WO1986006064A1 - Derives naphtaleniques a action de type retinoide, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents
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Definitions
- Naphthalene derivatives with retinoid action process for their preparation and medicamentous and cosmetic compositions containing them.
- the invention relates to new chemical compounds consisting of 2-substituted derivatives of naphthalene as well as to a preparation process for obtaining these new compounds.
- the invention also relates to the use of these new compounds, either in cosmetics or as pharmaceutical preparations in the treatment of dermatological conditions linked to a disorder of eratinization (differentiation-proliferation), in the treatment of dermatological conditions , or others, with an inflammatory and / or immuno-allergic component, and in the treatment of atopy, whether cutaneous or respiratory, as well. as pharmaceutical preparations for the ophthalmological field, in particular in the treatment of corneopathies.
- vitamin A in its acid, aldehyde or alcohol form is well known in dermatology (see in this regard the publication "EXPERIENTIA", volume 3 _ j _ pages 1105-1119 (1978)); this action in the treatment of skin proliferations, acne, psoriasis and similar affections will be designated hereinafter by the generic expression "retinoid type action”. It has been found that products having a structure similar to vitamin A also exhibit a retinoid-like action, but that the side effect of toxic hypervitaminosis could, for certain compounds, be multiplied by a factor smaller than the multiplicative factor. of the retinoid-type effect sought (see in this regard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, January- February 1980, 15, n ° 1, pages 9-15); P. LOELIGER ET COLL. have describes, in this last publication, a derivative of formula (I):
- n is equal to 0 or 1, which means that the side chain has at most two double bonds, and in which R ′ and R ′ can together form a benzenic nucleus joined to the first, so that the compound resulting either a naphthalene derivative substituted in position 2.
- R can mean hydrogen
- the aldehyde of formula (V) has a retinoic action and that it is possible to synthesize compounds of formula (V) modified by the presence of substituents on the naphthalene nucleus and / or by replacing the aldehyde function with other functions, these compounds still benefiting from retinoic action.
- R, R, R, and R can be distributed on one or other of the rings or on 'both to a time "tent represent, independently, a hydrogen atom, a radical alky ⁇ the linear or branched C ..- C, - a hydroxyl group or an alkoxy radical C - C fi, and
- - A represents a group -COR-, in which R-. East :
- alkyl C - C fi particularly useful in the meanings of the radicals R. to R, above, there may be mentioned methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl and hexyl.
- A represents a group -C00R
- the grouping -O-Rg being derived from a sugar
- the latter is taken in particular from the group formed by glucose, mannitol and 1 erythritol.
- the compounds of formula (VI) or their isomers, when they are in the form of their salts, are advantageously the salts of zinc, of an alkali or alkaline earth metal or of an organic amine, the compounds of formula ( VI ) then comprising at least one free acid function.
- R 1? R 2, R and R can be distributed on one or other of the rings or on both, reselling ⁇ feel H, alkyl C, -C fi or alkoxy, at least two being different from H;
- - A denotes: a) -COR .., R-. being an amino, mono or dialkylamino radical, b ) -COORg, Rg having the values indicated above.
- the invention also relates to a process for the preparation of new compounds of formula (VI).
- the synthesis is carried out by Wittig reaction; the process therefore consists, in the last step, of reacting, in basic medium, on an aldehyde RCHO, a salt of (triphenyl ⁇ phosphonium-1 'ethyl) -2 naphthalene substituted or not, depending on the reaction:
- the salts of (triphenylphosphonium- ethyl) -2 naphthalene are known compounds which can advantageously be obtained in the following manner: a) in a first step, the naphthalene nucleus is acylated by a Friedel reaction and Craft; b) in a second step, the acyl-naphthalene obtained is reduced by means of sodium borohydride to obtain the corresponding alcohol; c) in a third step, a phosphorus trihalide PX- is made to act on said alcohol, to obtain a (halo-1 'ethyl) -2 naphthalene; d) in a fourth step, approximately one equivalent of triphenylphosphine is made to act to obtain the desired salt.
- the whole of this preparation can be represented by the operating diagram below:
- RCHO aldehydes which can be used, mention may be made of 5-formyl-3-methyl-pentadiene-2,4-ethylate, which is synthesized in two stages, as indicated in the aforementioned publication EXPERIENTIA 1978, 34. , pages 1105-1119 (see also CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b and 58, 10066e); in this process, in the presence of sodium hydride, the pyruvic aldehyde-dimethylacetal and the triethylphosphonoacetate, which are both commercial products, are reacted in tetrahydrofuran.
- the compound of formula (VI) obtained by the preparation process according to the invention may undergo functional modifications of the substituent A.
- functional modifications of this substituent A mention may be made, for example, of the preparation of alcohols, acids and their seis, and amides, from the corresponding esters. All these functional modifications can be carried out by operating methods known per se.
