JP2770081B2

JP2770081B2 - シクロヘキサノール誘導体，これを含有する冷感剤および冷感性組成物，並びに該誘導体の製造方法およびその中間体

Info

Publication number: JP2770081B2
Application number: JP6510890A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 宗彦平野; 英志小田; 満栗林; 義洋田上
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1998-06-25
Anticipated expiration: 2013-06-25
Also published as: DE69312953T2; EP0667330B1; TW255884B; ES2105338T3; DK0667330T3; CA2147883A1; US5756857A; KR0152173B1; EP0667330A1; EP0667330A4; AU5344794A; DE69312953D1; CA2147883C; WO1994010117A1; KR950704222A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、清涼作用を有する新規なシクロヘキサノー
ル誘導体、並びに該誘導体を含有する冷感剤および冷感
性組成物に関する。さらに、本発明は、上記シクロヘキ
サノール誘導体を製造するための方法並びにそのための
中間体である新規なベンジルシクロヘキシルエーテル誘
導体に関する。

背景技術従来から、皮膚や口腔内粘膜に対して生理的に冷たい
感じを与える、いわゆる冷感（清涼）作用を有する物質
として、ハッカ油およびハッカ油の主成分であるｌ−メ
ントールが知られている、これらは芳香剤として食料
品、飲料、歯磨、タバコ等に配合されており、また冷感
剤（清涼剤）として各種の化粧品、外用剤等に広汎に使
用されている。

しかしながら、ｌ−メントールは十分な冷感作用を有
するものの、結晶性であるため、ある組成物の形態で使
用した場合、特にシップ剤やテープ剤に配合した場合に
基剤中で結晶化して他の薬物の放出性を低下させたりす
るため、新たに溶解剤を添加しなければならないという
問題を有していた。また、周知のごとく、ｌ−メントー
ルは強烈な匂いを有するため、化粧品に配合した場合に
それらの優雅な香りを損なうことが多かった。

さらに、ｌ−メントールは昇華性であり、その特異な
ハッカ臭はわずかな量で広範囲に広がり、目や鼻粘膜に
刺激を与える。そのため、ｌ−メントールを取り扱う製
造工程の作業環境はあまり好ましいものではなかった。
また、近年、需要者が医薬品等のハッカ臭の香りを気に
する傾向にあり、ｌ−メントールの使用が好まれないと
いった問題もあった。さらに、ｌ−メントールは昇華性
であるため、使用中の品質の安定性を持続することは困
難を要するものであった。

近年、匂いの軽減化を図ったｌ−メントール誘導体お
よびその類縁化合物に関する特許出願が多数見受けられ
る。例えば、特開昭47−16647号公報、同47−16649号公
報、同58−88334号公報、同61−194049号公報、特開平
２−290827号公報にはメントール誘導体が、特開昭58−
93454号公報、同58−95194号公報には三環式アルコール
類が、特開昭60−136544号公報には三環式アミド類等が
冷感剤として開示されている。しかしながら、これらは
香気の点では改善がなされているものの、冷感の強さの
点ではｌ−メントールにはるかに劣るものが多かった。
そのため、従来のｌ−メントール以外の冷感剤は、冷感
剤に対する感度が高いといわれる口腔内粘膜に対しては
冷感を与えるものの、感度が低い皮膚等に対する冷感剤
としては十分に満足できるものではなかった。

従って、前述したｌ−メントールや従来公知のメント
ール類縁化合物を化粧品や医薬品の成分として処方した
場合、清涼（冷感）効果、清涼作用の持続性、特
異臭（ハッカ臭）、製剤における安定性、溶解性等
のうちいずれかの点で問題が生じたため、十分満足する
製品を提供できなかった。

そこで、本発明は、口腔内粘膜や皮膚等を対象とした
化粧品、口腔製剤および医薬品等の各種製剤を開発する
うえで有用な、十分な清涼作用を有する、ハッカ臭
がない、常温で昇華しない、基剤中で結晶化しな
い、各種基剤との相溶性が良い等の優れた特性を有す
る化合物、並びにその化合物を用いた冷感剤および冷感
性組成物の開発を目的とするものである。

発明の開示本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行っ
た結果、下記構造式で示される新規なシクロヘキサノー
ル誘導体がｌ−メントールに匹敵する冷感作用を有して
いて、口腔内粘膜のみならず皮膚に対しても十分な活性
があり、しかもｌ−メントールやハッカ油に比べてほと
んど無臭である等の優れた特性を有することを見出し、
本発明に到達した。

すなわち、本発明のシクロヘキサノール誘導体は、下
記一般式（１）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表されるものである。

上記本発明のシクロヘキサノール誘導体は文献末記載
の化合物で、本発明者らによって初めて見いだされたも
のであり、その正式名称は２−（２−アルコキシ−１−
メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールであ
る。上記化合物には複数の立体異性体があり、いずれの
ものも清涼作用が強くかつほとんど無臭であるが、冷感
の持続性等の点で下記一般式（1a）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表されるシクロヘキサノール誘導体、すなわち（1R,2
S,5R,8R）−２−（２−アルコキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノールが好ましい。

前記一般式（１）および（1a）中、Ｒが示す炭素数１
〜５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル
基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、te
rt−ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、sec
−ペンチル基、tert−ペンチル基、neo−ペンチル基等
が挙げられ、メチル基、エチル基、iso−プロピル基、t
ert−ブチル基、ｎ−ペンチル基が好ましく、メチル基
が特に好ましい。

