JP2004059474A - ｐ−メンタン誘導体およびこれを含有する冷感剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】刺激感、特異臭、苦味などがなく、各種の飲食品、口腔用組成物、化粧品などに配合することにより、これらの製品に清涼感や冷涼感を付与することができ、かつその持続性に優れている新規冷感剤を提供すること。
【解決手段】下記式（１）
【化１】
［式中、Ｘは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基を示し、Ｒは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す］
で表されるｐ−メンタン誘導体。
【選択図】 なし
【解決手段】下記式（１）
【化１】
［式中、Ｘは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基を示し、Ｒは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す］
で表されるｐ−メンタン誘導体。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの皮膚や粘膜に対し優れた冷感または清涼感を与える作用を有する新規なｐ−メンタン誘導体及びその製造方法ならびにそれを含有する冷感剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、ヒトの皮膚や口腔、鼻、喉に対して清涼感（冷感）を与える冷感剤は、歯磨、菓子（例えば、チューインガム、キャンディー等）、たばこ、ハップ剤、化粧料などに使用されている。ｌ−メントールは清涼感又は冷涼感を与えるフレーバー物質として広く使用されているが、その冷感効果は持続性に欠け、また、使用量を多くすると冷感効果が増強される反面、苦味を伴うことがあるという欠点がある。
【０００３】
ｌ−メントール以外の冷感効果を有する化合物に関する提案も従来から数多くなされており、例えば、３−置換−ｐ−メンタン（特開昭４７−１６６４７号公報）、Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（特開昭４７−１６６４８号公報）、ｌ−メンチルグルコシド（特開昭４８−３３０６９号公報）、３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール（特開昭５８−８８３３４号公報）、ｌ−メンチル−３−ヒドロキシブチレート（特開昭６１−１９４０４９号公報）、ｌ−アルコキシ−３−（ｌ−メントキシ）プロパン−２−オール（特開平２−２９０８２７号公報）、３−ヒドロキシメチル−ｐ−メンタンのエステル類（特開平５−２５５１８６号公報）、Ｎ−アセチルグリシンメンタンメチルエステル（特開平５−２５５２１７号公報）、（−）−イソプレゴール（特開平６−６５０２３号公報）、（２Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−プロパンジオール（特開平７−８２２００号公報）、２−ヒドロキシメチルメントール（特開平７−１１８１１９号公報）などが提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の従来提案されている冷感剤は、それなりの冷感効果を有するが、冷感効果の持続性などの点で十分満足できるものではない。
【０００５】
従って、本発明の目的は、刺激感、特異臭、苦味などがなく、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべくｐ−メンタン−３−カルボン酸から誘導される各種の化合物の冷感効果について鋭意検討したところ、今回、下記式（１）で表されるｐ−メンタン誘導体が、冷感効果が強く、さらにその持続性に優れ、冷感物質として有用であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして、本発明は下記式（１）
【０００８】
【化４】
【０００９】
［式中、Ｘは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基を示し、Ｒは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す］
で表されるｐ−メンタン誘導体を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、上記式（１）の化合物を有効成分として含有することを特徴とする冷感剤を提供するものである。
【００１１】
さらに、本発明は、ｌ−メントールと、ｌ−メントール１００重量部あたり０．１〜１０００重量部の上記式（１）の化合物を含有することを特徴とする冷感剤を提供するものである。
【００１２】
さらにまた、本発明は、下記式（２）
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す］
で表されるｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを下記式（３）
【００１５】
【化６】
【００１６】
［式中、Ｘ及びＲは請求項１に記載したと同義である］
で表されるアミノエーテル類と反応させることを特徴とする上記式（１）の化合物の製造方法を提供するものである。
【００１７】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
前記式（１）及び（３）において、Ｘが示す直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基などが挙げられ、また、Ｒが示す直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができる。
【００１９】