- the compounds of formula (VI) are obtained in the form of cis / trans mixtures which can be separated, if desired, in a manner known per se, into pure cis and trans compounds.
- R- R-, R ", R.- and R which can be distributed over one or the other of the nuclei or both at the same time, independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical , linear or branched, in C.-Cg, a hydroxyl group or an alkoxy radical in C - C,;
- R_. is: 5 a) a hydrogen atom; a C 6 -C 6 alkyl radical; an amino radical; an alkylamino radical in which the alkyl residue contains from 1 to 6 carbon atoms and may be substituted by one or more hydroxyl groups and / or be interrupted by one or more heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur; a radical dial- kylamino in which each alkyl residue contains from 1 to 6 carbon atoms and may be substituted by one or more hydroxyl groups and / or be interrupted by one or more heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur; ⁇ a ra dical arylamino; a benzylamino radical; or an amine radical derived from a cyclic or heterocyclic amine; the group -COR-, which can furthermore, when it is an amide function, be the amide function of an amino acid or of a glucosamine; b
- the present invention therefore also relates to a new medicinal composition, intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, characterized in that it comprises, in an acceptable pharmaceutical carrier, as active substance (s), at least one Compo-
- VIA is of formula (VIA) " and / or at least one of its isomers and / or at least one of its salts.
- the compounds of forr.ule (VIA) When used topically, they are advantageously presented in the form of ointments, gels, creams, ointments, powders, tinctures, solutions, suspensions, emulsions, lotions, sprays, stamps or swabs.
- the compounds in question are mixed with inert non-toxic supports, generally liquid or pasty, suitable for topical treatment. It is advantageously possible to use solutions of approximately 0.01% - 0.3% by weight of active substance (s) and creams of approximately 0.02% -0.5% by weight of substance (s) ) active.
- the abovementioned pharmaceutically active substances can be used enterally.
- said active substances are administered at a rate of approximately
- the required dose can be administered in one or more doses.
- suitable forms are, for example, tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, emulsions, solutions, powders, granules; a preferred method of administration consists in using capsules containing from 0.1 mg to about 1 mg of active substance.
- the pharmaceutically active substances can also be administered parenterally, in the form of solutions or suspensions for intravenous or intramuscular infusions or injections.
- said active substances are administered at a rate of approximately 2 ⁇ g up to 2 mg per day and per kg of body weight; a preferred mode of administration consists in using solutions or suspensions containing from 0.01 mg to 1 mg approximately of active substance (s) per ml.
- the pharmaceutically active substances When used via the ocular route, they present advantageously 'as solutions or powders for dilution for eye drops.
- the pharmaceutically acceptable carrier can comprise water, gelatin, lactose, starch, talc, petrolatum, gum arabic, polyalkylene glycols, magnesium stearate. Tablets, powders, dragees, granules or capsules may contain binders, fillers, powdery supports. Solutions, creams, suspensions, emulsions or syrups may contain thinners, solvents, thickeners.
- the compounds of formula (VIA), as well as the salts and isomers of these compounds, also find an application in the cosmetic field, in particular, in body and hair hygiene and, in particular in the treatment acne-prone skins, dry skins, sé ⁇ borrhées, hair loss, for hair regrowth, for treatment against the harmful effects of the sun.
- the present invention therefore also relates to a novel cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable carrier, such substance (s) active (s) at least one compound of formula (VIA) and / or at least one of its isomers and / or at least one of its salts; this composition can be in the form of lotions, gels, creams, soaps, shampoos or the like.
- a cosmetically acceptable carrier such substance (s) active (s) at least one compound of formula (VIA) and / or at least one of its isomers and / or at least one of its salts
- this composition can be in the form of lotions, gels, creams, soaps, shampoos or the like.
- the concentration of cosmetically active substance (s) is between 0.0005 and 2% by weight and preferably between 0.01 and 1% by weight relative to the total weight of the composition.
- the compounds according to the invention act by increasing the epithelial follicular production of non-adherent cells, thus dislodging and causing the content of the acne comedone to disappear. These compounds reduce the size of the sebaceous glands and partially inhibit the secretion of sebum.
- compositions according to the invention can contain inert additives, or pharmacodynamically or cosmetically active additives and, in particular, hydrating agents, such as thiamorpholinone and its derivatives or urea; anti-seborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine and their derivatives, tioxolone and benzoyl peroxide; antibiotics, such as erythromycin and its esters, neomycin, tetracyclines or isothiazolinones; agents promoting hair regrowth such as "Minoxidil” (2,4-diamino-piperidino-6 pyrimidine oxide-3) and its derivatives, anthralin and its derivatives, Diazoxide, Phenytoin and 'oxa iodide - propanium; nicotinic acid and its esters; anti-inflammatory agents (steroid or non-steroid
- compositions according to the invention may also contain flavoring agents, preserving agents, stabilizing agents, humidity regulating agents, pH regulating agents, modifying agents.