次に、本発明の冷感剤および冷感性組成物について説
明する。

本発明の冷感剤は、前記一般式（１）で表されるシク
ロヘキサノール誘導体を含有するものである。すなわ
ち、上記本発明のシクロヘキサノール誘導体はそれ自体
冷感剤として作用するため、本発明の冷感剤は上記シク
ロヘキサノール誘導体のみからなるものでもよく、また
他の公知の冷感剤と組み合わせたものでもよい。また、
上記シクロヘキサノール誘導体は、複数の立体異性体の
うちのいずれかを単独で使用しても、あるいは複数のも
のの混合物として使用してもよいが、前記一般式（1a）
で表されるシクロヘキサノール誘導体を単独で使用する
ことが好ましい。

このように、上記本発明のシクロヘキサノール誘導体
は冷感剤として医薬品、医薬部外品、食品、化粧品等へ
の多くの応用が考えられ、かかる誘導体を含有する種々
の冷感性組成物が本発明によって得られる。すなわち、
本発明の冷感性組成物は、前記一般式（１）で表される
シクロヘキサノール誘導体を含有するものである。

具体的には、本発明の冷感性組成物としては、上記シ
クロヘキサノール誘導体を冷感剤として配合して清涼作
用を付与した、（１）軟膏、クリーム、ゲル、ローショ
ン、成形パップ剤、テープ剤、内服剤等の医薬品、
（２）パウダー、ヘアトニック、シャンプー、口紅等の
化粧品、（３）歯磨き等の口内洗浄剤、（４）チューイ
ンガム、キャンデー、冷菓、清涼飲料等の食品等が挙げ
られる。

本発明の冷感性組成物に使用する他の成分は特に限定
されず、公知の基剤、薬剤等との併用により適宜処方す
ることができる。また、上記シクロヘキサノール誘導体
の清涼作用を損なわない限りにおいて、本発明の冷感性
組成物に防腐剤、坑酸化剤、香料、着色料、界面活性剤
等を配合することができる。さらに、本発明の冷感性組
成物が医薬品、化粧品等の各種製剤の場合、薬効成分と
して公知の薬剤を適宜配合することができる。

本発明の冷感性組成物中の前記シクロヘキサノール誘
導体の含有量は特に制限されないが、使用時に0.001〜1
0重量％となる範囲が好ましい。

本発明のシクロヘキサノール誘導体は前記〜の全
ての特性に優れているため、かかる誘導体を含有してな
る本発明の冷感剤並びに冷感性組成物はいずれもほとん
どハッカ臭を伴わないで十分な清涼作用を皮膚等に付与
することができ、しかもその作用の持続性および速効性
に優れたものである。

次に、上記本発明のシクロヘキサノール誘導体の製造
方法に関して説明する。本発明のシクロヘキサノール誘
導体は、例えばイソプレゴールを原料として以下の反応
式に従って合成することができる。

（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）すなわち、イソプレゴール（２）と水素化ホウ素ナト
リウムをジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグ
リム等から選択される溶媒に溶解し、さらに３フッ素化
ホウ素エーテラートを滴下して混合物を得る。１時間〜
２時間後、上記混合物に水を加え、さらに水酸化ナトリ
ウム水溶液および過酸化水素水を加え、十分に撹拌す
る。得られた反応生成物をエーテル等で抽出し、次いで
溶媒を留去することによってジオール（７）を得る。

次に、ジオール（７）をジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等から選択される溶媒に溶解し、水酸化ナトリウ
ム、酸化銀、酸化バリウム、水酸化ナトリウム、トリエ
チルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等から選
択される塩基を添加後、対向するハロゲン化アルキルを
等モル滴下し、−10℃から100℃の範囲内の温度で数時
間から数十時間反応させることにより、目的のシクロヘ
キサノール誘導体（１）を得ることができる。

なお、上記の方法にカラム分離等の分割手段および／
または出発原料の選択等の手法を適宜組み合わせること
によって、本発明のシクロヘキサノール誘導体を数種類
の立体異性体の混合物としてのみならずいずれかの立体
異性体の単一物として得ることが可能である。

しかしながら、カラム分離等の手法はかなりの手間が
かかり、工業的な手法としてはあまり好ましくないた
め、本発明者らは、本発明のシクロヘキサノール誘導体
のうち特に好ましい前記一般式（1a）で表される（1R,2
S,5R,8R）−２−（２−アルコキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノールのみを選択的にか
つ効率よく製造する方法を新たに確立した。

すなわち、本発明者らは、前記一般式（1a）で表され
るシクロヘキサノール誘導体のみを工業的に有利に合成
する方法を提供すべく鋭意研究した結果、（−）−イソ
プレゴールを出発原料としかつ特定の反応工程を経るこ
とによって上記誘導体を高純度、高収率でかつ安価に製
造できることを見い出した。

以下に、一般式（1a）で表されるシクロヘキサノール
誘導体の本発明の製造方法に関して説明する。

本発明の方法における反応は、以下の反応式で表され
る。

（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）すなわち、先ず、（−）−イソプレゴール（2a）と金
属ナトリウムあるいは水酸化ナトリウムを、トルエン、
キシレンのようなベンゼン系溶媒中で３〜24時間還流温
度にて反応させて塩を形成させる。これに、ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド等から選択されるハロゲ
ン化ベンジルを加熱下にて滴下する。滴下終了後１〜12
時間還流温度に保った後、反応を終了する。上記反応液
を冷却後、水を加えて撹拌し、有機相を分離した後、溶
媒を回収し、減圧蒸留して化合物（3a）を得る。この反
応において、前記溶媒は、（−）−イソプレゴールに対
して１〜10重量倍程度の量が好ましく使用される。ま
た、金属ナトリウムまたは水酸化ナトリウム、並びにハ
ロゲン化ベンジルは、それぞれ（−）−イソプレゴール
に対して１〜２倍モル程度の量が好ましく使用される。