式（１）の化合物の具体例としては、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝プロピレン基、Ｒ＝メチル基）、Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝エチレン基、Ｒ＝エチル基）、Ｎ−（２−ｉｓｏ−ブチルオキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝エチレン基、Ｒ＝ｉｓｏ−ブチル基）、Ｎ−（５−プロピルオキシペンチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝ペンチレン基、Ｒ＝ｎ−プロピル基）、Ｎ−（４−ペンチルオキシブチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝ブチレン基、Ｒ＝ｎ−ペンチル基）、Ｎ−（３−ｉｓｏ−プロピルオキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝プロピレン基、Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル基）などを例示することができる。これらのうち、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドが冷感効果の点で特に好ましい。本発明の前記式（１）の化合物には、不斉炭素が少なくとも３個存在し、光学活性体を含めて少なくとも８種の立体異性体が存在するが、式（１）の化合物には、それらの純粋異性体あるいは２種もしくはそれ以上の異性体の混合物のいずれをも包含される。
【００２０】
本発明の前記式（１）の化合物は、例えば、下記反応式に示す方法により式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを式（３）のアミノエーテル類と反応させることによって製造することができる。
【００２１】
【化７】
【００２２】
［式中、Ｒ、Ｙ及びＸは前記と同義である］
すなわち、上記式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを出発物質として用い、式（３）のアミノエーテル類と反応させることにより、式（１）の化合物を高純度、高収率で製造することができる。式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドは、それ自体既知のｐ−メンタン−３−カルボン酸のハロゲン化により容易に得ることができる。なお、ｐ−メンタン−３−カルボン酸は、例えば、メントールからハロゲン化剤でメンチルハライドとし、次いでマグネシウムと反応させてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した後、炭酸ガスと反応させることにより合成することができる。
【００２３】
ｐ−メンタン−３−カルボン酸を酸ハロゲン化物に変換するためのハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等を挙げることができる。これらのハロゲン化剤との反応は有機溶媒の存在下又は不存在下に行うことができ、使用しうる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどを例示することができる。ハロゲン化剤の使用量は、一般に、ｐ−メンタン−３−カルボン酸の１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜３倍モルの範囲内とすることができる。反応は、通常、０〜１５０℃の温度において１〜１０時間程度行うことができる。ハロゲン化反応終了後、有機溶媒を使用した場合は溶媒を回収し、粗製の式（２）の酸ハロゲン化物を得ることができる。式（２）の酸ハロゲン化物はそのまま次の反応に用いることができるが、場合により減圧蒸留などの適宜な精製手段を用いて精製することもできる。
【００２４】
次に、得られる式（２）の酸ハロゲン化物に、場合により第三級アミンの存在下で、式（３）のアミノエーテルを反応させることにより式（１）の化合物を得ることができる。
【００２５】
上記の反応において、式（３）のアミノエーテルの使用量は、一般に、式（２）の酸ハロゲン化物の１〜３倍モル、好ましくは１．１〜１．５倍モルの範囲内が適当であり、また、第三級アミンを使用する場合の使用量は、好ましくは、式（２）の酸ハロゲン化物の１〜３倍モルの範囲内とすることができる。上記の反応は有機溶媒の存在下又は不存在下に行うことができ、使用しうる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどを挙げることができる。反応は、通常、０〜１００℃の温度において１〜１０時間程度行うことができる。反応終了後、塩酸などの酸性水溶液で式（３）のアミノエーテル及び第三級アミンを除去し、精密蒸留、シリカゲルクロマトグラフィーなどの適宜な精製手段により、式（１）の化合物を高純度、高収率で単離することができる。
【００２６】
このようにして得ることのできる前記式（１）の化合物は、強く、持続性のある冷感効果を有し、そのまま単独で冷感剤として利用することができ、或いは場合により、従来既知の冷感剤と併用することもできる。特に、ｌ−メントールを本発明の前記式（１）の化合物と組み合わせて使用することにより、ｌ−メントールの冷感効果が増強し、その冷感効果の持続性を改善することができる。ｌ−メントールと前記式（１）の化合物の配合割合は特に制限されないが、一般には、ｌ−メントール１００重量部あたり前記式（１）の化合物を０．１〜１０００重量部、特に１．０〜１００重量部の範囲内で組み合わせて使用することが好ましい。
【００２７】
