 to C8 dicarboxylic acids with polyethers, e.g.
  • N-vinyl lactams such as N-vinylpyrrolidone
  • vinyl esters of aliphatic C2 to C16 carboxylic acids such as vinyl acetate, vinyl propionate
  • amides of the aforementioned ethylenically unsaturated carboxylic acids such as acryl
  • esters of acrylic acid or methacrylic acid with polyethylene oxides or ethylene oxide/propylene oxide block copolymers vinyl aromatics such as styrene and C2- to C16 olefins such as ethylene, propene, 1-hexene, 1-octene, 1-decene, 1-dodecene and the like.
  • vinyl aromatics such as styrene and C2- to C16 olefins
  • ethylene, propene, 1-hexene, 1-octene, 1-decene, 1-dodecene and the like are also preferred.
  • homopolymers of ethylenically unsaturated sulfonic acids such as styrene sulfonic acid and acrylamidopropane sulfonic acid and their copolymers with the aforementioned comonomers.
  • the proportion of the ethylenically unsaturated acid in the copolymers is generally at least 20% by weight and does not exceed a value of 90% by weight and in particular 80% by weight, based in each case on the total weight of all the monomers constituting the polymer .
  • Copolymers of at least one of the abovementioned acids and at least one comonomer are known for this purpose and are commercially available, for example the copolymers of acrylic acid and maleic acid as Sokalan brands from BASF SE.
  • anionic dispersants are phenolsulfonic acid-formaldehyde condensates and naphthalenesulfonic acid-formaldehyde condensates (e.g. the Tamol and Setamol brands of BASF) and lignosulfonates.
  • Suitable surfactants are for example the alkali metal, ammonium or amine salts of C8 to C18 alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate; C8 to C18 alkyl sulfonates such as dodecyl sulfonate; C8 to C18 alkyl ether sulfates; and C8 to C18 alkyl ethoxylates; polyoxyethylene sorbitan esters; C8 to C18 alkyl glycinates; C8 to C18 alkyl dimethyl amine oxides; betaines etc.
  • Preferred are the alkyl sulfates and alkyl sulfonates.
  • the textile can be treated with the polymer in a separate work step.
  • the treatment takes place together with the amylose-containing substance.
  • a particular embodiment relates to a process in which the aqueous liquor additionally comprises a dispersed, film-forming, water-insoluble polymer of the type described above.
  • the amount of film-forming polymer is chosen so that the weight ratio of amylose-containing substance to water-insoluble polymer is in the range from 1: 1 to 100: 1, preferably in the range from 1.5: 1 to 50: 1 and in particular in the range of 2: 1 to 20:1 lies.
  • the textile can be finished with the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention in a separate operation or in one operation together with the finish with the amylose-containing substance.
  • the textile will expediently also be treated with an aqueous liquor of the active ingredient.
  • the active substance which is usually not soluble in water, will generally be emulsified or dispersed in water, if appropriate using suitable surface-active substances.
  • suitable surface-active substances are in particular the aforementioned low molecular weight surfactants and among these preferably the nonionic surfactants, in particular polyoxyethylene sorbitan esters, esters of mono- or oligosaccharides with C6 to C18 fatty acids and particularly preferably C8 to C18 alkyl ethoxylates, especially those with a degree of ethoxylation in the range from 6 to 50.
  • the aqueous liquor generally contains the active substance in an amount of 0.1 to 10% by weight and in particular in an amount of 0.2 to 5% by weight.
  • the amount of surface-active substance is generally in the range from 0.5 to 50% by weight and in particular in the range from 3 to 30% by weight, based on the active substance.
  • the active ingredient can be applied from an aqueous liquor using the methods customary for this purpose, for example using a pad mangle. However, it is also possible to carry out the finishing with the active substance and the amylose-containing substance in one operation. In principle, one can proceed as described for the treatment with the amylose-containing substance, with the aqueous liquor of the amylose-containing substance now additionally containing at least one active substance.
  • the active ingredient can be added to the liquor separately or in the form of an inclusion compound, ie in the form of a host-guest complex with the amylose-containing substance.
  • the coolants or coolant mixtures according to the present invention can be used to finish any textiles, ie non-made-up goods as well as made-up goods.
  • Textile materials include here and below woven, knitted, warp-knitted and non-woven fabrics.
  • the textile materials can be made up of natural fiber yarns, synthetic fiber yarns and/or mixed yarns. In principle, all fiber materials usually used for the production of textiles can be considered as fiber materials.
  • the type of textile material depends primarily on the desired application.
  • the textiles to be finished can be ready-made products such as clothing, including underwear and outerwear, such as shirts, trousers, jackets, outdoor, trekking and military equipment, roofs, tents, nets, e.g. insect protection nets and curtains, hand and bath towels , bedding and the like act. In the same way, the raw material can be finished in the form of bales or rolls.
  • the active ingredients remain in the textiles finished with it even after several washes.
  • the textiles finished in this way are distinguished by a pleasant feel, which is particularly advantageous for the wearing comfort of clothing made from these textiles.
  • the textiles finished with active ingredients against parasitic organisms are suitable not only for protecting humans but also particularly for protecting animals against ticks, mites, fleas and the like.
  • the present invention also relates to cooling tobacco products.
  • the active ingredients according to the invention i.e. the cooling active ingredient according to the invention or the coolant mixture according to the invention or the aroma preparation according to the invention, can also be used advantageously for the production of tobacco products.
  • tobacco products include cigars, cigarettes, pipe tobacco, chewing tobacco, and snuff.
  • manufacture of tobacco products which are supplemented with additives that have a cooling effect is known per se.
  • the active ingredient content i.e. the content of the coolant according to the invention or the coolant mixture according to the invention, can vary over a wide range, such as 0.05 ppm to 10% by weight, preferably 0.1 ppm to 10% by weight.
  • the active ingredients according to the invention are also advantageously suitable for the production of packaging materials.
  • the production also takes place in a manner known per se.
  • the active ingredients can be incorporated into the packaging material, in free or, for example, encapsulated form, or applied to the packaging material, in free or encapsulated form.
  • Appropriately finished plastic packaging materials can be produced in accordance with the information in the literature on the production of polymer films.
  • the production of suitably coated papers is also known to those skilled in the art.
  • the present invention relates to a method for modulation, in particular for in vitro and/or in v/o modulation, of the cold menthol receptor TRPM8, comprising the following steps:
  • step (ii) contacting the coolant or the coolant mixture or the cosmetic or pharmaceutical preparation from step (i) with the receptor; or to produce a physiological cooling effect on the skin or mucous membrane, comprising the following steps:
  • step (iv) the cooling agent or the cooling agent mixture or the cosmetic or pharmaceutical preparation from step (iii) with human skin or mucous membrane; or to improve the taste properties of flavorings comprising the following steps:
  • the active substances/coolants used according to the invention can be prepared by a person skilled in the art in the field of organic synthesis based on known synthesis methods, as described in more detail below.
  • the starting point for cloning the human TRPM8 receptor is an LnCaP cDNA library.
  • LnCaP cDNA library This is commercially available, for example (e.g. from BioChain, Hayward, USA) or can be produced from the androgen-sensitive human prostate adenocarcinoma cell line LnCaP (e.g. ATCC, CRL1740 or ECACC, 891 1021 1) using standard kits.
  • the human TRPM8 gene isolated in this way was used to produce the plasmid plnd_M8.
  • the TRPM8 gene can also be produced synthetically.
  • a stably transfected HEK293 cell line was produced with the human TRPM8 DNA as a test cell system. Preference is given to HEK293, which offers the possibility of inducing TRPM8 expression by means of tetracycline via the introduced plasmid.
  • the agonization or antagonization of the receptor can be quantified using a Ca 2+ -sensitive dye (eg FURA, Fluo-4 etc.).
  • Agonists alone cause an increase in the Ca 2+ signal;
  • antagonists cause a reduction in the Ca 2+ signal (each detected via the dye Fluo-4, which has different fluorescence properties due to Ca 2+ ions).
  • a fresh culture of transformed HEK cells is prepared in a manner known per se in cell culture flasks.
  • test cells HEK293-TRPM8 are detached from the cell culture flasks using trypsin and 40,000 cells/well are seeded with 100 ⁇ l medium in 96-well plates (Greiner # 655948 poly-D-lysine-coated).
  • tetracycline is added to the growth medium (DMEM/HG, 10% FCS tetracycline-free, 4 mM L-glutamine, 15 pg/ml blasticidin, 100 pg/ml hygromycin B, 1 pg/ml tetracycline).
  • the cells are loaded with Fluo-4AM dye and the assay is performed.
  • the procedure for this is as follows: Addition of 100 ⁇ l/well staining solution Ca-4 Kit (RB 141, Molecular Devices) to each 100 ⁇ l of medium (DMEM/HG, 10% FCS tetracycline-free, 4 mM L-glutamine, 15 pg/ml blasticidin, 100 pg/mL hygromycin B, 1 pg/mL tetracycline).
  • test substances different concentrations in 200 ⁇ l HBSS buffer
  • positive controls different concentrations of menthol, icilin or ionomycin in 200 ⁇ l HBSS buffer
  • negative controls only 200 ⁇ l HBSS buffer
  • addition of the test substances in amounts of 50 pl/well and measurement of the change in fluorescence (e.g. in the FLIPR assay device, Molecular Devices or NovoStar, BMG) at 485 nm excitation, 520 nm emission, and evaluation of the potency of the various substances/concentrations and determination of the EC50 values.
  • test substances are used in triplicate in concentrations of 0.1-200 pM in the assay.
  • compounds are maintained in DMSO solutions and diluted down to a maximum DMSO concentration of 2% for the assay.
  • the activity of the drugs in relation to activation of the TRPM8 channel is determined. This happens depending on the concentration. 6 to 10 concentrations are measured as standard for each active ingredient. From the determined activity values, the EC50 value can be determined as the turning point of the sigmoidal curve using a mathematical method (4-parameter or 5-parameter logistic curve fitting). These are standard methods of biochemistry which are well known to the person skilled in the art.
  • EC50 values determined for exemplary selected modulators according to the invention are shown in Table 7 and Table 8 below.
  • An EC50 value of 1.72 pM was determined for the substance WS-3, which serves as a reference.
  • the EC50 value describes the concentration of cooling substance required for half-maximal effect and is therefore a measure of the potency of an agonistic drug (potency of a drug as a function of the dose or concentration), with the potency corresponding to the reciprocal value of the EC50. Consequently, a low EC50 value corresponds to a high drug potency.
  • R1 and R2 each represent a phenyl group
  • X represents an S atom or a cyclopropyl group or a CH2 group or piperidine
  • Y represents a methylene group or a methylene group substituted with a methyl group
  • Z represents -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-cyclopropyl or -C-S-CH3.
  • m stands for 0 or 1 or n stands for 1 in the said structures.
  • the compounds B-01, B-02, B-03, B-04, B-05, B-06 and B-07 with an EC50 value are particularly preferred with regard to the EC50 values ⁇ 1.0 pM and the compounds A-01, A-02, A-03, A-04, A-06, A-07 and A-08 with an EC50 value ⁇ 1.0 pM.
  • the compounds according to the invention also have an intensive cooling effect.
  • the cooling intensity was investigated as follows: test solutions containing 5 ppm of the compounds according to the invention were each tasted in a 5% sugar solution and a corresponding solution containing 30 ppm of the reference substance WS-3. This concentration for WS-3 was chosen because it has been shown that WS-3 exhibits good cooling effects at such concentrations.
  • the corresponding test solutions were tasted by the panelists for a period of exactly 40 seconds and the entire oral cavity was rinsed with the corresponding test solution and the sample or reference solution was then spat out. After the tasting, the test persons rated the respective cooling intensity after one minute on a scale from 1 (very weak) to 9 (very strong).
  • the compounds described herein cause a noticeably more intensive or comparable cooling effect compared to the WS-3 reference sample.
  • the reference sample containing WS-3 showed a cooling intensity of about 5.4 in the sensory evaluation, while the cooling intensity of the substances according to the invention, such as compound B-01 was 4.2, compound B-02 was 4.2 4.1, compound B-11 at 5.3, compound A-02 at 5.4, compound A-09 at 4.66, and compound A-10 at 5.38.
  • WS-3 is able to cause noticeably lower cooling intensities despite a six-fold higher concentration.
  • significantly lower concentrations of the compounds according to the invention are necessary in order to bring about significantly more intensive cooling effects compared to common cooling substances (such as WS-3).
  • common cooling substances such as WS-3.
  • the cooling effect of the samples with the compound(s) to be used according to the invention is preferably reduced by at least 10 minutes, preferably by at least 15 minutes, more preferably by at least 20 minutes is increased by at least 30 minutes, more preferably by at least 60 minutes, most preferably by at least 90 minutes over the comparative samples containing WS-3.
  • the 2-oxazolethiol derivative (1 eq.) and the bromocarboxylic acid or chlorocarboxylic acid (1.2 eq.) were dissolved in dry DMF and N,N-diisopropylethylamine (1.5 eq.) was added at room temperature.
  • the reaction solution was stirred at room temperature until monitoring by uHPLC indicated complete conversion.
  • the reaction mixture was then diluted with water and acidified to about pH 3 with 1M hydrochloric acid. It was extracted with DCM and the combined organic phases were washed with water and filtered through a phase separator. After the organic phase had been concentrated, the 2-oxazolecarboxylic acid derivative was obtained in a satisfactory purity so that it could be used in the next reaction step.
  • the 2-oxazolecarboxylic acid derivative obtained from Method A (1 eq.) and the required amine (if necessary as a THF solution) (3 eq.) were dissolved in ethyl acetate and HATU (1.5 eq.) followed by N,N -Diisopropylethylamine (5 eq.) was added at room temperature; more DIPEA was added dropwise until the pH was adjusted to ca.9.
  • the reaction solution was stirred at room temperature until monitoring by uHPLC indicated complete conversion. It was then diluted with saturated NaHCO3 solution and extracted with DCM. The combined organic phases were filtered through a phase separator. After concentrating the organic phase, the crude product purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the 2-oxazolethiol derivative (1 eq.) and the bromamide or chloramide (1.2 eq.) were either dissolved in dry acetone and K2CO3 (2 eq.) was added at room temperature or dissolved in dry DMF and diisopropylethylamine (1.5 eq) was added at room temperature.
  • the reaction solution was heated to 40°C and stirred until uHPLC monitoring indicated complete conversion. It was then diluted with water and extracted with either EtOAc or DCM. The combined organic phases were washed with water and saturated NaCl solution and dried over MgSO4. After the organic phase had been concentrated, the crude product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the carboxylic acid derivative (1 eq) was dissolved in dry DCE and cooled to 0-5°C.
  • the hydrochloride of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (1.1 eq) was added and stirred for 30 min. Thereafter, benzoin (1 equ), followed by DMAP (1,2 Equ) add.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours.
  • the mixture was then diluted with DCM and first filtered three times with 10 wt% citric acid solution, then with saturated NaHCO 3 solution and through a phase separator. After concentrating the organic phase, the ester was obtained in a satisfactory purity so that it could be used in the next reaction step.
  • the product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the ester (1 eq) and ammonium acetate (5 eq) were dissolved in acetic acid and stirred at reflux for 90 min. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The combined organic phase was filtered through a phase separator and concentrated. The product could be used in the next reaction step without further purification. When it was a cooling agent, the product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the oxazole derivative (1 eq) was dissolved in a mixture of THF and water (1:1) and cooled to 0 °C. LiOH monohydrate (2 eq) was then added and slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature until complete conversion was detected. Thereafter, the reaction solution was diluted with water and acidified to pH 3 with 10 wt% citric acid. The aqueous solution was extracted with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated. The carboxylic acid derivative could be used in the next reaction step without further purification. When it was a cooling agent, the product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the carbamate (1 eq) was dissolved in THF/MeOH (2:1) and 2M NaOH solution (16 eq) was added. The reaction mixture was heated to 70° C. and stirred until HPLC monitoring showed complete conversion. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water. It was extracted three times with a mixture of chloroform and isopropanol (7:3) and the combined organic phases were filtered through a phase separator and concentrated. The product could be used in the next reaction step without further purification. When it was a cooling agent, the product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the amine derivative (1 eq) was dissolved in dry DCM and triethylamine (2 eq) followed by acetyl chloride (1.2 eq) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature until HPLC showed complete conversion.
  • the reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated NaHCO 3 solution.
  • the organic phase was filtered through a phase separator and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the Weinreb amide (1 eq) was dissolved in dry THF and cooled to 0 °C.
  • Grignard solution in THF was slowly added dropwise at 0° C. and after the addition had ended, the reaction mixture was stirred at room temperature until HPLC showed complete conversion.
  • the reaction was quenched by addition of saturated NH4Cl solution and the aqueous phase was extracted three times with EtOAc.
  • the combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the 2-imidazolethiol derivative (1 eq) was dissolved in dry dimethylformamide and the corresponding organohalogen compound (1.2 eq) followed by diisopropylethylamine (1.5 eq) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature until HPLC showed complete conversion.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM.
  • the combined organic phases were dried over MgSO4 and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • Method G The benzil derivative (1 eq), the dimethoxy ester (1.3 eq) and ammonium acetate (7 eq) were dissolved in acetic acid and stirred under reflux in a nitrogen atmosphere until monitoring by HPLC showed complete conversion. Thereafter, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into water. It was basified with 25% by weight ammonia solution and extracted with DCM. The combined organic phases were dried over MgSC and concentrated in vacuo. The product could be used in the next reaction step without further purification. The end product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid. The corresponding carboxylic acids and the corresponding amides were prepared as described in Method D.
  • 1,2,4-triazines The benzil derivative (1 eq) was dissolved in acetic acid and heated to 100°C. Thiosemicarbazide (2 eq) or equivalent semicarbazide hydrochloride (1 eq) was added and stirred at reflux for 6 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled to 5°C and the resulting solid was filtered off and washed with water. After drying in vacuo, it could be used in the next reaction step without further purification.
  • Method I A suspension of Lawesson's reagent (2 eq) and pyrazine alcohol (1 eq) in THF was stirred at reflux overnight. Thereafter, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water. It was extracted with diethyl ether and the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the thiol or alcohol or amine derivative (1 eq) was dissolved in acetone and Na2CC>3 (1.5 to 6 eq) was added.
  • the bromine compound (1.1 to 1.5 eq) was added to the suspension and stirred under reflux until the reaction was checked by TLC for complete conversion.
  • the solid was filtered off and washed with acetone.
  • the filtrate was coevaporated with silica. After purification by column chromatography, the desired product was obtained as an oil or solid.
  • the thiol (1 eq) was dissolved in acetone and Na 2 CO 3 (1.5 eq) was added, followed by methyl iodide (1 eq).
  • the reaction mixture was stirred at 60°C until TLC showed complete conversion. Thereafter, the reaction mixture was filtered and washed with acetone. The filtrate was concentrated. The product could be used in the next reaction step without further purification.
  • the final product was purified by column chromatography and the desired product was obtained as an oil or a solid.
  • the methyl thioether (1 eq) and the required amine (10 eq) were stirred at elevated temperature (up to 120 °C) until monitoring by TLC indicated complete conversion.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige physiologische Kühlwirkstoffe, Kühlstoffmischungen, die diese neuen Stoffe enthalten, Mischungen der Kühlstoffe mit Aromen, die Verwendung dieser Kühlwirkstoffe sowie Gegenstände und Endzubereitungen für den Verbraucher, die die physiologischen Kühlstoffe oder Kühlstoffmischungen enthalten.

Description

Neue Kühlstoffe und Zubereitungen, die diese enthalten
Gebiet der Erfindung
[0001 ] Die vorliegende Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der physiologischen Kühlstoffe und betrifft neue Vertreter dieser Gruppe, die Verwendung dieser Kühlstoffe sowie Gegenstände und Zubereitungen, die diese Kühlstoffe umfassen.
Technologischer Hintergrund
[0002] Physiologische Kühl Wirkstoffe werden regelmäßig eingesetzt, um einen kühlen sensorischen Eindruck auf der Haut bzw. Schleimhaut, zum Beispiel auf der Schleimhaut im Mund-, Nasen- und/oder Rachenraum hervorzurufen, wobei allerdings tatsächlich keine physikalische Abkühlung, wie zum Beispiel bei der Verdunstung von Lösungsmitteln, stattfindet. Als physiologische Kühlwirkstoffe können sowohl Einzelkomponenten als auch Mischungen verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass nicht alle Verbindungen, die in vitro Rezeptoren beeinflussen, die (auch) an der Vermittlung einer physiologischen Kühlwirkung beteiligt sind, tatsächlich auch einen solchen Effekt in vivo auf der Haut oder auf den Schleimhäuten erzeugen. Insbesondere wird ein solcher Effekt nicht immer identisch verlaufen. Das bedeutet zum Beispiel, dass auf die Stärke der vermittelten physiologischen Kühlwirkung sowie den Verlauf der Stärke der Kühlwirkung gegen Zeitdauer nicht alleine aus der Tatsache geschlossen werden kann, dass eine bestimmte Verbindung ein Agonist eines an der Vermittlung eines Kühleindruckes beteiligten Rezeptors ist.
[0003] Bei der Wahrnehmung von Temperatur (heiß-kalt) spielen TRP-Kanäle eine wichtige Rolle. TRP-Kanäle (transient receptor potential channels) sind eine umfangreiche Familie von zellulären lonenkanälen, die in sieben Unterfamilien gegliedert werden kann.
[0004] Der Kälte-Menthol-Rezeptor TRPM8 (auch bezeichnet als Cold-Membrane Receptor (CMR1) gehört zur Familie der „transient receptor potential ion channels“, wird spezifisch in einer speziellen Gruppe von Neuronen exprimiert und bildet in der Zellmembran Poren aus (jeweils vier Einheiten lagern sich dabei zu einem Tetramer zusammen), die selektiv Ca2+ Ionen passieren lassen. Das Protein weist sechs Transmembrandomänen auf und einen cytoplasmatischen C- sowie N-Terminus. Durch niedrige Temperaturen (bevorzugt 10 bis 25 °C) wird dieser Rezeptor stimuliert, es kommt zu einer Signaltransduktion, die vom Nervensystem als Kältegefühl interpretiert wird.
[0005] Für mehrere TRP-Kanäle gibt es Hinweise, dass sie für die Wachstumskontrolle von Bedeutung sind. Veränderungen der Expression einiger dieser Kanäle können zur Entwicklung von Krebserkrankungen beitragen. Beispielsweise ist die Expression des TRPM8-Gens in Prostatakarzinomen hochreguliert. Entsprechend sind auch TRPM8 attraktive Zielmoleküle zur Behandlung von Prostata- oder Blasenkarzinom. Stand der Technik
[0006] Kühlende Verbindungen, wie z.B. Menthol, spielen bereits seit langem eine wichtige Rolle in der Geschmacks- und Riechstoffindustrie, um eine Assoziation mit Frische und Sauberkeit zu erzeugen.
[0007] Der bekannteste physiologisch wirksame Kühlwirkstoff ist L-Menthol. Für die Verbindung Menthol ist gezeigt worden, dass sie als ein natürlicher Modulator des Rezeptors TRPM8 wirkt. Durch Applikation von Menthol wird TRPM8 aktiviert, wodurch ein Ca2+-Einstrom in die Kälte-sensitiven Neuronen bewirkt wird. Das dadurch erzeugte elektrische Signal wird schließlich als Kältegefühl wahrgenommen.
[0008] Allerdings weist Menthol einige Nachteile auf, wie beispielsweise einen starken Geruchseindruck, eine hohe Flüchtigkeit und in höheren Konzentrationen auch einen bitteren und/oder scharfen Eigengeschmack, bzw. eine die Haut reizende Wirkung. Überhöhte Menthol-Konzentrationen können darüber hinaus Irritation und eine anästhetische Wirkung auf der Haut bzw. Schleimhaut hervorrufen.
[0009] Es wurde schon früher nach starken Kühl Wirkstoff en gesucht, die nicht die nachteiligen Eigenschaften des L-Menthols aufweisen.
[0010] So wurden z.B. Milchsäureester von Menthol(en) gemäß DE 2608226 A1 und gemischte Carbonate mit Menthol(en) und Polyolen gemäß DE 4226043 A1 und Menthonketale gemäß EP 0507190 B1 beschrieben.
[001 1 ] Darüber hinaus sind in verschiedenen Publikationen Mentholderivate mit ähnlicher Wirkung beschrieben worden.
[0012] Menthylmonoester von Disäuren nach US 5,725,865 und US 5,843,466 sind zwar interessante natürlich vorkommende Alternativen, können aber in sensorischen Tests nicht die Stärke der vorher beschriebenen Kühlwirkstoffe erreichen.
[0013] Es wurde gefunden, dass die Verbindungen L-Menthancarbonsäure-ZV-ethylamid („WS-3“) und insbesondere /\/a-(L-Menthancarbonyl)glycinethylester („WS-5“) starke Kühl Wirkstoffe sind. Letzterer hat bei starker Wirkung aber den Nachteil, hydrolyseempfindlich zu sein und dabei die entsprechende freie Säure /\/a-(L-Menthancarbonyl)glycin zu bilden, die selbst nur noch eine sehr schwache Kühlwirkung zeigt. T rotz der beschriebenen ausführlichen Untersuchungen ist eine systematische Vorhersage zu den Eigenschaften von potentiellen Kühlwirkstoffen, insbesondere zu deren Bitterkeit und/oder deren anderen trigeminalen Effekten nicht möglich und auch nicht beschrieben. So sind auch viele unter die Klasse der Menthancarbonsäureamide fallende Moleküle zwar stark kühlend, zeigen jedoch häufig gleichzeitig ausgeprägt bittere Noten wie z.B. die Menthancarbonsäure-N-(alkyloxyalkyl)amide nach JP 2004 059474 A2 oder sind zusätzlich stark reizend, wie etwa der auch als WS-5 bezeichnete N-[[5-Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl]carbonyl]glycinethylester gemäß US 2005 0222256 A1 , sodass sich derartige Verbindungen nicht für die Anwendung in Lebensmittelzubereitungen oder dergleichen eignen.
[0014] /Va-(Menthancarbonyl)alkyloxyalkylamide wurden in der JP 2004 059474 A2 beschrieben. Diese haben bei starker Kühlwirkung und hoher Hydrolyse-Stabilität jedoch den Nachteil, stark bitter zu sein, und sind somit in Nahrungsmitteln und auch in der Gesichtspflege dienenden kosmetischen Produkten nicht einsetzbar.
[0015] Des Weiteren sind Menthylglyoxylate und ihre Hydrate in der JP 2005 343795 A2 als Kühlsubstanzen beschrieben worden.
[0016] Übersichten zu den bisher hergestellten und verwendeten Kühlwirkstoffen sind dem Fachmann bekannt.
[0017] Es gibt auch vereinzelte, strukturell mit Menthol nicht verwandte Verbindungen, die eine signifikante TRPM8-Modulation bewirken, wie z.B. der Kühlstoff WS-23 oder die in der Patentanmeldung WO 2007 019719 A1 aufgeführten Verbindungen.
[0018] Viele der bisher gefundenen Modulatoren von TRPM8 weisen jedoch Mängel in Bezug auf Wirkstärke, Wirkdauer, Haut-/Schleimhautreizung, Geruch, Geschmack, Löslichkeit sowie Flüchtigkeit auf.
[0019] In der WO 2010 026094 A1 sind einzelne Verbindungen zur Modulation des TRPM8- Rezeptors offenbart.
[0020] Weitere Verbindungen zur Modulation des TRPM8-Rezeptors werden auch in der WO 2011 061330 A2 vorgeschlagen.
[0021 ] Spezielle Kühlstoffe mit der Carboxamidstruktur (I)
Figure imgf000004_0001
sind daneben auch aus der WO 2012 061698 A1 bekannt.
[0022] Auf der Mundschleimhaut zeigen viele bis alle der oben erwähnten konventionellen und aus dem Stand der Technik bekannten Kühlsubstanzen ein mehr oder weniger identisches Kühlverhalten. Das durch sie vermittelte kühlende Frischempfinden setzt nach etwa 0,5 Minuten ein, flacht dann aber nach einem Höhepunkt bei 3 bis 5 Minuten wieder relativ schnell ab, wobei die Kühlung insgesamt für höchstens 30 Minuten deutlich wahrnehmbar ist und erfahrungsgemäß in Intensität und Dauer nur wenig durch eine Veränderung der Dosierung zu beeinflussen ist. Auf Seiten der Verbraucher besteht aber der Wunsch nach einer insbesondere lange andauernden Kühlwirkung, die für den Verwender mit einem entsprechenden Frische- und Wohlgefühl verbunden ist.
Aufgabe der Erfindung
[0023] Primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Substanzen zu identifizieren, die eine besondere physiologische Kühlwirkung besitzen, vorzugsweise solche, die zu einer Modulation des TRPM8-Rezeptors führen (sog. Modulatoren), welche als Alternativen, vorzugsweise als geeignetere Mittel, zu den bisher bekannten Modulatoren einsetzbar sind. Solche Verbindungen sollten sich insbesondere auch für Anwendungen im Bereich Kosmetik, Ernährung, Textil, OTC-Produkte (z.B. Brandsalben), Pharmaka (z.B. im Bereich der Tumorbehandlung, Blasenschwäche) oder Verpackungen eignen. Die anzugebenden Verbindungen bzw. Mischungen von Verbindungen sollten vorzugsweise einen möglichst schwachen Eigengeschmack zeigen, insbesondere wenig oder gar nicht bitter schmecken sowie möglichst nicht reizend sein.
[0024] Für die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wurde dabei vor allem nach Wirkstoffen gesucht, die eine besonders langandauernde Kühlempfindung vermitteln können. Bevorzugt sollten diese Wirkstoffe darüber hinaus besonders intensive und/oder schnell einsetzende Kühleindrücke vermitteln können. Die Kühlstoffe sollen dabei effizient sein, d.h. auch bei niedrigen Konzentrationen eine hohe Kühlwirkung bzw. Empfindung entfalten.
[0025] Eine weitere Aufgabe hat darin bestanden, geschmackliche Fehlnoten, die viele Aromen, insbesondere Süßstoffe wie etwa Vertreter der Gruppe der Stevioside, aufweisen, auszugleichen. Dies betrifft insbesondere deren bittereren, adstringierenden und metallischen Nachgeschmack.
[0026] Die Problemstellung wird durch die Gegenstände der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der abhängigen Patentansprüche, der nachfolgenden Beschreibung sowie den Beispielen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
[0027] Die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird erfindungsgemäß gelöst durch einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeinen Formeln (I) bis (IV)
Figure imgf000005_0001
(I) oder der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0001
oder der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000006_0002
oder der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000006_0003
wobei in den Formeln (I) bis (IV) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe -R(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist;
R2 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
X • S; oder
• SO; oder
• SO2; oder
• NH; oder
• O; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Hetero-Arylgruppe ist; Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NRaRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; und/oder n 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; oder wenn n = 0 ist, -(C=O)- entfällt; oder wenn n = 1 ist, -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 0 ist, Y entfällt und -(C=O)- entfällt; oder wenn m = 1 ist und n= 1 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 1 ist, Y entfällt und -(C=O) einfach vorkommt; oder wenn m = 1 ist und n = 0 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- entfällt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.
[0028] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe, wiedergegeben durch die allgemeinen Formeln (I) bis (IV), können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.
[0029] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff gemäß einer der allgemeinen Formeln (I) und (II), bei der X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus S, SO, NH und O. Noch mehr bevorzugt ist ein Kühlstoff gemäß der vorliegenden Erfindung, bei dem in den allgemeinen Formeln (I) und (II) X für S steht.
[0030] In einer alternativen bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff gemäß einer der allgemeinen Formeln (III) und (IV), bei der X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus S, SO2, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe und Piperidinyl.
[0031 ] In einer noch mehr bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (V)
Figure imgf000011_0001
oder durch die allgemeine Formel (VI)
Figure imgf000012_0001
wobei in den Formeln (V) und (VI) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;
R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;
Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NRaRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren; oder wiedergegeben durch die allgemeine Formel (VII)
Figure imgf000015_0001
oder durch die allgemeine Formel (VIII)
Figure imgf000015_0002
wobei in den Formeln (VII) und (VIII) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;
R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert;
V • S; oder
• SO2; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• Piperidinyl ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-;
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NRaRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder • eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind;
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, sind miteinander verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.
[0032] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (V) bis (VIII) können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.
[0033] In einer noch mehr bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung handelt es sich um einen physiologischen Kühlstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Va)
Figure imgf000019_0001
oder durch die allgemeine Formel (Via)
Figure imgf000019_0002
wobei in den Formeln (Va) und (Via) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert; R2 wie für die Formeln (I) bis (IV) definiert; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder in der • eine NHRa-Gruppe; oder allgeme • eine NRaRb-Gruppe; oder inen • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;
Formel oder
(Va) , ejne gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet;
Z in der • NH2; oder allgeme • eine NHRa-Gruppe oder eine NRaRb-Gruppe, ausgenommen inen -NH-phenyl und -N(CH3)-phenyl; oder
Formel • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;
(Via) oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe, ausgenommen -OC2H5 und -C(CH3)3; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2 a, -S(O)2OA, -OS(O)2 a, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können; oder wiedergegeben durch die allgemeine Formel (Vila)
Figure imgf000023_0001
oder durch die allgemeine Formel (Villa)
Figure imgf000023_0002
(Villa) wobei in den Formeln (Vila) und (Villa) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 wie für Formeln (I) bis (IV) definiert;
R2 wie für Formeln (I) bis (IV) definiert; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
V • S; oder
• SO2; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• Piperidinyl ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NRaRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder • eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können.
[0034] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) können sowohl in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen.
[0035] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden auch solche physiologischen Kühlstoffe eingeschlossen, bei denen in dem Oxazol-Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist, d.h. der Oxazol-Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) ein Thiazol-Ring ist.
[0036] Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) sind aufgrund der freien Elektronenenpaare, die zur Ausbildung einer kovalenten Bindung geeignet sind (sogenannte Lewis-Basen), diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen der heterocyclische Ring der Grundstruktur der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) mindestens zwei Stickstoffatome aufweist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) und (Va) mit einem Triazin-Ring in der Grundstruktur oder Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (VI) und (Via) mit einem Pyrazin-Ring (Diazin) in der Grundstruktur oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) und (Villa) mit einem Imidazol-Ring. Solche Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühl attribute, wie sie nachfolgend beschrieben werden, auf.
[0037] Am meisten bevorzugt sind aufgrund ihres Lewis-Basen-Charakters Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) und (Va) mit einem Triazin-Ring in der Grundstruktur sowie Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) und (Vila) mit einem Oxazol-Ring in der Grundstruktur. Solche Verbindungen zeichnen sich durch einen besonders intensiven Kühleffekt aus.
[0038] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Definition der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa), gelten die folgenden allgemeinen Bedeutungen: [0039] Der Begriff "oder" oder "und/oder" wird als Funktionswort verwendet, um anzuzeigen, dass zwei Wörter oder Ausdrücke zusammen oder einzeln genommen werden sollen.
[0040] Die Begriffe "umfassend", "mit", "einschließend" und "enthaltend" sind als offene Begriffe zu verstehen, d.h. "umfassend“, „einschließend“ oder „enthaltend“, aber nicht „beschränkt auf1.
[0041 ] Die Endpunkte aller Bereiche, die auf dieselbe Komponente oder Eigenschaft gerichtet sind, sind inklusiv und unabhängig voneinander kombinierbar.