- osmotic pressure cators, emulsifiers, UV-B and UV-A filters and antioxidants such as 1 ⁇ C -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
- Example A which is described below, does not form part of the invention and corresponds to the preparation of dimethyl-6,7 (triphenylphosphonium-1 'ethyl) -2 naphthalene bromide.
- the organic phase is decanted, washed until the washings are neutral and dried over magné ⁇ sium sulfate.
- Second step • ethyl) -2 naphthal ne.
- n-butyllithium 0 ° C and 40 cm of 2.5 M n-butyllithium are added under an inert atmosphere, until the starting salt is completely dissolved. Agitation is carried out for 1 hour, then 10 cm of dichloromethane are added dropwise, protected from light, to destroy the excess of n-butyllithium, then -15 g of 5-formyl-3-methyl-2-pentadiene, 4 ethyl oate in solution in the minimum of dichloromethane. The reaction medium is allowed to return to room temperature overnight, then acidified with 15 cm 3 of acetic acid in 75 cm of tetrahydrofuran. The solvent is evaporated under pressure
- the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and, after 2 hours of stirring, the mixture is acidified fie with acetic acid.
- the mixture is poured into 300 cm 3 of water, extracted with ethyl acetate and purified by chromatography on silica gel. 3 g of the product awaited ⁇ are recovered after recrystallization from methanol.
- the nuclear magnetic resonance spectrum H is. Conforms to the expected structure.
- the product melts at 104 ° C.
- the expected product is purified by chromatography on silica gel. Eluting with hexane / ether melan (80/20), the all-trans (dimethyl-5.8-6-methoxy-naphthyl-2) -7 methyl-3-octatrienoate-2,4,6 ethyl is entrained.
- a suspension of 0.7 g (2 mmol) of all-trans (dimethyl-5.8-6-methoxy-2-naphthyl) -7-methyl-3-octatrienoate is stirred for 2 hours at 70 ° C. in a mixture of 10 cm of thanol and 10 cm of 6N aqueous potash. 50 cm of water are added to the mixture and the alcohol is evaporated off under reduced pressure. The aqueous phase is diluted by adding 60 cm 3 of water,
- the capsules used are soft capsules, the envelope of which has the following formulation:
- Example 8 In this suspension, the compound of Example 8 can be replaced by that of Example 2 or that of Example 10.
- the constituents are mixed hot. A hot concentration of the mixture obtained is carried out to the desired consistency.
- the filling of each capsule with the above-mentioned suspension is done by injection of the active liquid between two envelope walls, then simultaneous welding and cutting.
- EXAMPLE 1 The following formulation is prepared, consisting of a powder containing 0.1% of active product, packaged in a capsule:
- the capsules used have a standard, opaque No. 3 envelope.
- the following formulation is prepared, consisting of an aqueous solution of 0.3% of active product, intended to be packaged in an ampoule of drinkable solution of 10 ml.
- the tinted anooules are re olished under gas inert.
- a hydroalcoholic gel is prepared by carrying out the following formulation:
- This gel is applied to skin of the acne type only 1 to 3 times a day and there is a significant improvement within a period of between 6 and 12 weeks depending on the severity of the case treated.
- EXAMPLE 18 A lotion is prepared by carrying out the following formulation: - Compound of Example 6 or 4 0.01 g
- This anti-seborrheic lotion is applied twice a day to the whole of a hair. There is a significant improvement after 3 weeks of treatment. This lotion can also be applied to oily skin.
- a hydrophobic ointment having the following formula is prepared:
- This ointment is applied twice a day to physiologically dry skin and there is a significant improvement within 15 days.
- EXAMPLE 21 An anti-seborrheic lotion is prepared by carrying out the following formulation:
- This lotion is applied twice a day and there is a significant improvement within 2 to 6 weeks.
- EXAMPLE 22 An anti-seborrheic cream is prepared by carrying out the following formulation:
- EXAMPLE 23 An anti-seborrheic cream is prepared by carrying out the following formulation:
- EXAMPLE 24 An anhydrous lotion is prepared by mixing the following ingredients:
- a filter gel is prepared by mixing the following ingredients:
- An anti-acne cream is prepared by mixing the following ingredients:
- a hair regrowth lotion is prepared by mixing the following ingredients:
- EXAMPLE 29 An anti-acne gel is prepared by carrying out the following formulation: Compound of Example 10 0.10 g
- a filtering cream is prepared by carrying out the following formulation:
- a lotion for hair regrowth is prepared by mixing the following ingredients:
- EXAMPLE 32 This is an anti-acne kit comprising two parts: a) a gel is prepared by producing the following formulation: - Ethyl alcohol '48.4 g
- Example 10 0.1 g
- the compound of Example 10 can be replaced by that of Example 2.