得られた化合物（3a）は、当業者によく知られた種々
の条件下にてハイドロボレーション過酸化水素酸化反応
により化合物（4a,4b）へ導くことができる。すなわ
ち、ジボラン（ボラン・THF錯体、ボラン・メチルスル
フィド錯体等）、ジイソピノカンフェニルボラン、９−
ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−BBN）、ジシアミル
ボラン等）によって化合物（3a）の内部オレフィンにＢ
−Ｈ結合を付加させ、過酸化水素で酸化することにより
新規化合物である目的化合物（4a,4b）を収率良く得る
ことができる。

好ましくは、反応系の内部または外部において水素化
ホウ素ナトリウムと種々の酸類（例えば、三フッ化ホウ
素エーテル錯体、塩化アルミニウム、硫酸、ジメチル硫
酸等）とを、THF、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン等から選択される有機溶媒中反応させることによって
前記ジボランを発生させる。すなわち、化合物（3a）を
好ましくは0.5〜20重量倍、より好ましくは１〜10重量
倍の量の有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）に
溶解し、系内または系外において化合物（3a）に対して
好ましくは１〜1.5倍モル量の水素化ホウ素ナトリウム
と、水素化ホウ素ナトリウムに対して好ましくは１〜1.
5倍モル量の酸類とを用いてジボランを発生させる。容
器内の温度が40℃を超えないように撹拌を続け、ジボラ
ン発生終了後１〜３時間十分に撹拌する。続けて、上記
反応液に3M水酸化ナトリウム水溶液を化合物（3a）に対
して好ましくは１〜２重量倍程度加え、さらに同量程度
の30％過酸化水素水を容器内の温度が40℃を超えないよ
うにゆっくりと滴下する。滴下終了後、反応液を室温で
0.5〜３時間撹拌し、有機相を分離する。さらにテトラ
ヒドロフランを用いて反応生成物を水相から抽出し、先
に分離した有機相に加える。有機相を乾燥後、溶媒を留
去することによって結晶性化合物（4a）と液状化合物
（4b）の混合物が得られる。

上記反応においては化合物（4a）が化合物（4b）に対
して優先的に生成し、かつ化合物（4a）は結晶化するの
に対して化合物（4b）は液体であるため、ヘキサンのよ
うな不溶性の溶媒を洗浄することにより、容易に化合物
（4a）を単一物として得ることができる。

化合物（4a）は、有機溶媒中において塩基の存在下、
メチル化剤等のアルキル化剤により化合物（5a）に誘導
される。有機溶媒として、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができ、
化合物（4a）に対して好ましくは１〜20重量倍程度、よ
り好ましくは２〜10重量倍程度の量が使用される。ま
た、塩基としては水素化ナトリウム、カリウム−tert−
ブトキシドが特に好ましいが、アルキル化を進行させる
ものであれば種類は限定されない。アルキル化剤として
はヨウ化アルキル、塩化アルキル、臭化アルキル、ジア
ルキル硫酸等が好ましく、化合物（4a）１モルに対して
１〜２モル程度が適当量として使用される。反応終了
後、反応生成物を水中に注入し、中和し、適当な溶媒で
抽出した後、有機層を洗浄し、乾燥後、濃縮することに
よって文献未記載の新規化合物である化合物（5a）を得
ることができる。さらに望むならば、例えば、減圧蒸留
もしくはカラムクロマトグラフィー等の手段により化合
物（5a）を精製してもよい。

化合物（5a）から化合物（1a）への反応は、エタノー
ル、メタノール、酢酸、ジオキサン、シクロヘキサン等
から選択される溶媒中、パラジウム炭素のような脱ベン
ジル化剤を触媒とし、硫酸、塩酸、酢酸、過塩素酸等の
酸を助触媒として化合物（5a）に接触水素添加を行うこ
とによって（脱ベンジル反応）、一般式（1a）で表され
る本発明のシクロヘキサノール誘導体を得ることができ
る。用いる溶媒は、化合物（5a）に対して好ましくは１
〜20重量倍程度、より好ましくは２〜５重量倍程度の量
が使用される。酸濃度は0.1〜2Nの濃度が好ましく、こ
の下限未満であると反応が速やかに進行しない傾向にあ
り、またこの上限を超えると目的の反応以外の副反応が
おこりやすい。脱ベンジル化剤の使用量は化合物（5a）
に対して１〜10重量％が好ましい。また、この反応は常
圧で行ってもよいが、２〜5kg/cm²程度の加圧下で行う
ことが好ましい。

なお、上記本発明の方法によって一般式（1a）で表さ
れる本発明のシクロヘキサノール誘導体を製造する場
合、前記一般式（4a）および（5a）で表される化合物が
中間体として有効な新規化合物であることが本発明者ら
によって見いだされた。従って、本発明は、シクロヘキ
サノール誘導体を製造するための中間体にも関するもの
であり、以下に本発明の新規なベンジルシクロヘキシル
エーテル誘導体について説明する。