[0042] Der Ausdruck "Verbindung(en)" oder "Verbindung(en) der vorliegenden Erfindung" bezieht sich auf sämtliche Verbindungen, die von der hierin offenbarten Strukturformel Formel (I) und/oder Formel (II) umfasst sind, und schließt jede Untergattung und alle spezifischen Verbindungen innerhalb der Formel, deren Struktur hierin offenbart ist, ein. Die Verbindungen können entweder anhand ihrer chemischen Struktur und/oder ihres chemischen Namens identifiziert werden. Wenn die chemische Struktur und der chemische Name in Konflikt stehen, bestimmt die chemische Struktur die Identität der Verbindung. Die hier beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren und/oder Doppelbindungen enthalten und können daher als Stereoisomere existieren, wie Doppelbindungsisomere, d.h. geometrische Isomere, Enantiomere oder Diastereomere. Dementsprechend umfassen die hier dargestellten chemischen Strukturen der allgemeinen Formel (I) und/oder Formel (II) alle möglichen Enantiomere und Diastereomere bzw. Stereoisomere.
[0043] Der Begriff „mindestens einen Kühlstoff1 im Kontext der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass beispielsweise eine Zusammensetzung wenigstens einen Kühlstoff enthält, aber auch zwei, drei, vier oder sogar mehrere unterschiedliche Kühlstoffe enthalten kann.
[0044] Der Begriff "Alkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines entsprechenden Ausgangs-Alkans erhalten wird.
[0045] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Alkyl“ auch alle Alkylteile in davon abgeleiteten Resten, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulphonyl gesättigte lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
[0046] Wenn der Alkylrest weiter an ein anderes Atom gebunden ist, wird daraus ein Alkylen-Rest bzw. eine Alkyl-Gruppe. Mit anderen Worten: der Begriff "Alkylen" bezieht sich auch auf ein zweiwertiges Alkyl. Zum Beispiel ist -CH2CH3 ein Ethyl, während -CH2CH2- ein Ethylen ist. [0047] Der Begriff "Alkylen" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf einen gesättigten linearen oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einem einzelnen Kohlenstoffatom oder zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen eines Ausgangs-Alkans erhalten wird.
[0048] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkyl- Gruppe oder eine Alkylen-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst eine Alkyl-Gruppe oder Alkylen-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Am meisten bevorzugt sind Alkyl-Gruppen oder Alkylen-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
[0047] Bevorzugte Alkyl-Reste bzw. Alkyl-Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein:
Ci- bis Ce-Alkyl, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2- Methylpropyl, 1 , 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3- Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2- Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl;
Ci- bis Ce-Alkoxy, umfassend Ci- bis C4-Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1- Methylethoxy, Butoxy, 1 -Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 ,1-Dimethylethoxy; sowie Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2- Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1 -Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2- Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1 -Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1- Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2- Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1- methylpropoxy oder 1-Ethyl-2-methylpropoxy.
[0048] Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäß gesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppen oder gesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkylengruppen.
[0049] Der Begriff "Alkyl" oder „Alkylen“ umfasst darüber hinaus Reste oder Gruppen mit einem beliebigen Grad an Sättigung, d.h. Gruppen mit ausschließlich einfachen Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindungen („Alkyl“ oder „Alkylen“), Gruppen mit einer oder mehreren doppelten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen („Alkenyl“), Rest mit einem oder mehreren dreifachen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen („Alkinyl“) und Gruppen mit einem Gemisch von Einfach- , Doppel- und/oder Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.
[0050] Der Begriff "Alkenyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung (C=C-Doppelbindung). Der Rest kann sich entweder in der cis- oder der trans- Konformation um die Doppelbindung(en) befinden. Sodass der Begriff „Alkenyl“ ebenfalls die entsprechenden cis/trans- Isomere umfasst.
[0051] Typische Alkenyl-Reste bzw. Alkenyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethenyl; Propenyle wie Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl (Allyl), Prop-2- en-2-yl, Cycloprop-1-en-1-yl, Cycloprop-2-en-1-yl; Butenyle wie But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta- 1,3-dien-2-yl und dergleichen.
[0052] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen bevorzugten Varianten umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome. In noch weiter bevorzugten Varianten umfasst eine Alkenyl- Gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
[0053] Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäß einfach oder zweifach ungesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppen.
[0054] Der Begriff "Alkinyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein ungesättigtes lineares oder verzweigtes einwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung (C=C-Dreifachbindung).
[0055] Typische Alkinyl-Reste bzw. Alkinyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethinyl; Propinylewie Prop-1-yn-1-yl, Prop-2-in-1-yl usw.; Butinyle wie But-1-in-1-yl, But- 1-in-3-yl, But-3-in-1-yl und dergleichen.
[0056] In bevorzugten Varianten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 10 Kohlenstoffatome. In anderen bevorzugten Varianten umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome. In noch weiter bevorzugten Varianten umfasst eine Alkinyl- Gruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
[0057] Der Begriff "Alkoxy" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal der Formel -O-R, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, wie vorliegend definiert.
[0058] Der Begriff „Alkylthio" oder „Thioalkoxy“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal der Formel -S- R, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, wie vorliegend definiert.
[0059] Der Begriff „Alkyl“ oder „Alkylen“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Heteroalkyl-Reste bzw. Heteroalkyl-Gruppen. Der Begriff „Heteroalkyl" für sich oder als Teil anderer Substituenten bezieht sich auf Alkylgruppen, bei denen eines oder mehrere der Kohlenstoffatom(e) unabhängig voneinander durch dasselbe oder ein anderes Heteroatom oder durch dieselbe oder eine andere heteroatomare Gruppe(n) ersetzt wird/werden. Typische Heteroatome oder heteroatomare Gruppen, die die Kohlenstoffatome ersetzen können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH- , -S(O)2NH- und dergleichen und Kombinationen davon. Die Heteroatome oder heteroatomaren Gruppen können an jeder inneren Position der Alkylgruppe angeordnet sein. Typische heteroatomare Gruppen, die in diesen Gruppen enthalten sein können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -0-S-, -NRR-, =NN=, -N=N-, -N=N- NRR, -PR-, -P(0)2-, -POR-, -0-P(0)2-, -SO-, -SO2-, -SR2OR- und dergleichen, wobei R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl stehen, wie hierin definiert.
[0060] Die Alkyl-Gruppe oder die Alkylen-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.
[0061] Der Begriff "Acyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Radikal -R(C=O)-, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl steht, wie hierin definiert.
[0062] Repräsentative Beispiele umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzylcarbonyl und dergleichen.
[0063] Der Begriff „Cycloalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes, nicht aromatisches, cyclisches einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, bei dem die Kohlenstoffatome ringförmig miteinander verknüpft sind und das kein Heteroatom aufweist.
[0064] Der Kohlenstoffring kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten.
[0065] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Cycloalkyl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Cycloalkyl-Rest bzw. Cycloalkyl-Gruppe oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Cycloalkyl-Rest bzw. Cycloalkyl-Gruppe. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Cycloalkyl-Rest einen drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Cycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Cycloalkyl-Rest. [0066] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ein Cycloalkyl-Rest bzw. eine Cycloalkyl-Gruppe 3 bis 20 Kohlenstoffatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst ein Cycloalkyl-Rest 3 bis 15 Kohlenstoffatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst ein Cycloalkyl-Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyCycloalkyl-Gruppen.
[0067] Typische Cycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, gesättigte carbocyclische Reste mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise C3- bis C12- Carbocyclyl, umfassend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl; bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, sowie Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-ethyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclobutyl-ethyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclopentyl-ethyl, Cyclohexyl- methyl, oder C3- bis CyCarbocyclyl, umfassend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-ethyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclopentyl-ethyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1 ,3- dien-1-yl und dergleichen.
[0068] Erfindungsgemäß bevorzugte gesättigte polycyclische Cycloalkyl-Reste bzw. Cycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Adamantyl- Gruppen und dergleichen.
[0069] Der Begriff „Cycloalkyl“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Cycloalkenyle, d.h. ungesättigte, C=C-Doppelbindungen zwischen zwei Kohlenstoffatomen des Ringmoleküls enthaltende cyclische Kohlenwasserstoffradikale. Im weiteren Sinne sind Cycloalkenyle Verbindungen mit einer, zwei oder mehreren Doppelbindung(en), wobei die Anzahl der im Molekül möglichen, meist konjugierten Doppelbindungen von der Ringgröße abhängig ist.
[0070] Typische Cycloalkenyle umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.
[0071] Der Begriff „Cycloalkyl“ umfasst erfindungsgemäß darüber hinaus auch Cycloalkinyle, d.h. ungesättigte, -C=C-Dreifachbindungen, zwischen zwei Kohlenstoffatomen des Ringmoleküls enthaltende cyclische Kohlenwasserstoffradikale, wobei die Dreifachbindung aus Gründen der Ringspannung von der Ringgröße abhängig ist.
[0072] Typische Cycloalkine umfassen Cyclooctin.
[0073] Die Anbindung des Cycloalkyl-Restes bzw. der Cycloalkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls von Formel (I) und/oder Formel (II) kann über jegliches geeignetes C-Atom erfolgen. [0074] Der Cycloalkyl-Rest bzw. die Cycloalkyl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.
[0075] Der Begriff "Aryl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein einwertiges aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringsystems abgeleitet wird.
[0076] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Aryl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Aryl-Rest bzw. Aryl-Gruppe oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Aryl-Rest bzw. Aryl-Gruppe. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Carboaryl-Rest einen drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Carboaryl- Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Carboaryl- Rest.
[0077] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der Aryl- Rest 3 bis 20 Kohlenstoffatomen. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst ein Aryl- Rest 3 bis 15 Kohlenstoffatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst ein Aryl- Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis Ci2-Aryl-Gruppen. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyAryl- Gruppen.
[0078] Typische Aryl-Reste umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzol, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl wie 1- oder 2-Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl. Typische Carboaryl- Reste umfassen darüber hinaus, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen, die von Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaphen, Hexalen, As- Indacen, S-Indacen, Indan abgeleitet sind, Inden, Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin und dergleichen.
[0079] Erfindungsgemäß bevorzugte aromatische polycyclische Aryl-Reste bzw. Aryl- Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Naphthalin, Biphenyl und dergleichen.
[0080] Die Anbindung des Aryl-Restes bzw. der Aryl-Gruppe an den Rest des Moleküls der Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) kann über jegliches geeignete C-Atom erfolgen.
[0081] Der Aryl-Rest bzw. die Aryl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein. Beispielsweise bildet der Aryl-Rest eine Anisol-Gruppe.
[0082] Der Begriff „Arylalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine acyclische Alkylgruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome, typischerweise ein terminales oder sp- Kohlenstoffatom, durch eine Arylgruppe, wie hierin definiert, ersetzt ist. Mit anderen Worten: Arylalkyl kann auch als durch Aryl substituiertes Alkyl betrachtet werden. Typische Arylalkylgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2- Phenylethen-1-yl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen.
[0083] Der Begriff „Heteroarylalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine cyclische Alkylgruppe, bei der ein oder mehrere der an ein Kohlenstoffatom gebundene(s) Wasserstoffatom(e) durch jeweils eine Heteroarylgruppe ersetzt ist.
[0084] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Heteroarylalkylgruppe ein 6- bis 20-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe des Heteroarylalkyls ein Ci- bis Ce-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist eine 5- bis 15-gliedrige Heteroarylgruppe. In anderen Ausführungsformen ist das Heteroarylalkyl ein 6- bis 13-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ein Ci-bis Cs-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl.
[0085] Der Begriff „Heterocycloalkyl“ allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein gesättigtes, nicht aromatisches, cyclisches einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e) unabhängig voneinander durch dasselbe oder ein anderes Heteroatom ersetzt wird/werden. Typische Heteroatome zum Ersetzen des Kohlenstoffatoms (der Kohlenstoffatome) umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, N, P, O, S, Si usw. Typische Heterocycloalkyl-Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Gruppen, die von Epoxiden, Azirinen, Thiiranen, Imidazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrrolidon, Chinuclidin und dergleichen abgeleitet sind.
[0086] Der Heterocycloalkyl-Rest kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten.
[0087] Vorzugsweise umfasst der Begriff „Heterocycloalkyl“ drei- bis siebengliedrige, gesättigte oder einfach oder mehrfach ungesättigte Heterocycloalkyl-Reste, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N und S, umfassen. Das Heteroatom oder die Heteroatome können dabei jede beliebige Position in dem Heterocycloalkyl-Ring einnehmen.
[0088] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Heterocycloalkyl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Heterocycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Heterocycloalkyl-Rest. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Heterocycloalkyl-Rest einen drei-, vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Heterocycloalkyl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Heterocycloalkyl-Rest. [0089] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der „Heterocycloalkyl“-Rest oder die Heterocycloalkyl-Gruppe 3 bis 20 Ringatome. In einer bevorzugten Variante umfasst der Heterocycloalkyl-Rest 3 bis 15 Ringatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst der Heterocycloalkyl-Rest 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische Heterocycloalkyl-Reste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Am allermeisten bevorzugt sind monocyclische Heterocycloalkyl- Reste mit 5 bis 7 Ringatomen.
[0090] Typische Heterocycloalkyl-Reste umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Drei bis sechsgliedriges, gesättigtes Heterocycloalkyl, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Ringglieder, umfassend Aziridinyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3- Tetrahydrothienyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-lsoxazolidinyl, 4- Isoxazolidinyl, 5-lsoxazolidinyl, 3-lsothiazolidinyl, 4-lsothiazolidinyl, 5-lsothiazolidinyl, 3- Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl,
2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-lmidazolidinyl, 4-lmidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2- yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4- Piperidinyl, 1 ,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl,
3-Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-
Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 2-Piperazinyl und dergleichen.
[0091] Der Heterocycloalkyl-Rest bzw. die Heterocycloalkyl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.
[0092] Der Heterocycloalkyl-Rest oder die Heterocycloalkyl-Gruppe kann über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringheteroatom an den Rest des Moleküls der Formeln (I) bis (VIII) und (Va) und (VIII) gebunden sein.
[0093] Der Begriff "Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein einwertiges heteroaromatisches Radikal, das durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus einem einzelnen Atom eines heteroaromatischen Ringsystems erhalten wird. Typische Heteroaryl-Reste bzw. Heteroaryl- Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, solche Gruppen, die von Acridin, ß- Carbolin, Chroman, Chrom, Cinnolin, Furan, Imidazol, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Isobenzofuran, Isochrom, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen und dergleichen abgeleitet sind.
[0094] Der Heteroaryl-Rest kann als monocyclische Verbindung, die nur einen einzelnen Ring aufweist, oder als polycyclische Verbindung, die zwei oder mehrere Ringe aufweist, auftreten. [0095] In einer bevorzugten Variante umfasst der Begriff „Heteroaryl“ einen drei- bis zehngliedrigen monocyclischen Heteroaryl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen polycyclischen Heteroaryl-Rest. In anderen noch mehr bevorzugten Varianten umfasst der Heteroaryl-Rest einen drei-, vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Heteroaryl-Rest oder einen neun- bis zwölfgliedrigen bicyclischen Heteroaryl-Rest.
[0096] Vorzugsweise umfasst der Begriff „Heteroaryl“ drei- bis siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Reste, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N und S, umfassen. Das Heteroatom oder die Heteroatome können dabei jede beliebige Position in dem Heteroaryl-Ring einnehmen.
[0097] In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der Heteroaryl-Rest bzw. die Heteroarylgruppe 3 bis 20 Ringatome. In einer noch mehr bevorzugten Variante umfasst der Heteroaryl-Rest 6 bis 15 Ringatome. In einer am meisten bevorzugten Variante umfasst die Heteroarylgruppe 6 bis 10 Ringatome. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind monocyclische C3- bis CyHeteroaryl-Gruppen.
[0098] Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste bzw. Heteroaryl-Gruppen umfassen solche, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von Furan, Thiophen, Pyrrol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Indol, Pyridin, Pyrazol, Chinolin, Imidazol, Oxazol, Isoxazol und Pyrazin abgeleitet sind.
[0099] Dreigliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein Stickstoff- oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom als Ringatome umfassen Azirinyl, Oxirenyl oder Thiirenyl.
[0100] Viergliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein Stickstoff- oder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom als Ringatome umfassen Azetyl, Oxetiumion oder Thietiumion.
[0101] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein, zwei oder drei Stickstoffatome oder ein oder zwei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringatome, umfassen 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3- Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, und 1 ,3,4-Triazol-2-yl.
[0102] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl-Reste, enthaltend ein, zwei, drei oder vier Stickstoffatome als Ringatome, umfassen 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 3- oder 4-Pyrazolyl, 1-, 2- oder 4-lmidazolyl, 1 ,2,3-[1 H]-Triazol-1-yl, 1 ,2,3-[2H]-Triazol-2-yl, 1 ,2,3-[1 H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,3- [1 H]-Triazol-5-yl, 1 ,2,3-[2H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,4-[1 H]-Triazol-1-yl, 1 ,2,4-[1 H]-Triazol-3-yl, 1 ,2,4- [1 H]-Triazol-5-yl, 1 ,2,4-[4H]-Triazol-4-yl, 1 ,2,4-[4H]-Triazol-3-yl, [1 H]-Tetrazol-1-yl, [1 H]- Tetrazol-5-yl, [2H]-Tetrazol-2-yl, [2H]-Tetrazol-5-yl und dergleichen. [0103] Fünfgliedrige aromatische Heteroaryl- Reste, enthaltend ein unter Sauerstoff oder Schwefel ausgewähltes Heteroatom und gegebenenfalls ein, zwei oder drei Stickstoffatome als Ringatome, umfassen 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3- oder 4-lsoxazolyl, 3- oder 4-lsothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl und 1 ,3,4- Oxadiazol-2-yl.
[0104] Sechsgliedrige Heteroaryl-Reste, enthaltend neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei bzw. ein, zwei oder drei Stickstoffatome als Ringatome, und umfassen z.B. 2-Pyridinyl, 3- Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 1 ,2,4-Triazin-3-yl; 1 ,2,4-Triazin-5-yl, 1 ,2,4-Triazin-6-yl und 1 ,3,5-Triazin-2-yl.
[0105] Der Heteroaryl-Rest bzw. die Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert, kann darüber hinaus substituiert sein.
[0106] Der Heteroaryl-Rest oder die Heteroaryl-Gruppe kann über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringheteroatom an den Rest des Moleküls von Formel (I) bis Formel (VIII) und (Va) und (VIII) gebunden sein.
[0107] Von den oben genannten monocyclischen Heteroaryl-Resten besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Heteroaryl-Reste die von den fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Verbindungen, umfassend Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Piperidin, Tetrahydropyran, Tetrahydrothipyran oder von den fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Verbindungen, umfassend Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyryliumion und Thiopyryliumion, Pyrazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol und 1 ,4-Thiazin abgeleitet sind.
[0108] Der Begriff "Arylalkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine acyclische Alkyl-Gruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome, typischerweise ein terminales oder sp- Kohlenstoffatom, durch eine Aryl-Gruppe, wie hierin definiert, ersetzt ist. Mit anderen Worten: Arylalkyl kann auch als durch Aryl substituiertes Alkyl betrachtet werden. Typische Arylalkyl- Gruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2- Phenylethen-1-yl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen.
[0109] Der Begriff "Heteroarylalkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine cyclische Alkyl-Gruppe, bei der eines der an ein Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome durch eine Heteroaryl-Gruppe ersetzt ist. In einer bevorzugten Variante gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Heteroarylalkyl-Gruppe ein 6- bis 20-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe des Heteroarylalkyls ein Ci- bis Ce-Alkyl und die Heteroarylgruppe ist eine 5- bis 15-gliedrige Heteroaryl-Gruppe. In anderen Ausführungsformen ist das Heteroarylalkyl ein 6- bis 13-gliedriges Heteroarylalkyl, z.B. ist die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe ein Ci-bis C3-Alkyl und die Heteroaryl- Gruppe ist ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl.
[0110] Der Begriff "substituiert" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome des angegebenen Restes oder des angegebenen Radikals unabhängig voneinander durch denselben oder einen anderen Substituenten ersetzt werden.
[0111] Substituenten oder Substituenten-Gruppen, die zum Substituieren gesättigter Kohlenstoffatome in der angegebenen Gruppe oder dem angegebenen Rest nützlich sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -X, Halo, =0, -OY, -Si R3, -SY, =S, -NZZ, =NY, =N- OY, Trihalomethyl, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Y, -S(O)2OY, - OS(O)2Y, -OS(O)2OY, -P(O)(OY)2I -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(O)OY, - C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, - NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y oder -NYC(NY)NZZ; wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus gegebenenfalls substituiertem Alkylrest, insbesondere gegebenenfalls substituierter Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkylrest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Alkoxyrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkoxyrest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Alkylthiorest, insbesondere gegebenenfalls substituiertem Ci-Ce-Alkylthiorest, besonders gegebenenfalls substituierter Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Aryl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Carboaryl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Carboarylalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heteroalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heterocycloalkyl-Rest, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl- Rest und gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl-Rest, und wie oben definiert; und/oder
Y Wasserstoff oder X bedeutet; und/oder
Z Y bedeutet oder alternativ zwei Z zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf, sechs oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl-Ring bilden, wobei der Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl-Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann.
[0112] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, welches wiederum substituiert sein kann mit OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder CH3-C(O)- oder Thiophen.
[0113] In einer weiteren Variante können die eine oder mehreren Substituenten-Gruppe(n), vorzugsweise Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl, bilden. [0114] In ähnlicher Weise umfassen Substituenten-Gruppen, die zum Substituieren von ungesättigten Kohlenstoffatomen in der angegebenen Gruppe oder dem angegebenen Radikal nützlich sind, unter anderem -X, Halo, =0, -OY, -SiR3, -SY, =S, -NZZ, =NY, =N-OY, Trihalomethyl, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Y, -S(O)2OY, -OS(O)2Y, - OS(O)2OY, -P(O)(OY)2I -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(O)OY, -C(S)OY, - C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, -NYC(S)Y, - NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und -NYC(NY)NZZ, wobei X, Y und Z dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, haben.
[0115] Substituenten oder Substituenten-Gruppen zur Substitution von Stickstoffatomen in Heteroalkyl und Heterocycloalkyl-Resten umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, -X, -OY, -SiR3, -SY, -NZZ, Trihalomethyl, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Y, - S(O)2OY, -OS(O)2Y, -OS(O)2OY, -P(O)(OY)2, -P(O)(OY)(OY), -C(O)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, - C(O)OY, -C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -OC(O)Y, -OC(S)Y, -OC(O)OY, -OC(S)OY, - NYC(O)Y, -NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und - NYC(NY)NZZ, wobei X, Y und Z ebenfalls dieselbe Bedeutung, wie oben definiert, haben.
[0116] Der Begriff "substituiert" sieht spezifisch eine oder mehrere, d.h. zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr, Substitutionen vor, die auf dem Fachgebiet üblich sind. Fachleuten ist jedoch allgemein bekannt, dass die Substituenten so ausgewählt werden sollen, dass sie die nützlichen Eigenschaften der Verbindung oder ihre Funktion nicht nachteilig beeinflussen.
[0117] Geeignete Substituenten im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen vorzugsweise Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxygruppen oder Heteroaryloxygruppen, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppen, Arylalkoxy- oder Heteroarylalkoxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen, Cycloalkylgruppen, Cyanogruppen, Ci- bis Ce-Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Nitrogruppen, Ketogruppen, Acylgruppen, Boronat- oder Boronylgruppen, Phosphat- oder Phosphonylgruppen, Sulfamylgruppen, Sulfonylgruppen, Sulfinylgruppen und Kombinationen davon ein. Im Fall von substituierten Kombinationen wie substituierten Arylalkyl, kann entweder die Aryl- oder die Alkylgruppe substituiert sein, oder sowohl die Aryl- als auch die Alkylgruppe können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein.
[0118] Bevorzugte Substituenten für die oben genannten Gruppen oder Reste sind insbesondere ausgewählt aus COOH, COO-Alkyl, NH2, NO2, OH, SH, CN, Si, Halogenen, linearen oder verzweigten Ci- bis Ce-Alkylgruppen, linearen oder verzweigten Ci- bis Ce- Alkoxygruppen oder linearen oder verzweigten Ci- bis Ce-Alkylthiogruppen, wobei in den Alkylgruppen ein oder mehrere H-Atome durch Halogen ersetzt sein können.
[0119] Zusätzlich können in einigen Fällen geeignete Substituenten kombiniert werden, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
[0120] Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet die Anwesenheit oder Abwesenheit der Substituentengruppe(n), d.h. bedeutet "substituiert“ oder „unsubstituiert". Beispielsweise umfasst der Begriff „gegebenenfalls substituiertes Alkyl“ sowohl unsubstituiertes Alkyl als auch substituiertes Alkyl.
[0121] Erfindungsgemäß können die Substituenten, die zum Ersetzen eines bestimmten Restes oder Radikals verwendet werden, wiederum weiter substituiert werden, typischerweise mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten, die aus den verschiedenen oben angegebenen Gruppen ausgewählt sind und wie sie weiter oben im Einzelnen definiert wurden.
[0122] In einer besonders bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) und (VIII) die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden.
[0123] Vorzugsweise steht R1 in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) für H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0124] Weiter bevorzugt steht R2 in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) für H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0125] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung findet man regelmäßig bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), die einen Triazin-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0126] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe.
[0127] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen. [0128] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution der Phenyl-Gruppe sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
[0129] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.
[0130] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.
[0131] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.
[0132] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.
[0133] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere die zuvor beschrieben Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.
[0134] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung, findet man darüber hinaus auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), die einen Pyrazin-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0135] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe
[0136] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.
[0137] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
[0138] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe. [0139] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.
[0140] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.
[0141] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VI) oder (Via) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.
[0142] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (V) oder (Va), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.
[0143] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung und/oder optional einer besonders effizienten Maskierung unerwünschter Geschmackseindrücke, findet man auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), die einen Oxazol-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0144] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe
[0145] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.
[0146] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
[0147] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.
[0148] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl. [0149] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.
[0150] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.
[0151] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diese Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (VII) oder (Vila), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.
[0152] Kühlstoffe mit besonders vorteilhaften Eigenschaften, d.h. einer besonders intensiven und effektiven und vorzugsweise gleichzeitig langandauernden Kühlwirkung, findet man auch bei Strukturen, bei denen in den allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), die einen Imidazol-Ring in ihrer Grundstruktur aufweisen, wenigstens einer der Reste R1 und R2 steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiophen-Gruppe.
[0153] Noch mehr bevorzugt ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe
[0154] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) und (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe stehen.
[0155] Spezielle bevorzugte Beispiele für eine Substitution sind: OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
[0156] Am allermeisten bevorzugt stehen R1 und R2 für eine Phenyl-Gruppe.
[0157] In einer noch mehr bevorzugten Variante bilden die beiden Phenyl-Gruppen, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen cyclischen Ring, einschließlich Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl.
[0158] Am allermeisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die nicht substituiert ist.
[0159] In einer weiteren bevorzugten Variante sind in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa) R1 und R2 jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe, die zusammen mit den C-Atomen der Kernstruktur, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden.
[0160] Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diese Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VIII) oder (Villa), bei denen sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe ist, hervorragende TRPM8-Aktivitäten zeigen und bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen vermögen.
[0161] Erfindungsgemäß außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen darüber hinaus Y für eine lineare Alkylen-Gruppe, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylen-Gruppe, eine Alkylaryl-Gruppe oder eine Alkylheteroaryl- Gruppe steht. Vorzugsweise ist die Alkylen-Gruppe eine Methylen-Gruppe -CH2-, eine Ethylen- Gruppe -CH2-CH2- oder eine Propylen-Gruppe -CH2-CH2-CH2-. Alternativ steht Y in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) auch für eine verzweigte Alkylen-Gruppe, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0162] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), in denen Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl- Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist. Derartige Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühlattribute auf, wie sie nachfolgend beschrieben werden.
[0163] Noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), oder (V), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0164] Außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (II) oder (VI), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist. [0165] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III) oder (VII), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0166] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (IV) oder (VIII), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0167] Noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) oder (V), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0168] Außerdem bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (II) oder (VI), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0169] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III) oder (VII), die eine der folgenden Strukturen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0170] Weiter bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (IV) oder (VIII), die eine der folgenden Strukturen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen;
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares Ethylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = lineares oder verzweigtes Propylen; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen, das mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist.
[0171] Von den zuletzt genannten Kühlstoffen gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) sind diejenigen Verbindungen am allermeisten bevorzugt, in denen Y für eine Methylen- Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe oder einer Ethyl-Gruppe substituiert ist.
[0172] Derartige Verbindungen zeichnen sich durch besonders intensive Kühleffekte aus.
[0173] In den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) ist Z ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus NH2, einer NHRa-Gruppe, einer NRaRb-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, OH, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind, worin Ra und/oder Rb eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, ist oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist.
[0174] In einer weiteren alternativen Variante sind die Reste Ra und Rb der NRaRb-Gruppe, wie sie weiter oben definiert sind, verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring, vorzugsweise einen gesättigten oder ungesättigten drei- bis achtgliedrigen Ring. [0175] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen Ra und/oder Rb in der NHRa-Gruppe oder der NRaRb-Gruppe für eine C1- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise für eine Methyl-Gruppe steht.
[0176] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), bei denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus:
-NH2, -NH-CH3,
-NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3,
-NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)-CH(CH3)2,
-NH-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH(CH3)2,
-NH-CH2-CH2-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-O-CH3,
-NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-O-CH3,
-NH-CH(CH3)-CH2-OH, -NH-CH2-Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH3)2, -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH2-CH3)2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -OH, -O-CH3,
-O-C(=O)-CH3, Oxetanyl,
-CH3, -CH2-CH3,
-CH(CH3)2, -C(OH)-CH2-OH, Cyclopropyl, Phenyl, und -CH2-S-CH3.
[0177] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0178] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0179] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0180] Außerdem bevorzugt im Hinblick auf die ermittelte TRPM8-Aktivität erscheinen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) in welchen n und m jeweils 1 sind.
[0181] Von den oben definierten und beschriebenen physiologischen Kühlstoffen sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen in den allgemeinen Formeln (I) bis (IV) X für ein Schwefelatom steht. Derartige Verbindungen weisen besonders ausgeprägte Kühlattribute auf, wie sie nachfolgend beschrieben werden.
[0182] Besonders vorteilhafte Kühlattribute weisen überraschenderweise solche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf, in denen in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) R1 und R2 jeweils für eine unsubstituierte Phenyl-Gruppe steht, X für ein Schwefelatom steht, Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe substituiert ist, und Z die Bedeutung hat, wie sie oben definiert wurde.
[0183] Derartige Verbindungen stellen besonders effiziente Kühlsubstanzen dar, wie dies nachfolgend veranschaulicht wird.
[0184] Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), in denen die Reste R1 und/oder R2 für eine unsubstituierte Phenyl- Gruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe stehen, Y für eine verzweigte Alkylen-Gruppe steht, vorzugsweise für eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl- Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butylgruppe substituiert ist und Z die Bedeutung hat, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) definiert wurde.
[0185] Derartige Verbindungen weisen ausgeprägte TRPM8-Aktivitäten auf und sind bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühlstoffe.
[0186] Besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen: R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.
[0187] Besonders bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.
[0188] Weiter bevorzugt sind auch Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.
[0189] Außerdem bevorzugt sind auch Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
R1 und/oder R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.
[0190] Herausragende Kühlattribute weisen überraschenderweise solche Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auf, in denen in den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) R1 und R2 jeweils für eine unsubstituierte Phenyl-Gruppe steht, Y für eine verzweigte Alkylen- Gruppe steht, vorzugsweise für eine Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Butylgruppe substituiert ist und Z die Bedeutung hat, wie sie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) definiert wurde.
[0191] Am meisten bevorzugt sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe; und
Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die eine der folgenden Strukturkombinationen aufweisen:
R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Methyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer Ethyl-Gruppe; oder R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe; oder
[0192] R1 und R2 = Phenyl-Gruppe und Y = Methylen substituiert mit einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe.
[0193] Von den zuletzt genannten Kühlstoffen gemäß den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) sind diejenigen Verbindungen am allermeisten bevorzugt, in denen Y für eine Methylen- Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe oder einer Ethyl-Gruppe substituiert ist.
[0194] Derartige Verbindungen weisen eine besonders hohe TRPM8-Aktivität auf und vermögen bereits in geringen Einsatzmengen sensorisch außerordentlich intensive Kühleffekte hervorzurufen.
[0195] In den allgemeinen Formeln (Va), (Via), (Vila) und (Villa) ist Z ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus NH2, einer NHRa-Gruppe, einer NRaRb-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, OH, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind, worin Ra und/oder Rb eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, ist oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist.
[0196] In einer weiteren alternativen Variante sind die Reste Ra und Rb der NRaRb-Gruppe, wie sie weiter oben definiert sind, verknüpft und bilden einen gesättigten oder ungesättigten Ring, vorzugsweise einen gesättigten oder ungesättigten drei- bis achtgliedrigen Ring.
[0197] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), bei denen Ra und/oder Rb in der NHRa-Gruppe oder der NRaRb- Gruppe für eine C1- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise für eine Methyl-Gruppe steht.
[0198] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va), (Vila) und (Villa), bei denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus:
-NH2, -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)-CH(CH3)2, -NH-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH(CH3)2, -NH-CH2-CH2-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-O-CH3, -NH-C(=O)-CH3I -NH-C(=O)-O-CH3,
-NH-CH(CH3)-CH2-OH, -NH-CH2-Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH3)2, -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH2-CH3)2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -OH, -O-CH3,
-O-C(=O)-CH3, Oxetanyl,
-CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(OH)-CH2-OH, Cyclopropyl, Phenyl, und
-CH2-S-CH3.
[0199] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formel (Via), ind er Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -NH2, -NH-CH3, -NH- CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)-CH(CH3)2, -NH- CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH(CH3)2, -NH-CH2-CH2-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-O-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-OH, -NH-CH2-Furanyl, -NH-CH2- Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH- Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -N(CH3)2, -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH2-CH3)2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -O-CH3, -O- C(=O)-CH3, Oxetanyl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(OH)-CH2-OH, Cyclopropyl, Phenyl, und- CH2-S-CH3.
[0200] In der allgemeinen Formel (Via) steht Z nicht für -NH-phenyl, -N(CH3)-phenyl, -OH, -OC2H5 oder -OC(CH3)3.
[0201] In einer bevorzugten Variante gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0202] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0203] Erfindungsgemäß noch mehr bevorzugt sind auch solche Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), die die folgenden Strukturen aufweisen:
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[0204] Außerdem bevorzugt im Hinblick auf die ermittelte TRPM8-Aktivität erscheinen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa), in welchen m jeweils 1 sind. [0205] Von den Kühlstoffen gemäß der allgemeinen Formel (Via) sind insbesondere solche Verbindungen ausgenommen, in denen in der allgemeinen Formel (Via) R1 und R2 für Phenyl steht, Y für verzweigtes Alkyl steht, insbesondere Y für Methylen steht, das mit -CH3 oder mit -CH2CO2C2H5 substituiert ist, und Z in der allgemeinen Formel (Via) für -NH-phenyl, - N(CH3)-phenyl, -OH, -OC2H5 oder -OC(CH3)3 steht
[0206] Die physiologischen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (VIII) liegen entweder in neutraler, d.h. ungeladener Form, oder in Form ihrer Salze, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen Säuren, vor.
[0207] Der Begriff "Salz" im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung, das den gewünschten Effekt oder die pharmakologische Aktivität der Ausgangsverbindung besitzt. Derartige Salze umfassen:
(1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, oder mit organischen Säuren, vorzugsweise ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, gebildet werden; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton durch ein Metailion ersetzt wird, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion; oder koordiniert mit einer organischen Base.
[0208] Unter den Salzen wiederum besonders bevorzugt sind Säureadditionssalze, da der physiologische Kühlstoff gemäß den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) ein protonierbares N- Atom umfasst.
[0209] Die anorganischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Unter den Salzen am meisten bevorzugt sind die Hydrochloride oder Sulfate. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz oder das Sulfat- Salz.