- a gel is prepared by making the following formulation:
Abstract
Composé de formule (I) dans laquelle R1 à R4 représente indépendamment, H, OH, alkyle en C1-C6 ou alcoxy en C1-C6; et A représente -COR5, R5 étant H lorsqu'au moins un des substituants R1 à R4 est différent de H; alkyle en C1-C6; amino; (C1-C6)alkylamino; di(C1-C6)alkylamino; arylamino; benzylamino; amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique; (-COR5 pouvant, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine) ou bien R5 représente -OR6, R6 étant H, (C1-C6)alkyle; mono- ou polyhydroxyalkyle en C1-C6 aryle ou benzyle, tous deux éventuellement substitués; -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre; et les sels et isomères de ce composé. L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé et des compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant.
Description
Dérives naphtaléniques à action de type rétinoide, leur procédé de préparation et compositions médica¬ menteuse et cosmétique les contenant.
L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués-2 du naphtalène ainsi qu'un procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affec- tions dermatologiques liées à un désordre de la ératinisa- tion (différenciation-prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, et dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, ainsi . que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des corneopathies.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato¬ logie (voir à cet égard là publication "EXPERIENTIA", volume 3 _j_ pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoïde". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient éga ment une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet de type rétinoïde recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier- Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15) ; P. LOELIGER ET COLL. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I) :
La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (I) est identique à celle de l'acide rétinoïque naturel de formule (II) :
On connaît également, par la demande de brevet allemand 2 437 607, une famille de composés à action de type rétinoïde correspondant à la formule générale (III) :
On connaît également, par le brevet allemand
n° 3 121 091, un composé à action antiséborrhéique, corres¬ pondant à la formule générale (IV) :
formule dans laquelle n est égal à 0 ou 1 , ce qui signifie que la chaîne latérale comporte au maximum deux doubles liaisons, et dans laquelle R' et R' peuvent former ensem¬ ble un noyau benzenique accolé au premier, de sorte que le composé résultant soit un dérivé du naphtalène substitué en position 2.
On connaît également, par le brevet américain n° 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoïque de formule :
R pouvant signifier l'hydrogène.
Enfin, M. AKHTAR et COLL. ont décrit, dans la publication "J. CHEM. SOC, CHEM. COMMUN., 1982, page 44" l'aldéhyde de formule (V) :
(S)
On a constaté, selon l'invention, que l'aldéhyde de formule (V) présente une action rétinoïque et que l'on pouvait synthétiser des composés de formule (V) modifiés par la présence de substituants sur le noyau naphtalénique et/ou par le remplacement de la fonction aldéhyde par d'au¬ tres fonctions, ces composés bénéficiant toujours de l'action rétinoïque.
L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique corres¬ pondant à la formule générale (VI) :
- R-, R , R-, et R,, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur' les deux à l'a fois , " représén- tent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alky¬ le, linéaire ou ramifié, en C..-C,-, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en C--Cfi ; et
- A représente un groupement -COR-, dans lequel R-. est :
_> a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants R1 à R, est différent de l'hydrogène ; un radical alkyle en C..-C,- ; un radical amino ; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyle et/ou pouvant être interrompu par un
ou plusieurs hétéroatome( s ) , tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un radical arylamino ; un radical benzylamino ; ou un radical amino dérivant d'une aminé cyclique ou hétéro- cyclique ; le groupement -CORr- pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un groupement -OR,- dans lequel Rfi est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.-Cg, un radical mon ou polyhydroxyalkyle en C--C6, un radical aryle éventuellemen substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -OR,, pouvant également être dérivé d'un sucre ; et les sels et isomères de ce composé chimique.
Parmi les radicaux alkyle en C--Cfi particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R. à R, ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.
'Lorsque A repr sente un groupement -C00R,, le grou pement -O-Rg étant dérivé d'un sucre, ce dernier est pris no¬ tamment dans le groupe formé par le glucose, le mannitol et 1 'érythritol .
Les composés de formule (VI) ou leurs isomères, lorsqu'ils se présentent sous forme de leurs sels, sont avan¬ tageusement les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino- terreux ou d'une aminé organique, les composés de formule (VI) comportant alors au moins une fonction acide libre.
Parmi les composés de formule (VI), on préfère ceux répondant à la formule (VI1 ) suivante :
- R1 ? R2, R- et R, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des deux noyaux ou sur les deux à la fois, repré¬ sentent H, un radical alkyle en C,-Cfi ou alkoxy, deux au moins étant différents de H ; et
- A désigne : a) -COR.., R-. étant un radical amino, mono-ou dialkylamino, b) -COORg, Rg ayant les valeurs indiquées ci- dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de formule (VI). Selon ce procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphényl≈ phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction :
R., R„ , R-, et R,. ayant les significations indi¬ quées plus haut, X représentant un atome d'halogène et
R représentant la chaîne substituante de formule (VII) :
dans laquelle A a la signification indiquée précédemment.