本発明のベンジルシクロヘキシルエーテル誘導体は下
記一般式（6a）（式中、ＸはＨあるいは炭素数１〜５の直鎖状または分
岐鎖状のアルキル基を示す）で表されるものである。上記一般式（6a）中のＸは、水
素原子または前記一般式（１）中のＲと同様のアルキル
基であり、Ｘが水素原子のものが前記化合物（4a）に相
当し、Ｘがアルキル基のものが前記化合物（5a）に相当
する。本発明のベンジルシクロヘキシルエーテル誘導体
は、上述のように、一般式（1a）で表される本発明のシ
クロヘキサノール誘導体を工業的に効率よく製造するた
めの中間体として非常に有用なものである。

発明を実施するための最良の形態以下、実施例等に基づいて本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるもので
はない。

参考例１（1R,2S,5R）−２−（２−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの合成１の３つ口フラスコに、冷却管、滴下ロート、温度
計、マグネチックスターラーを取付け、水素化ホウ素ナ
トリウム5.1g（0.13mol）、ジグリム700ml、および
（−）−イソプレゴール50.0g（0.32mol）を入れた、水
浴上で上記フラスコ中にフッ素化ホウ素エーテラート2
3.0ml（0.18mol）を加え、内容物を15分間十分に撹拌し
た（沈澱物生成）。さらに上記内容物を室温で１時間撹
拌した後、水50mlによって過剰な水酸化物を分解した。
40mlの３モル濃度水酸化ナトリウム水溶液を30〜50℃の
水浴上で、上記反応によって生成した有機ボランを加
え、さらに40mlの30％過酸化水素水を加え、30分間十分
に撹拌した。上記反応液から反応生成物を１のエーテ
ルで抽出し、同量の冷水で５回洗ってジグリムを除去し
た。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去することによって（1R,2S,5R）
−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メ
チルシクロヘキサノール45.0g（収率80.8％）を白色結
晶として得た（参考文献:Helv.Chim.Acta.,50（21）,15
3（1967）．）。

参考例２（1R,2S,5R,8R）−２−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの
単離参考例１で得られた化合物30.0gをクロロホルム：酢
酸エチル＝1:1溶液を用いてカラム分離した後、溶媒を
留去することによって（1R,2S,5R,8R）−２−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキ
サノール24.7g（収率82.3％）を白色結晶として得た。

実施例１（1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メ
チルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの合成参考例１で得られた（1R,2S,5R）−２−（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノ
ール20.0g（0.12mol）をジメチルホルムアミド100mlに
溶解し、さらに水素化ナトリウム3.3g（0.14mol）を加
えた。上記混合物を30分間撹拌後、ヨウ化メチル19.8g
（0.14mol）を滴下し、室温で24時間撹拌を続けた。反
応終了後、反応液に水300mlを加えて撹拌した後、反応
生成物をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテル相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去する
ことによって（1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−
メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール19.5g
（収率87.4％）を無色液体として得た。得られた化合物
の質量分析データおよびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:187（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.84〜1.01（8H;3−Hax,4−Hax,7−CH₃,9−CH₃） 1.09〜1.68（5H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−Ha
x） 1.92〜2.06（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.26〜3.71（6H;1−H,−OCH₂−，−OCH₃）実施例２（1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１
−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの単
離実施例１で得られた化合物18.0gを酢酸エチル：クロ
ロホルム：ヘキサン＝1:1:2混液を用いてカラム分離し
た後、溶媒を留去することによって（1R,2S,5R,8R）−
２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル
シクロヘキサノール14.3g（収率79.7％）を無色液体と
して得た。得られた化合物の立体構造式、質量分析デー
タおよびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:187（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.80〜1.01（8H;7−CH₃,9−CH₃,3−Hax,4−Hax） 1.07〜1.69（5H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−Ha
x） 1.92〜2.04（2H;8−H,6−Heq） 3.27〜3.45（6H;−OCH₂−，−OCH₃,1−Ｈ） 3.27（1H;−OH）実施例３（1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１
−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの合
成参考例２で得られた（1R,2S,5R,8R）−２−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキ
サノール20.0g（0.12mol）を出発原料として用いた以外
は実施例１と同様な操作を行ない、（1R,2S,5R,8R）−
２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル
シクロヘキサノール19.6g（収率90.5％）を無色液体と
して得た。得られた化合物は、実施例２で得られたもの
と同じものであった。