[0210] Noch mehr bevorzugt sind Säureadditionssalze mit organischen Mono- oder Polycarbonsäuren. Weiter bevorzugt sind Säureadditionssalze mit organischen Mono- oder Polycarbonsäuren, wobei die Carbonsäure ausgewählt ist unter gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten C1- bis C30-Monocarbonäsuren, gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten C3- bis 10 Di- oder Tricarbonsäuren. Die Carbonsäure kann einfach oder mehrfach mit Hydroxygruppen substituiert sein, vorzugsweise a-Hydroxycarbonsäuren, bei denen die Hydroxygruppe an dem der Carboxygruppe benachbarten Kohlenstoffatom sitzt. Viele Vertreter kommen als sogenannte Fruchtsäuren natürlich vor. Bevorzugte a- Hydroxycarbonsäuren sind: Äpfelsäure, Citronensäure, 2-Hydroxy-4- methylmercaptobuttersäure, Glycolsäure, Isocitronensäure, Mandelsäure, Milchsäure, Tartronsäure oder Weinsäure. [0211] Die organischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Aminosäuren, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethanesulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorobenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4- Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-1 -carbonsäure, Glukoheptonsäure, 3-phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure, 4-Hydroxybutansäure, und dergleichen.
[0212] Unter den organischen Säuren, die mit den physiologischen Kühlstoffen der vorliegenden Erfindung Säureadditionssalze bilden, sind am meisten bevorzugt Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure oder Weinsäure.
[0213] Die Metallionen zur Salzbildung, die ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton ersetzen, sind ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkalimetallionen, vorzugsweise Na+ oder K+, Erdalkalimetallionen, vorzugsweise Ca++, Mg++, und Aluminium+++.
[0214] Die koordinierende organische Base zur Salzbildung ist ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
[0215] In der nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen umfassen die Begriffe „physiologischer Kühlstoff“ oder „Verbindung“ sowohl die neutrale, ungeladene Form des Kühlstoffs/der Verbindung als auch gleichermaßen die Salzform des Kühlstoffs/der Verbindung.
[0216] Wegen ihrer besseren Löslichkeit sind die Salze der physiologischen Kühlstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Die bessere Wasserlöslichkeit bedingt auch eine bessere Verfügbarkeit der Kühlstoffe bzw. Verbindungen bei ihrer Anwendung.
[0217] Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Kühlstoffe oder ihre Salze die gemeinsame Eigenschaft haben, in vivo schon in niedriger Dosierung im niedrigen ppm-Bereich von etwa 5 ppm eine besonders lange und intensive Kühlwirkung auf der Haut oder Schleimhaut zu erzielen. Dies bedeutet, dass in der Endzubereitung eine geringere Dosierung des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder seines Salzes erforderlich ist, um einen intensiven Kühleffekt zu bewirken. Somit stellen die hierin beschriebenen Verbindungen besonders effiziente Kühlsubstanzen dar. Dies war für die in dieser Anmeldung erwähnten TRPM8-Modulatoren nicht vorhersehbar.
[0218] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zeichnen sich darüber hinaus dadurch aus, dass ihre Kühlwirkung schnell einsetzt; andere der erfindungsgemäßen Kühlstoffe haben hingegen eine aufbauende, d.h. im Laufe der Zeit sich steigernde Kühlwirkung, die eine längeren und intensiven Kühleffekt hervorruft.
[0219] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe sind zudem farblos und nicht verfärbend, was insbesondere für ihre Lagerung und/oder die Anwendung im Endprodukt sehr vorteilhaft ist. Folglich zeichnen sich die hierin beschriebenen Verbindungen als besonders geeignete Zusatzstoffe in diversen Zubereitungen aus. Außerdem sind die vorliegend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen weitestgehend geschmacks- und geruchsneutral, sodass sie sich auch hervorragend zur Einarbeitung in neutrale und/ oder aromatisierte Zubereitungen eignen, ohne einen als negativ, beispielsweise als bitter empfundenen Geschmackseindruck zu erwecken oder den intendierten Geschmack- oder Geruchseindruck nachteilig zu beeinflussen.
[0220] Die Salze der erfindungsgemäßen Kühlstoffe zeigen in vitro eine bessere Löslichkeit als ihre neutralen, ungeladenen Äquivalente, was insbesondere vorteilhaft ist bei ihrer Verwendung im Oral-care-Bereich.
[0221] Bisher gab es im Stand der Technik keine Hinweise dazu, dass speziell die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen oder ihre Salze überhaupt eine Kühlwirkung bewirken können und schon gar nicht eine besonders langanhaltende Kühlwirkung.
[0222] Ebenso überraschend war auch, dass die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder ihre Salze in der Lage sind, die bekannten geschmacklichen Nachteile von Aromen, speziell auch von Süßstoffen wie etwa den Steviosiden, zu maskieren. Dabei wird insbesondere der stechende, bittere und metallische Nachgeschmack schon bei Zugabe geringer Mengen effektiv überdeckt.
[0223] Somit eignen sich die hierin beschriebenen Verbindungen als besonders effiziente Kühlsubstanzen, welche sich besonders gut in eine Vielzahl von Formulierungen einarbeiten lassen. Wegen ihrer besseren Löslichkeit sind insbesondere die Salze, noch mehr bevorzugt die Säureadditionssalze, der erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zur Verwendung im Oral-care-Bereich.
[0224] Besonders bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 1 wiedergegeben werden: [0225] Tabelle 1 : Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %
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[0226] Die in Tabelle 1 aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.
[0227] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle 1 können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden. [0228] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle 1 besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.
[0229] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B- 11 , B14, B-15, B-17, B-18, B- 19 und B-21 (TRPM8 Aktivierung > 90 %) und insbesondere die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B-14, B-15, B-17, B-18 und B- 19 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.
[0230] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen B- 01 (TRPM8-Aktivierung von 262 %), B-02 (TRPM8-Aktivierung von 227 %), B-03 (TRPM8- Aktivierung von 221 %), B-04 (TRPM8-Aktivierung von 210 %), B-05 (TRPM8-Aktivierung von 205 %), B-06 (TRPM8-Aktivierung von 205 %) und B-07 (TRPM8-Aktivierung von 203 %) am allermeisten bevorzugt.
[0231] Die Verbindung B-01 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethylgruppe substituiert ist, und Z für eine -NH- Cyclopropyl-Gruppe steht.
[0232] Die Verbindung B-02 (Pyrazin -Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethylgruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CH3- Gruppe steht.
[0233] Die Verbindung B-03 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CH3- Gruppe steht.
[0234] Die Verbindung B-04 (Pyrazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine Methylen- Gruppe steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0235] Die Verbindung B-05 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -N(CHs)2- Gruppe steht. [0236] Die Verbindung B-06 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, Y für eine Methylen- Gruppe steht und Z für eine Azetidin-Gruppe steht.
[0237] Die Verbindung B-07 (Triazin-Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (V) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, die zusammen mit den C-Atomen des Triazin-Rings, an die sie gebunden sind, ein kondensiertes Ringsystem bilden, d.h. ein 1 ,2,4-Triazatriphenylen, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0238] Noch mehr bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle A wiedergegeben werden:
[0239] Tabelle A: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %
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[0240] Die in T abelle A aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Va) oder (Via) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.
[0241] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle A können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden. [0242] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle A besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.
[0243] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen B-01, B-02, B-03, B-05, B-07, B-11 , B14, B-15 und B-18 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen B-01, B-02, B-03, B-05 und B-07, welche eine außerordentlich hohe TRPM8- Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.
[0244] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen B- 01 (TRPM8-Aktivierung von 262 %), B-02 (TRPM8-Aktivierung von 227 %), B-03 (TRPM8- Aktivierung von 221 %), B-05 (TRPM8-Aktivierung von 205 %), und B-07 (TRPM8-Aktivierung von 203 %) am allermeisten bevorzugt.
[0245] Gleichermaßen besonders bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 2 wiedergegeben werden:
[0246] Tabelle 2: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %
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[0247] Die in Tabelle 2 aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.
[0248] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle 2 können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden.
[0249] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen. [0250] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A- 08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 (TRPM8 Aktivierung > 90 %) und insbesondere die Verbindungen A-01 , A-02, A-03 A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15 und A-16 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07 und A-08, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8-Aktivierung > 150 %) zeigen.
[0251] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen A- 01 (TRPM8-Aktivierung von 278 %), A-02 (TRPM8-Aktivierung von 265 %), A-03 (TRPM8- Aktivierung von 260 %), A-04 (TRPM8-Aktivierung von 215 %), A-05 (TRPM8-Aktivierung von 190 %), A-06 (TRPM8-Aktivierung von 186 %) und A-07 (TRPM8-Aktivierung von 183 %) und A-08 (TRPM8-Aktivierung von 177 %) am allermeisten bevorzugt.
[0252] Die Verbindung A-01 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0207] Die Verbindung A-02 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0208] Die Verbindung A-03 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substiutiert ist, steht und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0209] Die Verbindung A-04 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für eine cis- Cyclopropyl-Gruppe steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0210] Die Verbindung A-05 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 eine CH3-Gruppe und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine verzweigte Methylen-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, steht, und Z für eine -NH-CHs-Gruppe steht.
[0211] Die Verbindung A-06 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X für ein S-Atom steht, Y für eine Methylen-Gruppe steht, und Z für eine -NH-Cyclopropyl-Gruppe steht. [0212] Die Verbindung A-07 (Oxazol- Derivat) ist dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VII) R1 und R2 eine Phenyl-Gruppe repräsentieren, X und Y für eine Methylen-Gruppe stehen, und Z für eine -NH-CH2-CHs-Gruppe steht.
[0253] Noch mehr bevorzugt sind die physiologischen Kühlstoffe der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle B wiedergegeben werden:
[0254] Tabelle B: Erfindungsgemäße Strukturen mit relativer TRPM8 Aktivierung in %
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[0255] Die in Tabelle B aufgezählten erfindungsgemäßen Kühlstoffe gemäß den allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa) liegen entweder in neutraler, ungeladener Form vor oder liegen in Form ihrer Salze vor, wie z.B. als Säureadditionssalz, mit anorganischen oder organischen, ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie dies oben im Einzelnen beschrieben wurde. Insofern gilt auch hier das oben Gesagte gleichermaßen.
[0256] Die Kühlstoffe gemäß Tabelle B können dabei in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen und folglich auch so in Formulierungen eingesetzt werden.
[0257] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Tabelle B besonders hohe TRPM8-Aktivierungen aufweisen und sich somit hervorragend als Kühlstoffe eignen.
[0258] Die am meisten bevorzugten Kühlstoffe, d.h. Kühlstoffe mit einer besonders effizienten und starken TRPM8-Aktivierung, d.h. effizienten und intensiven Kühlwirkung bei geringer Einsatzmenge, sind die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-05, A-09, A-10 und A-12 (TRPM8 Aktivierung > 100 %). Besonders bevorzugt sind dabei vor allem die Verbindungen A-01 , A-02, A-03 und A-05, welche eine außerordentlich hohe TRPM8-Aktivität (TRPM8- Aktivierung > 150 %) zeigen.
[0259] Wegen ihrer herausragenden relativen TRPM8-Aktivierung sind die Verbindungen A- 01 (TRPM8-Aktivierung von 278 %), A-02 (TRPM8-Aktivierung von 265 %), A-03 (TRPM8- Aktivierung von 260 %) und A-05 (TRPM8-Aktivierung von 190 %) am allermeisten bevorzugt.
[0213] Es hat sich gezeigt, dass die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B14, B-15, B-17, B-18, B-19 und B-21 und A-01 , A- 02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 besonders hohe TRPM8-Aktivitäten aufweisen und folglich intensive und gleichzeitig effiziente Kühleffekte zeigen; d.h. um eine intensive Kühlwirkung zu erzeugen sind nur geringe Mengen im niedrigen ppm-Bereich von etwa 5 ppm, an der erfindungsgemäßen Substanz nötig (geringe EC50-Werte, siehe experimentelle Daten weiter unten). Auch bei der sensorischen Beurteilung, d.h. der Verkostung der jeweiligen Proben konnten intensive Kühlwirkungen nachgewiesen werden. So wurde durch die Panellisten die Kühlwirkung der Verbindung B-11 mit einem Score von 5.3 bewertet bei einer Einsatzmenge von 5 ppm. Entsprechend lag die sensorisch bewertete Kühlintensität unter Berücksichtigung der Einsatzmenge der Verbindungvergleichbar bei derjenigen, welche für die Kühlsubstanz WS-3 als Referenz in einer sechsfach höheren Konzentration (Einsatzmenge: 30 ppm; sensorisch ermittelte Kühlintensität: Score 5,4) ermittelt wurde.
[0214] Auch die Verbindungen A-2 und A-10 zeigen sehr hohe TRPM8-Aktivitäten sowie sensorisch intensiv wahrgenommene Kühleffekte (sensorisch ermittelte Kühlintensitäten: Score 5,4 bzw. Score 5,38) und eignen sich somit als besonders effizienter Kühlstoff. [0215] Von den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII) und (VIII) am allermeisten bevorzugt. Am allermeisten bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Va), (Via), (Vila) und (Villa). Diese Kühlstoffe zeichnen sich durch eine hohe TRPM8 Aktivierung aus und weisen gleichzeitig sensorisch sehr hohe Kühlintensitäten auf. Sie rufen bereits in geringen Konzentrationen intensive Kühleffekte hervor und liegen in der Regel deutlich unterhalb des EC50- Referenzwertes von 1,72 pM für die Substanz WS-3, wie dies im nachfolgenden experimentellen Teil gezeigt wird.
[0216] Die erfindungsgemäßen physiologischen Amin-Kühlstoffe sind zwar noch nicht aus dem Stand der Technik bekannt, lassen sich jedoch nach allgemein bekannten Standardverfahren der präparativen organischen Chemie herstellen, die in den folgenden Schemata beispielhaft verallgemeinert dargestellt sind.
[0217] Schema 1:
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[0218] Schema 2:
Oxalyl Chloride Ar1\ .N R1-0H/NR2H Ar1^N
Jj CI - > J NR2/0/S-R1
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DCM / DMF, Reflux
Ar2/ 0 Base, Solvent, Heating Ar2'^'°
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R1-X
Base, Solvent, Heating
[0219] Schema 3:
Figure imgf000124_0003
[0220] Schema 4:
Figure imgf000124_0001
Y=-(CH2)n-
[0221] Schema 5:
Figure imgf000124_0002
Y=-(CH2)n-
[0222] Schema 6: S
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[0223] Schema 7:
Figure imgf000125_0002
[0224] Schema 8:
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[0225] Schema 9:
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Y = CH oder N
[0226] Schema 10:
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[0228] Grundsätzlich umfasst die vorliegende Erfindung alle Mischungen aus den einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) und folglich auch der allgemeinen Formeln (V) bis (VIII)) bzw. (Va) bis (VIII) und deren Verwendung als Kühlstoffe bzw. Kühlstoffmischungen. Nichtsdestotrotz eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Mischung mit anderen, bereits bekannten Kühlstoffen.
[0229] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft demnach eine physiologische Kühlstoffmischung, umfassend oder bestehend aus:
(a) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert; und gegebenenfalls
(b) mindestens einen weiteren physiologischen Kühlstoff; und/oder gegebenenfalls
(c) mindestens ein Lösungsmittel.
[0230] In einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung eine Kühlstoffmischung umfassend oder bestehend aus mindestens eine(r) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert. Optional umfasst die Kühlstoffmischung außerdem einen weiteren physiologischen Kühlstoff sowie optional mindestens ein geeignetes Lösungsmittel.
[0231] Der besondere Vorteil derartiger Kühlstoffmischungen ist darin zu sehen, dass eine synergistische Verstärkung der Kühlwirkung bzw. des Kühleffekts beobachtet werden kann. [0232] Geeignete Kühlstoffe, die die Komponente (b) bilden und zu dem/den Kühl Stoff (en), der/die die Komponente (a) bildet/bilden, verschieden sind, sind ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Menthol, Menthol Methyl Ether (FEMA GRAS 4054), Monomenthyl Glutamat (FEMA GRAS 4006), Menthoxy-1 ,2-propandiol (FEMA GRAS 3784), Dimenthylglutarat (FEMA GRAS 4604), Hydroxymethylcyclohexylethanon (FEMA GRAS 4742), 2-(4-Ethylphenoxy)-N- (1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamid (FEMA GRAS 4880), WS-23 (2-lsopropyl- N,2,3-trimethylbutyramid, FEMA GRAS 3804), N-(4-(Cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5- dimethylcyclohexan carboxamid (FEMA GRAS 4882), N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2- isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan-carboxamid (FEMA GRAS 4881), N-(2-Hydroxy-2- phenylethyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan-1 -carboxamid (FEMA GRAS 4896), 3,4- Methylenedioxy Zimtsäure, (E)-3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamid (FEMA GRAS 4788), Menthol Propylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3806), Menthyl-N- ethyloxamat, Monomethyl Succinat (FEMA GRAS 3810), WS-3 (N-Ethyl-p-menthan-3- carboxamide, FEMA GRAS 3455), Menthol Ethylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3805), WS-5 (Ethyl-3-(p-menthan-3-carboxamido)acetat, FEMA GRAS 4309), WS-12 (1 R,2S,5R)-N- (4-Methoxyphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4681), WS-27 (N-Ethyl-2,2- diisopropylbutanamid, FEMA GRAS 4557), N-Cyclopropyl-5-methyl-2- isopropylcyclohexancarboxamid (FEMA GRAS 4693), WS-116 (N-(1 ,1-Dimethyl-2- hydroxyethyl)-2,2-diethylbutanamid, FEMA GRAS 4603), Menthoxyethanol (FEMA GRAS 4154), N-(4-Cyanomethylphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4496), N-(2-(Pyridin- 2-yl)ethyl)-3-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4549), N-(2-Hydroxyethyl)-2-isopropy-1-
2.3-dimethylbutanamid (FEMA GRAS 4602), (2S,5R)-N-[4-(2-Amino-2-oxoethyl)phenyl]-p- menthancarboxamid (FEMA GRAS 4684), N-Cyclopropyl-5-methyl-2- isopropylcyclohexancarboncarboxamid (FEMA GRAS 4693), 2-[(2-p-Menthoxy)ethoxy]- ethanol (FEMA GRAS 4718), (2,6-Diethyl-5-isopropyl-2-methyltetrahydropyran (FEMA GRAS 4680), trans-4-tert-Butylcyclohexanol (FEMA GRAS 4724), 2-(p-Tolyloxy)-N-(1 H-pyrazol-5-yl)- N-((thiophen-2-yl)methyl)acetamid (FEMA GRAS 4809), Menthon glycerol ketal (FEMA GRAS 3807 und 3808), (-)-Menthoxypropan-1 ,2-diol, 3-(1-Menthoxy)-2-methylpropan-1 ,2-diol (FEMA GRAS 3849), Isopulegol, (+)-cis und (-)-trans-p-Menthan-3,8-diol (62:38, FEMA GRAS 4053),
2.3-Dihydroxy-p-menthan, 3,3,5-trimethylcyclohexanon glycerol ketal, Menthyl pyrrolidon carboxylat, (1 R,3R,4S)-3-menthyl-3,6-dioxaheptanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl methoxyacetat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl-3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat, (1 R,2S,5R)-Menthyl-11-hydroxy-3,6,9- trioxaundecanoat, Cubebol (FEMA GRAS 4497), 2-lsopropyl-5-methylcyclohexyl-4- (dimethylamino)-4-oxobutanoat (FEMA GRAS 4230), Menthyllactat (FEMA GRAS 3748), 6- lsopropyl-3,9-dimethyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-on (FEMA GRAS 4285), N-Benzo[1 ,3]- dioxol-5-yl-3-p-menthancarboxamid, N-(1-Isopropyl-1 ,2-dimethylpropyl)-1 ,3-benzodioxol-5- carboxamid, N-(R)-2-Oxotetrahydrofuran-3-yl-(1 R,2S,5R)-p-menthan-3-carboxamid,
Mischung aus 2,2,5,6,6-Pentamethyl-2,3,6,6a-tetrahydropentalen-3a(1 H)-ol und 5-(2- Hydroxy-2-methylpropyl)-3,4,4-trimethylcyclopent-2-en-1-on; (2S,5R)-2-lsopropyl-5-methyl-N- (2-(pyridin-4-yl)ethyl)cyclohexancarboxamide; (1S,2S,5R)-N-(4-(cyanomethyl)phenyl)-2- isopropyl-5-methylcyclohexancarboxamid, 1 ,7-lsopropyl-4,5-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-5-en Derivate, 4-Methoxy-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]benzamid, 4-Methoxy-N-phenyl-N-[2- (pyridin-2-yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Chloro-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2- yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Cyano-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]-benzensulfonamid, 4- ((Benzhydrylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((Bis(4- methoxyphenyl)methylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((1 ,2-diphenylethylamino)methyl)- 2-methoxyphenol, 4-((Benzhydryloxy)methyl)-2- methoxyphenol, 4-((9H-Fluoren-9- ylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4- ((benzhydrylamino)methyl)-2-ethoxyphenol, 1-(4- Methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)vinyl-4-methoxybenzoat, 2-(1- lsopropyl-6-methyl-1 H- enzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methoxybenzoat, (Z)-2-(1-lsopropyl-5-methyl-1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4- methoxybenzoat, 3-Alkyl-p-methan-3-ol Derivate, Derivate von Fenchyl, D-Bornyl, L-Bornyl, exo-Norbornyl, 2-Methylisobornyl, 2-Ethylfenchyl, 2-Methylbornyl, cis-Pinan-2-yl, Verbanyl und Isobornyl, Menthyloxamat-Derivate, Menthyl 3-oxocarbonsäureester, N-alpha- (Menthancarbonyl)aminosäureamide, p-Menthan carboxamid und WS-23 Analoga, (-)- (1 R,2R,4S)-Dihydroumbellulol, p-Menthan alkyloxyamid, Cyclohexan-Derivate, Butanon- Derivate, Mischung aus 3-Menthoxy-1-propanol und 1-Menthoxy-2-propanol, 1-[2- ydroxyphenyl]-4-[2-nitrophenyl]-1 ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on, 4-Methyl-3-(1-pyrrolidinyl)- 2-[5H]-furanon sowie deren Gemischen. FEMA steht dabei jeweils für „Flavor and Extracts Manufacturers Association“ und GRAS ist definiert als „Generally Regarded As Safe“. Eine FEMA GRAS Bezeichnung bedeutet, dass die so gekennzeichnete Substanz nach Standardmethoden getestet und für toxikologisch unbedenklich erachtet wird.
[0233] Grundsätzlich eignen sich alle bekannten Substanzen mit Kühleffekt als Komponente (b). Aus Gründen der Lebensmittelsicherheit sind allerdings diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche eine Bezeichnung nach FEMA GRAS führen bzw. sofern die besagt Kühlmischung dies erfordert.
[0234] Ein erster wichtiger Vertreter der Stoffe, die die Komponente (b) bilden, stellt das Monomenthyl Succinat (FEMA GRAS 3810) dar. Sowohl das Succinat als auch das analoge Monomenthyl Glutarat (FEMA GRAS 4006) stellen wichtige Vertreter von Monomenthylestern auf Basis von Di- und Polycarbonsäuren dar.
[0235] Die nächste wichtige Gruppe von im Sinne der Erfindung bevorzugten Mentholverbindungen umfasst Carbonatester von Menthol und Polyolen, wie beispielsweise Glykolen, Glycerin oder Kohlenhydraten, wie beispielsweise Menthol Ethylenglycol Carbonat (FEMA GRAS 3805 = Frescolat® MGC), Menthol Propylenglycol Carbonat (FEMA GRAS 3784 = Frescolat® MPC), Menthol 2-Methyl-1 ,2-propandiol Carbonat (FEMA GRAS 3849) oder den entsprechenden Zuckerderivaten. Außerdem bevorzugt sind N-(4-Cyanomethylphenyl)-p- menthancarboxamid (FEMA GRAS 4496), N-(2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-3-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4549) und (E)-3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamid (FEMA GRAS 4788) als Komponente (b).
[0236] Im Sinne der Erfindung bevorzugt sind die Mentholverbindungen Menthyl Lactat (FEMA GRAS 3748 = Frescolat® ML) und insbesondere das Menthon Glyceryl Acetal (FEMA GRAS 3807) bzw. Menthon Glyceryl Ketal (FEMA GRAS 3808), das unter der Bezeichnung Frescolat® MGA vermarktet wird.
[0237] In diese Gruppe von Verbindungen gehört auch das 3-(1-Menthoxy)-1 ,2-propandiol, das auch als Cooling Agent 10 bekannt ist (FEMA GRAS 3784), sowie das 3-(1-Menthoxy)-2- methyl-1,2-propandiol (FEMA GRAS 3849), das über eine zusätzliche Methylgruppe verfügt.
[0238] Als ganz besonders vorteilhaft haben sich unter den o.g. Stoffen Menthon Glyceryl Acetal/Ketal sowie das Menthyl Lactat sowie Menthol Ethylen Glycol Carbonat bzw. Menthol Propylen Glycol Carbonat erwiesen, die die Anmelderin unter den Bezeichnungen Frescolat® MGA, Frescolat® ML, Frecolat® MGC und Frescolat® MPC vertreibt.
[0239] Weitere bevorzugte Komponenten (b) ergeben sich aus der folgenden Tabelle 3:
[0240] Tabelle 3: Weitere geeignete Substanzen als Komponente (b)
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[0241] In den 70er Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurden erstmals Mentholverbindungen entwickelt, die in der 3-Stellung über eine C-C-Bindung verfügen und von denen ebenfalls eine Reihe von Vertretern im Sinne der Erfindung eingesetzt werden können. Diese Stoffe werden im Allgemeinen als WS-Typen bezeichnet. Grundkörper ist ein Mentholderivat, bei dem die Hydroxylgruppe gegen eine Carboxylgruppe ersetzt ist (WS-1). Von dieser Struktur leiten sich alle weiteren WS-Typen ab, wie beispielsweise die ebenfalls im Sinne der Erfindung bevorzugten Spezies WS-3, WS-4, WS-5, WS-12, WS-14, WS-23, WS- 27 und WS-30 oder die Ester oder N-substituierten Amide der vorgenannten Verbindungen.
[0242] Weiterhin besonders bevorzugt ist der Kühlstoff 2-(p-Tolyloxy)-N-(1 H-pyrazol-5-yl)-N- ((thiophen-2-yl)methyl)acetamid (FEMA GRAS 4809). Zudem bevorzugt sind auch 2-(4- Ethylphenoxy)-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamid (FEMA GRAS 4880) und/oder N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan-carboxamid (FEMA GRAS 4881) und/oder N-(4-(Cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5- dimethylcyclohexan carboxamid (FEMA GRAS 4882).
[0243] Weitere bevorzugte Komponenten (b), die mit mindestens einem erfindungsgemäßen Kühlstoff der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) oder wie in Tabelle 1 oder Tabelle 2 aufgeführt und vorstehend definiert, kombiniert werden, ergeben sich aus der folgenden Tabelle 4:
[0244] Tabelle 4: Weitere geeignete Substanzen als Komponente (b)
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sowie deren Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren.
[0245] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen können die Komponenten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 : 99,9 bis etwa 99,0 : 0,1 , vorzugsweise von etwa 1 : 99 bis etwa 99 : 1, noch mehr bevorzugt von etwa 10 : 90 bis etwa 90 : 10, noch weiter bevorzugt von etwa 25 : 75 bis etwa 75 : 25 und insbesondere von etwa 40 : 60 bis etwa 60 : 40 bezogen auf die gesamte Kühlstoffmischung enthalten.
[0246] Um die Kühlwirkung der Kühlstoffe ausschöpfen zu können und zu optimieren, sowie eine einfachere Verarbeitung in Aromen und Halbfertigwaren oder anderen Endprodukten zu gewährleisten, müssen die Kühlstoffe vor der Verarbeitung in eine Lösung überführt werden. Allerdings ist die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Kühlstoffe in manchen Fällen nicht ausreichend, so dass dies bei der Lagerung, Handhabung oder Weiterverarbeitung Probleme bereitet.
[0247] Zum einen können die zuvor genannten Kühl Wirkstoffe, die die Komponente (b) der Kühlstoffmischung bilden, als Lösungsmittel für den Kühlstoff bzw. die Kühlstoffe, der/die die Komponente (a) der Kühlstoffmischung bildet/bilden, fungieren.
[0248] Vorteilhafterweise umfasst die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung zum anderen als weitere Komponente (c) mindestens ein Lösungsmittel.
[0249] Als vorteilhaft haben sich dabei einzelne Lösungsmittel oder Lösungsmittelsysteme erwiesen, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und Mischungen daraus.
[0250] Optamint beispielsweise ist eine Mischung aus mehr als 50 verschiedenen natürlichen ätherischen Ölen und natürlichen oder naturidentischen Aromastoffen. Optaminte weisen variable Zusammensetzungen von verschiedenen (teilweise fraktionierten) Ölen auf, welche vorzugsweise eine Mischung aus beispielsweise unterschiedlichen Pfefferminzölen und Krauseminzölen, sowie Eucalyptus Globulus Öl, Sternanisöl, Menthol, Menthon, Isomenthon, Menthylacetat, Anethol, Eucalyptol usw. darstellt. Eine exakte Wiedergabe der Zusammensetzung der Optaminte ist daher nicht möglich. Die Produktserie Optamint® ist kommerziell erhältlich bei der Firma Symrise AG.
[0251] Beispielsweise können Benzylalkohol oder 2-Phenylethanol oder Benzylbenzoat als Lösungsmittel in der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung eingesetzt werden.
[0252] Die Verwendung von Benzylalkohol oder 2-Phenyethanol oder Benzylbenzoat kann beispielsweise verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Kühlstoffe in Lösung zu bringen und dabei auch eine stabile Lösung, d.h. Kühlstoffmischung, für eine entsprechende Lagerung, zu erhalten.
[0253] Es können außerdem Lösungsmittelsysteme, d.h. Lösungsmittel-kombinationen aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln, zur Lösung der erfindungsgemäßen Kühlstoffe eingesetzt werden. Vor allem im Hinblick auf den späteren Anwendungsbereich kann durch den Einsatz von Lösungsmitteln, die ebenfalls eine kühlende Wirkung zeigen können, ein weiterer Schritt im (End-)Produktionsschritt eingespart werden.
[0254] In einer beispielhaften Ausführungsform ist das Lösungsmittel in der Kühlstoffmischung daher ein binäres System aus zwei Lösungsmittelsubstanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0255] Geeignet sind gemäß der vorliegenden Erfindung beispielsweise binäre Lösungsmittelsysteme von Benzylalkohol und einer weiteren Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0256] Geeignet sind außerdem binäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit einem weiteren Lösungsmittel enthalten oder daraus bestehen. So eignen sich vorliegend auch die binären Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen ausgewählt aus: Benzylalkohol und 2-Phenylethanol, Benzylalkohol und Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Diethylsuccinat, Benzylalkohol und Triethylcitrat, Benzylalkohol und Triacetin, Benzylalkohol und Ethanol, Benzylalkohol und Pfefferminzöl, Benzylalkohol und Anethol, Benzylalkohol und Optamint, Benzylalkohol und Propylenglykol, Benzylalkohol und Menthol, Benzylalkohol und Menthyl Lactate (Frescolat® ML), Benzylalkohol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Benzylalkohol und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), Benzylalkohol und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Benzylalkohol und Menthancarbonsäureestern und -amiden.
[0257] Weiterhin sind ebenfalls die folgenden binären Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen geeignet: 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Diethylsuccinat und 2-Phenylethanol, Triacetin und Benzylbenzoat, Triethylcitrat und Triacetin, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Optamint, Anethol und Triacetin, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triacetin und Menthon Glyceryl Acetal (Frescolat® MAG), Optamint und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC).
[0258] Geeignete Kühlstoffmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel (c) daher beispielsweise eine binäre Lösungsmittelkombination bzw. -mischung, wie oben beschrieben.
[0259] Die binären Lösungsmittelmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen beispielsweise die folgenden Verhältnisse auf: Lösungsmittel (1) : Lösungsmittel (2) in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise in einem Verhältnis von 8 : 2 bis 2 : 8, noch mehr bevorzugt von 6 : 4 bis 4 : 6 und am meisten bevorzugt in einem Verhältnis von 5 : 5.
[0260] Die vorgenannten geeigneten binären Lösungsmittelmischungen können die erfindungsgemäßen Kühlstoffe lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung halten.
[0261] In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform ist das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem für die erfindungsgemäßen Kühlstoffe ein ternäres System aus drei Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol, 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0262] Geeignet sind hierbei beispielsweise ternäre Lösungsmittelkombinationen bzw. - mischungen von Benzylalkohol und zwei weiteren Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie auch weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0263] Geeignet sind dabei ternäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit zwei weiteren Lösungsmitteln enthalten oder daraus bestehen, wobei die beiden weiteren Lösungsmitteln ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 2-Phenylethanol und Benzylbenzoat, 2-Phenylethanol und Diethylsuccinat, Triethylcitrat und Triacetin, Triacetin und Ethanol, Triacetin und Pfefferminzöl, Menthol Ethylene Glycol Carbonat (Frescolat® MGC) und Anethol, 2-Phenylethanol und Optamint, Optamint und Propylenglykol, Diethylsuccinat und Menthol, Triacetin und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Anethol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triacetin und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), 2-Phenylethanol und Menthon Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), 2-Phenylethanol und Menthancarbonsäureestern und - amiden, 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triacetin und Benzylbenzoat, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, Anethol und Triacetin, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triacetin und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Optamint und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC). Benzylbenzoat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), 2-Phenylethanol und Triethylcitrat, Triethylcitrat und Diethylsuccinat, Pfefferminzöl und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), und Ethanol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML).
[0264] Weiterhin geeignet sind beispielsweise die folgenden ternären Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen: Triethylcitrat, Triacetin, Menthyl Lactat (Frescolat® ML),
Triacetin, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl,
2-Phenylethanol, Optamint und Pfefferminzöl,
2-Phenylethanol, Triacetin und Optamint,
Anethol, Benzylalkohol und Triacetin,
2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Optamint
2-Phenylethanol, Diethylsuccinat und Optamint
Triethylcitrat, Triacetin und Pfefferminzöl,
Optamint, Triacetin und Ethanol,
Triacetin, Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC) und Anethol,
2-Phenylethanol, Optamint und Propylenglykol,
Diethylsuccinat, Triacetin und Menthol,
Triacetin, Benzylbenzoat und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),
Anethol, Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC) und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC),
Triacetin, 2-Phenylethanol und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Menthancarbonsäureestern und -amiden, Triacetin, 2-Phenylethanol und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Menthyl Lactat (Frescolat® ML), 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, Anethol, Triacetin und Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA),
Optamint, Benzylbenzoat und Menthyl Lactat (Frescolat® ML), und Benzylbenzoat, Triethylcitrat und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC).
[0265] Die ternären Lösungsmittelmischungen im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen beispielsweise die folgenden Verhältnisse auf: Lösungsmittel (1) : Lösungsmittel (2) : Lösungsmittel (3) in einem Verhältnis von in einem Verhältnis von 10 : 1 : 15 bis 5 : 1 : 3, oder in einem Verhältnis von 4 : 1 : 7 bis 7 : 1 : 4, oder in einem Verhältnis von 2 : 2 : 4 bis 4 : 4 : 2.
[0266] Die vorgenannten geeigneten ternären Lösungsmittelmischungen zeigten sich insbesondere gut in der Eigenschaft, die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zu lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.- % bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung zu halten.
[0267] Dies hat den Vorteil, dass dadurch der/die erfindungsgemäße(n) Kühlstoff(e) in einer variablen, für die Endformulierung geeigneten Menge dargestellt werden kann/können, so dass das Angebot von Kühlstoffmischungen, in denen der/die Kühlstoff(e) gelöst vorliegt/vorliegen, breit aufgestellt ist.