本発明の前記式（１）の化合物よりなる冷感剤は、生理学的な冷感作用が望ましい全ての製品に対して使用することができる。このような冷感剤が使用される製品としては、例えば、キャンディー、ドロップ、菓子、チューインガム、冷菓、ジャム、デザート、アルコール性飲料、非アルコール性飲料、乳製品などの飲食品類；歯磨、口腔洗浄剤、うがい用配合剤などの口腔用組成物；たばこなどの嗜好品；軟膏、貼付剤、内服剤、薬用ドロップ、チュアブル剤などの医薬品類；クリーム、ローション、パウダー、ヘアトニック、シャンプー、口紅などの化粧品類などを例示することができる。本発明の前記式（１）の化合物の配合量は、冷感作用を付与するための製品の種類などによっても異なるが、一般には、使用する製品の全体量に対して約０．０１〜約１重量％の範囲内が適当である。
【００２８】
以下、実施例および参考例により本発明を更に具体的に説明する。
【００２９】
【実施例】
参考例１：（＋）−ネオメンチルブロマイドの合成
ｌ−メントール１５６ｇ（１．０ｍｏｌ）、ピリジン８ｇ（０．１ｍｏｌ）及びエーテル３００ｍｌを仕込み、氷冷下、三臭化リン１０８ｇ（０．４ｍｏｌ）のエーテル１００ｍｌ溶液を、０〜５℃下に２時間で滴下した。滴下終了後、室温下に１．５時間攪拌し、さらに還流下に３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を食塩水で１回、ソーダ灰水で２回洗浄した。エーテル回収後、粗生成物を減圧下に蒸留して、（＋）−ネオメンチルブロマイド７９．８ｇ（収率：３６．４％）を得た。［α］２０ Ｄ＝＋６１°（ｎｅａｔ）
参考例２：（−）−メンチルクロライドの合成
濃塩酸９４ｍｌ中に氷冷下、塩化亜鉛１１３ｇ（０．８３ｍｏｌ）を１０分間で加えて溶解した。更にｌ−メントール３９ｇ（０．２５ｍｏｌ）を加え、エーテル抽出した。エーテル層を食塩水で２回洗浄し、エーテルを回収して、粗生成物４３ｇを得た。得られた粗生成物を減圧下に蒸留して、（−）−メンチルクロライド４１．４ｇ（収率：９５．０％）を得た。［α］２０ Ｄ＝−４０°（ｎｅａｔ）
参考例３：（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸の合成
反応容器にマグネシウム４．４ｇ（０．１８ｇａｔｏｍ）とエーテル２５ｍｌを仕込み、エーテル還流下に（＋）−ネオメンチルブロマイド２６．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）のエーテル３３ｍｌ溶液を４０分間で滴下し、さらに１時間攪拌して、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。次に、エーテル１５０ｍｌ中にドライアイス２５０ｇを入れ、−７８℃に冷却し、調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を−７８〜−７０℃、３０分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温（２２℃）まで戻し、２．５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル抽出した。エーテル層を食塩水で２回洗浄し、エーテル回収して粗生成物２２ｇを得た。次に、粗生成物を１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、溶解しない中性部及び塩基性部をエーテルで抽出し除去した。水溶液を塩酸で酸性とし、エーテルで抽出して（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸の結晶５．９ｇ（収率：２６．６％）を得た。［α］２０ Ｄ＝−４７°（ｃ＝０．１３，メタノール）
実施例１：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの合成
（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸５．０ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル８．４ｇ（７１．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。得られた前記式（２）（Ｙ＝Ｃｌ）のｐ−メンタンカルボン酸クロリドにエーテル４０ｍｌを加え、この溶液を、３−メトキシプロピルアミン２．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びエーテル６０ｍｌの溶液中に水冷下１０分間で滴下した。滴下後、室温（２２℃）で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩酸で酸性とした後エーテル層を分離した。エーテル層は食塩水、ソーダ灰水で洗浄後、エーテルを回収し、粗生成物６．８ｇを得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、（−）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド６．６ｇ（本発明品１；収率：９５．２％）を得た。
ｍｐ：４２〜４４℃
［α］２０ Ｄ＝−５４°（ｃ＝０．１１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７２（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．８−１．８（ｍ，１１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７５．７０１、７１．７６８、５８．７１１、４９．７４４、４４．３０５、３９．３６９、３７．７７３、３４．５６５、３２．２５３、２９．１０２、２８．５５０、２３．８３６、２２．２８１、２１．３２７、１５．９６３
実施例２：Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの合成