実施例４（1R,2S,5R,）−２−（２−エトキシ−１−
メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの合成（1R,2S,5R,）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール20.0g（0.12m
ol）をジメチルホルムアミド100mlに溶解し、さらに水
素化ナトリウム3.3g（0.14mol）を加えた。上記混合物
を30分間撹拌後、ヨウ化エチル21.8g（0.14mol）を滴下
し、室温で24時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液に
水300mlを加えて撹拌した後、反応生成物をエーテルで
抽出した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去することによって（1R,2
S,5R）−２−（２−エトキシ−１−メチルエチル）−５
−メチルシクロヘキサノール20.1g（収率86.4％）を無
色液体として得た。得られた化合物の質量分析データお
よびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:201（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.81〜1.03（8H;3−Hax,4−Hax,7−CH₃,9−CH₃） 1.11〜1.69（8H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−Ha
x,−OCH₂CH₃） 1.90〜2.03（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.23〜3.68（5H;1−H,−OCH₂CH，−OCH₂CH₃）実施例５（1R,2S,5R,8R）−２−（２−エトキシ−１
−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの単
離実施例３で得られた化合物18.0gを酢酸エチル：クロ
ロホルム：ヘキサン＝1:1:2混液を用いてカラム分離し
た後、溶媒を留去することによって（1R,2S,5R,8R）−
２−（２−エトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル
シクロヘキサノール14.9g（収率82.7％）を無色液体と
して得た。得られた化合物の立体構造式、質量分析デー
タおよびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:201（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.80〜1.01（8H;7−CH₃,9−CH₃,3−Hax,4−Hax） 1.10〜1.68（8H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−Ha
x,−OCH₂CH₃） 1.89〜2.03（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.32〜3.55（5H;1−H,−OCH₂−，−OCH₂CH₃） 4.14（1H;−OH）実施例６（1R,2S,5R,）−２−（２−イソプロピルオ
キシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノ
ールの合成（1R,2S,5R,）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール20.0g（0.12m
ol）をジメトキシエタン100mlに溶解し、さらに水素化
ナトリウム3.3g（0.14mol）を加えた。上記混合物を30
分間撹拌後、ヨウ化イソプロピル23.7g（0.14mol）を滴
下し、室温で24時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液
に水300mlを加えて撹拌した後、反応生成物をエーテル
で抽出した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去することによって（1
R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）
−５−メチルシクロヘキサノール18.3g（収率73.6％）
を無色液体として得た。得られた化合物の質量分析デー
タおよびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:215（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.85〜1.05（8H;3−Hax,4−Hax,7−CH₃,9−CH₃） 1.13〜1.70（11H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−H
ax,−OCH（CH₃）_２） 1.95〜2.11（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.19〜3.75（4H;1−H,−OCH₂−，−OCH（CH₃）_２実施例７（1R,2S,5R,8R）−２−（２−イソプロピル
オキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサ
ノールの単離実施例５で得られた化合物15.0gを酢酸エチル：クロ
ロホルム：ヘキサン＝1:1:2混液を用いてカラム分離し
た後、溶媒を留去することによって（1R,2S,5R,8R）−
２−（２−イソプロピルオキシ−１−メチルエチル）−
５−メチルシクロヘキサノール12.5g（収率83.1％）を
無色液体として得た。得られた化合物の立体構造式、質
量分析データおよびNMRデータを以下に示す。

MS（M/e）:215（Ｍ＋１） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.80〜1.03（8H;7−CH₃,9−CH₃,3−Hax,4−Hax） 1.11〜1.68（11H;−OCH（CH₃）₂,2−H,3−Heq,4
−Heq,5−H,6−Hax） 1.85〜2.02（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.33〜3.65（4H;1−H,−OCH₂−，−OCH（C
H₃）_２） 4.39（1H;−OH）参考例３ベンジル（1R,2S,5R,）−２−イソプロペニ
ル−５−メチルシクロヘキシルエーテル（化合物（3
a））の合成トルエン230ml、（−）−イソプレゴール77.0g（0.5m
ol）および金属ナトリウム12.7g（0.55mol）を混合加熱
し、還流温度にて18時間保ち、塩を生成させた。その
後、上記混合物に塩化ベンジル82.3g（0.65mol）を１時
間かけて滴下し、さらに還流温度で２時間反応させた。
容器およびその内容物を冷却し、水300mlを加えた後、
有機相を分離した。続いて、その有機相を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、トルエンを回
収し、減圧下で蒸留することによって化合物（3a）108.
6g（収率89％）を得た。得られた化合物の立体構造式、
沸点、質量分析データおよびNMRデータを以下に示す。

b.p.＝118〜121℃/3mmHg MS（M/e）:244（Ｍ＋） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.82〜1.05（5H;3−Hax,4−Hax,7−CH₃） 1.21〜1.71（7H;9−CH₃,3−Heq,4−Heq,5−H,6−
Hax） 2.02〜2.21（2H;2−H,6−Heq） 3.22〜3.35（1H;1−Ｈ） 4.39〜4.82（4H;−OCH₂C₆H₅,Ｃ＝CH₂） 7.18〜7.35（5H;ベンゼン環）実施例８ベンジル（1R,2S,5R,8R）−２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキシ
ルエーテル（化合物（4a））の合成参考例３で得られた化合物（3a）61g（0.25mol）およ
び水素化ホウ素ナトリウム9.5g（0.25mol）を無水THF10
0mlに溶解し、さらにジメチル硫酸31.5g（0.25mol）を
内温が40℃を超えないように保ちながら滴下し、さらに
室温で２時間撹拌した。その後、反応液を氷冷し、水10
0mlを注意深く滴下した。滴下後、上記反応液に3MNaOH
水溶液100mlを滴下し、さらに30％過酸化水素水100mlを
内温が40℃を超えなように加え、さらに30分撹拌した。
次いで、有機相を分離し、さらに水相から反応生成物を
ｎ−ヘキサン500mlを用いて抽出し、有機相に加えた。
その有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。それによっ
て生じた結晶をｎ−ヘキサンを用いて洗浄することによ
って化合物（4a）47.8g（収率73％）を得た。得られた
化合物の立体構造式、融点、質量分析データおよびNMR
データを以下に示す。

m.p.＝82.5〜83.5℃ MS（M/e）:262（Ｍ＋） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.82〜0.99（8H;3−Hax,4−Hax,7−CH₃,9−CH₃） 1.12〜1.94（6H;2−H,3−Heq,4−Heq,5−H,6−Ha
x,8−Ｈ） 2.24（1H;6−Heq） 2.59（1H;−OH） 3.22〜3.54（3H;1−H,−OCH₂OH） 4.36〜4.70（2H;−OCH₂C₆H₅） 7.24〜7.36（5H;ベンゼン環）実施例９ベンジル（1R,2S,5R,8R）−２−（２−メト
キシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキシル
エーテル（化合物（5a））の合成水素化ナトリウム9.2g（230mmol,60％ in oil）のDMF
溶液40mlに、氷冷下にて実施例８で得られた化合物（4
a）40g（153mmol）のDMF溶液80mlを滴下した。滴下終了
後、反応液を１時間撹拌した後、氷冷下にてヨウ化メチ
ル32.6g（230mmol）を30分かけて滴下した。さらに反応
液を室温にて３時間撹拌した後、氷水中に注意深く注
ぎ、ヘキサンを用いて反応生成物を抽出した。有機相を
分離した後、食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後に溶媒を回収した。それによって生じ
た残査を減圧下で蒸留することによって化合物（5a）4
2.1g（収率90％）を得た。得られた化合物の立体構造
式、沸点、質量分析データおよびNMRデータを以下に示
す。