[0268] In einer weiteren geeigneten Ausführungsform ist das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem für die erfindungsgemäßen Kühlstoffe ein quartäres System aus vier Lösungsmitteln, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Benzylalkohol, 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0269] Geeignet sind hierbei beispielsweise quartäre Lösungsmittelkombi-nationen von Benzylalkohol und drei weiteren Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2- Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und weiteren Kühlstoffen, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden.
[0270] Geeignet sind quartäre Lösungsmittelkombinationen bzw. -mischungen, die beispielsweise Benzylalkohol mit drei weiteren Lösungsmitteln enthalten oder daraus bestehen, wobei die drei weiteren Lösungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
2-Phenylethanol, Triethylcitrat und Triacetin,
Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol und Triethylcitrat,
Triethylcitrat, Menthyl Lactat (Frescolat® ML) und Diethylsuccinat
Triethylcitrat, Triacetin und Anethol,
2-Phenylethanol, Triacetin, und Optamint,
Pfefferminzöl, Benzylalkohol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),
Optamint, Ethanol und Menthyl Lactat (Frescolat® ML),
2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Diethylsuccinat,
Triethylcitrat, Triacetin und Ethanol,
Pfefferminzöl, Anethol und Optamint,
2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Propylenglykol,
2-Phenylethanol, Benzylbenzoat und Menthol Propylen Glycol Carbonat (Frescolat® MPC), Triethylcitrat, Optamint und Ethanol,
Triacetin, Benzylbenzoat und Menthoxy-2-methyl-1 ,2-propandiol,
Menthone Glyceryl Acetal (Frescolat® MGA), Triacetin und Anethol.
[0271] Weiterhin geeignet sind beispielsweise die folgenden quartären Lösungsmittelkombinationen und Lösungsmittelmischungen:
Anethol, Triacetin, Pfefferminzöl und Menthol Ethylen Glycol Carbonat (Frescolat® MGC), Triacetin, Ethanol, 2-Phenylethanol und Pfefferminzöl, 2-Phenylethanol, Optamint, Diethylsuccinat und Pfefferminzöl, Anethol, 2-Phenylethanol, Benzylalkohol und Triacetin.
[0272] Die vorgenannten geeigneten quartären Lösungsmittelmischungen zeigten sich insbesondere gut in der Eigenschaft, die erfindungsgemäßen Kühlstoffe zu lösen und in einem breiten Bereich variabel, je nach Lösungsmittel bzw. Kombination der genannten Lösungsmittel, die Kühlstoffe in einer Menge von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt 5 Gew.- % bis 40 Gew.-% und weiter bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% stabil in Lösung zu halten. [0273] Dies hat den Vorteil, dass dadurch der/die erfindungsgemäße(n) Kühlstoff(e) in einer variablen, für die Endformulierung geeigneten Menge dargestellt werden kann/können, so dass das Angebot von Kühlstoffmischungen, in denen der/die Kühlstoff(e) gelöst vorliegt/vorliegen, breit aufgestellt ist.
[0274] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen enthalten oder bestehen vorzugsweise aus Komponente (a) und/oder Komponente (b) in einer Menge von 2 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 5 Gew.% bis 10 Gew.%, ganz besonders bevorzugt von 5 Gew.-% bis 8 Gew.-%, und/oder Komponente (c) in einer Menge von 80 Gew.-% bis 98 Gew.-%, bevorzugt 90 Gew.-% bis 98 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 90 Gew.-% bis 95 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 92 Gew.-% bis 95 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Kühlstoffmischung, mit der Maßgabe, dass die Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (c) zusammen 100 Gew.-% ergeben.
[0275] Diese Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung ist besonders vorteilhaft, da dadurch die Menge an Kühlstoffe(n) in der Endformulierung gesteuert werden kann.
[0276] Vorzugsweise enthält das Endprodukt den/die Kühlstoff(e) in einer Menge von in etwa 0,00001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, und noch bevorzugter 0,005 Gew.-% bis 1 Gew.-% oder 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% oder 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf des Gewicht der Endproduktes, insbesondere im Falle von Mundpflegezusammensetzungen.
[0277] Geeignete erfindungsgemäße Kühlstoffmischungen weisen beispielsweise die folgende Zusammensetzung auf oder bestehen beispielsweise aus:
5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, bzw. 8 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 92 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, oder
1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% Triethylcitrat, oder
1 - 3 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 97 Gew.-% Triacetin, oder
3 - 6 Gew.-% Kühlstoff(e) in 97 - 94 Gew.-% Diethylsuccinat, oder
5 - 15 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 85 Gew.-% 2-Phenylethanol, oder
5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylbenzoat, oder
1 - 3 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 97 Gew.-% Optamint, oder
1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% weitere Kühlstoffe, wie sie weiter oben als Komponente (b) beschrieben wurden, oder
2 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 98 - 96 Gew.-% Propylenglykol, oder
0,5 - 2 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95,5-98 Gew.-% Ethanol, oder
0,5 - 2 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95,5 - 98 Gew.-% Menthylacetat, oder
1 - 4 Gew.-% Kühlstoff(e) in 99 - 96 Gew.-% Pfefferminzöl, oder
2 - 5 Gew.-% Kühlstoff(e) in 98-95 Gew.-% Anethol, wobei sich jeweils beide Komponenten (Kühlstoff(e) und Lösungsmittel) in der Kühlstoffmischung immer zu 100 Gew.-% addieren. Beispielsweise besteht eine geeignete erfindungsgemäße Kühlstoffmischung aus 5 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 95 - 90 Gew.-% Benzylalkohol, besonders bevorzugt 8 - 10 Gew.-% Kühlstoff(e) in 92 - 90 Gew.-% Benzylalkohol.
[0278] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Aromazubereitung, umfassend oder bestehend aus
(d) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) oder wie in Tabelle 1 oder Tabelle 2 aufgeführt und vorstehend definiert; und
(e) mindestens einen Aromastoff.
[0279] Der besondere Vorteil dieser Mischungen bzw. Aromazubereitungen ist darin zu sehen, dass die Kühlstoffe in der Lage sind, bereits in kleinen Konzentrationen unangenehme, beispielsweise bittere oder adstringierende, Geschmackseindrücke von Aromen, speziell von Süßstoffen zu maskieren und dabei gleichzeitig einen intensiven und effizienten Kühleffekt zu vermitteln.
[0280] Für die Komponente (d) gilt gleichermaßen das oben Gesagte wie für die Komponente (a) der erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung, umfassend oder bestehend aus: (a) einen/m, zwei, drei oder mehrere(n) Kühlstoff(en) der allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) oder wie in Tabelle 1 , Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B aufgeführt und vorstehend definiert
[0281] Die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen umfassen einen oder mehrere Aromastoffe als Komponente (e), die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Acetophenon, Allylcapronat, alpha-lonon, beta-lonon, Anisaldehyd, Anisylacetat, Anisylformiat, Anethol, Benzaldehyd, Benzothiazol, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, beta-lonon, Butylbutyrat, Butylcapronat, Butylidenphthalid, Carvon, Camphen, Caryophyllen, Cineol, Cinnamylacetat, Citral, Citronellol, Citronellal, Citronellylacetat, Cyclohexylacetat, Cymol, Damascon, Decalacton, Dihydrocumarin, Dimethylanthranilat, Dimethylanthranilat, Dodecalacton, Ethoxyethylacetat, Ethylbuttersäure, Ethylbutyrat, Ethylcaprinat, Ethylcapronat, Ethylcrotonat, Ethylfuraneol, Ethylguajakol, Ethylisobutyrat, Ethylisovalerianat, Ethyllactat, Ethylmethylbutyrat, Ethylpropionat, Eucalyptol, Eugenol, Ethylheptylat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, gamma-Decalacton, Geraniol, Geranylacetat, Geranylacetat, Grapefruitaldehyd, Methyldihydrojasmonat (z.B. Hedion®), Heliotropin, 2- Heptanon, 3-Heptanon, 4-Heptanon, trans-2-Heptenal, cis-4-Heptenal, trans-2-Hexenal, cis- 3-Hexenol, trans-2-Hexensäure, trans-3-Hexensäure, cis-2-Hexenylacetat, cis-3- Hexenylacetat, cis-3-Hexenylcapronat, trans-2-Hexenylcapronat, cis-3-Hexenylformiat, cis-2- Hexylacetat, cis-3-Hexylacetat, trans-2-Hexylacetat, cis-3-Hexylformiat, para-
Hydroxybenzylaceton, Isoamylalkohol, Isoamylisovalerianat, Isobutylbutyrat, Isobutyraldehyd, Isoeugenolmethylether, Isopropylmethylthiazol, Laurinsäure, Leavulinsäure, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat, Menthol, Menthofuran, Methylanthranilat, Methylbutanol, Methylbuttersäure, 2-Methylbutylacetat, Methylcapronat, Methylcinnamat, 5-M ethylfurfural,
3.2.2-Methylcyclopentenolon, 6,5,2-Methylheptenon, Methyldihydrojasmonat, Methyljasmonat, 2-Methylmethylbutyrat, 2-Methyl-2-Pentenolsäure, Methylthiobutyrat, 3,1- Methylthiohexanol, 3-Methylthiohexylacetat, Nerol, Nerylacetat, trans, trans-2,4-Nonadienal, 2,4-Nonadienol, 2,6-Nonadienol, 2,4-Nonadienol, Nootkaton, delta Octalacton, gamma Octalacton, 2-Octanol, 3-Octanol, 1 ,3-Octenol, 1-Octylacetat, 3-Octylacetat, Palmitinsäure, Paraldehyd, Phellandren, Pentandion, Phenylethylacetat, Phenylethylalkohol, Phenylethylalkohol, Phenylethylisovalerianat, Piperonal, Propionaldehyd, Propylbutyrat, Pulegon, Pulegol, Sinensal, Sulfurol, Terpinen, Terpineol, Terpinoien, 8,3-Thiomenthanon,
4.4.2-Thiomethylpentanon, Thymol, delta-Undecalacton, gamma-Undecalacton, Valencen,
Valeriansäure, Vanillin, Acetoin, Ethylvanillin, Ethylvanillinisobutyrat (= 3-Ethoxy-4- isobutyryloxybenzaldehyd), 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und dessen Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Homofuraneol (= 2-Ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon), Homofuronol (= 2-Ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und 5-Ethyl-2-methyl-4-hydroxy- 3(2H)-furanon), Maltol und Maltol-Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Ethylmaltol), Cumarin und Cumarin-Abkömmlinge, gamma-Lactone (dabei vorzugsweise gamma-Undecalacton, gamma-Nonalacton, gamma-Decalacton), delta-Lactone (dabei vorzugsweise 4- Methyldeltadecalacton, Massoilacton, Deltadecalacton, Tuberolacton), Methylsorbat, Divanillin, 4-Hydroxy-2(oder 5)-ethyl-5(oder 2)-methyl-3(2H)-furanon, 2-Hydroxy-3-methyl-2- cyclopentenon, 3-Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, Essigsäureisoamylester, Buttersäureethylester, Buttersäure-n-butylester, Buttersäureisoamylester, 3-Methyl- buttersäureethylester, n-Hexansäureethylester, n-Hexansäureallylester, n-Hexansäure-n- butylester, n-Octansäureethylester, Ethyl-3-methyl-3-phenylglycidat, Ethyl-2-trans-4-cis- decadienoat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, 1 ,1-Dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexan, 2,6- Dimethyl-5-hepten-1-al und Phenylacetaldehyd, 2-Methyl-3-(methylthio)furan, 2-Methyl-3- furanthiol, bis(2-Methyl-3-furyl)disulfid, Furfurylmercaptan, Methional, 2-Acetyl-2-thiazolin, 3- Mercapto-2-pentanon, 2,5-Dimethyl-3-furanthiol, 2,4,5-Trimethylthiazol, 2- Acetylthiazol, 2,4- Dimethyl-5-ethylthiazol, 2-Acetyl-1-pyrrolin, 2-Methyl-3-ethylpyrazin, 2-Ethyl-3,5- dimethylpyrazin, 2-Ethyl-3,6-dimethylpyrazin, 2,3-Diethyl-5-methylpyrazin, 3-lsopropyl-2- methoxypyrazin, 3-lsobutyl-2-methoxypyrazin, 2-Acetylpyrazin, 2-Pentylpyridin, (E,E)-2,4- Decadienal, (E,E)-2,4-Nonadienal, (E)-2-Octenal, (E)-2-Nonenal, 2-Undecenal, 12- Methyltridecanal, 1-Penten-3-on, 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon, Guajakol, 3- Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, 3-Hydroxy-4-methyl-5-ethyl-2(5H)-furanon,
Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Methylsalicylat, Isopulegol sowie (hier nicht explizit genannte) Stereoisomere, Enantiomere, Stellungsisomere, Diastereomere, cis/trans-lsomere bzw. Epimere dieser Substanzen.
[0282] Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen als Aromastoffe der Komponente (e) insbesondere auch künstliche wie auch natürliche Süßstoffe und Süßstoffverstärker in Betracht. Diese können ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus
• Zuckeralkoholen (z.B. Erythritol, Threitol, Arabitol, Ribotol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Dulcitol, Lactitol);
• Proteinen (z.B. Miraculin, Monellin, Thaumatin, Curculin, Brazzein); • Synthetischen Süßstoffen (z.B. Magap, Natriumcyclamat, Acesulfam K, Neohesperidin Dihydrochalcon, Saccharin Natriumsalz, Aspartam, Superaspartam, Neotam, Alitam, Sucralose, Stevioside, Rebaudioside, Lugduname, Carrelame, Sucrononate, Sucrooctate, Monatin, Phenylodulcin);
• Süß schmeckenden Aminosäuren (z.B. Glycin, D-Leucin, D-Threonin, D-Asparagin, D- Phenylalanin, D-tryptophn, L-Prolin);
• Süß schmeckenden niedermolekularen Substanzen, wie z.B. Hernandulcin, Dihydrochalconglykoside, Glycyrrhizin, Glycerrhetinsäure, ihre Derivate und Salze, Extrakte von Lakritz (Glycyrrhizza glabra ssp.), Lippia dulcis Extrakte, Momordica ssp. Extrakte und/oder
• Pflanzlichen Extrakten, wie z.B. Momordica grosvenori [Luo Han Guo] und die daraus gewonnenen Mogroside, Hydrangea dulcis oder Stevia ssp. (z.B. Stevia rebaudiana) Extrakte bzw. daraus gewonnene Stevioside.
[0283] Die Komponente (e) umfasst mindestens einen der oben genannten Aromastoffe.
[0284] Die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen können dabei die Komponenten (d) und (e) zueinander im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 99 bis etwa 99 : 1 , vorzugsweise etwa 10 : 90 bis etwa 90 : 10, weiter bevorzugt etwa 25 : 75 bis etwa 75 : 25 und insbesondere etwa 40 : 60 bis 60 : 40 enthalten.
[0285] In einer weiter bevorzugten Variante liegt der eine oder die mehreren Kühlstoff(e) oder die Kühlstoffmischung oder die Aromazubereitung in verkapselter Form vor. Dies ist beispielsweise dann von besonderem Interesse, wenn die mit dem einen oder mehreren Kühlstoff(en) beladenen Kapseln auf textile Oberflächen, beispielsweise als Bestandteil von Weichspülern oder Wäschenachbehandlungsmittel, aufgebracht werden oder eine Ausrüstung durch den Einsatz von mit dem einen oder mehreren Kühlstoff(en) beladenen Kapseln, durch Zwangsapplikation, beispielsweise auf Strumpfhosen, erfolgt.
[0286] Unter Kapseln sind sphärische Aggregate zu verstehen, die mindestens einen festen oder flüssigen Kern enthalten, der von mindestens einer kontinuierlichen Hülle umschlossen ist. Bei der Verkapselung wird der eine oder die mehreren Kühlstoff(e), oder die Kühlstoffmischung oder die Aromazubereitung mit Hilfe eines Überzugsmaterials/Hüllmaterials verkapselt, sodass diese in Form von Makrokapseln mit Durchmessern von etwa 0,1 bis etwa 5 mm oder Mikrokapseln mit Durchmessern von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 mm vorliegen.
[0287] Folglich betrifft eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung auch physiologische Kühlstoffe oder physiologische Kühlstoffmischungen oder Aromazubereitungen in verkapselter Form.
[0288] Geeignete Überzugsmaterialien sind dabei beispielsweise Stärken, einschließlich deren Abbauprodukten sowie chemisch oder physikalisch erzeugten Derivaten (insbesondere Dextrine und Maltodextrine), Gelatine, Gummi Arabicum, Agar-Agar, Ghatti Gum, Gellan Gum, modifizierte und nicht-modifizierte Cellulosen, Pullulan, Curdlan, Carrageenane, Alginsäure, Alginate, Pektin, Inulin, Xanthan Gum und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Substanzen.
[0289] Unter den o.g. Überzugsmaterialien ist Gelatine (insbesondere Schweine-, Rind-, Geflügel- und/oder Fischgelatine) bevorzugt, wobei diese vorzugsweise einen Schwellfaktor von größer oder gleich 20, vorzugsweise von größer oder gleich 24, aufweist. Außerdem ist Gelatine besonders bevorzugt, da sie gut verfügbar ist und mit unterschiedlichen Schwellfaktoren bezogen werden kann.
[0290] Ebenfalls bevorzugt sind Maltodextrine (insbesondere auf Basis von Getreide, speziell Mais, Weizen, Tapioka oder Kartoffeln), die vorzugsweise DE-Werte im Bereich von 10 bis 20 aufweisen. Weiterhin bevorzugt sind Cellulosen (z.B. Celluloseether), Alginate (z.B. Natriumalginat), Carrageenan (z.B. beta-, jota-, lambda- und/oder kappa-Carrageenan), Gummi Arabicum, Curdlan und/oder Agar Agar.
[0291] Ebenfalls bevorzugt sind Alginatkapseln, wie sie beispielsweise in den folgenden Schriften ausführlich beschrieben werden: EP 0389700 A1 , US 4,251 ,195, US 6,214,376, WO 2003 055587 oder WO 2004 050069 A1.
[0292] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Hülle der Kapseln aus Melamin-Formaldehydharzen oder Koazervationsprodukten aus kationischen Monomeren oder Biopolymeren (wie z.B. Chitosan) und anionischen Monomeren, wie beispielsweise (Meth)Acrylaten oder Alginaten.
[0293] Bei den Kapseln handelt es sich im Allgemeinen um mit filmbildenden Polymeren umhüllte feindisperse flüssige oder feste Phasen, bei deren Herstellung sich die Polymere nach Emulgierung und Koazervation oder Grenzflächenpolymerisation auf dem einzuhüllenden Material niederschlagen. Nach einem anderen Verfahren werden geschmolzene Wachse in einer Matrix aufgenommen („microsponge“), die als Mikropartikel zusätzlich mit filmbildenden Polymeren umhüllt sein können. Nach einem dritten Verfahren werden Partikel abwechselnd mit Polyelektrolyten unterschiedlicher Ladung beschichtet (,,layer-by-layer“-Verfahren). Die mikroskopisch kleinen Kapseln lassen sich wie Pulver trocknen und einsetzen.
[0294] Neben einkernigen Mikrokapseln sind auch mehrkernige Aggregate, auch Mikrosphären genannt, bekannt, die zwei oder mehr Kerne im kontinuierlichen Hüllmaterial verteilt enthalten. Ein- oder mehrkernige Mikrokapseln können zudem von einer zusätzlichen zweiten, dritten etc. Hülle umschlossen sein. Die Hülle kann aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Materialien bestehen. Natürlich Hüllmaterialien sind beispielsweise Gummi Arabicum, Agar-Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z.B. Natrium- oder Calciumalginat, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccharide, wie Stärke oder Dextran, Polypeptide, Proteinhydrolysate, Sucrose und Wachse. Halbsynthetische Hüllmaterialien sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und -ether, z.B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester. Synthetische Hüllmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon.
[0295] Beispiele für Überzugsmaterialien/Hüllmaterialien des Stands der Technik zur Herstellung von Mikrokapseln sind folgende Handelsprodukte (in Klammern angegeben ist jeweils das Hüllmaterial): Hallcrest Microcapsules (Gelatine, Gummi Arabicum), Coletica Thalaspheres (maritimes Collagen), Lipotec Millicapseln (Alginsäure, Agar-Agar), Induchem Unispheres (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Unicerin C30 (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Kobo Glycospheres (modifizierte Stärke, Fettsäureester, Phospholipide), Softspheres (modifiziertes Agar-Agar) und Kuhs Probiol Nanospheres (Phospholipide) sowie Primaspheres und Primasponges (Chitosan, Alginate) und Primasys (Phospholipide).
[0296] Chitosanmikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt: WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929. Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,001 mm bis 0,5 mm und insbesondere 0,005 mm bis 0,1 mm, bestehend aus einer Hüllmembran und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, können beispielsweise erhalten werden, indem man
(1) aus Gelbildnern, kationischen Polymeren und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet,
(2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert,
(3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt.
[0297] Die zuvor genannten Schritte (1) und (3) sind dabei insofern austauschbar, als man anstelle der kationischen Polymere in Schritt (1) anionische Polymere einsetzt und umgekehrt.
[0298] Man kann die Kapseln auch erzeugen, indem man den Wirkstoff abwechselnd mit Schichten aus unterschiedlich geladenen Polyelektrolyten einhüllt (layer-by-layer- Technologie). In diesem Zusammenhang sei auf das Europäische Patent EP 1064088 B1 (Max-Planck-Gesellschaft) verwiesen.
[0299] Die beiden wesentlichen Eigenschaften der neuen Kühlstoffe oder neuen Kühlstoffmischungen bestehen wie gesagt zum einen darin, als Antagonisten oder Agonisten den TRPM8-Rezeptor zu modulieren und auf diese Weise eine physiologische Reaktion, nämlich eine intensive und effiziente Kühlwirkung auf der Haut oder Schleimhaut auszulösen, und zum anderen unangenehme Geschmacksnoten zu verringern oder zu maskieren. Primär sei allerdings die Fähigkeit betont, bereits in geringen Einsatzmengen intensive und effiziente Kühleffekte hervorzurufen.
[0300] Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung des erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung als Modulator, vorzugsweise zur in vivo und/oder in vitro Modulation, des Kälte-Menthol- Rezeptors TRPM8, insbesondere als TRPM8-Rezeptor-Agonist oder als TRPM8-Rezeptor-Antagonist.
[0301] Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird der Rezeptor TRPM8 mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung in Kontakt gebracht, welcher/welche in einem zellulären Aktivitätstest unter Verwendung von Zellen, welche den humanen TRPM8-Rezeptor rekombinant exprimieren, die Permeabilität dieser Zellen für Ca2+-Ionen moduliert/modulieren.
[0302] Geeignete Modulatoren können dabei entweder nur als Antagonist oder Agonist, insbesondere nur als Agonist, oder sowohl als Antagonist als auch als Agonist agieren. Dabei können sich insbesondere eine agonistische oder eine antagonistische Wirkung in Abhängigkeit von der jeweiligen gewählten Modulatorkonzentration einstellen.
[0303] Ein „Agonist" ist dabei eine Substanz, welche eine Aktivierung des TRPM8-Rezeptors vermittelt, also einen Ca2+-Ionen-Einstrom in die Kälte-sensitiven Neuronen induziert und damit ein Kältegefühl vermittelt.
[0304] Ein „Antagonist" ist dagegen eine Verbindung, welche dieser Aktivierung des TRPM8- Rezeptors entgegenwirken kann.
[0305] Die erfindungsgemäßen Modulatoren, d.h. der eine physiologische Kühlstoff oder die Kühlstoffmischung, können ihre Wirkung dadurch ausüben, dass sie reversibel oder irreversibel, spezifisch oder unspezifisch an ein TRPM8-Rezeptormolekül binden. Gewöhnlich erfolgt die Bindung nicht-kovalent über ionische und/oder nichtionische, wie z.B. hydrophobe, Wechselwirkungen mit dem Rezeptormolekül. Der Begriff „spezifisch" umfasst dabei sowohl ausschließliche Wechselwirkung mit einem oder mehreren verschiedenen TRPM8- Rezeptormolekülen (wie z.B. TRPM8-Molekülen verschiedenen Ursprungs oder verschiedenen Isoformen). Der Begriff „unspezifisch" ist dagegen eine Wechselwirkung des Modulators mit mehreren verschiedenen Rezeptormolekülen unterschiedlicher Funktion und/oder Sequenz, wobei sich jedoch als Folge eine gewünschte agonistische und/oder antagonistische Modulation (wie oben beschrieben) des TRPM8-Rezeptors feststellen lässt.
[0306] In einer erfindungsgemäßen Verwendung, vorzugsweise in einer vorstehend als bevorzugt bezeichneten Variante, wirkt der Modulator auf die zelluläre Ca2+-Ionen- Permeabilität agonistisch oder antagonistisch. [0307] Besonders bevorzugt ist eine Variante der erfindungsgemäßen Verwendung, bei der der Modulator ein TRPM8-Rezeptor-Agonist ist.
[0308] Aufgrund seiner/ihrer physiologischen Eigenschaft, nämlich eine Kühlwirkung auf Haut oder Schleimhaut auszulösen, betriff ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut bei einem Menschen oder bei einem Tier.
[0309] Alternativ wird der erfindungsgemäße Kühlstoff oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung zur Induktion eines Kühleffekts durch eine den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltende Verpackung oder ein den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltendes Textil verwendet.
[0310] Aufgrund seiner/ihrer zusätzlichen Eigenschaften, nämlich unangenehme, beispielsweise bittere oder adstringierende, Geschmacksnoten zu vermindern oder zu maskieren, betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen. Damit lassen sich bekannte geschmacklichen Nachteile von Aromen, speziell auch von Süßstoffen wie etwa den Steviosiden, verringern oder maskieren. Dabei wird insbesondere der stechende, bittere oder metallische Nachgeschmack schon bei Zugabe geringer Mengen effektiv vermindert oder überdeckt.
[0311] Die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischungen oder die erfindungsgemäßen Aromazubereitungen besitzen ein breites Anwendungsgebiet, insbesondere in Lebensmitteln, in Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren.
[0312] Insbesondere werden die erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffe oder die physiologischen Kühlstoffmischungen oder die Aromazubereitungen wegen ihrer kühlenden Eigenschaften und/oder den Geschmack verbessernden Eigenschaften zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren verwendet.
[0313] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder mehrerer erfindungsgemäßer Kühlstoffe oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung oder der erfindungsgemäßen Aromazubereitung zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren. [0314] Aufgrund der beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Kühlstoffe, wie durch die allgemeinen Formeln (I) bis (VIII), (Va), (Via), (Vila) oder (Villa) wiedergegeben und definiert oder wie in Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle A oder Tabelle B wiedergegeben, bei den erfindungsgemäßen Verwendungen, nämlich die Verwendung als Modulator, zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut bei Mensch oder Tier oder zur Induktion eines Kühleffekts, zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen, insbesondere zur Verminderung oder Maskierung eines unangenehmen Geschmacks, zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren, oder zur Verwendung als Medikament, wie sie vorliegend im Detail beschrieben wurden, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen, die in Tabelle 5 oder in Tabelle 6 wiedergegeben werden.
[0315] Tabelle 5: Bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Strukturen
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[0316] Tabelle 6: Bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Strukturen
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[0317] Von den oben genannten Verbindungen ist die Verwendung der Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-11 , B14, B-15, B-17, B-18, B-19 und B-21 und die Verwendung der Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-11 , A-12, A-15, A-16 und A-17 wegen ihrer ausgeprägten TRPM8-Aktivierung, ihres EC50- Wertes und ihrer Kühlintensität bevorzugt. Am allermeisten bevorzugt ist jedoch die Verwendung einer der Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07 und B-11 sowie die Verwendung einer der Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A- 09, A-10, A-11 und A-12 wegen ihrer herausragenden TRPM8-Aktivierung, ihres EC50-Wertes und ihrer Kühlintensität.
[0318] In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung daher auch Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, Tierfuttermittel, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren, das/die einen erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder eine erfindungsgemäße physiologische Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung umfasst.
[0319] Der Gehalt an dem einen oder den mehreren Kühlstoffe(n) ist dabei abhängig von der Art und Verwendung der zuvor genannten Produkte und beträgt vorzugsweise etwa 0,1 ppm bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes. In Oral Care-Anwendungen, beispielsweise in Zahncremes oder Mundwässern, beträft der Gehalt 0,1 ppm bis 500 ppm des einen oder mehreren Kühlstoffe.
[0320] Ein breiter Konzentrationsbereich, der typischerweise verwendet wird, um den erwünschten Grad an Empfindungsmodulation bereitzustellen, kann etwa 0,001 ppm bis 1000 ppm oder etwa 0,01 ppm bis etwa 500 ppm oder etwa 0,05 ppm bis etwa 300 ppm betragen, oder ungefähr 0,1 ppm bis ungefähr 200 ppm oder ungefähr 0,5 ppm bis ungefähr 150 ppm oder ungefähr 1 ppm bis ungefähr 100 ppm betragen.
[0321] Vorzugsweise handelt es sich bei den Lebensmitteln um Backwaren, beispielsweise Brot, Trockenkekse, Kuchen, sonstiges Gebäck, Süßwaren (beispielsweise Schokoladen, Schokoladenriegelprodukte, sonstige Riegelprodukte, Fruchtgummi, Hart- und Weichkaramellen, Kaugummi), alkoholische oder nicht-alkoholische Getränke (beispielsweise Kaffee, Tee, Eistee, Wein, weinhaltige Getränke, Bier, bierhaltige Getränke, Liköre, Schnäpse, Weinbrände, (carbonisierte) fruchthaltige Limonaden, (carbonisierte) isotonische Getränke, (carbonisierte) Erfrischungsgetränke, Nektare, Schorlen, Obst- und Gemüsesäfte, Fruchtoder Gemüsesaftzubereitungen, Instantgetränke (beispielsweise Instant-Kakao-Getränke, Instant-Tee-Getränke, Instant- Kaffeegetränke, Instant-Fruchtgetränke), Fleischprodukte (beispielsweise Schinken, Frischwurst- oder Rohwurstzubereitungen, gewürzte oder marinierte Frisch- oder Pökelfleischprodukte), Eier oder Eiprodukte (Trockenei, Eiweiß, Eigelb), Getreideprodukte (beispielsweise Frühstückscerealien, Müsliriegel, vorgegarte Fertigreis-Produkte), Milchprodukte (beispielsweise Milchgetränke, Buttermilchgetränke, Milcheis, Joghurt, Kefir, Frischkäse, Weichkäse, Hartkäse, Trockenmilchpulver, Molke, Molkegetränke, Butter, Buttermilch, teilweise oder ganz hydrolisierte Milchprotein-haltige Produkte), Produkte aus Sojaprotein oder anderen Sojabohnen-Fraktionen (beispielsweise Sojamilch und daraus gefertigte Produkte, Fruchtgetränke mit Sojaprotein, Sojalecithin-haltige Zubereitungen, fermentierte Produkte wie Tofu oder Tempe oder daraus gefertigte Produkte), Produkte aus anderen pflanzlichen Proteinquellen, beispielsweise Haferprotein- Getränke, Fruchtzubereitungen (beispielsweise Konfitüren, Fruchteis, Fruchtsoßen, Fruchtfüllungen), Gemüsezubereitungen (beispielsweise Ketchup, Soßen, Trockengemüse, Tiefkühlgemüse, vorgegarte Gemüse, eingekochte Gemüse), Knabberartikel (beispielsweise gebackene oder frittierte Kartoffelchips oder Kartoffelteigprodukte, Extrudate auf Mais- oder Erdnussbasis), Produkte auf Fett- und Ölbasis oder Emulsionen derselben (beispielsweise Mayonnaise, Remoulade, Dressings), sonstige Fertiggerichte und Suppen (beispielsweise Trockensuppen, Instant-Suppen, vorgegarte Suppen), Gewürze, Würzmischungen sowie insbesondere Aufstreuwürzungen (englisch: Seasonings), die beispielsweise im Snackbereich Anwendung finden. [0322] Die o.g. Lebensmittel enthalten neben herkömmlichen Nahrungsmittelbestandteilen wenigstens eine wirksame, d.h. als kühlend wirkende, Menge wenigstens eines erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder einer erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung oder einer erfindungsgemäßen Aromazubereitung.
[0323] Der Gehalt Kühlstoff oder Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung in diesen Zubereitungen beträgt vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% und insbesondere etwa 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zubereitung.
[0324] Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte wie Lebensmittel Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, Tierfuttermittel, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren können geeignete Exzipienten verwendet werden. Zu den geeigneten Exzipienten gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lebensmittelsäuren, Säureregulatoren, Vitamine, Antioxidantien, Geschmacksverstärker, Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken, Lebensmittelfarbstoffe und dergleichen.
[0325] Insbesondere können den o.g. erfindungsgemäßen Produkten weitere übliche Zusatz- oder Hilfsstoffen zugesetzt werden, wie beispielsweise Aromastoffe oder Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken.
[0326] Aromastoffe: Bevorzugte Aromastoffe sind solche, die einen süßen Geruchseindruck verursachen, wobei der oder die weiteren Aromastoffe, die einen süßen Geruchseindruck verursachen, bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Vanillin, Ethylvanillin, Ethylvanillinisobutyrat (= 3 Ethoxy-4-isobutyryloxybenzaldehyd), Furaneol (2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon) und Abkömmlinge (z.B. Homofuraneol, 2- Ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon), Homofuronol (2-Ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)- furanon und 5-Ethyl-2-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon), Maltol und Abkömmlinge (z.B. Ethylmaltol), Cumarin und Abkömmlinge, gamma-Lactone (z.B. gamma-Undecalacton, gamma-Nonalacton), delta-Lactone (z.B. 4-Methyldeltalacton, Massoilacton, Deltadecalacton, Tuberolacton), Methylsorbat, Divanillin, 4-Hydroxy-2(oder 5)-ethyl-5(oder 2)-methyl- 3(2H)furanon, 2-Hydroxy-3-methyl-2-cyclopentenone, 3-Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, Fruchtester und Fruchtlactone (z.B. Essigsäure-n-butylester, Essigsäureisoamylester, Propionsäureethylester, Buttersäureethylester, Buttersäure-n-butylester, Buttersäurei- soamylester, 3-Methyl-buttersäureethylester, n-Hexansäureethylester, n-Hexansäure- allylester, n-Hexansäure-n-butylester, n-Octansäureethylester, Ethyl-3-methyl-3- phenylglycidat, Ethyl-2-trans-4-cis-decadienoat), 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, 1,1- Dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexan, 2,6-Dimethyl-5-hepten-1-al, 4-Hydroxyzimtsäure, 4- Methoxy-3-hydroxyzimtsäure, 3-Methoxy-4-hydroxyzimtsäure, 2-Hydroxyzimtsäure, 2,4- Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, Vanillinsäure, Homovanillinsäure, Vanillomandelsäure und Phenylacetaldehyd. [0327] Wirkstoffe zur Maskierung von unangenehmen Geschmackseindrücken: Weiterhin können die oralen Zubereitungen auch weitere Stoffe umfassen, die ebenfalls zur Maskierung von bitteren und/oder adstringierenden Geschmackseindrücken dienen. Diese weiteren Geschmackskorrigentien werden z.B. aus der folgenden Liste ausgewählt: aus Nucleotiden (z.B. Adenosin-5‘-monophosphat, Cytidin-5‘-monophosphat) oder deren physiologisch akzeptablen Salzen, Lactisolen, Natriumsalzen (z.B. Natriumchlorid, Natriumlactat, Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumgluconoat), Hydroxyflavanonen, dabei bevorzugt Eriodictyol, Sterubin (Eriodictyol-7-methylether), Homoeriodictyol, und deren Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Zinksalzen (insbesondere solche wie beschrieben in EP 1258200 A2), Hydroxybenzoesäureamiden, dabei vorzugsweise 2,4- Dihydroxybenzoesäurevanillylamid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3- methoxybenzyl)amid, 2,4,6-T rihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2- Hydroxy-benzoesäure-/V-4-(hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 4-Hydroxybenzoesäure-/V-(4- hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-methoxy- benzyl)amid-Mono-natriumsalz, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-2-(4-hydroxy-3-methoxy- phenyl)ethylamid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-/V-(4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)amid, 2,4- Dihydroxybenzoesäure-/V-(3,4-dihydroxybenzyl)amid und 2-Hydroxy-5-methoxy-N-[2-(4- hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amid; 4-Hydroxybenzoesäurevanillylamiden (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/024587); Hydroxydeoxybenzoinen, dabei vorzugsweise 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanon, 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)- 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethanon und 1-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)ethanon) (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/106023 beschrieben); Hydroxyphenylalkandionen, wie zum Beispiel Gingerdion-[2], Gingerdion-[3], Gingerdion-[4], Dehydrogingerdion-[2], Dehydrogingerdion-[3], Dehydrogingerdion-[4]) (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2007/003527); Diacetyltrimeren (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2006/058893); gamma-Aminobuttersäuren (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2005/096841); Divanillinen (insbesondere solche wie beschrieben in WO 2004/078302) und 4-Hydroxydihydrochalconen (vorzugsweise wie beschrieben in US 2008/0227867 A1), dabei insbesondere Phloretin und Davidigenin, Aminosäuren oder Gemische von Molkeproteinen mit Lecithinen, Hesperetin wie in der WO 2007/014879 offenbart, 4-Hydroxydihydrochalkonen wie in der WO 2007/107596 offenbart, oder Propenylphenylglycosiden (Chavicolglycosiden) wie in EP 1955601 A1 beschrieben, oder Extrakten aus Rubus suavissimus, Extrakte aus Hydrangea macrophylla wie in EP 2298084 A1 beschrieben, Pellitorin und abgeleiteten Aromakompositionen wie in EP 2008530 A1 beschrieben, Umami-Verbindungen wie in WO 2008/046895 A1 und EP 1989944 A1 beschrieben, Umami-Verbindungen wie beschrieben in EP 2064959 A1 bzw. EP 2135516 A1 , Vanillyllignanen, Enterodiol, sowie N-Decadienoylaminosäuren und deren Gemische.