（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸３．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル５．１ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。得られた前記式（２）（Ｙ＝Ｃｌ）のｐ−メンタンカルボン酸クロリドにエーテル３０ｍｌを加え、この溶液を、３−エトキシエチルアミン１．６ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．８ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）及びエーテル５０ｍｌの溶液中に水冷下１０分間で滴下した。滴下後、室温（２２℃）で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩酸で酸性とした後エーテル層を分離した。エーテル層は食塩水、ソーダ灰水で洗浄後、エーテルを回収し、粗生成物４．１ｇを得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、（−）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド４．１ｇ（本発明品２；収率：９８．６％）を得た。
ｍｐ：４９〜５１℃
［α］２０ Ｄ＝−４８°（ｃ＝０．１１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７４（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、０．８−１．８（ｍ，９Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，６Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７５．８１６、６９．１８４、６６．３５４、４９．７４４、４４．３５５、３９．３２０、３８．９６６、３４．５５６、３２．２６１、２８．５７５、２３．８６９、２２．２９０、２１．３６０、１６．０２９、１５．０６６
実施例３〜７
実施例１において、３−メトキシプロピルアミンに代えて各種の３−アルコキシアルキルアミンを使用して同様な方法で下記表１に示す化合物を得た。
【００３０】
【表１】
【００３１】
実施例７〜９及び比較例１（チューインガム）
下記表２に示す配合処方を用い、常法により高馬力ミキサーを使用して剪断混合、圧延することにより、ペパーミントチューインガムを製造した。なお、表中の数字は重量部を示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
各ペパーミントチューインガムについて、よく訓練された専門パネラー１０名にて官能評価を行ったところ、パネラー全員が実施例８〜１０のチューインガムの方が比較例１のチューインガムに比べ冷感作用が強く、かつその持続性の点で格段に優れていると評価した。
【００３４】
上記各成分を混和し、練歯磨を調製した。これを使用したところ、苦味のない爽やかな清涼感が口中に拡がり、しかも長く持続した。
【００３５】
上記各成分を混和し、マウスウォッシュを調製した。これを使用したところ、苦味のない爽やかな清涼感が口中に拡がり、しかも長く持続した。
【００３６】
上記各成分を混和し、ヘアトニックを調製した。これを使用したところ、爽やかな冷涼感が長く持続した。
【００３７】
【発明の効果】
本発明により提供される前記式（１）の化合物は、刺激感、特異臭、苦味などがなく、各種の飲食品、口腔用組成物、化粧品などに配合することにより、これらの製品に清涼感や冷涼感を付与することができ、かつその持続性に優れている。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの皮膚や粘膜に対し優れた冷感または清涼感を与える作用を有する新規なｐ−メンタン誘導体及びその製造方法ならびにそれを含有する冷感剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、ヒトの皮膚や口腔、鼻、喉に対して清涼感（冷感）を与える冷感剤は、歯磨、菓子（例えば、チューインガム、キャンディー等）、たばこ、ハップ剤、化粧料などに使用されている。ｌ−メントールは清涼感又は冷涼感を与えるフレーバー物質として広く使用されているが、その冷感効果は持続性に欠け、また、使用量を多くすると冷感効果が増強される反面、苦味を伴うことがあるという欠点がある。
【０００３】
ｌ−メントール以外の冷感効果を有する化合物に関する提案も従来から数多くなされており、例えば、３−置換−ｐ−メンタン（特開昭４７−１６６４７号公報）、Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（特開昭４７−１６６４８号公報）、ｌ−メンチルグルコシド（特開昭４８−３３０６９号公報）、３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール（特開昭５８−８８３３４号公報）、ｌ−メンチル−３−ヒドロキシブチレート（特開昭６１−１９４０４９号公報）、ｌ−アルコキシ−３−（ｌ−メントキシ）プロパン−２−オール（特開平２−２９０８２７号公報）、３−ヒドロキシメチル−ｐ−メンタンのエステル類（特開平５−２５５１８６号公報）、Ｎ−アセチルグリシンメンタンメチルエステル（特開平５−２５５２１７号公報）、（−）−イソプレゴール（特開平６−６５０２３号公報）、（２Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝−１，２−プロパンジオール（特開平７−８２２００号公報）、２−ヒドロキシメチルメントール（特開平７−１１８１１９号公報）などが提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の従来提案されている冷感剤は、それなりの冷感効果を有するが、冷感効果の持続性などの点で十分満足できるものではない。
【０００５】