b.p.＝188〜191℃/3mmHg MS（M/e）:276（Ｍ＋） NMR（CDCl₃,ppm）： 0.79〜1.72（13H;2−H,3−Hax,3−Heq,4−Hax,4
−Heq,5−H,6−Hax,7−CH₃,9−CH₃） 2.13〜2.32（2H;6−Heq,8−Ｈ） 3.13〜3.36（6H;1−H,−CH₂OCH₃,−OCH₃） 4.38〜4.68（2H;−OCH₂C₆H₅） 7.21〜7.37（5H;ベンゼン環）実施例10 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１
−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール（化
合物（1a））の合成実施例９で得られた化合物（5a）45.0g（163mmol）
を、耐圧ガラス中、1N塩酸−エタノール混合液120mlに
溶解し、さらに５％パラジウム炭素2.25g（５重量％）
を注意深く加えた。反応容器中を水素ガスにて3kg/cm²
に加圧し、室温で撹拌した。水素の吸収を確認しなが
ら、３時間後に反応容器中を常圧に戻し、反応を終了し
た。触媒をろ別し、溶媒を濃縮した後、反応生成物をエ
ーテル500mlを用いて抽出し、1N水酸化ナトリウム溶液5
00mlで洗浄した。その抽出液からエーテルを留去した
後、減圧下で蒸留することによって（1R,2S,5R,8R）−
２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル
シクロヘキサノール（化合物（1a））27.9g（収率92.0
％）を得た。配合例１ローション（重量％）エタノール 59.0 精製水 35.0 プロピレングリコール 5.0 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 1.0 上記組成のローションを調整した。このローションを
皮膚に適用するとさわやかなメントール様の清涼感を与
えた。配合例２ヘアートニック（重量％）エタノール 52.0 ホホバ油 0.4 ポリオキシエチレンソルビタン 1.2 ラウレートプロピレングリコール 1.2 トリクロサン 0.1 色素微量（1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水残量上記各成分を混合して均一化し、ヘアートニックを調
製した。このヘアートニックを頭皮につけると、エタノ
ールの蒸発による冷却効果が終わった後も爽快な清涼感
が残った。配合例３スキンローション（重量％）エタノール 20.0 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 4.5 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.2 精製水 70.0 （1R,2S,5R）−２−（２−エトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.2 上記各成分を混合し、スキンローションを調製した。
これを肌に使用すると、刺激性はなく、皮膚にさわやか
な清涼感を与えた。配合例４歯磨き（重量％）リン酸水素カルシウム 50.0 カルボキシメチルセルロース 1.0 ナトリウムラウリルサルフェート 2.0 グリセリン 25.0 サッカリン 0.2 香料 0.8 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.1 精製水残量上記各成分を混和し、歯磨きを調製した。これを使用
したところ、さわやかな清涼感が口中に広がった。配合例５シャンプー（重量％）ナトリウムラウリルサルフェート 12.0 精製水 87.5 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 上記各成分を撹拌分散してシャンプーを調製した。こ
のシャンプーを用いると使用後も頭皮にさわやかな清涼
感が残った。配合例６クリーム（重量％）流動パラフィン 10.0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5.0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3.0 グリセリン 5.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 ジイソプロパノールアミン 0.4 パラオキシ安息香酸メチル 0.2 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 2.0 精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。これを皮
膚に適用したところ、さわやかな清涼感が残った。配合例７軟膏（重量％）白色ワセリン 76.0 モノステアリン酸グリセリン 10.0 牛脂 10.0 シリコーンオイル 1.0 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 3.0 上記各成分を撹拌混合し軟膏を調製した。これを皮膚
に適用するとメントール様の清涼感を与えた。配合例８パップ剤（重量％）ゼラチン 5.0 ソルビトール 10.0 カルボキシメチルセルロース 3.5 グリセリン 25.0 カオリン 7.0 ポリアクリル酸ソーダ 3.0 （1R,2S,5R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水 46.0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対し
てメントールと同様な冷感を与えた。配合例９パップ剤（重量％）ゼラチン 6.0 ポリビニルアルコール 3.5 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2.5 グリセリン 30.0 カオリン 5.0 ポリアクリル酸ソーダ 2.0 （1R,2S,5R）−２−（２−イソプロピルオキシ−１−
メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水 50.5 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対し
てメントールと同様な冷感を与えた。配合例10 ローション（重量％）エタノール 59.0 精製水 35.0 プロピレングリコール 5.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 1.0 上記組成のローションを調製した。このローションを
皮膚に適用するとさわやかなメントール様の清涼感を与
えた。配合例11 ヘアートニック（重量％）エタノール 52.0 ホホバ油 0.4 ポリオキシエチレンソルビタン 1.2 ラウレートプロピレングリコール 1.2 トリクロサン 0.1 色素微量（1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水残量上記各成分を混合し均一化して、ヘアートニックを調
製した。このヘアートニックを頭皮につけると、エタノ
ールの蒸発による冷却効果が終わった後も爽快な清涼感
が残った。配合例12 スキンローション（重量％）エタノール 20.0 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 4.5 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.2 精製水 70.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−エトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.2 上記各成分を混合し、スキンローションを調製した。
これを肌に使用すると、刺激性はなく、皮膚にさわやか
な清涼感を与えた。配合例13 歯磨き（重量％）リン酸水素カルシウム 50.0 カルボキシメチルセルロース 1.0 ナトリウムラウリルサルフェート 2.0 グリセリン 25.0 サッカリン 0.2 香料 0.8 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.1 精製水残量上記各成分を混和し、歯磨きを調製した。これを使用
したところ、さわやかな清涼感が口中に広がった。配合例14 シャンプー（重量％）ナトリウムラウリルサルフェート 12.0 精製水 87.5 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 上記各成分を撹拌分散してシャンプーを調製した。こ
のシャンプーを用いると使用後も頭皮にさわやかな清涼
感が残った。配合例15 クリーム（重量％）流動パラフィン 10.0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5.0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3.0 グリセリン 5.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 ジイソプロパノールアミン 0.4 パラオキシ安息香酸メチル 0.2 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 2.0 精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。これを皮
膚に適用したところ、さわやかな清涼感が残った。配合例16 軟膏（重量％）白色ワセリン 76.0 モノステアリン酸グリセリン 10.0 牛脂 10.0 シリコーンオイル 1.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 3.0 上記各成分を撹拌混合し軟膏を調製した。これを皮膚
に適用するとメントール様の清涼感を与えた。配合例17 パップ剤（重量％）ゼラチン 5.0 ソルビトール 10.0 カルボキシメチルセルロース 3.5 グリセリン 25.0 カオリン 7.0 ポリアクリル酸ソーダ 3.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水 46.0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対し
てメントールと同様な冷感を与えた。配合例18 パップ剤（重量％）ゼラチン 6.0 ポリビニルアルコール 3.5 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2.5 グリセリン 30.0 カオリン 5.0 ポリアクリル酸ソーダ 2.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−イソプロピルオキシ−
１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール0.
5 精製水 50.5 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対し
てメントールと同様な冷感を与えた。配合例19 パップ剤（重量％）ゼラチン 6.0 ポリビニルアルコール 3.5 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2.5 グリセリン 30.0 カオリン 5.0 ポリアクリル酸ソーダ 2.0 （1R,2S,5R,8R）−２−（２−エトキシ−１−メチル
エチル）−５−メチルシクロヘキサノール 0.5 精製水 50.5 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対し
てメントールと同様な冷感を与えた。比較例１パップ剤（重量％）ゼラチン 5.0 ソルビトール 10.0 カルボキシメチルセルロース 3.5 グリセリン 25.0 カオリン 7.0 ポリアクリル酸ソーダ 3.0 ｌ−メントール 0.5 クロタミトン 1.0 精製水 45.0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。なお、本比較例ではｌ−
メントールの溶解剤としてクロタミトンを用いた。比較例２パップ剤（重量％）ゼラチン 5.0 ソルビトール 10.0 カルボキシメチルセルロース 3.5 グリセリン 25.0 カオリン 7.0 ポリアクリル酸ソーダ 3.0 ｌ−メントール 0.5 精製水 46.0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上
に延展しパップ剤を調製した。なお、本比較例の組成物
は、ｌ−メントールの溶解剤であるクロタミトンを抜い
た以外は比較例１の組成物と同じものである。比較例３クリーム（重量％）流動パラフィン 10.0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5.0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3.0 グリセリン 5.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 ジイソプロパノールアミン 0.4 パラオキシ安息香酸メチル 0.2 ｌ−メントール 2.0 精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。本比較例
のクリームは、（1R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ
−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール
の代わりにｌ−メントールを用いた以外は配合例15のも
のと同じものである。