[0328] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, die entweder einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Kühlstoff(e) oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthalten. [0329] Bei den erfindungsgemäßen Mitteln kann es sich insbesondere um hautkosmetische, haarkosmetische, dermatologische, hygienische oder pharmazeutische Mittel handeln. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen, insbesondere kühlend wirkenden Wirkstoffe für die Haut-, und/oder Haarkosmetik oder als Mundpflegemittel angewendet.
[0330] Die erfindungsgemäßen haar- oder hautpflegenden Mittel bzw. Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form einer Emulsion, einer Dispersion, einer Suspension, in Form einer wässrigen Tensidzubereitung, einer Milch, einer Lotion, einer Creme, eines Balsams, einer Salbe, eines Gels, eines Granulats, eines Puders, eines Stiftpräparates, wie z.B. eines Lippenstifts, eines Schaums, eines Aerosols oder eines Sprays vor. Solche Formulierungen sind gut geeignet für topische Zubereitungen. Als Emulsionen kommen Öl-in-Wasser- Emulsionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen oder Mikroemulsionen in Frage. Im Regelfall wird die haar- oder hautkosmetische Zubereitung zur Applikation auf der Haut (topisch) oder dem Haar verwendet. Unter „topischen Zubereitungen" sind dabei solche Zubereitungen zu verstehen, die dazu geeignet sind, die Wirkstoffe in feiner Verteilung, wie z.B. in einer durch die Haut resorbierbaren Form auf die Haut aufzubringen. Hierfür eignen sich z.B. wässrige und wässrig-alkoholische Lösungen, Sprays, Schäume, Schaumaerosole, Salben, wässrige Gele, Emulsionen vom O/W- oder W/O-Typ, Mikroemulsionen oder kosmetische Stiftpräparate. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen kosmetischen Mittels enthält dieses einen Träger. Bevorzugt als Träger ist Wasser, ein Gas, eine Wasser-basierte Flüssigkeit, ein Öl, ein Gel, eine Emulsion oder Mikroemulsion, eine Dispersion oder eine Mischung davon. Die genannten Träger zeigen eine gute Hautverträglichkeit. Besonders vorteilhaft für topische Zubereitungen sind wässrige Gele, Emulsionen oder Mikroemulsionen.
[0331] Die erfindungsgemäße Lehre umfasst auch die Verwendung der hierin beschriebenen Wirkstoffe für medizinische Zwecke, insbesondere in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres. Die Wirkstoffe werden dazu in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
[0332] Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen bzw. Zusammensetzungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser- Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Ferner können auch Liposomen, Mikrosphären oder Polymermatrizes zur Anwendung kommen. Als pharmazeutische Mittel kommen beispielsweise Erkältungssäfte, Wundsalben oder Wundsprays in Frage. Ebenfalls möglich ist die Einarbeitung der Stoffe in Pflaster oder Tabletten, insbesondere wenn diese Wirkstoffe enthalten, die selbst einen unangenehmen Geschmack aufweisen.
[0333] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst daher die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder Kühlstoffmischungen als Medikamente, insbesondere als Medikamente zur Verwendung zur Linderung von Schmerzen und Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhäute. Aufgrund ihrer kühlenden Eigenschaften eigenen sich die erfindungsgemäßen Kühlstoffe insbesondere zur Vorbeugung gegen, Bekämpfung oder Linderung von Husten-, Schnupfen-, Entzündungs-, Halsschmerz- oder Heiserkeitssymptomen.
[0334] Außerdem eigenen sich die hierin beschriebenen Substanzen und Zubereitung aufgrund ihrer effizienten kühlenden Wirkung zur Behandlung von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhaut sowie der Gelenke.
[0335] Aufgrund ihrer Eigenschaften, den Rezeptor TRPM8 zu modulieren, dessen Genexpression, d.h. die des TRPM8-Gens, bei Krebserkrankungen, beispielsweise in Prostatakarzinomen, hochreguliert ist, finden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise auch Verwendung in der Onkologie, vorzugsweise bei der Behandlung von Prostata- oder Blasenkarzinomen, oder zur Behandlung von Blasenschwäche. Die entsprechenden Proteine in der Zelle sind durch korrespondierende Gene im Zellkern codiert. Das Ablesen der Gene im Kern (T ranskription) führt zur Genese von messenger RNA (mRNA), welche dann in der Zelle an Ribosomen in ein Protein "übersetzt" wird (Translatation). Die Gesamtheit beider Prozesse wird oft als Genexpression bezeichnet.
[0336] Adstringierende, bittere und/oder metallische Geschmacksnoten finden sich jedoch nicht nur wie oben beschrieben bei Aromen und Süßstoffen, sondern auch im Zusammenhang mit vielen pharmazeutischen Wirkstoffen, was deren Einnahme insbesondere bei Kindern erschwert. Typische Beispiele für solche pharmazeutische Wirkstoffe sind die folgenden: Aspirin, Minoxidil, Erythromycin, Fenistil, Betamethason, Ibuprofen, Ketoprofen, Dicyclofenac, Metronidazol, Acyclovir, Imiquimod, Terbafin, Cyclopiroxolamin, Paracetamol, und andere pharmazeutische Wirkstoffe vom Typ der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) und Mischungen daraus.
[0337] Die vorliegenden Erfindung umfasst daher auch Medikamente, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung in Kombination mit wenigstens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Aspirin, Minoxidil, Erythromycin, Fenistil, Betamethason, Ibuprofen, Ketoprofen, Dicyclofenac, Metronidazol, Acyclovir, Imiquimod, Terbafin, Cyclopiroxolamin, Paracetamol sowie deren Gemische, umfasst. [0338] In Probandenstudien hat sich ferner gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen die schmerzmindernden Eigenschaften von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Stoffen (NSAID), insbesondere von Ibuprofen und Ketoprofen über die Kühlwirkung hinaus verstärken, was für den Fachmann ebenfalls nicht zu erwarten gewesen ist. Von daher betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls insbesondere die Kombination mit pharmazeutischen Wirkstoffen vom Typ der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID).
[0339] Derartige pharmazeutische Kombinationen sind daher insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhaut sowie der Gelenke vorteilhaft.
[0340] Die Medikamente können die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffmischungen und die pharmazeutischen Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 99 bis etwa 10 : 90 und insbesondere 2 : 98 bis etwa 5 : 95 enthalten.
[0341] Die physiologische Kühlwirkung macht man sich auch zu Nutze etwa bei der Formulierung von Wund- und Brandsalben sowie Zubereitungen gegen Insektenstiche.
[0342] Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen werden der oder die erfindungsgemäßen Kühlstoffe oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Der Wirkstoffgehalt (eines oder mehrerer gleichzeitig enthaltener erfindungsgemäßer Kühlwirkstoffe) kann dabei in einem weiten Bereich variieren und liegt etwa, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, von etwa 0,05 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 ppm bis 10 Gew.-%.
[0343] Zu geeigneten Exzipienten gehören beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel, beispiels-weise Talg, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl- Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen und ist hinreichend in der entsprechenden Fachliteratur beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben üblichen Zusatz- oder Hilfsstoffen zusätzlich auch kosmetisch und/oder dermatologisch und/oder pharmakologisch aktive Wirkstoffe enthalten. Als nicht-limitierende Beispiele geeigneter weiterer Wirkstoffe sind zu nennen: kosmetisch und/oder dermatologisch aktive Wirkstoffe; antimikrobielle Wirkstoffe; Tenside (Anionische Tenside, nichtionische Tenside, kationische Tenside, amphotere bzw. zwitterionische Tenside), Ölkörper, Emulgatoren, Fette und Wachse, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber und Verdickungsmittel, Überfettungsmittel und Stabilisatoren, Polymere, Silikonverbindungen, UV-Lichtschutzfilter, Pigmente, speziell Lichtschutzpigmente, Feuchthaltemittel, Biogene Wirkstoffe und Antioxidantien, Deodorantieren und keimhemmende Mittel, Enzyminhibitoren, Geruchsabsorber, Antitranspirantien, Filmbildner, Antischuppenwirkstoffe, Quellmittel, Insektenrepellentien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Parfümöle und Aromen, Farbstoffe, etc.
[0344] Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen sind ausgewählt aus der Gruppe der Produkte zur Behandlung, zum Schutz, zur Pflege und zur Reinigung der Haut und/oder der Haare oder als Schminkprodukt, entweder als Leave-on- oder Rinse-off-Produkte.
[0345] Die Formulierungen umfassen beispielsweise Dispersionen, Suspensionen, Cremes, Lotionen oder Milch, je nach Herstellungsmethode und Inhaltsstoffen, Gele (einschließlich Hydrogele, z.B. Hydrodispersionsgele, Oleogele), Sprays (z.B. Pumpsprays oder Sprays mit Treibmittel) Schäume oder Imprägnierlösungen für kosmetische Tücher, Seifen, Waschflüssigkeiten, Dusch- und Badezubereitungen, Badprodukte (Kapseln, Öl, Tabletten, Salze, Badesalze, Seifen usw.), Brausepräparate, Hautpflegeprodukte, wie z.B. Emulsionen, Salben, Pasten, Gele (wie oben beschrieben), Öle, Balsame, Seren, Pulver (z.B. Gesichtspuder, Körperpulver), Masken, Stifte, Roll-on Stifte, Aerosole (schäumend, nicht schäumend oder nachschäumend), Deodorantien und/oder Antitranspirantien, Mundwasser und Mundspülungen, Insektenschutzmittel, Sonnenschutzmittel, After-Sun- Präparate, Rasiermittel, Aftershave-Balsame, Pre- und Aftershave-Lotionen, Enthaarungsmittel, Haarpflegeprodukte wie z.B. Shampoos (einschließlich 2-in-1 -Shampoos, Anti-Schuppen- Shampoos, Baby-Shampoos, Shampoos für trockene Kopfhaut, konzentriertes Shampoos), Conditioner, Haartoniken, Haarwasser, Haarspülungen, Stylingcremes, Pomaden, Dauerwell- und Festigungslotionen, Haarsprays, z.B. Stylinghilfen (z.B. Gel oder Wachs), Haarglättungsmittel (Entwirrungsmittel, Entspannungsmittel), Haarfärbemittel wie z.B. temporäre Haarfärbemittel, semipermanente Haarfärbemittel, permanente Haarfärbemittel, Haarconditioner, Haarschäume, Augenpflegeprodukte, Make-ups, Make-up-Entferner oder Babyprodukte.
[0346] Besonders bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form einer Emulsion vor, insbesondere in Form einer W/O-, O/W-, W/O/W-, O/W/O-Emulsion, PIT- Emulsion, z.B. eine Pickering-Emulsion, eine Emulsion mit einem geringen Ölgehalt, eine Mikro- oder Nanoemulsion, ein Gel (einschließlich Hydrogel, Hydrodispersionsgel, Oleogel) oder einer Lösung vor.
[0347] Der Gesamtanteil der Hilfs- und Zusatzstoffe kann 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Endzubereitung betragen. Die Herstellung der Mittel kann durch übliche Kalt- oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.
[0348] Die vorliegende Erfindung umfasst auch Mundpflegemittel, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthalten.
[0349] Erfindungsgemäße Mundhygieneprodukte können in an sich bekannter Weise, z.B. als Zahnpasta, Zahncreme, Zahngel, Zahnpulver, Zahnputzflüssigkeit, Zahnputzschaum, wässrige oder wässrig-alkoholische Mundpflegemittel (Mundwasser), Mundwasser als 2-in-1 Produkt, Lutschbonbon, Mundspray, Zahnseide und Zahnpflegekaugummi formuliert sein.
[0350] Unter Zahnpasten oder Zahncremes werden im allgemeinen gelförmige oder pastöse Zubereitungen aus Wasser, Verdickungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Schleif- oder Putzkörpern, Tensiden, Süßmitteln, Aromastoffen, deodorierenden Wirkstoffen sowie Wirkstoffen gegen Mund- und Zahnerkrankungen verstanden. In die erfindungsgemäßen Zahnpasten können alle üblichen Putzkörper, wie z.B. Kreide, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, feinteilige Kunstharze, Kieselsäuren, Aluminiumoxid und Aluminiumoxidtrihydrat eingesetzt werden.
[0351] Bevorzugt geeignete Putzkörper für die erfindungsgemäßen Zahnpasten sind vor allem feinteilige Xerogelkieselsäuren, Hydrogelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxidtrihydrat und feinteiliges alpha-Aluminiumoxid oder Mischungen dieser Putzkörper in Mengen von 15 bis 40 Gew.-% der Zahnpasta. Als Feuchthaltemittel kommen vorwiegend niedermolekulare Polyethylenglykole, Glycerin, Sorbit oder Mischungen dieser Produkte in Mengen bis zu 50 Gew.-% in Frage. Unter den bekannten Verdickungsmitteln sind die verdickenden, feinteiligen Gelkieselsäuren und Hydrokolloide, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylguar, Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulares Polyethylenglykol, Pflanzengummen wie Traganth, Agar-Agar, Carragheenmoos, Gummiarabicum, Xantham-Gum und Carboxyvinylpolymere (z.B. Carbopol®-Typen) geeignet. Zusätzlich zu den Mischungen aus menthofuran und Mentholverbindungen können die Mund- und Zahnpflegemittel insbesondere oberflächenaktive Stoffe, bevorzugt anionische und nichtionische schaumstarke Tenside, wie die bereits oben genannten Stoffe, insbesondere aber Alkylethersulfat-Salze, Alkylpolyglucoside und deren Gemische.
[0352] Weitere übliche Zahnpastenzusätze sind: • Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z.B. p- Hydroxybenzösäuremethyl-, -ethyl- oder -propylester, Natriumsorbat, Natriumbenzoat, Bromchlorophen, Phenylsalicylsäureester, Thymol und dergleichen;
• Antizahnsteinwirkstoffe, z.B. Organophosphate wie 1 -Hydroxyethan- 1 ,1 -diphosphon- säure, 1-Phosphonpropan-1 ,2,3-tricarbonsäure und andere, die z.B. aus US 3,488,419, DE 2224430 A1 und DE 2343196 A1 bekannt sind;
• andere karieshemmende Stoffe wie z.B. Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinnfluorid;
• Süßungsmittel, wie z.B. Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat, Sucrose, Lactose, Maltose, Fructose oder Apartam®, (L-Aspartyl- L-phenylalanin-methylester), Stivia- extrakte oder deren süßenden Bestandteile, insbesondere Ribeaudioside;
• Zusätzliche Aromen wie z.B. Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Methylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen;
• Pigmente wie z.B. Titandioxid;
• Farbstoffe;
• Puffersubstanzen wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate oder Citronensäure/Natriumcitrat;
• wundheilende und entzündungshemmende Stoffe wie z.B. Allantoin, Harnstoff, Azulen, Kamillenwirkstoffe und Acetylsalicylsäurederivate.
[0353] Zur Verbesserung des Fließverhaltens können ferner Hydrotrope, wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole eingesetzt werden; diese Stoffe entsprechen weitgehend den eingangs geschilderten Trägern. Polyole, die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funktionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff modifiziert sein.
[0354] Als Konservierungsmittel eignen sich beispielsweise Phenoxyethanol, Formaldehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die unter der Bezeichnung Surfacine® bekannten Silberkomplexe sowie weitere dem Fachmann bekannte und geeignete Stoffklassen.
[0355] Als Parfümöle seien diejenigen genannt, wie sie bereits weiter oben definiert wurden. Als Aromen kommen insbesondere Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Anisöl, Sternanisöl, Kümmelöl, Eukalyptusöl, Fenchelöl, Citronenöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Menthol und dergleichen in Frage.
[0356] Eine bevorzugte Ausführung der kosmetischen Zubereitungen sind Zahnpasten in Form einer wässrigen, pastösen Dispersion, enthaltend Poliermittel, Feuchthaltemittel, Viskositätsregulatoren und gegebenenfalls weitere übliche Komponenten, sowie die Mischung aus Menthofuran und Mentholverbindungen in Mengen von 0,5 bis 2 Gew.-% enthalten. [0357] In Mundwässern ist eine Kombination mit wässrig-alkoholischen Lösungen verschiedener Grädigkeit von ätherischen Ölen, Emulgatoren, adstringierenden und tonisierenden Drogenauszügen, zahnsteinhemmenden, antibakteriellen Zusätzen und Geschmackskorrigentien ohne weiteres möglich. Eine weitere bevorzugte Ausführung der Erfindung ist ein Mundwasser in Form einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung enthaltend die Mischung aus Menthofuran und Mentholverbindungen in Mengen von 0,5 bis 2 Gew.-%. In Mundwässern, die vor der Anwendung verdünnt werden, können mit, entsprechend dem vorgesehenen Verdünnungsverhältnis, höheren Konzentrationen ausreichende Effekte erzielt werden.
[0358] Erfindungsgemäße Mundpflegezubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 ppm bis 1 Gew.-%, bevorzugt 1 ppm bis 0,2 Gew.-%, wenigstens eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, d.h. eines Kühlstoffes, oder einer Wirkstoffmischung, d.h. Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung.
[0359] Der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt in gebrauchsfertigen Mundwässern vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt ist ein Gehalt von 0,1 bis 0,3 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mundwasser.
[0360] In Mundwasserkonzentraten beträgt der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt ist ein Gehalt von 0,5 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mundwasserkonzentrat.
[0361] In Zahnpasten beträgt der Gesamtgehalt des Wirkstoffs oder der mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder der Kühlstoffmischung oder Aromazubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 1,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zahnpasta.
[0362] Die vorliegende Erfindung umfasst auch Kaugummi, das einen oder mehrere erfindungsgemäße Kühlstoffe oder eine erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder eine erfindungsgemäße Aromazubereitung enthält.
[0363] Kaugummizusammensetzungen enthalten typischerweise eine wasserunlösliche und eine wasserlösliche Komponente. Die wasserunlösliche Basis, die auch als „Gummibasis" bezeichnet wird, umfasst üblicherweise natürliche oder synthetische Elastomere, Harze, Fette und Öle, Weichmacher, Füllstoffe, Farbstoffe sowie gegebenenfalls Wachse. Der Anteil der Basis an der Gesamtzusammensetzung macht üblicherweise 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 20 bis 35 Gew.-% aus. In einer typischen Ausgestaltungsform der Erfindung setzt sich die Basis aus 20 bis 60 Gew.-% synthetischen Elastomeren, 0 bis 30 Gew.-% natürlichen Elastomeren, 5 bis 55 Gew.-% Weichmachern, 4 bis 35 Gew.-% Füllstoffe und in untergeordneten Mengen Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Antioxidantien und dergleichen zusammen, mit der Maßgabe, dass sie allenfalls in geringen Mengen wasserlöslich sind.
[0364] Als geeignete synthetische Elastomere kommen beispielsweise Polyisobutylene mit durchschnittlichen Molekulargewichten (nach GPC) von 10 000 bis 100 000 und vorzugsweise 50 000 bis 80 000, Isobutylen-Isopren-Copolymere (Butyl Elastomere), Styrol-Butadien- Copolymere (Styrol : Butadien-Verhältnis z.B. 1 : 3 bis 3 : 1), Polyvinylacetate mit durchschnittlichen Molekulargewichten (nach GPC) von 2 000 bis 90 000 und vorzugsweise 10 000 bis 65 000, Polyisoprene, Polyethylen, Vinylacetat- inyllaurat-Copolymere und deren Gemische. Beispiele für geeignete natürliche Elastomere sind Kautschuks wie etwa geräucherter oder flüssiger Latex oder Guayule sowie natürliche Gummistoffe wie Jelutong, Lechi caspi, Perillo, Sorva, Massaranduba balata, Massaranduba chocolate, Nispero, Rosindinba, Chicle, Gutta hang 1 kang sowie deren Gemische. Die Auswahl der synthetischen und natürlichen Elastomere und deren Mischungsverhältnisse richtet sich im Wesentlichen danach, ob mit den Kaugummis Blasen erzeugt werden sollen („bubble gums") oder nicht. Vorzugsweise werden Elastomergemische eingesetzt, die Jelutong, Chicle, Sorva und Massaranduba enthalten.
[0365] Als Füllstoffe oder Texturiermittel kommen Magnesium- oder Calciumcarbonat, gemahlener Bimsstein, Silicate, speziell Magnesium- oder Aluminiumsilicate, Tone, Aluminiumoxide, Talkum, Titandioxid, Mono-, Di- und Tricalciumphosphat sowie Cellulosepolymere in Frage.
[0366] Geeignete Emulgatoren sind T alg, gehärteter T alg, gehärtete oder teilweise gehärtete pflanzliche Öle, Kakaobutter, Partialglyceride, Lecithin, Triacetin und gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 6 bis 22 und vorzugsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie deren Gemische.
[0367] Als Farbstoffe und Weißungsmittel kommen beispielsweise die für die Färbung von Lebensmitteln zugelassenen FD und C-Typen, Pflanzen- und Fruchtextrakte sowie Titandioxid in Frage.
[0368] Die Basismassen können Wachse enthalten oder wachsfrei sein; Beispiele für wachsfreie Zusammensetzungen finden sich unter anderem in der Patentschrift US 5,286,500.
[0369] Zusätzlich zu der wasserunlöslichen Gummibasis enthalten Kaugummizubereitungen regelmäßig einen wasserlöslichen Anteil, der beispielsweise von Softener, Süßstoffen, Füllstoffen, Geschmacksstoffen, Geschmacksverstärkern, Emulgatoren, Farbstoffen, Säuerungsmitteln, Antioxidantien und dergleichen gebildet werden, hier mit der Maßgabe, dass die Bestandteile eine wenigstens hinreichende Wasserlöslichkeit besitzen. In Abhängigkeit der Wasserlöslichkeit der speziellen Vertreter können demnach einzelne Bestandteile sowohl der wasserunlöslichen wie auch der wasserlöslichen Phase angehören. Es ist jedoch auch möglich, Kombinationen beispielsweise eines wasserlöslichen und eines wasserunlöslichen Emulgators einzusetzen, wobei sich die einzelnen Vertreter, dann in unterschiedlichen Phasen befinden. Üblicherweise macht der wasserunlösliche Anteil 5 bis 95 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% der Zubereitung aus.
[0370] Wasserlösliche Softener oder Plastifiziermittel werden den Kaugummizusammensetzungen hinzugegeben, um die Kaubarkeit und das Kaugefühl zu verbessern und sind in den Mischungen typischerweise in Mengen von 0,5 bis 15 Gew.-% zugegen. Typische Beispiele sind Glycerin, Lecithin sowie wässrige Lösungen von Sorbitol, gehärteten Stärkehydrolysaten oder Kornsirup.
[0371] Als Süßstoffe kommen sowohl zuckerhaltige wie zuckerfreie Verbindungen in Frage, die in Mengen von 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% und insbesondere 30 bis 60 Gew.-% bezogen auf die Kaugummizusammensetzung eingesetzt werden. Typische Saccharid-Süßstoffe sind Sucrose, Dextrose, Maltose, Dextrin, getrockneter Invertzucker, Fructose, Levulose, Galactose, Kornsirup sowie deren Gemische. Als Zuckerersatzstoffe kommen Sorbitol, Mannitol, Xylitol, gehärtete Stärkehydrolysate, Maltitol und deren Gemische in Frage. Weiterhin kommen als Zusatzstoffe auch sogenannte HIAS („High Intensity Articifical Sweeteners") in Betracht, wie beispielsweise Sucralose, Aspartam, Acesulfamsalze, Alitam, Saccharin und Saccharinsalze, Cyclamsäure und deren Salze, Glycyrrhizine, Dihydrochalcone, Thaumatin, Monellin und dergleichen allein oder in Abmischungen. Besonders wirksam sind auch die hydrophoben HIAS, die Gegenstand der internationalen Patentanmeldung WO 2002 091849 A1 (Wrigleys) sowie Stevia Extrakte und deren aktiven Bestandteile, insbesondere Ribeaudiosid A sind. Die Einsatzmenge dieser Stoffe hängt in erster Linie von ihrem Leistungsvermögen ab und liegt typischerweise im Bereich von 0,02 bis 8 Gew.-%.
[0372] Insbesondere für die Herstellung kalorienarmer Kaugummis eignen sich Füllstoffe wie beispielsweise Polydextrose, Raftilose, Rafitilin, Fructooligosaccharide (NutraFlora), Palatinoseoligosaaccharide, Guar Gum Hydrolysate (Sun Fiber) sowie Dextrine.
[0373] Die Auswahl an weiteren Geschmacksstoffen ist praktisch unbegrenzt und für das Wesen der Erfindung unkritisch. Üblicherweise liegt der Gesamtanteil aller Geschmacksstoffe bei 0,1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Kaugummizusammensetzung. Geeignete weitere Geschmacksstoffe stellen beispielsweise essentielle Öle, synthetische Aromen und dergleichen dar, wie etwa Anisöl, Sternanisöl, Kümmelöl, Eukalyptusöl, Fenchelöl, Citronenöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, und dergleichen, wie sie auch beispielsweise in Mund- und Zahnpflegemittel Verwendung finden.
[0374] Die Kaugummis können des Weiteren Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, die beispielsweise für die Zahnpflege, speziell zur Bekämpfung von Plaque und Gingivitis geeignet sind, wie z.B. Chlorhexidin, CPC oder Trichlosan. Weiter können pH-Regulatoren (z.B. Puffer oder Harnstoff), Wirkstoffe gegen Karies (z.B. Phosphate oder Fluoride), biogene Wirkstoffe (Antikörper, Enzyme, Koffein, Pflanzenextrakte) enthalten sein, solange diese Stoffe für Nahrungsmittel zugelassen sind und nicht in unerwünschter Weise miteinander in Wechselwirkung treten.
[0375] Die vorliegende Erfindung umfasst auch kühlende Pflaster. Erfindungsgemäße Pflaster können in beliebiger Weise aufgebaut sein, beispielsweise nach dem Matrixsystem, dem Membransystem oder dem Vliessystem.
[0376] Die erfindungsgemäßen Pflaster werden in üblicher Weise hergestellt.
[0377] Das Matrixsystem besteht in einfachster Weise aus 3 Teilen: der flexiblen Stützfolie, der den Wirkstoff enthaltenden Klebematrix und einer Abziehfolie. Falls eine nichtklebende Matrix verwendet wird, muss zur Haftung auf der Haut eine Randzone der Stützfolie mit Klebstoff versehen werden.
[0378] Ein Membransystem weist hingegen mindestens 5 Teile auf: eine flexible Stützfolie, ein Reservoir mit gelöstem oder suspendiertem Wirkstoff, eine Membran zur Steuerung der Wirkstofffreigabe, eine auf die Membran aufgezogene Klebeschicht und eine Abziehfolie.
[0379] Beim Vliessystem besteht die den Wirkstoff enthaltende Schicht aus einem saugfähigen Vlies oder porösen Polymer, das mit einer Wirkstofflösung oder -suspension getränkt ist. Diese Schicht, die fest mit der Stützfolie verbunden ist, wird durch eine Abziehfolie abgedeckt. Der Rand der Stützfolie ist, zur Applikation auf die Haut, mit Klebstoff versehen.
[0380] Grundsätzlich sind alle erfindungsgemäßen Wirkstoffe in dieser Weise formulierbar. Die zu verwendenden Hilfsstoffe sind die für die Herstellung von Pflastern üblichen. Neben dem klebenden Agens, in der Regel ein Polymer mit einer Glastemperatur zwischen -70 und - 10 °C, insbesondere -55 und -25 °C, sowie einer Trägerfolie, die mit diesem klebenden Agens beschichtet wird, und dem Wirkstoff werden häufig Emulgatoren, Verdickungsmittel sowie Stoffe, die die Wirkstofffreigabe beeinflussen sollen, und andere Hilfsmittel zugesetzt.
[0381] Die klebrigen Polymeren mit den oben genannten niedrigen Glastemperaturen sind bekannt. Die selbstklebenden Bänder und Folien sollen auf bloßen Kontakt auf der menschlichen Haut kleben, doch soll die Kohäsion der Klebschicht und deren Adhäsion an der Trägerfolie größer sein als die Adhäsion an der Haut, so dass sie sich weitgehend rückstandslos wieder abziehen lassen. Es handelt sich in der Regel um Copolymerisate auf der Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern von Alkoholen mit 2 bis 12, insbesondere 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die zahlreiche andere Comonomere einpolymerisiert enthalten können, beispielsweise (Meth)acrylsäure, (Meth)acrylnitril, (Meth)acrylamid, N-tert.-Butyl-(meth- )acrylamid, Vinylester wie Vinylacetat, -propionat oder -butyrat, andere Vinylverbindungen wie Styrol, ferner Butadien. Besonders hervorgehoben seien Butylacrylat und 2-Ethylhexylacrylat. Die Polymeren können durch Zusatz geringer Mengen Comonomerer mit 2 oder mehr copolymerisierbaren Doppelbindungen, also beispielsweise von Diacrylaten, wie Butandioldiacrylat, oder Divinylverbindungen, wie Divinylbenzol, oder durch Zusatz anderer Vernetzungsmittel, z.B. Melamin-Formaldehydharze, vernetzt sein. Als klebrige Polymere können ferner Polyisobutylene und Polyvinylether unterschiedlichen Molekulargewichts verwendet werden.
[0382] Die Teilchengröße der Dispersionen soll zwischen 50 und 500 nm, insbesondere zwischen 50 und 200 nm liegen. Die Teilchengröße und der Vernetzungsgrad können in bekannter Weise in Abhängigkeit von den Polymerisationsbedingungen und den Comonomeren eingestellt werden. Kleinere Teilchengrößen und ein erhöhter Vernetzungsgrad können eine Steigerung der Wirkstofffreisetzung bewirken.
[0383] Matrix-Pflaster können in üblicher Weise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer geeigneten Polymerlösung löst oder fein dispergiert und anschließend diese wirkstoffhaltige Selbstklebemasse mittels Walzen- oder Rakelauftragsverfahren zum Film auszieht. In einigen Fällen ist es zweckmäßig, den Wirkstoff vor der Zugabe zu der Polymerlösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Aceton, aufzulösen oder feinst zu dispergieren. Dadurch kann eine bessere Verteilung des Wirkstoffes im Polymer erzielt werden.
[0384] Die Pflaster können auch hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in feinpulvriger Form (Teilchengröße unter 200 pm, insbesondere unter 50 pm) in die wässrige Latexdispersion einarbeitet, oder in einer wässrigen Emulgatorlösung dispergiert oder löst und diese Mischung der wässrigen Latexdispersion bei einer Temperatur von 10 bis 80, insbesondere 30 bis 70 °C zumischt. Daneben kann auch das Salz eines Wirkstoffs in wässriger Lösung mit der Polymerdispersion bei einem pH-Wert gemischt werden, bei dem der Wirkstoff vorwiegend in der wasserlöslichen ionisierten Form vorliegt. Durch pH- Verschiebung wird dann der Wirkstoff in die ungeladene wasserunlösliche Form gebracht und simultan in die Dispersion einemulgiert.
[0385] Zweckmäßig legt man den Wirkstoff vor, gibt den Emulgator und Wasser zu und mischt dann mit der Polymerdispersion. Die so erhaltene wirkstoffhaltige Dispersion wird gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen versehen und, wie erwähnt, in an sich bekannter Weise auf einer Stützfolie zu einem Film ausgezogen und getrocknet. Die Trocknungstemperatur kann hierbei zwischen Raumtemperatur und 100 °C liegen, wobei ein Optimum zwischen angestrebter schneller Trocknung und zu vermeidender Blasenbildung im Film sowie thermischer Belastung des Wirkstoffs im Allgemeinen bei 35 bis 45 °C liegt. Dieses Verfahren hat den großen Vorteil der Vermeidung von organischen Lösungsmitteln. Jedoch kommen im Prinzip auch alle anderen üblichen Herstellverfahren für Matrix-Pflaster in Betracht.
[0386] Die resultierenden Filme haben Dicken von 10 bis 800 pm, bevorzugt 50 bis 300 pm. Die Filmherstellung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Das Auftrageverfahren kann mehrmals wiederholt werden, bis der Film die gewünschte Dicke erreicht hat. Die klebrige Polymerschicht enthält den Wirkstoff in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%. Die gleiche Konzentration gilt auch für die Reservoirflüssigkeit beim Membransystem und für die Wirkstofflösung oder -dispersion, mit der beim Vliessystem das Vlies oder das poröse Polymere getränkt wird.
[0387] Als Emulgatoren sowohl für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, d.h. den erfindungsgemäßen Kühlstoff oder die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder die erfindungsgemäße Aromazubereitung wie auch die Polymeren werden die hierfür üblichen Tenside verwendet, wie das Natriumsalz von längerkettigen Fettsäuren und des Schwefelsäurehalbesters eines (gegebenenfalls oxethylierten) Fettalkohols als Beispiele für anionische Tenside sowie polyoxethylierte Alkylphenole und längerkettige Fettalkohole (z.B. Hexadecan-(l)-ol) und Glycerin-Fettsäurepartialester als Beispiele für nichtionische Tenside und Coemulgatoren.
[0388] Die gewünschte Viskosität der ausziehfertigen Masse kann z.B. mit Polyacrylsäuren oder Cellulosederivaten eingestellt werden. Als zusätzliche Vernetzungsmittel, die die Kohäsion und damit die Klebeeigenschaften der Filme verbessern, können z.B. Melamin- Formaldehydharze verwendet werden.
[0389] Im Sinne einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung wirken Quellstoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate oder Polyacrylate, da der Film vermehrt Wasser aufnehmen kann und dadurch der Diffusionswiderstand sinkt. Die Freisetzung der Wirkstoffe kann ferner verbessert werden durch den Zusatz von hydrophilen Weichmachern wie Glycerin, 1 ,2-Propandiol der Polyethylenglykolen und lipophilen Weichmachern wie Triacetin, Dibutylphthalat oder Isopropylmyristat.
[0390] Matrixpflaster ergeben üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung 1. Ordnung. Durch die Verwendung von Füllstoffen, die den Wirkstoff adsorbieren, wie Aerosil, mikrokristalline Cellulose oder Lactose, resultiert annähernd eine Freisetzung 0. Ordnung.