Les sels de (triphénylphosphonium- 1 ' éthyl)-2 naphta- lène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante : a) dans une première étape, on acyle le noyau naph- talène par une réaction de Friedel et Craft ; b) dans une deuxième étape, on réduit 1 'acyl-naphta - lène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant ; c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool, un trihalogénure de phosphore PX-, pour obtenir un (halogeno-1' éthyl)-2 naphtalène ; d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équivalent de triphenylphosphine pour obtenir le sel désiré L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le schéma opératoire ci-dessous :
Parmi les aldéhydes RCHO que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publi cation précitée EXPERIENTIA 1978, 34., pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b et 58, 10066e) ; dans ce procédé, on fait réagir, en présence d'hydrure de sodium, dans le tetrahydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insaturé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore ; le produit de condensation est
alors hydrolyse par l'acide phosphorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recristallisation.
Le composé de formule (VI) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant A. Parmi les modifications fonc tionnelles de ce substituant A, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs seis, et d'amides, à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoir connus en soi.
Les composés de formule (VI) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en composés purs cis et trans.
Selon l'invention, on a constaté que les comoosés de formule :
formule dans laquelle :
- R-, R», R.- et R,, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, reoré- sentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C.-Cg, un groupement hydro¬ xyle ou un radical alkoxy en C--C, ; et
- A représente un groupement -COR-., dans lequel R_. est : 5 a) un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en C--C6 ; un radical amino ; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un radical dial-
kylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hété- roatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ; un ra¬ dical arylamino ; un radical benzylamino ; ou un radical amin dérivant d'une aminé cyclique ou hétérocyclique ; le groupement -COR-, pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un groupement -ORg dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.-Cg, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C -C6 , un radical aryle éventuel lement substitué ou un radical benzyle éventuellement substi¬ tué, le groupement -O g pouvant également être dérivé d'un sucre ; et les sels et les isomères de ces composés ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou profession¬ nelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les keratodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs pour certaines affections rhuma¬ tismales, notamment le psoriasis rhumatoïde ; ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respiratoire ; i-l-s peuvent être préconisés dans les épidermolyses huileuses dystrophi- ques et dans la pathologie moléculaire du collagène ; ils
trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogenese solaire), dans l'épider modysplasie verruciforme et formes apparentées ; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment peur le traitement des corneopathies.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par l fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique ent acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un compo-
On observe une bonne activité des composés de formule (VIA) sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 % et
1 % en poids.
Lorsque les composés de forr.ule (VIA) sont utili¬ sés par voie topique, ils sont présentés, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'emulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut, avantageusement, utiliser des solutions à environ 0,01 %- 0,3 % en poids de substance(s) active(s) et des crèmes à environ 0,02%-0,5% en poids de substance(s) active(s).
Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ
2 Mg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; uneposologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré
consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à envi¬ ron 1 mg de substance active.
Les substances pharmaceutiquement actives peuvent également être administrées par voie parenterale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on adminis¬ tre lesdites substances actives à raison d'environ 2 ug jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance(s) active(s) par ml.
Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, 'sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyal- coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Les composés de formule (VIA), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une appli¬ cation dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hy¬ giène corporelle et capillaire et, notamment dans le traite¬ ment des peaux à tendance acneique, des peaux sèches, des sé¬ borrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des che- veux, pour le traitement contre les effets néfastes du so¬ leil.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s) au moins un composé de formule (VIA) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins
un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.
La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épi≈ théliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acneique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent conte¬ nir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents anti-séborrhéiques ou anti-acnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, le S-benzyl-cystéamine et leurs déri¬ vés, le tioxolone et le peroxyde de benzoyle ; des antibio¬ tiques, comme 1'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les isothiazolinones ; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide, le Phénytoïn et' l'iodure d'oxa- propanium ; l'acide nicotinique et ses esters ; des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens ou non-stéroïdiens) ; des caroténoïdes et, notamment le o-carotène ; des agents anti- psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides éicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11, leurs esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent égale¬ ment contenir des agents de sapidité, des agents conserva- teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifi-
cateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A et des anti-oxydants tels que 1 θC -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
L'exemple A, qui est ci-après décrit, ne fait pas partie de l'invention et correspond à la préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene.
On prépare de la même façon, le bromure de (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, le bromure de diméthyl-1,4 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, le bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene et le bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl- phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, en partant, au lieu de l'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalene, respectivement de l'acétyl-2 naphtalene, de l'acétyl-2 diméthyl-1,4 naphtalene, de l'acétyl-2 diméthyl-3,7 naphtalene et de l'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalene, ce dernier étant préparé suivant une méthode décrite par M. FETIZON et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 30 28, 1975 en traitant le diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalene dans le methanol en présence d'acide chlorhydrique concentré. Ce diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalene est lui-même préparé par réaction de cycloaddition du benzyne sur le diméthyl-2,5 furanne suivant la méthode de M.S. Newmann et coll. J.O.C., 40(2) , 262-4 (1975).