試験例１健康成人男子10名に対して、２−（２−メトキシ−１
−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールの0.
01％石油エーテル溶液を舌先および前腕内側の皮膚にそ
れぞれ塗布し、その生理学的清涼作用を調べた。なお、
基準としてｌ−メントールの0.01％石油エーテル溶液を
用いた。結果を表１に示す。なお、清涼感は次の基準に
したがって評価した。

＋＋＋非常に強く清涼感を感じる。

＋＋強く清涼感を感じる。

＋清涼感を感じる。

− 清涼感は感じない。

表１に示した結果から明らかなように、本発明の２−
（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシク
ロヘキサノールは、ｌ−メントール同様、舌先のみなら
ず皮膚に対しても十分な冷感を与えるものであった。

試験例２健康成人男子26名に対して、配合例8,17,18,19および
比較例１で得られたパップ剤を前腕表部側に貼付し、そ
の生理学的清涼作用と匂いを比較検討した。下記の各項
目につき試験し、判定を行った。結果を表２に示す。な
お、判定方法は、各試験項目において該当する試験結果
を下記の点数で被験者に報告させる方法をとった。

［試験項目、試験結果の配分およびその点数］イ）冷感の強さ冷感強いもの ……３冷感がとぼしいもの ……２冷感がないもの ……１ロ）冷感の持続性３時間以上 ……３３時間以下 ……２１時間以下 ……１ハ）冷感の速効性５分以内 ……３５〜10分以内 ……２ 10分以上 ……１ニ）匂いの強さ匂いが強い ……３匂いが弱い ……２匂いがない ……１以上４項目に関して、各被験者の回答した点数を各々
合計し、各項目にわたって26人の平均値を表２に示し
た。