[0391] Die Stützfolie, auf die die wirkstoffhaltige Selbstklebemasse aufgetrocknet wird, ist zweckmäßig sowohl für den Wirkstoff wie für Wasserdampf praktisch undurchlässig. Sie kann z.B. aus einer Aluminium-Kunststoff-Verbundfolie, einer metallisierten Kunststofffolie, einer Kunststofffolie, die zur Wirkstoffseite hin mit einer Sperrschicht aus z.B. Polyvinylidenchlorid versehen ist, oder aus einer einfachen Kunststofffolie, z.B. Polyesterfolie, bestehen.
[0392] Die erfindungsgemäßen Pflaster, die nach dem Membransystem aufgebaut sind, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Herstellung der nach dem Vliessystem aufgebauten Pflaster erfolgt dadurch, dass auf der Stützfolie befestigte Vliese oder poröse Polymere mit einer Lösung oder Dispersion des Wirkstoffes in einem hydrophilen oder lipophilen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch getränkt werden. Anschließend wird die undurchlässige Abziehfolie aufgebracht. [0393] Grundsätzlich kann der Wirkstoffgehalt in den erfindungsgemäßen Zubereitungen über einen weiten Bereich, wie z.B. 0,1 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 ppm bis 10 Gew.-%, variieren.
[0394] Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Textilprodukte, die mit einem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung ausgerüstet sind.
[0395] Die Ausrüstung von Textilien mit kühlend wirkenden Kühlstoffen findet insbesondere dort Verwendung, wo Kleidungsstücke in direkten Kontakt mit der Haut gelangen können, so dass der Wirkstoff durch transdermale Übertragung seine Wirkungen, z.B. lokal oder systemisch, entfalten kann. Kürzlich wurde über Textilien berichtet, die mit sogenannten Wellness-Additiven, d.h. Substanzen, welche das Wohlbefinden fördern, ausgerüstet sind.
[0396] Eine insektizide Ausrüstung wiederum ist im Hinblick auf den Materialschutz, z.B. Ausrüstung des Textils gegen Mottenfraß etc., aber insbesondere auch zur Abwehr von parasitären Insekten, wie Mücken, von Interesse.
[0397] Grundlegendes Problem bei der Ausrüstung von Textilien mit Wirkstoffen ist die Anbindung des Wirkstoffs an den textilen Träger, die einerseits eine Permanenz der Ausrüstung gewährleisten muss und andererseits so gewählt werden muss, dass der Wirkstoff seine Wirkung nicht verliert. Hierzu werden im Stand der Technik verschiedene Ansätze vorgeschlagen.
[0398] So wurden z.B. Cyclodextrine zur Anbindung von Wirkstoffen an Textilien vorgeschlagen. Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide, die durch enzymatischen Abbau von Stärke gebildet werden. Die häufigsten Cyclodextrine sind a-, ß- und y- Cyclodextrine, die aus sechs, sieben bzw. acht a-1 ,4-verknüpften Glucose-Einheiten bestehen. Eine charakteristische Eigenschaft der Cyclodextrin-Moleküle ist ihre Ringstruktur mit weitgehend unveränderlichen Abmessungen. Der Innendurchmesser der Ringe beträgt etwa 570 pm für a-Cyclodextrin, etwa 780 pm für ß- Cyclodextrin und etwa 950 pm für y- Cyclodextrin. Aufgrund ihrer Struktur sind Cyclodextrine in der Lage, Gastmoleküle, insbesondere hydrophobe Gastmoleküle, in wechselnden Mengen bis zur Sättigung einschließen zu können.
[0399] Im Stand der Technik wird die Ausrüstung von Textilien mit Duftstoffen und anderen niedermolekularen organischen Wirkstoffen beschrieben, die über eine amylosehaltige Substanz mit einem Amylosegehalt von wenigstens 30 % an das Textil gebunden sind. Durch die Amyloseanteile der amylosehaltigen Substanz wird der Wirkstoff auf dem Textil gebunden und kontrolliert abgegeben, so dass die Wirkung über einen langen Zeitraum erhalten bleibt. Man nimmt an, dass der Wirkstoff ähnlich wie bei Cyclodextrinen in den durch die helikale Konformation der Amylose gebildeten Hohlräumen im Sinne einer Einschlussverbindung reversibel gebunden wird, wodurch einerseits eine Fixierung des Wirkstoffs auf der Oberfläche des textilen Trägers erreicht wird und andererseits eine kontrollierte Freisetzung möglich ist.
[0400] Für die erfindungsgemäße Ausrüstung von Textilien sind neben Amylose grundsätzlich alle Substanzen, insbesondere amylosehaltigen Stärken, d.h. native Stärken, modifizierte Stärken und Stärkederivate, geeignet, deren Amylosegehalt wenigstens 30 Gew.- % und insbesondere wenigstens 40 Gew.- % beträgt. Die Stärke kann nativ sein, z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Sorghumstärke, Reisstärke oder Marantastärke, durch Teilaufschluss nativer Stärke gewonnen oder chemisch modifiziert sein. Geeignet ist auch reine Amylose als solche, z.B. enzymatisch gewonnene Amylose, z.B. aus Sucrose gewonnene Amylose. Geeignet sind auch Mischungen von Amylose und Stärke, sofern der Gesamtgehalt an Amylose wenigstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung beträgt. Es versteht sich, dass hier und im Folgenden alle Angaben in Gew.-%, welche sich auf Amylose oder amylosehaltige Substanzen beziehen, bei Mischungen aus Amylose und Stärke stets auf das Gesamtgewicht von Amylose + Stärke bezogen sind, sofern nicht ausdrücklich anderes angegeben ist. Erfindungsgemäß besonders geeignet sind amylosehaltige Substanzen, insbesondere Amylose und amylosehaltige Stärken sowie Amylose/Stärkegemische, deren Amylosegehalt wenigstens 40 Gew.-% und insbesondere wenigstens 45 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Substanz beträgt. In der Regel wird der Amylosegehalt 90 Gew.-% und insbesondere 80 Gew.-% nicht überschreiten. Derartige Substanzen sind bekannt und kommerziell erhältlich. Beispielsweise werden amylosehaltige Stärken von den Firmen Cerestar unter der Handelsmarke Amylogel® und National Starch unter den Handelsbezeichnungen HYLON® V und VII vertrieben.
[0401] Zur Erreichung der Anbindung des/der Wirkstoff(e) an das Textil, kann man das Textil mit der amylosehaltigen Substanz in der Regel in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und insbesondere wenigstens 2 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht des Textils, ausrüsten. In der Regel wird man die amylosehaltige Substanz in einer Menge von nicht mehr als 25 Gew.-%, häufig nicht mehr als 20 Gew.-% und insbesondere nicht mehr als 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Textils, einsetzen, um die taktilen Eigenschaften des Textils nicht nachteilig zu beeinflussen. Zunächst wird das textile Material mit der amylosehaltigen Substanz als solcher ausgerüstet und anschließend das so ausgerüstete Textil mit einer geeigneten Aufbereitung des Wirkstoffs behandelt. Hierdurch wird die auf dem textilen Material befindliche amylosehaltige Substanz mit dem Wirkstoff beladen. Man kann aber auch die amylosehaltige Substanz gemeinsam mit einem Wirkstoff einsetzen, um die Textilie auszurüsten. Hierbei können der Wirkstoff und die amylosehaltige Substanz sowohl als Mischung separater Komponenten als auch in der bereits vorgefertigten Form des Amylose- Wirkstoff- Komplexes angewandt werden. In der Regel wird man den Wirkstoff in einer Menge einsetzen, die für den gewünschten Effekt ausreicht. Die Obergrenze wird durch die maximale Aufnahmekapazität der Amyloseeinheiten der eingesetzten amylosehaltigen Substanz bestimmt und wird in der Regel 20 Gew.-% und häufig 10 Gew.-%, bezogen auf den Amyloseanteil der Substanz, nicht überschreiten. Sofern erwünscht, setzt man den Wirkstoff in der Regel in einer Menge von 0,00001 bis 15 Gew.-%, 0,0001 bis 10 Gew.-%, 0,001 bis 5 Gew.-%, 0,005 bis 1 Gew.-% oder 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den Amyloseanteil der amylosehaltigen Substanz ein.
[0402] Zur Textilausrüstung können auch Kombinationen erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen an sich bekannten und zur Textilausrüstung geeigneten Wirkstoffen verwendet werden.
[0403] Als weitere Wirkstoffe sind grundsätzlich alle organischen Verbindungen und Mischungen organischer Verbindungen geeignet, die als Wirkstoffe bekannt sind und die in Lebewesen wie Menschen und Tieren, einschließlich Mikroorganismen, eine physiologische Wirkung induzieren. Zu nennen sind solche Wirkstoffe, die bekanntermaßen mit Cyclodextrinen Einschlussverbindungen bilden können. Besonders geeignet sind Wirkstoffe, die Kohlenwasserstoffgruppen und insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatische Strukturen aufweisen. Das Molekulargewicht der Wirkstoffe liegt typischerweise unterhalb 1000 Dalton und häufig im Bereich von 100 bis 600 Dalton. Geeignet sind außerdem anorganische Verbindungen wie Wasserstoffperoxid, die bekanntermaßen in Cyclodextrinen gebunden werden können.
[0404] Zu den weiteren Wirkstoffen zählen insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe und Wirkstoffe, die das Wohlbefinden von Lebewesen, insbesondere von Menschen fördern und die gemeinhin auch als "Wellness-Additive" bezeichnet werden. Anders als bei pharmazeutischen Wirkstoffen muss bei den Wellness-Additiven nicht zwingend eine therapeutische Wirkung gegeben sein. Vielmehr kann der das Wohlbefinden fördernde Effekt auf einer Vielzahl von Faktoren wie pflegenden, anregenden, kosmetischen oder sonstigen Wirkungen beruhen. Gleichermaßen geeignet sind organische Wirkstoffe, die gegen parasitäre Organismen wirken. Hierzu zählen beispielsweise Wirkstoffe, die gegen Pilze und/oder Mikroorganismen wirken, z.B. Fungizide und Bakterizide, oder die gegen tierische Schädlinge wie Schnecken, Würmer, Milben, Insekten und/oder Nager wirken, z.B. Nematizide, Molluskizide, Insektizide, Akarizide, Rodentizide und Repellent- Wirkstoffe, sowie weiterhin Wirkstoffe gegen Ungräser, d.h. Herbizide, oder Duftstoffe.
[0405] Bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind solche, die bekanntermaßen über die Haut resorbiert werden können. Hierzu zählen beispielsweise Ibuprofen, Flurbiprofen, Acetylsalicylsäure, Acetamidophen, Apomorphin, butyliertes Hydroxytoluol, Chamzulen, Gujazulen, Chlorthalidon, Cholecalciferol, Dicumarol, Digoxin, Diphenylhydantoin, Furosemid, Hydroflumethiazid, Indomethacin, Iproniazid-Phosphat, Nitroglycerin, Nicotin, Nicotinsäureamid, Oubain, Oxprenolol, Papaverin-Alkaloide wie Papaverin, Laudanosin, Ethaverin und Narcotin sowie Berberin, weiterhin Retionol, trans-Retinolsäure, Pretinol, Spironolacton, Sulpirid, Theophyllin, Theobromin, Corticosteroide und Derivate wie Testosteron, 17-Methyltestosteron, Cortison, Corticosteron, Dexamethason, Triamcinolon, Methylprednisolon, Fludrocortison, Fluocortolon, Prednison, Prednisolon, Progesteron, u.a. Estrogene und Gestagene wie Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol-3-methylether, Norethisteron und Ethisteron, sowie Phenethylamin und Derivate wie Tyramin, Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Wirkstoffe mit einer Wirkung gegen parasitäre Organismen sind beispielsweise Nematizide, Bakterizide, Fungizide, Insektizide, Insekten-Repellents, Akarizide und Molluskizide. Beispiele für bakterizide und fungizide Substanzen umfassen:
Antibiotioka, z.B. Cycloheximid, Griseofulvin, Kasugamycin, Natamycin, Polyoxin, Streptomycin, Penizillin oder Gentamycin;
Organische Verbindungen und Komplexe biozider Metalle, z.B. Komplexe des Silbers, Kupfers, Zinns und/oder Zinks wie Bis-(tributyllzinn)oxid, Kupfer-, Zink- und Zinn-Naphthenate, Oxine-Kupfer wie Cu-8, Tris-N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)-aluminium, N- (Cyclohexyldiazeniumdioxy)-tributylzinn, Bis-N-(cyclohexyldiazeniumdioxy)-kupfer;
Quarternäre Ammoniumsalze, z.B. Benzyl-Cs- bis Cis-alkyldimethylammoniumhalogenide, insbesondere Chloride (Benzalkoniumchloride);
Aliphatische Stickstofffungizide und Bactericide wie Cymoxanil, Dodin, Dodicin, Guazidine, Iminocta- din, Dodemorph, Fenpropimorph, Fenpropidin, Tridemorph;
Substanzen mit Peroxidgruppen wie Wasserstoffperoxid, und organische Peroxide wie Dibenzoyl-perodid;
Organische Chlorverbindungen wie z.B. Chlorhexidin;
Triazolfungizide wie Azaconazol, Cyproconazol, Diclobutrazol, Difenoconazol, Diniconazol, Epoxiconazol, Fenbuconazol, Fluquinconazol, Flusilazol, Flutriafol, Hexaconazol, Metconazol, Propiconazol, Tetraconazol, Tebuconazol und Triticonazol; Strobilurine wie Dimoxystrobin, Fluoxastrobin, Kresoxim-methyl, Metominostrobin, Orysastrobin, Picoxystrobin, Pyraclostrobin und Trifloxystrobin;
Sulfonamide wie Tolylfluanid und Diclofluanid; lodverbindungen wie Diiodmethyl-p-tolylsulfon, Napcocide 3-lod-2-propinylalkohol, 4- Chlorphenyl-3-iodpropargylformal, 3-Brom-2,3-diiod-3-propenylethylcarbonat, 2,3,3- Triiodallylalkohol, 3-lod-2-propinyl-n-hexylcarbamat, 3-Brom-2,3-diiod-2-propenylalkohol, 3- lod-2-propinylphenylcarbamat, 3-lod-2-propinyl-n-butylcarbamat, 0-1-(6-lod-3-oxohex-5- inyl)phenylcarbamat, 0-1-(6-lod-3-oxohex-5- inyl)butylcarbamat;
Isothiazolinone wie N-Methylisothiazolin-3-on, 5-Chloro-N-methylisothiazolin-3-on, 4,5- Dichloror-N-octylisothiazolin-3-on, 1 ,2-Benzisothiazol-3(2H)on, 4,5-T rimethylisothiazol-3-on und N-Octyl-isothiazolin-3-on.
[0406] Beispiele für Insektizide und Acarizide sind: Organophosphate wie Acephate, Azamethiphos, Azinphos-methyl, Chlorpyrifos, Chlorpyriphos-methyl, Chlorfenvinphos, Diazinon, Dichlorvos, Dicrotophos, Dimethoate, Disulfoton, Ethion, Fenitrothion, Fenthion, Isoxathion, Malathion, Methamidophos, Methidathion, Methyl-Parathion, Mevinphos, Monocrotophos, Oxydemeton-methyl, Paraoxon, Parathion, Phenthoate, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phorate, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Prothiofos, Sulprophos, Triazophos, Trichlorfon; insbesondere Pyrethroide wie Acrinatrin, Allethrin, Bioallethrin, Barthrin, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Cyclethrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, beta- Cyfluthrin, Cyhalothrin, gamma-Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, Cypermethrin, a- Cypermethrin, ß-Cypermethrin, A-Cypermethrin, zeta-Cypermethrin, Cyphenothrin, Deltamethrin, Dimefluthrin, Dimethrin, Empenthrin, Fenfluthrin, Fenprithrin, Fenpropathrin, Fenvalerat, Esfenvalerat, Flucythrinat, Fluvinate, tau-Fluvinate, Furethrin, Permethrin, Biopermethrin, Trans-Permethrin, Phenothrin, Prallethrin, Profluthrin, Pyresmethrin, Resmethrin, Bioresmethrin, Cismethrin, Tefluthrin, Terallethrin, Tetramethrin, Tralomethrin, Transfluthrin, Etofenprox, Flufenprox, Halfenprox, Protrifenbute und Silafulfen; Pyrrol- und Pyrazol- Insektizide wie Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad, Chlorfenapyr und Vaniliprole.
[0407] Beispiele für Repellent-Wirkstoffe sind insbesondere Anthrachinon, Acridinbasen, Kupfernaphthenat, Butopyronoxyl, Dibutylphthalat, Dimethylphthalat, Dimethylcarbat, Ethohexadiol, Hexamide, Metho-quin-Butyl, N-Methylneodecanamid, Kampfer, Bergamotte- Öl, Pyrethrum, Nelkenöl, Geraniumöl, Thymianöl und insbesondere Diethyl-m-toluamid und 1- Piperidincarboxylsäure-2-(2-hydroxyethyl)-1- methylpropylester (Picardin). Beispiele für Wellness-Additive sind insbesondere die nachfolgend aufgeführten Substanzen und Substanzgemische, z.B. Fette, vorzugsweise pflanzlichen Ursprungs, z.B. Lecithine, Pflanzenöle wie Jojoba-Öl, Teebaumöl, Nelkenöl, Nachtkerzenöl, Mandelöl, Kokosöl, Avocadoöl, Sojaöl und dergleichen, Fettsäuren, z.B. w-6-Fettsäuren, Linolensäure, Linolsäure, Wachse tierischen oder planzlichen Ursprungs wie Bienenwachs, Candelillawachs, Sheabutter, Shoreabutter, Mangokernbutter, Japanwachs und dergleichen, Vitamine, insbesondere fettlösliche Vitamine, z.B. Tocopherole, Vitamin E, Vitamin A und dergleichen, Cortico-Steroide wie Cortison, Corticosteron, Dexamethason, Triamcinolon, Methylprednisolon, Fludrocortison, Fluocortolon, Prednison, Prednisolon, Progesteron, Aminosäuren, z.B. Arginin, Methionin; Pflanzenextrakte wie Algenextrakt, Rosskastanienextrakt, Mangoextrakt und dergleichen.
[0408] Zur Verbesserung der Waschpermanenz der erfindungsgemäßen Ausrüstung hat es sich bewährt, wenn man die amylosehaltige Substanz mit einem Bindemittel auf dem Textil fixiert. Als Bindemittel kommen zum einen filmbildende, wasserunlösliche Polymere und zum anderen niedermolekulare reaktive Substanzen, die unter Erwärmen polymerisieren, in Betracht. In der Regel wird man das Bindemittel in einer Menge einsetzten, dass das Gewichtsverhältnis von amylosehaltiger Substanz zu wasserunlöslichem Polymer im Bereich von 1 : 1 bis 100 : 1, vorzugsweise im Bereich von 1,5 : 1 bis 50 : 1 und insbesondere im Bereich von 2 : 1 bis 20 : 1 liegt.
[0409] In der Regel werden die filmbildenden Polymere in Form einer wässrigen Dispersion von feinteiligen Polymerteilchen eingesetzt. Die Teilchengröße ist für den erfindungsgemäßen Erfolg von untergeordneter Bedeutung. Sie liegt jedoch in der Regel unterhalb 5 pm (Gewichtsmittel) und beträgt in der Regel 50 nm bis 2 pm.
[0410] Das filmbildende Polymer kann insbesondere eine Glasübergangstemperatur TG im Bereich von -40 bis 100 °C, vorzugsweise -30 bis +60 °C, insbesondere -20 bis +40 °C, aufweist. Sofern das polymere Bindemittel mehrere Polymerkomponenten umfaßt, sollte zumindest der Hauptbestandteil eine Glasübergangstemperatur in diesem Bereich aufweisen. Insbesondere liegt die Glasübergangstemperatur des Hauptbestandteils im Bereich von -30 °C bis +60 °C und besonders bevorzugt im Bereich von -20 °C bis +40 °C. Vorzugsweise weisen alle polymeren Bestandteile eine Glasübergangstemperatur in diesen Bereichen auf. Die angegebenen Glasübergangstemperaturen beziehen sich dabei auf die gemäß ASTM-D 3418-82 mittels DSC bestimmte "midpoint temperature". Im Falle vernetzbare Bindemittel bezieht sich die Glasübergangstemperatur auf den unvernetzten Zustand.
[0411] Beispiele für geeignete filmbildende Polymere basieren auf den folgenden
Polymerklassen:
(1) Polyurethan-Harze;
(2) Acrylatharze (Reinacrylate: Copolymere aus Alkylacrylaten und Alkylmethacrylaten);
(3) Styrolacrylate (Copolymere aus Styrol und Alkylacrylaten); (4) Styrol/Butadien-
Copolymerisate;
(5) Polyvinylester, insbesondere Polyvinylacetate und Copolymere des Vinylacetats mit Vinyl-propionat;
(6) Vinylester-Olefin-Copolymere, z.B. Vinylacetat/Ethylen-Copolymere;
(7) Vinylester-Acrylat-Copolymere, z.B. Vinylacetat/Alkylacrylat-Copolymere sowie Vinylacetat/Alkylacrylat Ethylen-T erpolymere.
[0412] Derartige Polymere sind bekannt und im Handel erhältlich, z.B. Polymere der Klassen (2) bis (7) in Form wässriger Dispersionen unter den Bezeichnungen ACRONAL, STYROFAN, BUTOFAN (BASF-AG), MOWILITH, MOWIPLUS, APPRETAN (Clariant), VINNAPAS, VINNOL (WACKER). Wässrige, für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Polyurethan- Dispersionen (1) sind insbesondere solche, die für die Beschichtung von Textilien verwendet werden. Geeignete Substanzen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt. Wässrige Polyurethandispersionen sind beispielsweise im Handel erhältlich, z.B. unter den Handelsbezeichnungen Alberdingk® der Fa. Alberdingk, Impranil® der Fa. BAYER AG, Permutex® der Fa. Stahl, Waalwijk, Niederlande, der Fa. BASF SE oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der einschlägigen Fachliteratur beschrieben werden. Die filmbildenden Polymere können selbstvernetzend sein, d.h. die Polymere weisen funktionelle Gruppen (vernetzbare Gruppen) auf, die beim Trocknen der Zusammensetzung, gegebenenfalls beim Erwärmen, miteinander, mit den funktionellen Gruppen der Amylose oder mit einem niedermolekularen Vernetzer unter Bindungsbildung reagieren. Beispiele für vernetzbare funktionelle Gruppen umfassen aliphatisch gebundene OH-Gruppen, NH-CH2-OH-Gruppen, Carboxylat-Gruppen, Anhydrid-Gruppen, verkappte Isocyanatgruppen und Aminogruppen. Häufig wird man ein Polymer verwenden, das noch freie OH-Gruppen als reaktive Gruppen aufweist. In der Regel beträgt der Anteil der reaktiven funktionellen Gruppen 0,1 bis 3 mol/kg Polymer. Die Vernetzung kann innerhalb des Polymers durch Reaktion komplementär-reaktiver funktioneller Gruppen bewirkt werden. Vorzugsweise bewirkt man die Vernetzung des Polymers durch Zugabe eines Vernetzers, der reaktive Gruppen aufweist, welche hinsichtlich ihrer Reaktivität zu den funktionellen Gruppen des Vernetzers komplementär sind. Geeignete Paare funktioneller Gruppen, die eine komplementäre Reaktivität aufweisen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für solche Paare sind OH/COOH, OH/NCO, NH2/COOH, NH2/NCO sowie M2+/COOH, wobei M2+ für ein zweiwertiges Metailion wie Zn2+, Ca2+, oder Mg2+ steht. Beispiele für geeignete Vernetzer sind die nachstehend bei den Polyurethanen genannten Di- oder Polyole; primäre oder sekundäre Diamine, vorzugsweise primäre Diamine, z.B. Alkylendiamine wie Hexamethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, N,N-Bis[(aminopropyl)amino]- ethan, 3,6-Dioxaoctandiamin, 3,7-Dioxanonandiamin, 3,6,9-Trioxaundecandiamin oder Jeffamine, (4,4-Diaminodicyclohexyl)methan, (4,4'-Diamino-3,3-dimethyldicyclohexyl)methan; Aminoalkohole wie Ethanolamin, Hydroxypropylamin; ethoxylierte Di- und Oligoamine; Dihydrazide von aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren wie Adipinsäuredihydrazid; Dialdehyde wie Glyoxal; teilweise oder vollständig O-methylierte Melamine, sowie Verbindungen oder Oligomere, die im Mittel zwei oder mehr, vorzugsweise drei oder mehr Isocyanatgruppen oder reversibel z.B. Hydrogensulfit blockierte Isocyanatgruppen aufweisen. In diesem Fall wird das Mengenverhältnis von Vernetzer zu polymerem Bindemittel so bemessen, dass das Molverhältnis der reaktiven Gruppen im polymeren Bindemittel (Gesamtmenge der reaktiven Gruppen in den Polymeren) zu den reaktiven Gruppen im Vernetzer in der Regel im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1 und vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3 liegt. Üblicherweise liegt das Gewichtsverhältnis von polymerem Bindemittel (gerechnet als Feststoff) zu Vernetzer im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 1 und insbesondere im Bereich von 50 : 1 bis 5 : 1.
[0413] Alternativ zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz mit wasserunlöslichen Polymeren kann man die Amylose bzw. die amylosehaltigen Substanz auch mit reaktiven Verbindungen, die wenigstens eine, gegenüber den OH-Gruppen der Amylose reaktive Gruppe und wenigstens eine weitere funktionelle Gruppe aufweisen, die gegenüber den funktionellen Gruppen auf den Fasern des textilen Materials, z.B. OH-Gruppen, NH2-Gruppen oder COOH-Gruppen, reaktiv ist, auf dem textilen Material fixieren. Zu den reaktiven Verbindungen zählen die oben genannten Vernetzer sowie die in DE 40 35 378 A für die Fixierung von Cyclodextrinen vorgeschlagenen Substanzen, z.B. N- Hydroxymethyl- und N- Alkoxymethylderivate von Harnstoff oder harnstoffartigen Verbindungen wie Dimethylolharnstoff (Bis(hydroxymethyl)harnstoff), Di(methoxymethyl)harnstoff, Dimethylolalkandioldiurethane wie N,N-Dimethylolethylenharnstoff (N,N- Bis(hydroxymethyl)imidazolin-2-on), N,N-Dimethylol-dihydroxyethylenharnstoff (N,N- Bis(hydroxymethyl)-4,5-dihydroxyimidazolin-2-on), Dimethylolpropy- lenharnstoff und dergleichen. Derartige Materialien sind in Form wässriger Formulierungen für die Ausrüstung von Textilien im Handel, z.B. unter den Handelsbezeichnungen Fixapret® und Fixapret®-eco der BASF SE. Zu den reaktiven Materialien, die zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz auf dem textilen Material genutzt werden können, zählen insbesondere auch Verbindungen mit 2, 3, 4 oder mehr (gegebenenfalls reversibel blockierten) Isocyanat-Gruppen, speziell die mit Bisulfit oder CH-aciden Verbindungen oder Oximene, z.B. Butanonoxim reversibel blockierten Polyisocyanat-Präpolymere auf Basis von Polyether- und Polyesterurethanen, die in DE 2837851 , DE 19919816 und der älteren Patentanmeldung EP 03015121 beschrieben werden. Derartige Produkte sind auch kommerziell erhältlich, beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen PROTOI-AN® 367 und PROTOI-AN® 357 der Rotta GmbH, Mannheim. [0414] Zur Fixierung der amylosehaltigen Substanz kann auch die für die Fixierung von Cyclodextrinen bekannte Vorgehensweise in analoger Weise genutzt werden, bei der man das Cyclodextrin bzw. im vorliegenden Fall die amylosehaltige Substanz mit Reaktivankern versieht, beispielsweise indem man sie mit Dicarbonsäuren oder Dicarbonsäureanhydriden wie Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid oder Adipinsäure, mit Diisocyanaten, z.B. Toluoldiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat oder Hexamethylendiisocyanat, oder mit Aminocarbonsäuren in an sich bekannter Weise dergestalt umsetzt, dass nur eine der in diesen Verbindungen vorhandenen Funktionalitäten mit den OH-Gruppen der amylosehaltigen Substanz reagiert und die andere zur Anbindung an die reaktiven Gruppen des Fasermaterials erhalten bleibt. Reaktivanker lassen sich auf der amylosehaltigen Substanz auch durch Umsetzung mit 1 ,3,5- Trichlortriazin, 2,3-Dichlorchinoxalin-5,6-carbonsäurechlorid sowie mit Chlordifluorpyrimidin erzeugen. Ferner können zur Fixierung der Amylose auch Alkoxysilane, wie Diethoxydimethylsilan, Dimethoxydimethylsilan, Triethoxyphenylsilan, Tetraethoxysilan sowie dimere, trimere und höhere Kondensationsprodukte dieser Verbindungen eingesetzt werden.
[0415] Auf diese Weise können grundsätzlich alle textilen Materialien ausgerüstet werden, d.h. nicht konfektionierte Ware als auch konfektionierte Ware. Textile Materialien umfassen hier und im Folgenden Gewebe, Gestricke, Gewirke und Vliese. Die textilen Materialen können aus Naturfasergarnen, Synthesefasergarnen und/oder Mischgarnen aufgebaut sein. Als Fasermaterialien kommen grundsätzlich alle für die Herstellung von Textilien üblicherweise eingesetzten Fasermaterialien in Betracht. Hierzu zählen Baumwolle, Wolle, Hanffaser, Sisalfasern, Flachs, Ramie, Polyacrylnitrilfasern, Polyesterfasern, Polyamidfasern, Viskosefasern, Seide, Acetatfasern, Triacetatfasern, Aramidfasern und dergleichen sowie Mischungen dieser Fasermaterialien.
[0416] Das Ausrüsten bzw. Behandeln der textilen Materialien mit der amylosehaltigen Substanz kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels für die Ausrüstung von Textilien mit Cyclodextrinen beschriebenen Verfahren erfolgen.
[0417] Zu nennen sind beispielsweise Verfahren, bei denen die amylosehaltige Substanz, gegebenenfalls als Komplex mit dem Wirkstoff bereits in die Faser, das Filament und/oder das Garn eingesponnen ist, aus dem das Gewebe hergestellt ist.
[0418] Häufig wird man jedoch das textile Material vor oder nach Konfektionierung mit der amylosehaltigen Substanz oder einem Komplex aus amylosehaltiger Substanz und Wirkstoff behandeln. In der Regel wird man hierzu das Textil mit einer wässrigen Flotte behandeln, welche die amylosehaltige Substanz und gegebenenfalls den Wirkstoff in ausreichender Menge enthält. Je nach Art des Auftrags und der gewünschten Menge, in der die amylosehaltiger Substanz aufgebracht werden soll, liegt die Konzentration an amylosehaltiger Substanz in der Flotte im Bereich von 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 2 bis 20 Gew.-% und speziell im Bereich von 4 bis 15 Gew.-%. [0419] Die Art der Behandlung ist von untergeordneter Bedeutung und kann beispielsweise als Minimalauftrag, z.B. durch Sprühauftrag, als Normalauftrag im Foulard oder als Hochfeuchteauftrag erfolgen. Hierbei wird das textile Material mit der wässrigen Flotte getränkt. Gegebenenfalls kann man danach überschüssige Flotte entfernen, z.B. durch Abquetschen auf eine Flottenaufnahme von etwa 30 bis 120 %. Eine andere Möglichkeit zur Behandlung des Textils mit amylosehaltiger Substanz bzw. Komplex aus amylosehaltiger Substanz und Wirkstoff, ist eine Flotte mit Wasser anzusetzen, in der die gewünschten Menge an amylosehaltiger Substanz und gegebenenfalls Wirkstoff enthalten ist, z.B. 0,5 bis 20 Gew.- % (bezogen auf die Masse der auszurüstenden Textilie). Das textile Material wird über einen gewissen Zeitraum, z.B. 10 bis 60 Minuten mit der Behandlungsflotte in hierfür geeigneten Ausrüstungsaggregaten (z.B. Haspelkufe; Rollenkufe; Paddel; etc.) durchtränkt und danach wie oben angegeben abgequetscht und/oder abgeschleudert. Das Flottenverhältnis liegt hierbei in der Regel im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 50 und insbesondere im Bereich von 1 : 3 bis 1 : 20.
[0420] Derartige Verfahren sind dem Fachmann aus der einschlägigen Fachliteratur bekannt.
[0421] In der Regel schließt sich an die Behandlung mit der Flotte ein Trocknungsvorgang an. Die Temperaturen liegen dabei in der Regel im Bereich von 100 bis 200 °C und vorzugsweise im Bereich von 120 bis 180 °C. Das Trocknen kann in den hierfür üblichen Vorrichtungen durchführen, bei konfektionierter Ware beispielsweise durch trockentumblen bei den oben angegebenen Temperaturen. Bei nicht- konfektionierter Ware wird man in der Regel im Anschluss an den Auftrag das textile Material über ein oder mehrere Spannrahmen führen.
[0422] Sofern die amylosehaltige Substanz zusammen mit einem filmbildenden Polymer eingesetzt wird, führt das Trocknen zu einer Fixierung der amylosehaltigen Substanz auf den Textilfasern. In der Regel wird dann die Trocknungstemperatur 100 °C nicht unterschreiten und liegt vorzugsweise im Bereich von 120 bis 200 °C und insbesondere im Bereich von 140 bis 180 °C. Im Allgemeinen erfolgt das Trocknen während einer Zeitdauer von 1 bis 10 Minuten, insbesondere 1 bis 2 Minuten, wobei längere Trockenzeiten ebenfalls geeignet sind. Für das Behandeln mit einer wässrigen Flotte hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die wässrige Flotte neben der amylosehaltigen Substanz und gegebenenfalls dem Wirkstoff wenigstens eine oberflächenaktive Substanz (bzw. grenzflächenaktive Substanz) enthält, welche zur Dispergierung der amylosehaltigen Substanz und dem Wirkstoff in der wässrigen Flotte geeignet ist. Vorzugsweise handelt es sich bei der oberflächenaktiven Substanz um ein Oligomeres oder polymeres Dispergiermittel. Der Begriff Oligomeres oder polymeres Dispergiermittel umfasst im Unterschied zu niedermolekularen oberflächenaktiven Substanzen solche Dispergiermittel, deren zahlenmittleres Molekulargewicht in der Regel wenigstens 2000 Dalton beträgt, z.B. 2000 bis etwa 100000 Dalton und insbesondere im Bereich von etwa 3000 bis 70000 Dalton liegt. In der Regel enthält die wässrige Flotte das polymere oder Oligomere Dispergiermittel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 18 Gew.-% und insbesondere 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die amylosehaltige Substanz.
[0423] Geeignete Oligomere oder polymere Dispergiermittel sind in Wasser löslich und umfassen sowohl neutrale und amphotere wasserlösliche Polymere als auch kationische und anionische Polymere, wobei letztere bevorzugt sind. Beispiele für neutrale polymere Dispergiermittel sind Polyethylenoxid, Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymere, bevorzugt Blockcopolymere, Polyvinylpyrrolidon sowie Copolymere von Vinylacetat mit Vinylpyrrolidon.