Les exemples de préparation 1 à 8 conduisent à des composés selon l'invention ayant tous la structure trans.
EXEMPLE A Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphényl- phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene
Première étape :
talène.
A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm 3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichloromethane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100g de diméthyl-2,3 naphtalene. L'agitation est maintenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magné¬ sium.
Deuxième étape :
• éthyl)-2 naphtal ne.
A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalene (0,26 mole) dans 500 cm de methanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de borohydrure de so- dium. A l'aide d'un bain de glace, la température est mainte¬ nue inférieure à 50°C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ est transformée. On ajoute alors au mélange 400 cm 3 d'eau. Le metha¬ nol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique, puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un li¬ quide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléa re correspond à la structure attendue. Troisième étape : préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-ô^T^naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm 3 de dichloromethane, de 50g de l'alcool préparé à la deuxième étape.
Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200cm 3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sou pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalene.
Quatrième étape : préparation du bromure de diméthyl-6^7
(triphénylphosphonium-1 'éthyl)-2_naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la
troisième étape dans 300 cm de toluène, on ajoute, à la tem¬ pérature ordinaire, 1,1 équivalent de triphenylphosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphenylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa for¬ mation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché. On obtient ainsi 90g de bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene.
EXEMPLE 1
Préparation du tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyl-e
On met en suspension 30 g (0,06 mole) de bromure de
(triphenylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene,
3 et 30 g de carbonate de potassium dans 750 cm d'isopropanol . On chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on additionne, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumiè- re, 10 g (0,06 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle. Après addition,on chauffe, pendant 5 heures au reflux de 1'isopropanol, jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Le milieu réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat est concentré de moitié sous pression réduite et refroidi dans un bain de glace. Le produit attendu cristallise et on récupère 9,5 g d'ester
1 dont le spectre de résonance magnétique nucléaire H est con¬ forme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de 99-101°C.
EXEMPLE 2
Préparation de l'acide tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque.
ANALYSE ELEMENTAIRE :
EXEMPLE 3 Préparation du tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)- méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle
0°C et on ajoute, sous atmosphère inerte, 40 cm de n-butyllithium 2,5 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 1 heure, puis on ajoute goutte à goutte, à l'abri de la lumière, 10 cm de dichloromethane pour détruire l'excès de n-butyllithium, puis -15 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante pendant une nuit, puis on acidifie avec 15 cm 3 d'acide acétique dans 75 cm de tetrahydrofuranne. Le solvant est évaporé sous pression
3 réduite et le résidu est repris avec 500 cm d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle et purification par chroma- tographie sur gel de silice, on récupère 9,5 g de l'ester attendu.dont le spectre de résonance magnétique nucléaire
H est conforme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de* 72°C. EXEMPLE 4
Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque
On met 9 g de l'ester obtenu à l'exemple 3 en sus¬ pension dans un mélange de 100 cm d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester
de départ. On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le résidu sur 250 cm d'eau, on acidifie avec de l'acid chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère 5 g d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le methanol. Le point de fusion du produit est de 218-220°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :
EXEMPLE 5 Préparation du tout-trans(diméthyl-6,7 naphtyl-2)- méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle
A une suspension de 10,5 g (0,02 mole) de bromure de diméthyl- 6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, préparé à l'exemple A, dans 60 cm de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C, 15 cm 3 de n-butyllithium (1,6 M), jusqu'à solubi- lisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute 1 cm de dichloromethane pour détruire l'excès de n-butyllithium et 3,3 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 2 heures d'agitation, on acidi
fie avec de l'acide acétique. Le mélange est versé sur 300 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et purifié par chroma- tographie sur gel de silice. On récupère 3 g du produit atten¬ du après recristallisation dans le methanol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire H est .conforme à la structure attendue. Le produit fond à 104°C.
EXEMPLE 6 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque
On chauffe, à 50°C,2,5 g de l'ester de l'exemple 5 en suspension dans 75 cm 3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse
6 N (50/50), jusqu'à disparition totale de l'ester de départ.
On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le rési- du dans 100 cm d'eau et on effectue une première extraction à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu est extrait à l'éther. On récupère 1,1 g d'acide tout-trans pur, après recristallisa¬ tion dans le methanol. Le point de fusion de cet acide est de 202-203°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :
Préparation du tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4 ,6 oate d'éthyle
A une suspension de 5,2 g (0,01 mole) de bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene, dans 30 cm de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte a goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C,
3 7 cm de n-butyllithium 1,6 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 1 cm de dichloromethane, puis 1,7 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle e solution dans le minimum de dichloromethane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 3 heure d'agitation, on acidifie avec de l'acide acétique. On verse le mélange sur 150 cm d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur gel de silice. On récupère 1,2 g de produit pur après recristallisation dans le methanol. Le spectre de résonance magnétique nuclaire H est conforme à la structure attendue. Le produit fond à 131-133°C.