表２に示した結果から明らかなように、本発明の２−
（２−アルコキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシ
クロヘキサノールを含有するパップ剤は、ｌ−メントー
ルを含有するパップ剤に匹敵する冷感作用を有してお
り、しかも匂いはほとんど無臭であった。

試験例３配合例8,18,19および比較例２で得られたパップ剤を
５℃で保存し、結晶化の経時変化を観察した。結果を表
３に示す。

表３に示した結果から明らかなように、ｌ−メントー
ルを冷感剤として用いかつ溶解剤を添加しなかった比較
例２のパップ剤ではｌ−メントールが経時的に結晶化し
てしまったのに対し、本発明の２−（２−アルコキシ−
１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールは
単独で基剤中に安定的に溶解して存在するため、本発明
の冷感剤を含有するパップ剤は溶解剤がなくても長期間
にわたって安定していた。

試験例４配合例15および比較例３のクリームを被験者20名の顔
面に適量塗布し、その生理的清涼作用と匂いを比較検討
した。下記の各項目につき試験し、判定を行った。結果
を表４に示す。なお、判定方法は、各試験項目において
該当する試験結果を下記の５段階の点数で被験者に報告
させる方法をとった。

［試験項目、試験結果の配分およびその点数］イ）冷感の強さ痛いほどの冷感がある ……５強い冷感がある ……４適度な冷感がある ……３弱い冷感がある ……２冷感はない ……１ロ）冷感の持続性１時間以上 ……５ 30分以上 ……４ 10分以上 ……３５分以上 ……２初期のみ ……１ハ）匂いの強さ目が痛くなるほど強い ……５強い匂いがある ……４匂いがある ……３かすかな匂いがある ……２匂いはない ……１以上４項目に関して、各被験者の回答した点数を各々
合計し、各項目にわたって20人の平均値を表４に示し
た。

表４に示した結果から明らかなように、本発明の（1
R,2S,5R,8R）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチ
ル）−５−メチルシクロヘキサノールを含有するクリー
ムは、冷感においてｌ−メントールを含有するクリーム
とほぼ同程度であり、しかも持続性と匂いに関しては格
段に優れていた。

産業上の利用可能性本発明の２−（２−アルコキシ−１−メチルエチル）
−５−メチルシクロヘキサノールは、口腔内粘膜のみな
らず皮膚に対しても十分な冷感を付与し、しかもｌ−メ
ントールに比べてほとんど無臭であり、さらに溶解剤を
必要とせずに各種基剤に安定的に溶解するという、優れ
た特性を有するものである。

従って、上記本発明のシクロヘキサノール誘導体を使
用することによって、ほとんどハッカ臭を伴わないで十
分な清涼作用を皮膚等に付与することができ、しかもそ
の作用の持続性および速効性に優れた本発明の冷感剤を
得ることが可能となる。

さらに、上記本発明のシクロヘキサノール誘導体を、
軟膏、クリーム、ゲル、ローション、成形パップ剤、テ
ープ剤、内服剤等の医薬品、パウダー、ヘアートニッ
ク、シャンプー、口紅等の化粧品、歯磨き等の口内洗浄
剤、チューインガム、キャンデー、冷菓、清涼飲料等の
食品等に配合することによって、ほとんど無臭でさわや
かな清涼作用がある本発明の冷感性組成物が得られる。

また、本発明の方法によれば、本発明のシクロヘキサ
ノール誘導体のうち特に好ましい（1R,2S,5R,8R）−２
−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシ
クロヘキサノールの単一物を、（−）−イソプレゴール
を出発原料として短い工程で効率よく製造することが可
能となる。従って、本発明の方法は、本発明のシクロヘ
キサノール誘導体の製造方法として工業的に極めて有利
な方法である。

さらに、本発明のシクロヘキサノール誘導体を上記本
発明の方法によって効率よく製造する上で、本発明のベ
ンジルシクロヘキシルエーテル誘導体は極めて有効な中
間体である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０９Ｋ 3/00 Ｃ０９Ｋ 3/00 Ｂ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者栗林満佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (72)発明者田上義洋佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (56)参考文献特開平２−290827（ＪＰ，Ａ) 特開昭48−98012（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 43/13,43/18 - 43/196,41/26,4 1/16 C09K 3/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表されるシクロヘキサノール誘導体。
【請求項２】請求の範囲第１項に記載のシクロヘキサノ
ール誘導体を含有してなる冷感剤。
【請求項３】請求の範囲第１項に記載のシクロヘキサノ
ール誘導体を含有してなる冷感性組成物。
【請求項４】下記一般式（1a）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表されるシクロヘキサノール誘導体。
【請求項５】下記一般式（2a）で表される（−）−イソプレゴールを金属ナトリウムま
たは水素化ナトリウムの存在下でベンジルハライドと反
応させて下記式（3a）で表される化合物を形成し、該化合物（3a）をハイドロ
ボレーション反応によって下記式（4a）で表される化合物とし、該化合物（4a）を塩基の存在
下、アルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式（5
a）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表される化合物を形成し、該化合物（5a）を脱ベンジ
ル化剤の存在下で接触水素化することを特徴とする、下
記一般式（1a）（式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のア
ルキル基を示す）で表されるシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【請求項６】下記一般式（6a）（式中、ＸはＨあるいは炭素数１〜５の直鎖状または分
岐鎖状のアルキル基を示す）で表されるベンジルシクロヘキシルエーテル誘導体。