[0424] Die bevorzugten anionischen oligomeren bzw. polymeren Dispergiermittel zeichnen sich dadurch aus, dass sie Carboxylgruppen und/oder Sulfonsäuregruppen aufweisen und üblicherweise als Salze, z.B. als Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze eingesetzt werden. Bevorzugte anionische Dispergiermittel sind beispielsweise carboxylierte Derivate der Zellulose wie Carboxymethylcellulose, Homopolymere ethylenisch ungesättigter C3- bis C8- Mono- und C4- bis C8- Dicarbonsäuren, z.B. der Acrylsäure, der Methacrylsäure, der Maleinsäure, der Itaconsäure, Copolymere wenigstens zweier verschiedener ethylenisch ungesättigter C3- bis C8-Mono- und C4- bis C8- Dicarbonsäuren wie vorstehend genannt, und Copolymere wenigstens einer der vorgenannten ethylenisch ungesättigten C3- bis C8-Mono- oder C4- bis C8-Dicarbonsäure mit wenigstens einem neutralen Comonomeren. Beispiele für neutrale Comonomere sind N-Vinyllactame wie N-Vinylpyrrolidon, Vinylester aliphatischer C2- bis C16-Carbonsäuren wie Vinylacetat, Vinylpropionat, Amide der vorgenannten ethylenisch ungesättigten Carbonsäuren, wie Acrylamid, Methacrylamid und dergleichen, Hydroxy-C1- bis C4-alkyl(meth)acrylate wie Hydroxyethylacrylat und -methacrylat, Ester ethylenisch ungesättigter C3- bis C8-Mono- oder C4- bis C8-Dicarbonsäuren mit Polyethern, z.B. Ester der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit Polyethylenoxiden oder Ethylenoxid/Propylenoxid- Blockcopolymeren, Vinylaromaten wie Styrol und C2- bis C16-Olefine wie Ethylen, Propen, 1- Hexen, 1-Octen, 1-Decen, 1-Dodecen und dergleichen. Weiterhin bevorzugt sind Homopolymere ethylenisch ungesättigter Sulfonsäuren wie Styrolsulfonsäure und Acrylamidopropansulfonsäure und deren Copolymer mit den vorgenannten Comonomeren. In den Copolymeren wird der Anteil der ethylenisch ungesättigten Säure in der Regel wenigstens 20 Gew.-% betragen und einen Wert von 90 Gew.-% und insbesondere 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht aller das Polymer konstituierenden Monomere, nicht überschreiten. Copolymerisate aus mindestens einer der oben genannten Säuren und mindestens einem Comonomer sind für diesen Zweck bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise die Copolymere von Acrylsäure und Maleinsäure als Sokalan-Marken der BASF SE.
[0425] Ebenfalls bevorzugte anionische Dispergiermittel sind Phenolsulfonsäure- Formaldehyd-Kondensate und Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kondensate (z.B. die Tamol- und Setamol-Marken der BASF) und Ligninsulfonate.
[0426] Brauchbare Dispergiermittel sind außerdem niedermolekulare anionische, nichtionische, kationische, ampholytische und zwitterionische Tenside. Geeignete Tenside sind z.B. die Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze von C8- bis C18-Alkylsulfaten, wie Natriumlaurylsulfat; C8- bis C18-Alkylsulfonaten, wie Dodecylsulfonat; C8- bis C18- Alkylethersulfaten; sowie C8- bis C18-Alkylethoxylate; Polyoxyethylensorbitanester; C8- bis C18-Alkylglycinate; C8- bis C18-Alkyldimethylaminoxide; Betaine etc. Bevorzugt sind die Alkylsulfate und Alkylsulfonate.
[0427] Sofern die amylosehaltige Substanz nicht gemeinsam mit einem filmbildenden, wasserunlöslichen Polymer eingesetzt wird, kann das Textil in einem separaten Arbeitsschritt mit dem Polymer behandelt werden. Insbesondere erfolgt die Behandlung gemeinsam mit der amylosehaltigen Substanz. Dementsprechend betrifft eine besondere Ausführungsform ein Verfahren, bei dem die wässrige Flotte zusätzlich ein dispergiertes, filmbildendes, wasserunlösliches Polymer der oben bezeichneten Art umfasst. Die Menge an filmbildenden Polymer ist dabei so gewählt, dass das Gewichtsverhältnis von amylosehaltiger Substanz zu wasserunlöslichem Polymer im Bereich von 1 : 1 bis 100: 1 , vorzugsweise im Bereich von 1,5: 1 bis 50:1 und insbesondere im Bereich von 2:1 bis 20: 1 liegt.
[0428] Die Ausrüstung des Textils mit dem erfindungsgemäßen Kühlstoff oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung kann in einem separaten Vorgang oder in einem Arbeitsgang zusammen mit der Ausrüstung mit der amylosehaltigen Substanz erfolgen.
[0429] Sofern man das Textil in einem separaten Arbeitsgang mit dem Wirkstoff ausrüstet, wird man das Textil zweckmäßigerweise ebenfalls mit einer wässrigen Flotte des Wirkstoffs behandeln. Hierzu wird man in der Regel den Wirkstoff, der üblicherweise in Wasser nicht löslich ist, in Wasser emulgieren oder dispergieren, gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter oberflächenaktiver Substanzen. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind insbesondere die zuvor erwähnten niedermolekularen Tenside und hierunter bevorzugt die nichtionischen Tenside, insbesondere Polyoxyethylensorbitanester, Ester von Mono- oder Oligosacchariden mit C6- bis C18-Fettsäuren und besondere bevorzugt C8- bis C18- Alkylethoxylate, insbesondere solche mit einem Ethoxylierungsgrad im Bereich von 6 bis 50.
[0430] In der Regel enthält die wässrige Flotte den Wirkstoff in einer Menge von 0, 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere in einer Menge von 0,2 bis 5 Gew.-%. Die Menge an oberflächenaktiver Substanz liegt in der Regel im Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 3 bis 30 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff. Das Aufbringen des Wirkstoffs aus wässriger Flotte kann mit den hierfür üblichen Methoden erfolgen, z.B. mittels eines Foulards. Man kann aber auch die Ausrüstung mit Wirkstoff und amylosehaltiger Substanz in einem Arbeitsgang durchführen. Dabei kann man grundsätzlich wie für die Ausrüstung mit der amylosehaltigen Substanz beschrieben vorgehen, wobei die wässrige Flotte der amylosehaltigen Substanz nunmehr zusätzlich den wenigstens einen Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff kann dabei separat der Flotte zugegeben werden oder in Form einer Einschlussverbindung, d.h. in Form eines Wirt-Gast-Komplexes mit der amylosehaltigen Substanz. [0431] Die Kühlstoffe oder Kühlstoffmischungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Ausrüstung beliebiger Textilien, d.h. nicht konfektionierte Ware als auch konfektionierte Ware, genutzt werden. Textile Materialien umfassen hier und im Folgenden Gewebe, Gestricke, Gewirke und Vliese. Die textilen Materialen können aus Naturfasergarnen, Synthesefasergarnen und/oder Mischgarnen aufgebaut sein. Als Fasermaterialien kommen grundsätzlich alle für die Herstellung von Textilien üblicherweise eingesetzten Fasermaterialien in Betracht. Hierzu zählen Baumwolle, Wolle, Hanffaser, Sisalfasern, Flachs, Ramie, Polyacrylnitrilfasern, Polyesterfasern, Polyamidfasern, Viskosefasern, Seide, Acetatfasern, Triacetatfasern, Aramidfasern und dergleichen sowie Mischungen dieser Fasermaterialien. Geeignet sind auch Glasfasern sowie Mischungen der vorgenannten Fasermaterialien mit Glasfasern z.B. Glasfaser/Kevlar-Mischungen. Die Art des textilen Materials richtet sich in erster Linie nach dem gewünschten Anwendungszweck. Bei den auszurüstenden Textilien kann es sich um fertig konfektionierte Produkte wie Bekleidung, einschließlich Unterwäsche und Oberbekleidung, wie z.B. Hemden, Hosen, Jacken, Outdoor- , Trecking- und Militärausrüstungen, Dächer, Zelte, Netze, z.B. Insektenschutznetze und Vorhänge, Hand- und Badetücher, Bettwäsche und dergleichen handeln. In gleicher Weise kann die Ausrüstung auf der Rohware in Ballen- oder Rollenform erfolgen.
[0432] Mit einer Amylose-basierten Wirkstoff-Ausrüstung verbleiben die Wirkstoffe auch nach mehreren Wäschen in den damit ausgerüsteten Textilien. Zudem zeichnen sich die so ausgerüsteten Textilien durch einen angenehmen Griff aus, was insbesondere für den Tragekomfort von aus diesen Textilien hergestellter Bekleidung von Vorteil ist.
[0433] Die mit Wirkstoffen gegen parasitäre Organismen wie Insekten und Acariden ausgerüsteten Textilien sind neben dem Schutz des Menschen auch besonders im Tierschutz zum Schutz gegen Zecken, Milben, Flöhe und dergleichen geeignet.
[0434] Die vorliegende Erfindung betriff darüber hinaus kühlende Tabakprodukte.
[0435] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, d.h. der erfindungsgemäße kühlende Wirkstoff oder die die erfindungsgemäße Kühlstoffmischung oder die erfindungsgemäße Aromazubereitung, können in vorteilhafter Weise auch zur Herstellung von Tabakprodukten verwendet werden. Beispiele für derartige Tabakprodukte umfassen, Zigarren, Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak, und Schnupftabak. Die Herstellung von Tabakprodukten, welche mit kühlend wirkenden Zusätzen ergänzt sind, ist an sich bekannt.
[0436] Grundsätzlich kann der Wirkstoffgehalt, d.h. der Gehalt des erfindungsgemäßen Kühlstoffs oder der erfindungsgemäßen Kühlstoffmischung über einen weiten Bereich, wie z.B. 0,05 ppm bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 ppm bis 10 Gew.-% variieren.
[0437] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind auch in vorteilhafter Weise zur Herstellung von Verpackungsmaterialien geeignet. [0438] Die Herstellung erfolgt dabei ebenfalls in an sich bekannter Weise. Die Wirkstoffe können dabei in das Verpackungsmaterial, in freier oder z.B. verkapselter Form, eingearbeitet oder auf das Verpackungsmaterial, in freier oder verkapselter Form aufgebracht werden. So sind entsprechend ausgerüstete Kunststoffverpackungsmaterialien entsprechend den Angaben in der Literatur zur Herstellung von Polymerfilmen herstellbar. Die Herstellung in geeigneter Weise beschichteter Papiere ist dem Fachmann ebenfalls bekannt.
[0439] Letztendlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modulation, insbesondere zur in vitro und/oder in v/ o-Modulation, des Kälte-Menthol- Rezeptors TRPM8, umfassend die folgenden Schritte:
(i) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung; und
(ii) Inkontaktbringen des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung aus Schritt (i) mit dem Rezeptor; oder zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut, umfassend die folgenden Schritte:
(iii) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung; und
(iv) des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung aus Schritt (iii) mit menschlicher Haut oder Schleimhaut; oder zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen umfassend die folgenden Schritte:
(v) Bereitstellen von mindestens einem erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoff oder einer erfindungsgemäßen physiologischen Kühlstoffmischung oder Bereitstellen einer erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung und mindestens einem Aromastoff;
(vi) Vermischen der beiden Komponenten; sowie gegebenenfalls
(vii) Einarbeitung der Mischung in eine orale Zubereitung.
[0440] Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen sowie den beigefügten Patentansprüchen. Beispiele
[0441] Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung, ohne diese damit einzuschränken. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben auf das Gewicht.
[0442] Wirkstoffherstellung: Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe/Kühl-stoffe können in Anlehnung an bekannte Synthesemethoden, wie sie weiter unten näher beschrieben werden, vom Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese hergestellt werden.
[0443] Klonierung von humanem TRPM8
[0444] Ausgangspunkt für die Klonierung des humanen TRPM8 Rezeptors ist eine LnCaP cDNA-Bank. Diese ist beispielsweise kommerziell erhältlich (z.B. Firma BioChain, Hayward, USA) oder aus der andro-gensensitiven humanen Prostata-Adenokarzinomzelllinie LnCaP (z.B. ATCC, CRL1740 oder ECACC, 891 1021 1) unter Verwendung von Standardkits herstellbar.
[0445] Die kodierende TRPM8 Sequenz (siehe z.B. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694) kann unter Verwendung von Standardmethoden PCR-amplifiziert und kloniert werden. Das so isolierte humane TRPM8 Gen wurde zur Herstellung des Plasmids plnd_M8 verwendet. Alternativ dazu kann das TRPM8 Gen auch synthetisch hergestellt werden.
[0446] Generierung der HEK293-Testzellen
[0447] Als Testzellsystem wurde mit der humanen TRPM8 DNA eine stabil transfizierte HEK293 Zelllinie hergestellt. Bevorzugt wird dabei HEK293, die über das eingebrachte Plasmid die Möglichkeit zur Induktion der TRPM8-Expression mittels Tetrazyklin bietet.
[0448] Methoden zur Herstellung geeigneter Testzellsysteme sind dem Fachmann bekannt und der entsprechenden Fachliteratur zu entnehmen.
[0449] Assay auf TRPM8 Modulatoren
[0450] Es wird ein Test, so wie bei dem bereits in der Literatur beschriebenen Test von Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141 , 2004, 737 - 745, durchgeführt. Die Agonisierung bzw. Antagonisierung des Rezeptors kann mittels eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (z.B. FURA, Fluo-4 etc.) quantifiziert werden. Agonisten bewirken alleine eine Zunahme des Ca2+- Signals; Antagonisten bewirken in Gegenwart von z.B. Menthol eine Reduzierung des Ca2+- Signals (jeweils detektiert über den Farbstoff Fluo-4, der durch Ca2+-Ionen andere Fluoreszenzeigenschaften hat). [0451] Zunächst wird in an sich bekannter Weise in Zellkulturflaschen eine frische Kultur transformierter HEK-Zellen hergestellt. Die Testzellen HEK293-TRPM8 werden mittels Trypsin von den Zellkulturflaschen abgelöst und 40.000 Zellen/well werden mit 100 pl Medium in 96- Loch platten (Greiner # 655948 Poly-D-Lysin-beschichtet) ausgesät. Zur Induktion des Rezeptors TRPM8 wird dem Wachstumsmedium Tetrazyklin beigemischt (DMEM/HG, 10 % FCS tetrazyklinfrei, 4 mM L-Glutamin, 15 pg/ml Blasticidin, 100 pg/ml Hygromycin B, 1 pg/ml Tetrazyklin).
[0452] Am darauffolgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4AM Farbstoff beladen und der Test wird durchgeführt. Dazu wird wie folgt vorgegangen: Zugabe von je 100 pl/well Färbelösung Ca-4 Kit (RB 141 , Molecular Devices) zu je 100 pl Medium (DMEM/HG, 10 % FCS tetrazyklinfrei, 4 mM L-Glutamin, 15 pg/ml Blasticidin, 100 pg/ml Hygromycin B, 1 pg/ml Tetrazyklin).
[0453] Inkubation im Brutschrank, 30 Minuten / 37 °C / 5 % CO2, 30 Minuten / RT.
[0454] Vorbereitung der Testsubstanzen (unterschiedliche Konzentrationen in 200 pl HBSS- Puffer), sowie von Positivkontrollen (unterschiedliche Konzentrationen von Menthol, Icilin bzw. lonomycin in 200 pl HBSS-Puffer) und Negativkontrollen (nur 200 pl HBSS-Puffer) Zugabe der Testsubstanzen in Mengen von 50 pl/well und Messung der Fluoreszenzänderung (z.B. im Assaygerät FLIPR, Molecular Devices oder NovoStar, BMG) bei 485 nm Anregung, 520 nm Emission, und Auswertung der Wirkstärke der verschiedenen Substanzen/Konzentrationen und Bestimmung der EC50-Werte.
[0455] Die Testsubstanzen werden in Triplikaten in Konzentrationen von 0,1 - 200 pM im Assay eingesetzt. Normalerweise werden die Verbindungen in DMSO-Lösungen bereitgehalten und für den Assay auf eine maximale DMSO-Konzentration von 2 % herunterverdünnt. Eigene Auswertungen bei Durchführung des beschriebenen Assays zeigten überraschenderweise, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen (wie hierin beschrieben) als Agonisten von TRPM8 besonders geeignet sind.
[0456] Mithilfe des beschriebenen Assays wird die Aktivität der Wirkstoffe in Bezug auf Aktivierung des TRPM8-Kanals bestimmt. Dies geschieht konzentrationsabhängig. Dabei werden für jeden Wirkstoff standardmäßig 6 bis 10 Konzentrationen gemessen. Aus den ermittelten Aktivitätswerten kann mithilfe einer mathematischen Methode (4-Parameter- bzw. 5-Parameter logistische Kurvenanpassung) der EC50-Wert als Wendepunkt der sigmoidalen Kurve bestimmt werden. Es handelt sich hierbei um Standardmethoden der Biochemie, die dem Fachmann durchaus geläufig sind.
[0457] Die ermittelten EC50-Werte beispielhaft ausgewählter erfindungsge-mäßer Modulatoren sind in der folgenden Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. Für die Substanz WS-3 wurde ein EC50-Wert von 1 ,72 pM bestimmt, welcher als Referenz dient. [0458] Tabelle ?: EC50-Werte erfindungsgemäßer Modulatoren
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[0459] Tabelle 8: EC50-Werte erfindungsgemäßer Modulatoren
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[0460] Der EC50-Wert beschreibt die für halbmaximale Wirkung notwenige Konzentration an Kühlsubstanz und ist somit ein Maß für die Potenz eines agonistischen Pharmakons (Wirkstärke eines Pharmakons in Abhängigkeit von der Dosis oder Konzentration), wobei die Potenz dem reziproken Wert der EC50 entspricht. Folglich entspricht ein geringer EC50-Wert einer hohen Wirkstoff potenz.
[0461] Somit kann den obigen Tabellen 7 und 8 entnommen werden, dass die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Kühlstoff-Eigenschaften aufweisen und bereits in geringen Konzentrationen intensive Kühleffekte hervorrufen können und in der Regel deutlich unterhalb des EC50-Referenzwertes von 1 ,72 pM für die Substanz WS-3 liegen.
[0462] Wie die obenstehende Tabelle 7 zeigt, haben sich insbesondere diejenigen Strukturen der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) und (VI) als besonders vorteilhaft erwiesen, in denen R1 und R2 jeweils eine Phenyl-Gruppe repräsentiert, X für ein S-Atom steht, Y für eine Methylen-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl- oder Ethyl-Gruppe substituiert ist, und Z für -NH-Cyclopropyl, -NH-CH3, -N(CHs)2 oder ein Azetidin steht. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass in den besagten Strukturen m und n jeweils für 1 steht.
[0463] Wie die obenstehende Tabelle 8 zeigt, haben sich insbesondere diejenigen Strukturen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) und (VIII) als besonders vorteilhaft erwiesen, in denen R1 und R2 jeweils eine Phenyl-Gruppe repräsentiert, X für ein S-Atom oder eine Cyclopropyl-Gruppe oder eine CH2-Gruppe oder Piperidin steht, Y für eine Methylen- Gruppe oder eine Methylen-Gruppe steht, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert ist, und Z für -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-Cyclopropyl oder -C-S-CH3 steht. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass in den besagten Strukturen m für 0 oder 1 steht oder n für 1 steht.
[0464] Besonders bevorzugt im Hinblick auf die EC50-Werte sind demnach vor allem die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06 und B-07 mit einem EC50-Wert < 1 ,0 pM sowie die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-06, A-07 und A-08 mit einem EC50-Wert < 1 ,0 pM.
[0465] Besonders effiziente Kühlwirkungen im Hinblick auf die TRPM8-Aktivität als auch die EC50-Werte können dabei für die Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, und B- 07 sowie für die Verbindungen A-01 , A-02, A-03, A-04, A-06, A-07 und A-08 beobachtet werden (TRPM8-Aktivität > 100 % und EC-Wert von < 1 ,0 pM).
[0466] Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen neben der oben beschriebenen TRPM8-Aktivität und Wirkstoff potenz (EC50-Wert) auch eine intensive Kühlwirkung auf.
[0467] Um die Kühlwirkung zu quantifizieren, werden Vergleichsversuche mit Menthan-3- carbonsäure-N-ethylamid als Referenz durchgeführt. Für diese Vergleichsversuche tauscht der Fachmann die erfindungsgemäß einzusetzende Verbindung oder die Verbindungen durch Menthan-3-carbonsäure-N-ethylamid (auch als WS-3 bezeichnet) aus. Dann werden die Intensitäten der Kühlwirkungen der jeweiligen Verbindungen bzw. Wirkstoffe, wie nachfolgend beschrieben, von geschulten Panelisten (n = 10 bis 11) sensorisch bewertet und miteinander verglichen.
[0468] Die Untersuchung der Kühlintensität erfolgte wie folgt: Testlösungen mit 5 ppm der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils in einer 5 %-igen Zuckerlösung sowie eine entsprechende Lösung mit 30 ppm der Referenzsubstanz WS-3 verkostet. Diese Konzentration für WS-3 wurde gewählt, da sich gezeigt hat, dass WS-3 bei derartigen Konzentrationen gute Kühleffekte zeigt. Die entsprechenden Testlösungen wurden für eine Zeit von genau 40 Sekunden von den Panelisten verkostet und dabei der gesamte Mundraum mit der entsprechenden Testlösung gespült und anschließend die Probe- bzw. Referenzlösung ausgespuckt. Im Anschluss an die Verkostung bewerteten die Testpersonen die jeweilige Kühlintensität nach einer Minute entsprechend einer Skala von 1 (sehr schwach) bis 9 (sehr stark).
[0469] Die Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhaft ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 9 und Tabelle 10 gezeigt.
[0470] Tabelle 9: Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhafter Kühlstoffe
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[0471] Tabelle 10: Ergebnisse der sensorischen Verkostung beispielhafter Kühlstoffe
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[0472] Es hat sich überraschend gezeigt, dass die hierin beschriebenen Verbindungen gegenüber der WS-3-Referenzprobe einen merklich intensiveren oder vergleichbaren Kühleffekt hervorrufen. Insbesondere hat sich gezeigt, dass die WS-3 enthaltende Referenzprobe in der sensorischen Evaluierung eine Kühlintensität von etwa 5,4 zeigte, während die Kühlintensität der erfindungsgemäßen Substanzen, wie beispielsweise der Verbindung B-01 mit 4,2, der Verbindung B-02 mit 4, 1 , der Verbindung B-11 mit 5,3, der Verbindung A-02 mit 5,4, der Verbindung A-09 mit 4,66, und der Verbindung A-10 mit 5,38 bewertet wurden.
[0473] Es sei ferner darauf hingewiesen, dass WS-3 trotz einer sechsfach höheren Konzentration merkbar geringere Kühlintensitäten hervorzurufen vermag. Im Umkehrschluss sind deutlich geringere Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendig, um gegenüber gängigen Kühlsubstanzen (wie WS-3) deutlich intensivere Kühleffekte hervorzurufen. Dies zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits beim Einsatz in niedrigen Konzentrationen einen intensiven und somit höchst effektiven Kühleffekt hervorrufen und in entsprechenden Endformulierungen, wie z.B. Produktformulierungen, die diese Kühlsubstanzen enthalten, nur sehr geringe Mengen eingesetzt werden müssen um als intensiv wahrgenommene Kühleffekte zu erzeugen.
[0474] In diesem Zusammenhang ist bevorzugt, dass in den entsprechenden Vergleichen die Kühlwirkung der Proben mit der/den erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindung(en) vorzugsweise um wenigstens 10 Minuten, bevorzugt um wenigstens 15 Minuten, weiter bevorzugt um wenigstens 20 Minuten, noch mehr bevorzugt um wenigstens 30 Minuten, besonders bevorzugt um wenigstens 60 Minuten, am meisten bevorzugt um wenigstens 90 Minuten gegenüber den WS-3 enthaltenden Vergleichsproben verlängert ist.
[0475] Synthesebeispiele:
[0476] Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
[0477] Methode A:
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[0478] Das 2-Oxazolethiol-Derivat (1 Äqu.) und die Bromcarbonsäure oder Chlorcarbonsäure (1,2 Äqu.) wurden in trockenem DMF gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (1,5 Äqu.) wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit 1M Salzsäure bis auf ca. pH 3 angesäuert. Es wurde mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde das 2-Oxazolecarbonsäure-Derivat in einer zufriedenstellenden Reinheit erhalten, um im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden zu können.
[0479] Das aus Methode A erhaltenen 2-Oxazolecarbonsäure-Derivat (1 Äqu.) und das benötigte Amin (falls nötig als THF Lösung) (3 Äqu) wurden in Ethylacetat gelöst und HATU (1,5 Äqu) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (5 Äqu.) wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben; es wurde tropfenweise mehr DIPEA hinzugegeben bis der pH auf ca, 9 eingestellt wurde. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit gesättigter NaHCOs-Lösung verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0480] Methode B:
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x = Br, ci
Y = >CH-(CH2)n-
[0481] Das 2-Oxazolethiol-Derivat (1 Äqu.) und das Bromamid oder Chloramid (1 ,2 Äqu.) wurden entweder in trockenem Aceton gelöst und es wurde K2CO3 (2 Äqu.) bei Raumtemperatur hinzugegeben oder in trockenem DMF gelöst und es wurde Diisopropylethylamin (1.5 Äqu) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 40 °C erwärmt und gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit Wasser verdünnt und entweder mit EtOAc oder DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Nach Einengen der organischen Phase wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0482] Methode C:
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[0483] Das Carbonsäure-Derivat (1 Äqu) wurde in trockenem DCE gelöst und auf 0 - 5 °C gekühlt. Das Hydrochlorid von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo-diimid (1 ,1 Äqu) wurde hinzugegeben und für 30 min gerührt. Danach wurde Benzoin (1 Äqu), gefolgt von DMAP (1 ,2 Äqu) hinzugeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Darauf wurde die Mischung mit DCM verdünnt und zuerst dreimal mit 10 wt% Zitronensäurelösung, danach mit gesättigter NaHCOs Lösung und durch einen Phasentrenner gefiltert. Nach Einengen der organischen Phase wurde der Ester in einer zufriedenstellenden Reinheit erhalten, um im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden zu können. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0484] Der Ester (1 Äqu) und Ammoniumacetat (5 Äqu) wurden in Essigsäure gelöst und unter Rückfluss für 90 min gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde durch einen Phasentrenner gefiltert und eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0485] Das Oxazolderivat (1 Äqu) wurde in einer Mischung aus THF und Wasser (1 :1) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Darauf wurde LiOH monohydrat (2 Äqu) hinzugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt und auf Raumtemperatur gerührt bis ein vollständiger Umsatz detektiert wurde. Danach wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10 wt% Zitronensäure bis auf einen pH von 3 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSÖ4 getrocknet und eingeengt. Das Carbonsäure-Derivat konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0486] Das Carbonsäure-Derivat (1 Äqu) und das benötigte Amin (falls nötig als THF Lösung) (1 Äqu) wurden in DMF gelöst und auf 0 °C gekühlt. Darauf wurde HATII (1 Äqu) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (3 Äqu.) hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle mittels uHPLC vollständigen Umsatz anzeigte. Darauf wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, dreimal mit 10 wt% Zitronensäure und abschließend mit gesättigter NaHCOs gewaschen und durch einen Phasentrenner gefiltert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0487] Methode D:
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Y= -(CH2)n-
Diphenylazidophosphat (1 ,1 Äqu) und Triethylamin (1 ,1 Äqu) wurde zu einer Lösung aus Oxaprozinderivat (1 Äqu) in trockenem Toluol gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels HPLC verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktion mit Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in MeOH gelöst und für 24 Stunden bei 75 °C gerührt, und danach im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Umkehrphase) aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Das Carbamat (1 Äqu) wurde in THF/MeOH (2:1) gelöst und 2M NaOH Lösung (16 Äqu) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70 °C erwärmt und gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wurde dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol (7 : 3) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden durch einen Phasentrenner gefiltert und eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Wenn es sich um einen Kühlwirkstoff handelte, wurde das Produkt säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0488] Das Aminderivat (1 Äqu) wurde in trockenem DCM gelöst und Triethylamin (2 Äqu) gefolgt von Acetylchlorid (1.2 Äqu) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCOs Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0489] Methode E:
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Y= -(CH2)n- [0490] Die Oxazolcarbonsäure (1 Äqu) und das N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (1 Äqu) wurden in DMF gelöst. HATII (1 ,5 Äqu) und Diisopropylethylamin (5 Äqu) wurden hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit halbgesättigter NaHCOs Lösung verdünnt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter NaCI Lösung gewaschen, durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
Das Weinreb-Amid (1 Äqu) wurde in trockenem THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Grignard Lösung in THF wurde bei 0 °C langsam hinzugetropft und nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter NH4CI Lösung gequencht und die wässrige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0491] Methode F:
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[0492] Das 2-lmidazolethiol-Derivat (1 Äqu) wurde in trockenem Dimethylformamid gelöst und die entsprechende Organohalogen-Verbindung (1 ,2 Äqu), gefolgt von Diisopropylethylamin (1 ,5 Äqu) wurden hinzugegen. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0493] Methode G:
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[0494] Das Benzil-Derivat (1 Äqu), der Di methoxyester (1 ,3 Äqu) und Ammoniumacetat (7 Äqu) wurden in Essigsäure gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gerührt, bis die Kontrolle per HPLC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegeben. Es wurde mit 25 Gew.-% Ammoniaklösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSC getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Das Endprodukt wurde es säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Die korrespondierenden Carbonsäuren und die entsprechenden Amide wurden wie in Methode D beschrieben hergestellt.
[0495] Methode H:
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for Y = N: X = S oder O for Y = C: X = O
[0496] Für Pyrazine: Das Benzil-Derivat (1 Äqu) wurde in Methanol gelöst und Glycinamid- Hydrochlorid (1 ,1 Äqu) gefolgt von NaOH (2 Äqu) wurden hinzugegeben und bei 70 °C für 4 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 2M Salzsäure wurde hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Danach wurde gesättigte NaHCO3 Lösung hinzugegeben, der Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0497] Für 1 ,2,4-Triazine: Das Benzilderivat (1 Äqu) wurde in Essigsäure gelöst und auf 100 °C erwärmt. Thiosemicarbazid (2 Äqu) oder entsprechend Semicarbazid-hydrochlorid (1 Äqu) wurden hinzugegeben und für 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 5 °C abgekühlt und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknern im Vakuum konnte dieser im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden.
[0498] Methode I:
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[0499] Eine Suspension aus Lawessons- Reagenz (2 Äqu) und Pyrazinalkohol (1 Äqu) in THF wurden unter Rückfluss über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Es wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÖ4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten.
[0500] Methode J:
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X = S oder O oder NH
Y = CH oder N
[0501] Das Thiol- oder Alkohol- oder Amine-Derivat (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CC>3 (1 ,5 bis 6 Äqu) wurde hinzugegeben. Zu der Suspension wurde die Bromverbindung (1 ,1 bis 1 ,5 Äqu) gegeben und unter Rückfluss gerührt, bis Reaktionskontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde mit Silica coevaporiert. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wurde das gewünschte Produkt als Öl oder Feststoff erhalten.
[0502] Methode K:
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X = S oder O oder NH
Y = CH oder N
[0503] Das Thiol- oder Alkohol- oder Amine-Derivat (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CÖ3 (1 ,5 bis 6 Äqu) wurde hinzugegeben. Zu der Suspension wurde der 2- Bromomethylester (1 Äqu) gegeben und bei 60 °C gerührt, bis Reaktionskontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt, um den gewünschten Methylester als Öl oder Feststoff zu erhalten. Der Methylester (1 Äqu) wurde in einer 2M Lösung des Amins (10 Äqu) in THF bei 80 °C über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt um das gewünschte Amid als Öl oder Feststoff zu erhalten. [0504] Methode L und L‘:
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[0505] Das Thiol (1 Äqu) wurde in Aceton gelöst und Na2CÖ3 (1 ,5 Äqu) wurde hinzugegeben, gefolgt von Methyliodid (1 Äqu). Die Reaktionsmischung wurde bei 60 °C gerührt, bis Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Das Produkt konnte im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden. Das Endprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. Der Methylthioether (1 Äqu) und das benötigte Amin (10 Äqu) wurden bei erhöhter Temperatur (bis zu 120 °C) gerührt, bis eine Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Der Methylthioether (1 Äqu) und der benötigte Alkohol (1 Äqu) wurden in trockenem DMF gelöst und CS2CO3 (1 Äqu) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100 °C gerührt, bis eine Kontrolle über DC vollständigen Umsatz zeigte. Danach wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
[0506] Methode M:
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[0507] Der Thioether (1 Äqu) wurde in trockenem DCM gelöst und auf 0 °C gekühlt. 3- Chlorperbenzoesäure (3 Äqu) wurde hinzugegeben und die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktion mit 5 wt% wässriger Natriumdisulfitlösung gequencht und eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, durch einen Phasentrenner gefiltert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und das gewünschte Produkt wurde als Öl oder Feststoff erhalten. [0050] In der nachfolgenden Tabelle 11 sind die analytischen Daten zur Identifikation der synthetisierten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung aufgelistet. Bei den Werteangaben wird das Dezimalkomma durch einen Punkt dargestellt.
[0508] Tabelle 11 : 1 H-NMR- und 13C-NMR-Daten von erfindungsgemäßen Kühlstoffen (Dezimalzeichen Punkt)
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[0509] Formulierungsbeispiele
[0510] Formulierungsbeispiele für kosmetische Zubereitungen
[0511] Die folgenden Formulierungsbeispiele F1 bis F54 zeigen unterschiedlichste Formulierungen für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen. Kühlstoff 1 bedeutet hier die erfindungsgemäße Verbindung B-11 , Kühl Wirkstoff 2 bedeutet Verbindung A-02, Kühlwirkstoff 3 bedeutet Verbindung A-09, Kühlwirkstoff 4 bedeutet Verbindung A-10. Die Kühlstoffe wurden in purer Form verwendet.
[0512] In den nachfolgenden Tabellen wird das Dezimalzeichen als Punkt dargestellt.