EXEMPLE 8 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène- ,4,6 oïque
6N (50/50) et on chauffe jusqu'à disparition de l'ester de départ. On évapore l'ethanol sous pression réduite, on verse le résidu dans 100 cm d'eau et on extrait une première fois à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupè re 540 mg d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le methanol. Le point de fusion du produit est de 226°C •
ANALYSE ELEMENTAIRE :
EXEMPLE 9 Préparation du tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle
(b)
3 (triphényl phosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalene dans 70cm de tetrahydrofuranne agitée sous atmosphère d'argon à -30°C, on ajoute lentement 5cm de butyllithium (2,5 M dans l'hexane). Après 30 minutes, l'excès de butyllithium est détruit par ajou de 2 cm de dichloromethane. Puis à une température de -10°C, on ajoute, en environ 30 minutes, une solution de 1,91 g (11,3 mmoles) de formyl-5 méthyl-3 pentadiènoate-2,4 d'éthyle dans 20 cm de T.H.F.. Après 3 heures d'agitation à 0°C, la réaction est terminée. Au mélange à -30°C, on ajoute alors
100 cm d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décan tée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.
Après évaporation et séchage, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. En éluant au mélan hexane/éther (80/20), le tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entraî
Après évaporation de l'éluant, on obtient 1 ,4 g de produit qu est recristallisé dans 40 cm 3 de methanol. On isole ainsi
1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 101 °C. En utilisant un éluant plus polaire toluène-dichloro méthane-acétate d'éthyle (5-3-2), le tout-trans (diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entraîné. Après évaporation du solvant, on obtient 0,5 g de produit que l'on recristallise dans un mélange toluène/ hexane. On isole ainsi 0,35 g de cristaux jaunes dont le poin de fusion est de 139 °C.
EXEMPLE 10 Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2,4,6
3 puis à 5°C acidifiée par ajout de 10 cm d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis séché et recristallisé dans un mélange de 30 cm 3 d'acétonitrile et -*j 90 cm d'acétone. On isole ainsi 0,5 g d'acide tout-trans
(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoïque-2,4,6 sous forme de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 256°C.
ANALYSE ELEMENTAIRE :
Préparation du tout-trans(diméthyl- ,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2, ,6 d'éthyle et de son isomère-2(E) , 4(E), 6(Z) On réalise une suspension de 17,6 g (0,032 mole) de bromure de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 éthyl triphe¬ nylphosphonium et de 8,8 g (0,064 mole) de carbonate de potas- sium dans 250 cm d'isopropanol. On porte cette suspension à 70°C et on ajoute, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, 5,4 g (0,032 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiènoa- te-2,4 d'éthyle et on chauffe pendant environ 4 heures au reflux de 1'isopropanol jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Puis on filtre à chaud sur silice : le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans le mini- inum de methanol chaud. On obtient par cristallisation
5,4 g d'ester αui est .en fait un mélange des deux isomères.
En réalisant une recristallisation dans environ 160cm 3 de methanol, on obtient une première fraction de 4,1 g du tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle dont les caractéristiques physi¬ ques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 9- En concentrant les filtrats, on obtient une seconde fraction de 1,2 g d'un ester dont le point de fusion est de 118-119°C et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H corres pond à la structure (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3- octatriènoate-2(E) , 4(E), 6(Z) d'éthyle.
EXEMPLE 12 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naph- tyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2(E) , 4(E), 6(Z) .
On réalise une suspension de 1 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2(E) , 4(E), 6(Z) d'éthyle obtenu à l'exemple 11 dans un mélange de 50cm
"2 d ' ethanol et de 50 cm de potasse aqueuse 6N ; puis on chauffe
cette suspension à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore alors l'ethanol sous pression réduite ; on dilue de moitié la phase aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupère 600 mg d'acide pur attendu, après recristallisation dans la méthyléthylcéto- ne. Le point de fusion de cet acide est de 248-249°C. ANALYSE ELEMENTAIRE :
EXEMPLE 13
Préparation.du N-éthyl tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènamide
A une solution de 2 g d'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoïque-2,4,6 obtenu
•3 à l'exemple 10 dans 150 cm de dimethylformamide anhydre, on ajoute 1,95 g de 1,1' paracarbonyl-diimidazole et on chauffe ce milieu réactionnel à 50°C pendant trois heures. Après re-
-3 froidissement à 0°C, on ajoute en large excès (5cm environ) d'éthylamine anhydre et on'agite pendant 12 heures à la tem¬ pérature ambiante. Puis, on verse le milieu réactionnel sur
3 500 cm d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 100 cm d'eau, on sèche sur du sulfa≈ te de magnésium et on concentre sous pression réduite. On ré¬ cupère 750 mg du produit attendu par recristallisation dans le toluène. Ce produit fond à 194-195°C et le spectre de résonance magnétique nucléaire H correspond à la str'ucture attendue.