従って、本発明の目的は、刺激感、特異臭、苦味などがなく、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべくｐ−メンタン−３−カルボン酸から誘導される各種の化合物の冷感効果について鋭意検討したところ、今回、下記式（１）で表されるｐ−メンタン誘導体が、冷感効果が強く、さらにその持続性に優れ、冷感物質として有用であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして、本発明は下記式（１）
【０００８】
【化４】
［式中、Ｘは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基を示し、Ｒは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す］
で表されるｐ−メンタン誘導体を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、上記式（１）の化合物を有効成分として含有することを特徴とする冷感剤を提供するものである。
【００１１】
さらに、本発明は、ｌ−メントールと、ｌ−メントール１００重量部あたり０．１〜１０００重量部の上記式（１）の化合物を含有することを特徴とする冷感剤を提供するものである。
【００１２】
さらにまた、本発明は、下記式（２）
【００１３】
【化５】
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す］
で表されるｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを下記式（３）
【００１５】
【化６】
［式中、Ｘ及びＲは請求項１に記載したと同義である］
で表されるアミノエーテル類と反応させることを特徴とする上記式（１）の化合物の製造方法を提供するものである。
【００１７】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
前記式（１）及び（３）において、Ｘが示す直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基などが挙げられ、また、Ｒが示す直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができる。
【００１９】
式（１）の化合物の具体例としては、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝プロピレン基、Ｒ＝メチル基）、Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝エチレン基、Ｒ＝エチル基）、Ｎ−（２−ｉｓｏ−ブチルオキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝エチレン基、Ｒ＝ｉｓｏ−ブチル基）、Ｎ−（５−プロピルオキシペンチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝ペンチレン基、Ｒ＝ｎ−プロピル基）、Ｎ−（４−ペンチルオキシブチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝ブチレン基、Ｒ＝ｎ−ペンチル基）、Ｎ−（３−ｉｓｏ−プロピルオキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（Ｘ＝プロピレン基、Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル基）などを例示することができる。これらのうち、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドが冷感効果の点で特に好ましい。本発明の前記式（１）の化合物には、不斉炭素が少なくとも３個存在し、光学活性体を含めて少なくとも８種の立体異性体が存在するが、式（１）の化合物には、それらの純粋異性体あるいは２種もしくはそれ以上の異性体の混合物のいずれをも包含される。
【００２０】
本発明の前記式（１）の化合物は、例えば、下記反応式に示す方法により式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを式（３）のアミノエーテル類と反応させることによって製造することができる。
【００２１】
【化７】
［式中、Ｒ、Ｙ及びＸは前記と同義である］
すなわち、上記式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを出発物質として用い、式（３）のアミノエーテル類と反応させることにより、式（１）の化合物を高純度、高収率で製造することができる。式（２）のｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドは、それ自体既知のｐ−メンタン−３−カルボン酸のハロゲン化により容易に得ることができる。なお、ｐ−メンタン−３−カルボン酸は、例えば、メントールからハロゲン化剤でメンチルハライドとし、次いでマグネシウムと反応させてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した後、炭酸ガスと反応させることにより合成することができる。
【００２３】
ｐ−メンタン−３−カルボン酸を酸ハロゲン化物に変換するためのハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等を挙げることができる。これらのハロゲン化剤との反応は有機溶媒の存在下又は不存在下に行うことができ、使用しうる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどを例示することができる。ハロゲン化剤の使用量は、一般に、ｐ−メンタン−３−カルボン酸の１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜３倍モルの範囲内とすることができる。反応は、通常、０〜１５０℃の温度において１〜１０時間程度行うことができる。ハロゲン化反応終了後、有機溶媒を使用した場合は溶媒を回収し、粗製の式（２）の酸ハロゲン化物を得ることができる。式（２）の酸ハロゲン化物はそのまま次の反応に用いることができるが、場合により減圧蒸留などの適宜な精製手段を用いて精製することもできる。