[0513] Tabelle F1 Transparente Flüssigseife (Mengen in Gew.-%)
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[0514] Tabelle F2 Flüssige Syndetseife (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000287_0001
[0515] Tabelle F3 Körperpflegelotion (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000287_0002
[0516] Tabelle F4 Körperpflegelotion mit Triclosan (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000287_0003
Figure imgf000288_0001
[0517] Tabelle F5 Intimwäsche (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000288_0002
[0518] Tabelle F6 Flüssigseife (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000288_0003
[0519] Tabelle F7 Shampoo (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000288_0004
Figure imgf000289_0001
[0520] Tabelle F8 2-in-1 Shampoo (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000289_0002
[0521] Tabelle F9 Anti-Schuppen Shampoo (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000289_0003
[0522] Tabelle F10 Hair conditioner mit Crinipan, rinse-off (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000289_0004
Figure imgf000290_0001
[0523] Tabelle F11 Sprühbarer Hair Conditioner mit Zinkpyrithrione - leave-on (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000290_0002
Figure imgf000291_0001
[0524] Tabelle F12 Hair Conditioner mit UV-Schutz (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000291_0002
[0525] Tabelle F13 Shower gel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000291_0003
Figure imgf000292_0001
[0526] Tabelle F14 Rasierschaum (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000292_0002
[0527] Tabelle F15 Enthaarungscreme (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000292_0003
[0528] Tabelle F16 After Shave Tonic (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000293_0001
[0529] Tabelle F17 Deodorant Formulierung als Roll-on Gel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000293_0002
[0530] Tabelle F18 Klares Deodorant als roll-on (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000293_0003
Figure imgf000294_0001
[0531] Tabelle F19 Deodorant stick (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000294_0002
[0532] Tabelle F20 Antiperspirantstift (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000294_0003
Figure imgf000295_0001
[0533] Tabelle F21 Pumpspray (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000295_0002
[0534] Tabelle F22 Antiperspirant (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000295_0003
[0535] Tabelle F23 Sprühdeodorant mit Triclosan (Mengen in Gew.-%)
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[0536] Tabelle F24 O/W Lotion (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000296_0002
[0537] Tabelle F25 Body Lotion (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000296_0003
Figure imgf000297_0001
[0538] Tabelle F26 Creme (Mengen in Gew.-%)
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[0539] Tabelle F27 Creme (Mengen in Gew.-%)
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Figure imgf000298_0001
[0540] Tabelle F28 Hand- und Körpercreme (Mengen in Gew.-%)
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[0541] Tabelle F29 Gesichtscreme (Mengen in Gew.-%)
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Figure imgf000299_0002
[0542] Tabelle F30 Feuchtigkeitscreme (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000299_0003
[0543] Tabelle F31 Antifaltencreme (Mengen in Gew.-%)
Bestandteile (INGI)
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
[0544] Tabelle F32 Desinfizierendes Hautpflegeöl (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000300_0002
[0545] Tabelle F33 Antiseptische Wundcreme (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000300_0003
Figure imgf000301_0001
[0546] Tabelle F34 Feuchtigkeitsmaske (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000301_0002
[0547] Tabelle F35 Sprühbares Desinfektionsgel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000301_0003
Figure imgf000302_0001
[0548] Tabelle F36 Mineralisches Wasch- und Reinigungsgel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000302_0002
[0549] Tabelle F37 Anti-Akne Wäsche (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000302_0003
Figure imgf000303_0001
[0550] Tabelle F38 Sonnenschutzformulierung (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000303_0002
0551] Tabelle F39 Sonnenschutzspray (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000303_0003
Figure imgf000304_0001
[0552] Tabelle F40 Sonnenschutzspray O/W, SPE 15-20 (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000304_0002
Figure imgf000305_0001
[0553] Tabelle F41 Sonnenschutzsoftcreme (W/O), SPF 40 (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000305_0002
[0554] Tabelle F42 Sonnenschutzmilch (W/O) (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000305_0003
Figure imgf000306_0001
[0555] Tabelle F43 After Sun Gel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000306_0002
[0556] Tabelle F44 After Sun Lotion (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000306_0003
Figure imgf000307_0001
[0557] Tabelle F45 Hair Styling Gel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000307_0002
[0558] Tabelle F46 Silikonemulsion (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000307_0003
[0559] Tabelle F47 Microemulsionsgel (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000308_0001
[0560] Tabelle F48 Lufterfrischer in Gelform (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000308_0002
[0561] Tabelle F49 Textilreiniger (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000308_0003
[0562] Tabelle F50 Zahnpasta (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000309_0001
[0563] Tabelle F51 Mundwasser (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000309_0002
[0564] Tabelle F52 Zahncreme gegen Plaque mit Wirksamkeit gegen Mundgeruch (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000309_0003
Figure imgf000310_0001
[0565] Tabell F53 Zahncreme und Mundwasser als 2-in- 1 Produkt (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000310_0002
6566] Tabelle F54 Weitere Zahncreme-Formulierung (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000310_0003
[0567] Formulierungsbeispiele für Lebensmittelzubereitungen
[0568] Die folgenden Formulierungsbeispiele F55 bis F63 zeigen unterschiedlichste Formulierungen für Lebensmittelzubereitungen. Kühlstoff 1 bedeutet hier die erfindungsgemäße Verbindung B-11 , Kühl Wirkstoff 2 bedeutet Verbindung A-02, Kühlwirkstoff 3 bedeutet Verbindung A-09, Kühlwirkstoff 4 bedeutet Verbindung A- 10. Die Kühlstoffe wurden in purer Form verwendet.
[0569] Tabelle F55 Kaugummi (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000311_0001
[0570] Tabelle F56 Weitere Kaugummi-Formulierungen (Mengen in Gew.-%
Figure imgf000311_0002
[0571] Tabelle F57 Zuckerfreier Kaugummi (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000311_0003
Figure imgf000312_0001
[0572] Tabelle F58 Pudding, Rezept (für 100 ml) (Mengen in Gramm)
Figure imgf000312_0002
[0573] Tabelle 59 Kaubonbons (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000312_0003
Figure imgf000313_0001
[0574] Tabelle 60 Fruchtgummis (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000313_0002
[0575] Tabelle 61
Gelatinekapsel zum Direktverzehr (Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000313_0003
Figure imgf000313_0004
Figure imgf000314_0001
[0577] Tabelle F63 Halsbonbons mit flüssig-viskoser Kernfüllung (centrefilled hard candy) ((Mengen in Gew.-%)
Figure imgf000314_0002

Claims

Patentansprüche Physiologischer Kühlstoff der allgemeinen Formel (Va)
Figure imgf000315_0001
oder der allgemeinen Formel (Via)
Figure imgf000315_0002
wobei in den Formeln (Va) und (Via) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe -R(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist;
R2 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder in der • eine NHRa-Gruppe; oder allgeme • eine NRaRb-Gruppe; oder inen • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;
Formel oder
(Va) , ejne gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder • OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet;
Z in der • NH2; oder allgeme • eine NHRa-Gruppe oder eine NRaRb-Gruppe, ausgenommen inen -NH-phenyl und -N(CH3)-phenyl; oder
Formel • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe;
(Via) oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe, ausgenommen -OC2H5 und -OC(CH3)3; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2 a, -S(O)2OA, -OS(O)2 a, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können; oder der allgemeinen Formel (Vila)
Figure imgf000320_0001
oder der allgemeinen Formel (Villa)
Figure imgf000320_0002
(Villa) wobei in den Formeln (Vila) und (Villa) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe -R(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist;
R2 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
V • S; oder
• SO2; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• Piperidinyl ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NRaRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder • OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 1 ist; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können.
2. Physiologischer Kühlstoff nach Anspruch 1, worin in den allgemeinen Formeln (Va) bis (Villa) Y steht für eine substituierte Methylen-Gruppe, vorzugsweise für eine Methylen- Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer linearen oder verzweigten Butyl-Gruppe oder einer linearen oder verzweigten Propyl-Gruppe substituiert ist.
3. Physiologischer Kühlstoff nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der physiologische Kühlstoff der allgemeinen Formeln (Va) oder (Via) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen gemäß nachfolgender Tabelle A:
Tabelle A:
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000329_0001
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000331_0001
Figure imgf000332_0001
sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können, vorzugsweise worin der physiologische Kühlstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-05, B-07, B-11 und B-18; oder worin der physiologische Kühlstoff der allgemeinen Formeln (Vila) oder (Villa) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen gemäß nachfolgender Tabelle B:
Tabelle B:
Figure imgf000332_0002
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000334_0001
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0002
sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können, vorzugsweise worin der physiologische Kühlstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen A-02, A-05, A-09, A-10, und A-12.
4. Physiologischer Kühlstoff der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000336_0001
oder der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000337_0001
oder der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000337_0002
oder der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000337_0003
wobei in den Formeln (I) bis (IV) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe -R(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist;
R2 • H; oder
• eine Gruppe Q; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder R1 und R2 zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ein konjugiertes oder nicht-konjugiertes Ringsystem bilden;
X • S; oder
• SO; oder
• SO2; oder
• NH; oder
• O; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Hetero-Arylgruppe ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NraRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; und/oder n 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; oder wenn n = 0 ist, -(C=O)- entfällt; oder wenn n = 1 ist, -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 0 ist, Y entfällt und -(C=O)- entfällt; oder wenn m = 1 ist und n= 1 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- einfach vorkommt; oder wenn m = 0 ist und n = 1 ist, Y entfällt und -(C=O) einfach vorkommt; oder wenn m = 1 ist und n = 0 ist, Y einfach vorkommt und -(C=O)- entfällt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können. Physiologischer Kühlstoff nach Anspruch 4, worin in den allgemeinen Formeln (I) und (II)
• X für S steht; und/oder
• Y für eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe steht; und/oder
• m für 0 oder 1 steht; und/oder oder worin in den allgemeinen Formeln (III) und (IV)
• X für S oder SO2 oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe oder Piperidinyl steht; und/oder
• Y für eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe steht; und/oder
• m für 0 oder 1 steht. Physiologischer Kühlstoff nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (V)
Figure imgf000342_0001
oder durch die allgemeine Formel (VI)
Figure imgf000343_0001
wobei in den Formeln (V) und (VI) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 wie in Anspruch 4 definiert ist;
R2 wie in Anspruch 4 definiert ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylaryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Alkylheteroaryl-Gruppe ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NraRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder • NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2 a, -S(O)2OA, -OS(O)2 a, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe, und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können; oder wiedergegeben durch die allgemeine Formel (VII)
Figure imgf000346_0001
(VIII) wobei in den Formeln (VII) und (VIII) jeweils die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 wie in Anspruch 4 definiert ist;
R2 wie in Anspruch 4 definiert ist;
V • S; oder
• SO2; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweige Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• Piperidinyl ist;
Y • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe ist; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)- ist;
Z • NH2; oder
• eine NHRa-Gruppe; oder
• eine NraRb-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy- Gruppe; oder
• OH; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist; oder
• NH ist und mit dem X zusammen einen heterocyclischen Ring bildet; m 0 oder 1 ist; mit der Maßgabe, dass wenn m = 0 ist, Y entfällt; oder wenn m = 1 ist, Y jeweils einfach vorkommt; wobei die Gruppe Q ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, -OA, -SA, -NBB, -CF3, -CN, -OCN, -SON, -NO, -NO2, -S(O)2A, -S(O)2OA, -OS(O)2A, - OS(O)2OA, -P(O)(OA)2I -P(O)(OA)(OA), -C(O)A, -C(S)A, -C(NA)A, -C(O)OA, -C(S)OA, -C(O)NBB, -C(NA)NBB, -OC(O)A, -OC(S)A, -OC(O)OA, -OC(S)OA, -NAC(O)A, - NAC(S)A, -NAC(O)OA, -NAC(S)OA, -NAC(O)NBB, -NAC(NA)A oder -NAC(NA)NBB; wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
B bedeutet A oder alternativ, zwei B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring bedeuten, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl- Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkenyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkenyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkenyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkinyl-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkinyl-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkinyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkoxy- Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkoxy-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkylthio-Gruppe ist, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe ist, besonders eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe ist; in der Acyl-Gruppe R-(C=O)- der Rest R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe steht, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe steht, besonders für eine gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Acyl-Gruppe steht; die gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Cycloalkyl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige, monocyclische Aryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische Aryl-Gruppe ist; die gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heterocycloalkyl-Gruppe ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; die gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte drei- bis zehngliedrige, insbesondere drei-, vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte neun- bis zwölfgliedrige polycyclische, insbesondere bicyclische, Heteroaryl-Gruppe ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
Ra • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe; und/ vorzugsweise eine 01- bis C3-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methyloder Gruppe; oder
Rb • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkinyl-Gruppe; oder • eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte Alkylthio- Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe R-(C=O)-; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe; oder
• eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe ist/sind; oder
• Ra und Rb, wie vorstehend definiert, miteinander verknüpft sind und einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei weiterhin die zuvor genannten gegebenenfalls substituierten Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen, sodass:
(i) wenn in den zuvor genannten substituierten Gruppen die Substitution an einem gesättigten Kohlenstoff erfolgt, der Substituent an dem gesättigten Kohlenstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -X, Halogen, =0, -OY, -Si R3, -SY, =S, -NZZ, =NY, =N-OY, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -S(O)2Y, -S(O)2OY, -OS(O)2Y, -OS(O)2OY, -P(O)(OY)2I -P(O)(OY)(OY), -C(0)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(0)0Y, -C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -0C(0)Y, -OC(S)Y, -0C(0)0Y, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, - NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und -NYC(NY)NZZ;
(ii) wenn in den zuvor genannten substituierten Gruppen die Substitution an einem ungesättigten Kohlenstoff erfolgt, der Substituent an dem ungesättigten Kohlenstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -X, Halogen, -OY, -SiRs, -SY, -NZZ, - CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -S(O)2Y, -S(O)2OY, -OS(O)2Y, -OS(O)2OY, - P(O)(OY)2, -P(O)(OY)(OY), -C(0)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(0)0Y, -C(S)OY, -C(O)NZZ, - C(NY)NZZ, -0C(0)Y, -OC(S)Y, -0C(0)0Y, -OC(S)OY, -NYC(O)Y, -NYC(S)Y, - NYC(O)OY,
-NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und -NYC(NY)NZZ;
(iii) wenn in den zuvor genannten substituierten Gruppen die Substitution an einem Stickstoffatom erfolgt, der Substituent an dem Stickstoff atom ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -X, -OY, -SY, -NZZ, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, - S(O)2Y, -S(O)2OY, -OS(O)2Y, -OS(O)2OY, -P(O)(OY)2, -P(0)(0Y)(0Y), -C(0)Y, -C(S)Y, -C(NY)Y, -C(0)0Y, -C(S)OY, -C(O)NZZ, -C(NY)NZZ, -0C(0)Y, -OC(S)Y, -0C(0)0Y, - OC(S)OY, -NYC(O)Y, -NYC(S)Y, -NYC(O)OY, -NYC(S)OY, -NYC(O)NZZ, -NYC(NY)Y und -NYC(NY)NZZ; wobei in den Fällen (i), (ii) und (iii)
X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Cw-Alkyl-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Alkoxy-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci-Ce-Alkoxy-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Alkylthio-Gruppe, insbesondere gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkylthio-Gruppe, besonders gegebenenfalls substituierte Ci-, C2-, C3- oder C4-Alkylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-Gruppe, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Gruppe; und/oder
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff oder X; und/oder
Z bedeutet Y oder alternativ zwei Z zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bedeuten einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocycloalkyl-Ring oder Heteroaryl-Ring, wobei der Heterocycloalkyl-Ring oder der Heteroaryl-Ring ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va) bis (Villa) die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 steht für H oder eine gegebenenfalls substituierte C1- bis C3-Alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe, vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe; und/oder
R2 steht für H oder eine gegebenenfalls substituierte C1- bis C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe, vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 4 bis 8, worin in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) Y steht für eine Methyl-Gruppe oder eine Methyl-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer Butyl-Gruppe oder einer Propyl-Gruppe substituiert ist. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin in den allgemeinen Formeln (I) bis (VIII) und (Va), (Vila) und (Villa) Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)-CH(CH3)2, -NH-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH(CH3)2, -NH-CH2- CH2-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-O-CH3, -NH-C(=O)-CH3I -NH-C(=O)-O-CH3I -NH- CH(CH3)-CH2-OH, -NH-CH2-Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH- Cyclopentyl, -N(CH3)2, -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH2-CH3)2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -OH, -O-CH3, -O-C(=O)-CH3, Oxetanyl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(OH)-CH2-OH, Cyclopropyl, Phenyl, und-CH2- S-CH3; und worin in der allgemeinen Formel (Via) Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH-CH(CH3)-CH(CH3)2, -NH-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -NH-CH2-CH(CH3)2, -NH-CH2- CH2-O-CH3, -NH-CH(CH3)-CH2-O-CH3, -NH-C(=O)-CH3I -NH-C(=O)-O-CH3I -NH- CH(CH3)-CH2-OH, -NH-CH2-Furanyl, -NH-CH2-Tetrahydrofuranyl, -NH-CH2-Thiophenyl, -NH-Toluolyl, -NH-CH-(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-Cyclopropyl, -NH-Cyclobutyl, -NH- Cyclopentyl, -N(CH3)2, -N(CH3)-Cyclohexyl, -N(CH2-CH3)2, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azacyclobutadienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, -O, -O-CH3, -O-C(=O)-CH3,
Oxetanyl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(OH)-CH2-OH, Cyclopropyl, Phenyl, und-CH2- S-CH3.
11. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 4 bis 10, worin der physiologische Kühlstoff der allgemeinen Formeln (I), (II), (V) oder (VI) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen gemäß nachfolgender Tabelle 1 :
Tabelle 1 :
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sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können, vorzugsweise worin der physiologische Kühlstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B- 07, B-11 , B-18 und B-19; oder worin der physiologische Kühlstoff der allgemeinen Formeln (III), (IV), (VII) oder (VIII) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen gemäß nachfolgender Tabelle 2:
Tabelle 2:
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sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren, wobei die Kühlstoffe in stereoisomerenreiner Form oder als Gemische verschiedener Stereoisomere vorliegen können, vorzugsweise worin der physiologische Kühlstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Verbindungen A-02, A-04, A-05, A-06, A-07, A-08, A-09, A-10, A-12, A-16, A-17 und A- 18. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , worin das Salz des Kühlstoffs ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
(1) Säureadditionssalzen, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, oder mit organischen Säuren, vorzugsweise ein- oder mehrwertigen Carbonsäuren, gebildet werden; oder
(2) Salzen, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton durch ein Metailion ersetzt wird, insbesondere ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion; oder koordiniert mit einer organischen Base. Physiologische Kühlstoffmischung, umfassend oder bestehend aus:
(a) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 12; und gegebenenfalls
(b) mindestens einen weiteren physiologischen Kühlstoff; und/oder gegebenenfalls
(c) mindestens ein Lösungsmittel. Physiologische Kühlstoffmischung nach Anspruch 13, worin der physiologische
Kühlstoff, der die Komponente (b) bildet, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Menthol, Menthol Methyl Ether (FEMA GRAS 4054), Monomenthyl Glutamat (FEMA GRAS 4006), Menthoxy-1 ,2-propandiol (FEMA GRAS 3784), Dimenthylglutarat (FEMA GRAS 4604), Hydroxymethylcyclohexylethanon (FEMA GRAS 4742), 2-(4- Ethylphenoxy)-N-(1 H-pyrazol-3-yl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)acetamid (FEMA GRAS 4880), WS-23 (2-lsopropyl-N,2,3-trimethylbutyramid, FEMA GRAS 3804), N-(4- (Cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan carboxamid (FEMA GRAS 4882), N-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-isopropyl-5,5-dimethylcyclohexan- carboxamid (FEMA GRAS 4881), N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-isopropyl-5,5- dimethylcyclohexan-1-carboxamid (FEMA GRAS 4896), 3,4-Methylenedioxy Zimtsäure, (E)-3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-N,N-diphenyl-2-propenamid (FEMA GRAS 4788), Menthol Propylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3806), Menthyl-N-ethyloxamat, Monomethyl Succinat (FEMA GRAS 3810), WS-3 (N-Ethyl-p-menthan-3-carboxamide, FEMA GRAS 3455), Menthol Ethylen Glykol Carbonat (FEMA GRAS 3805), WS-5 (Ethyl-3-(p- menthan-3-carboxamido)acetat, FEMA GRAS 4309), WS-12 (1 R,2S,5R)-N-(4- Methoxyphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4681), WS-27 (N-Ethyl-2,2- diisopropylbutanamid, FEMA GRAS 4557), N-Cyclopropyl-5-methyl-2- isopropylcyclohexancarboxamid (FEMA GRAS 4693), WS-116 (N-(1 ,1-Dimethyl-2- hydroxyethyl)-2,2-diethylbutanamid, FEMA GRAS 4603), Menthoxyethanol (FEMA GRAS 4154), N-(4-Cyanomethylphenyl)-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4496), N- (2-(Pyridin-2-yl)ethyl)-3-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4549), N-(2-
Hydroxyethyl)-2-isopropy-1-2,3-dimethylbutanamid (FEMA GRAS 4602), (2S,5R)-N-[4- (2-Amino-2-oxoethyl)phenyl]-p-menthancarboxamid (FEMA GRAS 4684), N- Cyclopropyl-5-methyl-2-isopropylcyclohexancarboncarboxamid (FEMA GRAS 4693), 2- [(2-p-Menthoxy)ethoxy]-ethanol (FEMA GRAS 4718), (2,6-Diethyl-5-isopropyl-2- methyltetrahydropyran (FEMA GRAS 4680), trans-4-tert-Butylcyclohexanol (FEMA GRAS 4724), 2-(p-Tolyloxy)-N-(1 H-pyrazol-5-yl)-N-((thiophen-2-yl)methyl)acetamid (FEMA GRAS 4809), Menthon glycerol ketal (FEMA GRAS 3807 und 3808), (-)- Menthoxypropan-1 ,2-diol, 3-(1-Menthoxy)-2-methylpropan-1 ,2-diol (FEMA GRAS 3849), Isopulegol, (+)-cis und (-)-trans-p-Menthan-3,8-diol (62:38, FEMA GRAS 4053), 2,3- Dihydroxy-p-menthan, 3,3,5-trimethylcyclohexanon glycerol ketal, Menthyl pyrrolidon carboxylat, (1 R,3R,4S)-3-menthyl-3,6-dioxaheptanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl methoxyacetat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-menthyl- 3,6,9-trioxadecanoat, (1 R,2S,5R)-3-Menthyl-(2-hydroxyethoxy)acetat, (1 R,2S,5R)- Menthyl-11-hydroxy-3,6,9-trioxaundecanoat, Cubebol (FEMA GRAS 4497), 2-lsopropyl- 5-methylcyclohexyl-4-(dimethylamino)-4-oxobutanoat (FEMA GRAS 4230), Menthyllactat (FEMA GRAS 3748), 6-lsopropyl-3,9-dimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan- 2-on (FEMA GRAS 4285), N-Benzo[1,3]-dioxol-5-yl-3-p-menthancarboxamid, N-(1- lsopropyl-1 ,2-dimethylpropyl)-1 ,3-benzodioxol-5-carboxamid, N-(R)-2-
Oxotetrahydrofuran-3-yl-(1 R,2S,5R)-p-menthan-3-carboxamid, Mischung aus 2, 2, 5,6,6- Pentamethyl-2,3,6,6a-tetrahydropentalen-3a(1 H)-ol und 5-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)- 3,4,4-trimethylcyclopent-2-en-1-on; (2S,5R)-2-lsopropyl-5-methyl-N-(2-(pyridin-4- yl)ethyl)cyclohexancarboxamide; (1S,2S,5R)-N-(4-(cyanomethyl)phenyl)-2-isopropyl-5- methylcyclohexancarboxamid, 1 ,7-lsopropyl-4,5-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-5-en Derivate,
4-Methoxy-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]benzamid, 4-Methoxy-N-phenyl-N-[2-
(pyridin-2-yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Chloro-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2- yl)ethyl]benzensulfonamid, 4-Cyano-N-phenyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]- benzensulfonamid, 4-((Benzhydrylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((Bis(4- methoxyphenyl)methylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((1 ,2- diphenylethylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-((Benzhydryloxy)methyl)-2- methoxyphenol, 4-((9H-Fluoren-9-ylamino)methyl)-2-methoxyphenol, 4-
((benzhydrylamino)methyl)-2-ethoxyphenol, 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)vinyl-4-methoxybenzoat, 2-(1-lsopropyl-6-methyl-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methoxybenzoat, (Z)-2-(1-lsopropyl-
5-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)vinyl-4-methoxybenzoat, 3- Alkyl-p-methan-3-ol Derivate, Derivate von Fenchyl, D-Bornyl, L-Bornyl, exo-Norbornyl, 2-Methylisobornyl, 2-Ethylfenchyl, 2-Methylbornyl, cis-Pinan-2-yl, Verbanyl und Isobornyl, Menthyloxamat-Derivate, Menthyl 3-oxocarbonsäureester, N-alpha- (Menthancarbonyl)aminosäureamide, p-Menthan carboxamid und WS-23 Analoga, (-)- (1 R,2R,4S)-Dihydroumbellulol, p-Menthan alkyloxyamid, Cyclohexan-Derivate, Butanon-Derivate, Mischung aus 3-Menthoxy-1-propanol und 1-Menthoxy-2-propanol, 1-[2-ydroxyphenyl]-4-[2-nitrophenyl]-1 ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-2-on, 4-Methyl-3-(1- pyrrolidinyl)-2-[5H]-furanon, sowie die Kühlstoffe gemäß der nachfolgenden Tabelle:
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sowie die Kühlstoffe gemäß der nachfolgenden Tabelle:
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sowie deren Salze, insbesondere Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren und Mischungen aus den vorgenannten Kühlstoffen/Verbindungen. Physiologische Kühlstoffmischung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, worin die Komponente (a) und die Komponente (b) im Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 : 99 bis etwa 99 : 0,1 enthalten sind. Physiologische Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin das Lösungsmittel, das die Komponente (c) bildet, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, Benzylbenzoat, Diethylsuccinat, Triethylcitrat, Triacetin, Ethanol, Pfefferminzöl, Anethol, Optamint, Propylenglykol, Phenoxyethanol und Mischungen daraus. Aromazubereitung, umfassend oder bestehend aus
(d) einen, zwei, drei oder mehrere Kühlstoff(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eine physiologische Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16; und
(e) mindestens einen Aromastoff. Aromazubereitung nach Anspruch 17, worin der Aromastoff, der die Komponente (e) bildet, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acetophenon, Allylcapronat, alpha-lonon, beta-lonon, Anisaldehyd, Anisylacetat, Anisylformiat, Anethol, Benzaldehyd, Benzothiazol, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, beta-lonon, Butylbutyrat, Butylcapronat, Butylidenphthalid, Carvon, Camphen, Caryophyllen, Cineol, Cinnamylacetat, Citral, Citronellol, Citronellal, Citronellylacetat, Cyclohexylacetat, Cymol, Damascon, Decalacton, Dihydrocumarin, Dimethylanthranilat, Dimethylanthranilat, Dodecalacton, Ethoxyethylacetat, Ethylbuttersäure, Ethylbutyrat, Ethylcaprinat, Ethylcapronat, Ethylcrotonat, Ethylfuraneol, Ethylguajakol, Ethylisobutyrat, Ethylisovalerianat, Ethyllactat, Ethylmethylbutyrat, Ethylpropionat, Eucalyptol, Eugenol, Ethylheptylat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2-butanon, gamma- Decalacton, Geraniol, Geranylacetat, Geranylacetat, Grapefruitaldehyd, Methyldihydrojasmonat (z.B. Hedion®), Heliotropin, 2-Heptanon, 3-Heptanon, 4- Heptanon, trans-2-Heptenal, cis-4-Heptenal, trans-2-Hexenal, cis-3-Hexenol, trans-2- Hexensäure, trans-3-Hexensäure, cis-2-Hexenylacetat, cis-3-Hexenylacetat, cis-3- Hexenylcapronat, trans-2-Hexenylcapronat, cis-3-Hexenylformiat, cis-2-Hexylacetat, cis-3-Hexylacetat, trans-2-Hexylacetat, cis-3-Hexylformiat, para- Hydroxybenzylaceton, Isoamylalkohol, Isoamylisovalerianat, Isobutylbutyrat, Isobutyraldehyd, Isoeugenolmethylether, Isopropylmethylthiazol, Laurinsäure, Leavulinsäure, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat, Menthol, Menthofuran, Methylanthranilat, Methylbutanol, Methylbuttersäure, 2-Methylbutylacetat, Methylcapronat, Methylcinnamat, 5- Methylfurfural, 3,2,2-Methylcyclopentenolon, 6,5,2-Methylheptenon,
Methyldihydrojasmonat, Methyljasmonat, 2-Methylmethylbutyrat, 2-Methyl-2- Pentenolsäure, Methylthiobutyrat, 3,1-Methylthiohexanol, 3-Methylthiohexylacetat, Nerol, Nerylacetat, trans, trans-2,4-Nonadienal, 2,4-Nonadienol, 2,6-Nonadienol, 2,4- Nonadienol, Nootkaton, delta Octalacton, gamma Octalacton, 2-Octanol, 3-Octanol, 1,3- Octenol, 1-Octylacetat, 3-Octylacetat, Palmitinsäure, Paraldehyd, Phellandren, Pentandion, Phenylethylacetat, Phenylethylalkohol, Phenylethylalkohol, Phenylethylisovalerianat, Piperonal, Propionaldehyd, Propylbutyrat, Pulegon, Pulegol, Sinensal, Sulfurol, Terpinen, Terpineol, Terpinoien, 8,3-Thiomenthanon, 4,4,2- Thiomethylpentanon, Thymol, delta-Undecalacton, gamma-Undecalacton, Valencen, Valeriansäure, Vanillin, Acetoin, Ethylvanillin, Ethylvanillinisobutyrat (= 3-Ethoxy-4- isobutyryloxybenzaldehyd), 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und dessen Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Homofuraneol (= 2-Ethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)- furanon), Homofuronol (= 2-Ethyl-5-methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon und 5-Ethyl-2- methyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon), Maltol und Maltol-Abkömmlinge (dabei vorzugsweise Ethylmaltol), Cumarin und Cumarin-Abkömmlinge, gamma-Lactone (dabei vorzugsweise gamma-Undecalacton, gamma-Nonalacton, gamma-Decalacton), delta- Lactone (dabei vorzugsweise 4-Methyldeltadecalacton, Massoilacton, Deltadecalacton, Tuberolacton), Methylsorbat, Divanillin, 4-Hydroxy-2(oder 5)-ethyl-5(oder 2)-methyl- 3(2H)-furanon, 2-Hydroxy-3-methyl-2-cyclopentenon, 3-Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)- furanon, Essigsäureisoamylester, Buttersäureethylester, Buttersäure-n-butylester, Buttersäureisoamylester, 3-Methyl-buttersäureethylester, n-Hexansäureethylester, n- Hexansäureallylester, n-Hexansäure-n-butylester, n-Octansäureethylester, Ethyl-3- methyl-3-phenylglycidat, Ethyl-2-trans-4-cis-decadienoat, 4-(p-Hydroxyphenyl)-2- butanon, 1,1-Dimethoxy-2,2,5-trimethyl-4-hexan, 2,6-Dimethyl-5-hepten-1-al und Phenylacetaldehyd, 2-Methyl-3-(methylthio)furan, 2-Methyl-3-furanthiol, bis(2-Methyl-3- furyl)disulfid, Furfurylmercaptan, Methional, 2-Acetyl-2-thiazolin, 3-Mercapto-2- pentanon, 2,5-Dimethyl-3-furanthiol, 2,4,5-Trimethylthiazol, 2-Acetylthiazol, 2,4- Dimethyl-5-ethylthiazol, 2-Acetyl-1-pyrrolin, 2-Methyl-3-ethylpyrazin, 2-Ethyl-3,5- dimethylpyrazin, 2-Ethyl-3,6-dimethylpyrazin, 2,3-Diethyl-5-methylpyrazin, 3-lsopropyl- 2-methoxypyrazin, 3-lsobutyl-2-methoxypyrazin, 2- Acetyl pyrazin, 2-Pentylpyridin, (E,E)- 2,4-Decadienal, (E,E)-2,4-Nonadienal, (E)-2-Octenal, (E)-2-Nonenal, 2-Undecenal, 12- Methyltridecanal, 1-Penten-3-on, 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon, Guajakol, 3- Hydroxy-4,5-dimethyl-2(5H)-furanon, 3-Hydroxy-4-methyl-5-ethyl-2(5H)-furanon, Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Methylsalicylat, Isopulegol sowie (hier nicht explizit genannte) Stereoisomere, Enantiomere, Stellungsisomere, Diastereomere, cis/trans- Isomere bzw. Epimere dieser Substanzen; und/oder worin der Aromastoff, der die Komponente (e) bildet, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Erythritol, Threitol, Arabitol, Ribotol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Dulcitol, Lactitol, Miraculin, Monellin, Thaumatin, Curculin, Brazzein, Magap, Natriumcyclamat, Acesulfam K, Neohesperidin Dihydrochalcon, Saccharin Natriumsalz, Aspartam, Superaspartam, Neotam, Alitam, Sucralose, Stevioside, Rebaudioside, Lugduname, Carrelame, Sucrononate, Sucrooctate, Monatin, Phenylodulcin, Glycin, D-Leucin, D- Threonin, D-Asparagin, D-Phenylalanin, D-tryptophn, L-Prolin, Hernandulcin, Dihydrochalconglykoside, Glycyrrhizin, Glycerrhetinsäure, ihre Derivate und Salze, Extrakte von Lakritz (Glycyrrhizza glabra ssp.), Lippia dulcis Extrakte, Momordica ssp. Extrakte, Mogrosiden, Hydrangea dulcis und Steviosiden sowie deren Mischungen. Aromazubereitung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, worin die Komponente (d) und die Komponente (e) im Gewichtsverhältnis von 1 : 99 bis 99 : 1 enthalten sind. Physiologischer Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder physiologische Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 oder Aromazubereitung nach einem der Ansprüche 17 bis 19 in verkapselter Form. Verwendung des physiologischen Kühlstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder der physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 als Modulator, insbesondere zur in vivo und/oder in v/tro-Modulation, des Kälte- Menthol-Rezeptors TRPM8, insbesondere als TRPM8-Rezeptor-Agonist oder als TRPM8-Rezeptor-Antagonist. Verwendung des physiologischen Kühlstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder der physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut bei Mensch oder Tier oder zur Induktion eines Kühleffekts durch eine den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltende Verpackung oder ein den physiologischen Kühlstoff oder die physiologische Kühlstoffmischung enthaltendes Textil. Verwendung des physiologischen Kühlstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder der physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen, insbesondere zur Verminderung oder Maskierung eines unangenehmen Geschmacks. Verwendung des physiologischen Kühlstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder der physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 oder der Aromazubereitung nach einem der Ansprüche 17 bis 19 und 20 zur Herstellung von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, Tierfuttermitteln, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren. Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, Tierfuttermittel, Textilien, Verpackung oder Tabakwaren, umfassend einen physiologischen Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 207 oder eine physiologische Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 oder eine Aromazubereitung nach einem der Ansprüche 17 bis 19 und 20, insbesondere in einer Menge von 0,1 ppm bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 25, umfassend weitere pharmazeutische Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Aspirin, Minoxidil, Erythromycin, Fenistil, Betamethason, Ibuprofen, Ketoprofen, Dicyclofenac, Metronidazol, Acyclovir, Imiquimod, Terbafin, Cyclopiroxolamin, Paracetamol, und andere pharmazeutische Wirkstoffe vom Typ der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) und Mischungen daraus. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26 zur Verwendung als Medikament, insbesondere zur Verwendung zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Schmerzen und von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhäute, insbesondere Vorbeugung gegen oder Behandlung von Husten-, Schnupfen-, Entzündungs- Halsschmerz- oder Heiserkeitssymptomen oder zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen der Haut und der Schleimhaut sowie der Gelenke oder zur Verwendung bei der Behandlung von Prostata- oder Blasenkarzinomen oder zur Behandlung von Blasenschwäche. Verfahren zur Modulation, insbesondere zur in vitro und/oder in v/ o-Modulation, des Kälte-Menthol- Rezeptors TRPM8, umfassend die folgenden Schritte:
(ia) Bereitstellen von mindestens einem physiologischen Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder einer physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 oder Bereitstellen einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 25 bis 27; und
(iia) Inkontaktbringen des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der Zubereitung aus Schritt (ia) mit dem Rezeptor; oder zur Erzeugung eines physiologischen Kühleffektes auf Haut oder Schleimhaut, umfassend die folgenden Schritte:
(ib) Bereitstellen von mindestens einem physiologischen Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder einer physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 oder Bereitstellen einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 25 bis 27; und (üb) Inkontaktbringen des Kühlstoffs oder der Kühlstoffmischung oder der Zubereitung aus Schritt (ib) mit menschlicher Haut oder Schleimhaut; oder zur Verbesserung der geschmacklichen Eigenschaften von Aromastoffen umfassend die folgenden Schritte:
(ic) Bereitstellen von mindestens einem physiologischen Kühlstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 20 oder einer physiologischen Kühlstoffmischung nach einem der Ansprüche 13 bis 16 und 20 und mindestens einem Aromastoff;
(iic) Vermischen der beiden Komponenten; sowie gegebenenfalls
(iiic) Einarbeitung der Mischung in eine orale Zubereitung.
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MUSTAFA A ET AL: "REACTIONS WITH 4,5-DISUBSTITUTED 2-MERCAPTOIMIDAZOLES AND THEIR DERIVATIVES", JOURNAL FÜR PRAKTISCHE CHEMIE : PRACTICAL APPLICATIONS AND APPLIED CHEMISTRY : COVERING ALL ASPECTS OF APPLIED CHEMISTRY, WILEY, DE, vol. 5/06, no. 314, 1 January 1972 (1972-01-01), pages 785 - 792, XP001088374, ISSN: 0021-8383, DOI: 10.1002/PRAC.19723140511 *

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