【００２４】
次に、得られる式（２）の酸ハロゲン化物に、場合により第三級アミンの存在下で、式（３）のアミノエーテルを反応させることにより式（１）の化合物を得ることができる。
【００２５】
上記の反応において、式（３）のアミノエーテルの使用量は、一般に、式（２）の酸ハロゲン化物の１〜３倍モル、好ましくは１．１〜１．５倍モルの範囲内が適当であり、また、第三級アミンを使用する場合の使用量は、好ましくは、式（２）の酸ハロゲン化物の１〜３倍モルの範囲内とすることができる。上記の反応は有機溶媒の存在下又は不存在下に行うことができ、使用しうる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどを挙げることができる。反応は、通常、０〜１００℃の温度において１〜１０時間程度行うことができる。反応終了後、塩酸などの酸性水溶液で式（３）のアミノエーテル及び第三級アミンを除去し、精密蒸留、シリカゲルクロマトグラフィーなどの適宜な精製手段により、式（１）の化合物を高純度、高収率で単離することができる。
【００２６】
このようにして得ることのできる前記式（１）の化合物は、強く、持続性のある冷感効果を有し、そのまま単独で冷感剤として利用することができ、或いは場合により、従来既知の冷感剤と併用することもできる。特に、ｌ−メントールを本発明の前記式（１）の化合物と組み合わせて使用することにより、ｌ−メントールの冷感効果が増強し、その冷感効果の持続性を改善することができる。ｌ−メントールと前記式（１）の化合物の配合割合は特に制限されないが、一般には、ｌ−メントール１００重量部あたり前記式（１）の化合物を０．１〜１０００重量部、特に１．０〜１００重量部の範囲内で組み合わせて使用することが好ましい。
【００２７】
本発明の前記式（１）の化合物よりなる冷感剤は、生理学的な冷感作用が望ましい全ての製品に対して使用することができる。このような冷感剤が使用される製品としては、例えば、キャンディー、ドロップ、菓子、チューインガム、冷菓、ジャム、デザート、アルコール性飲料、非アルコール性飲料、乳製品などの飲食品類；歯磨、口腔洗浄剤、うがい用配合剤などの口腔用組成物；たばこなどの嗜好品；軟膏、貼付剤、内服剤、薬用ドロップ、チュアブル剤などの医薬品類；クリーム、ローション、パウダー、ヘアトニック、シャンプー、口紅などの化粧品類などを例示することができる。本発明の前記式（１）の化合物の配合量は、冷感作用を付与するための製品の種類などによっても異なるが、一般には、使用する製品の全体量に対して約０．０１〜約１重量％の範囲内が適当である。
【００２８】
以下、実施例および参考例により本発明を更に具体的に説明する。
【００２９】
【実施例】
参考例１：（＋）−ネオメンチルブロマイドの合成
ｌ−メントール１５６ｇ（１．０ｍｏｌ）、ピリジン８ｇ（０．１ｍｏｌ）及びエーテル３００ｍｌを仕込み、氷冷下、三臭化リン１０８ｇ（０．４ｍｏｌ）のエーテル１００ｍｌ溶液を、０〜５℃下に２時間で滴下した。滴下終了後、室温下に１．５時間攪拌し、さらに還流下に３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機層を食塩水で１回、ソーダ灰水で２回洗浄した。エーテル回収後、粗生成物を減圧下に蒸留して、（＋）−ネオメンチルブロマイド７９．８ｇ（収率：３６．４％）を得た。［α］２０ Ｄ＝＋６１°（ｎｅａｔ）
参考例２：（−）−メンチルクロライドの合成
濃塩酸９４ｍｌ中に氷冷下、塩化亜鉛１１３ｇ（０．８３ｍｏｌ）を１０分間で加えて溶解した。更にｌ−メントール３９ｇ（０．２５ｍｏｌ）を加え、エーテル抽出した。エーテル層を食塩水で２回洗浄し、エーテルを回収して、粗生成物４３ｇを得た。得られた粗生成物を減圧下に蒸留して、（−）−メンチルクロライド４１．４ｇ（収率：９５．０％）を得た。［α］２０ Ｄ＝−４０°（ｎｅａｔ）
参考例３：（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸の合成
反応容器にマグネシウム４．４ｇ（０．１８ｇａｔｏｍ）とエーテル２５ｍｌを仕込み、エーテル還流下に（＋）−ネオメンチルブロマイド２６．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）のエーテル３３ｍｌ溶液を４０分間で滴下し、さらに１時間攪拌して、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。次に、エーテル１５０ｍｌ中にドライアイス２５０ｇを入れ、−７８℃に冷却し、調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を−７８〜−７０℃、３０分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温（２２℃）まで戻し、２．５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル抽出した。エーテル層を食塩水で２回洗浄し、エーテル回収して粗生成物２２ｇを得た。次に、粗生成物を１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、溶解しない中性部及び塩基性部をエーテルで抽出し除去した。水溶液を塩酸で酸性とし、エーテルで抽出して（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸の結晶５．９ｇ（収率：２６．６％）を得た。［α］２０ Ｄ＝−４７°（ｃ＝０．１３，メタノール）
実施例１：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの合成
（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸５．０ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル８．４ｇ（７１．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。得られた前記式（２）（Ｙ＝Ｃｌ）のｐ−メンタンカルボン酸クロリドにエーテル４０ｍｌを加え、この溶液を、３−メトキシプロピルアミン２．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びエーテル６０ｍｌの溶液中に水冷下１０分間で滴下した。滴下後、室温（２２℃）で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩酸で酸性とした後エーテル層を分離した。エーテル層は食塩水、ソーダ灰水で洗浄後、エーテルを回収し、粗生成物６．８ｇを得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、（−）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド６．６ｇ（本発明品１；収率：９５．２％）を得た。
ｍｐ：４２〜４４℃
［α］２０ Ｄ＝−５４°（ｃ＝０．１１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７２（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．８−１．８（ｍ，１１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７５．７０１、７１．７６８、５８．７１１、４９．７４４、４４．３０５、３９．３６９、３７．７７３、３４．５６５、３２．２５３、２９．１０２、２８．５５０、２３．８３６、２２．２８１、２１．３２７、１５．９６３
実施例２：Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドの合成
（−）−ｐ−メンタン−３−カルボン酸３．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル５．１ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下に留去した。得られた前記式（２）（Ｙ＝Ｃｌ）のｐ−メンタンカルボン酸クロリドにエーテル３０ｍｌを加え、この溶液を、３−エトキシエチルアミン１．６ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．８ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）及びエーテル５０ｍｌの溶液中に水冷下１０分間で滴下した。滴下後、室温（２２℃）で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩酸で酸性とした後エーテル層を分離した。エーテル層は食塩水、ソーダ灰水で洗浄後、エーテルを回収し、粗生成物４．１ｇを得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、（−）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド４．１ｇ（本発明品２；収率：９８．６％）を得た。
ｍｐ：４９〜５１℃
［α］２０ Ｄ＝−４８°（ｃ＝０．１１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７４（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、０．８−１．８（ｍ，９Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，６Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７５．８１６、６９．１８４、６６．３５４、４９．７４４、４４．３５５、３９．３２０、３８．９６６、３４．５５６、３２．２６１、２８．５７５、２３．８６９、２２．２９０、２１．３６０、１６．０２９、１５．０６６
実施例３〜７
実施例１において、３−メトキシプロピルアミンに代えて各種の３−アルコキシアルキルアミンを使用して同様な方法で下記表１に示す化合物を得た。
【００３０】
【表１】
実施例７〜９及び比較例１（チューインガム）
下記表２に示す配合処方を用い、常法により高馬力ミキサーを使用して剪断混合、圧延することにより、ペパーミントチューインガムを製造した。なお、表中の数字は重量部を示す。
【００３２】
【表２】
各ペパーミントチューインガムについて、よく訓練された専門パネラー１０名にて官能評価を行ったところ、パネラー全員が実施例８〜１０のチューインガムの方が比較例１のチューインガムに比べ冷感作用が強く、かつその持続性の点で格段に優れていると評価した。
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【発明の効果】
本発明により提供される前記式（１）の化合物は、刺激感、特異臭、苦味などがなく、各種の飲食品、口腔用組成物、化粧品などに配合することにより、これらの製品に清涼感や冷涼感を付与することができ、かつその持続性に優れている。
Claims (4)
- 下記式（１）
で表されるｐ−メンタン誘導体。 - 請求項１に記載の式（１）の化合物を有効成分として含有することを特徴とする冷感剤。
- ｌ−メントールと、ｌ−メントール１００重量部あたり０．１〜１０００重量部の請求項１に記載の式（１）の化合物を含有することを特徴とする冷感剤。
- 下記式（２）
で表されるｐ−メンタン−３−カルボン酸ハライドを下記式（３）
で表されるアミノエーテル類と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法。
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