ANALYSE ELEMENTAIRE
EXEMPLE 14
On prépare la suspension suivante, à 0,05% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une capsule :
- Composé de l'exemple 8 0,25 mg
- Huile de paraffine ...q.s . p 0,5 ml
Les capsules utilisées sont des capsules molles dont l'enveloppe présente la formulation suivante :
- Gélatine officinale 53*,0 S
- Glycérine 17,0 g
- Sorbitol à 70% 17,0 g
- Gomme arabique 13,0 g
- Edulcorant q.s
- Opacifiant (Ti02) ....q.s
- Conservateur q.s
Les constituants sont mélangés à chaud. On effectue une concentration à chaud du mélange obtenu jusqu'à la consis- tance voulue. Le remplissage de chaque capsule par la suspen¬ sion su -indiquée est fait par injection du liquide actif en¬ tre deux parois d'enveloppe, puis soudure simultanée et découpage.
On administre à un individu adulte 2 capsules par jour pour le traitement du rhumatisme psoriasique et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
EXEMPLE 1 On prépare la formulation suivante, constituée par une poudre à 0,1% de produit actif, conditionnée dans une gélule :
- Composé de l'exemple 6 ou 9a 0,3 mg ^ - Stéarate de magnésium 3,0 mg
- Silice vendue sous la dénomination commer¬ ciale "AEROSOL 200" par la société "EEGUSSA"... 30 ,0 mg
- Lactose q.s.p .' 0,3 ml
Les gélules utilisées présentent une enveloppe standard calibre n° 3 opaque.
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ. ^ EXEMPLE 16
On prépare la formulation suivante, constituée par unG solu¬ tion aqueuse k 0,3% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une ampoule de soluté buvable de 10 ml.
- Composé de l'exemple 4 ou 9a 0,03 g 0 _ Monooléate de sorbitol polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale "P0LYS0RBATE 80" 0,10 g
- Saccharinate de sodium 0,07 g
- Soluté isotonique de chlorure de
5 sodium....q . s . p 10,00 g
Les anooules teintées sont re olies sous gaz
inerte .
On administre à un individu adulte 1 à 3 ampoules par jour pour le traitement des cas graves d'acné ou de rhumatisme psoriasique et on constate une amé- lioration significative au bout de 30 jours environ.
EXEMPLE 17 On prépare un gel hydroalcoolique en réalisant la for mulation suivante :
- Composé de l'exemple 4 ou 13 0,10 g - Ethanol 50,00 g
- Eau 48,00 g
- Hydroxypropylcellulose 2,00 g
Ce gel est appliqué sur une peau du type acnei¬ que à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélio- ration significative dans un délai compris entre 6 et 12 se¬ maines selon la gravité du cas traité.
EXEMPLE 18 On prépare une lotion en réalisant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 6 ou 4 0,01 g
- Polyéthylèneglycol de poids moléculaire
400 59,99 g
- Ethanol 40 , 00 g
Cette lotion anti-séborrhéique est appliquée 2 fois par j our sur l ' ensemble d ' une chevelure . On constate une amélioration significative après 3 semaines de trai tement . Cette lotion peut être appliquée également sur peaux grasses.
EXEMPLE 1 9 On prépare un onguent hydroéliminable en réal isant la formulation suivante :
- Composé de 1 ' exemple 2 0 , 50 g
- Polyéthylèneglycol de poids molécu¬ laire 400 59 , 50 g
- Polyéthylèneglycol de poids molécu- laire 4000 25 , 00 g
- Huile de vaseline 1 5 , 00 g
Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau ichtyosique et on constate une amélioration si¬ gnificative dans un délai compris entre 3 et 4 semaines, suivant la gravité du cas traité. EXEMPLE 20
On prépare un onguent hydrophobe ayant la formulatio suivante :
- Composé de l'exemple 8 1,00 g
- Silice micronisée 10,00 g - Huile de vaseline 89,00 g
Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau du type physiologiquement sèche et on cons¬ tate une amélioration significative dans un délai de 15 jours
EXEMPLE 21 On prépare une lotion anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :
- Composé de l'exemple 4 0,025 g
- Propylèneglycol , 5,000 g
- Butylhydroxy toluène 0, 100 g - Ethanol (à 95°), q.s.p 100,000 g
Cette lotion est appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
EXEMPLE 22 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomina-- tion de "Myr 5.2" par la Société "Atlas" 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomi¬ nation de "Tween 20" par la Société
"Atlas" 1,8 g - Mélange de mono- et distéarate de glycé- rol vendu sous la dénomination de "GELE0L" par la Société "GATTEFOSSE" 4,2 g
- Propylèneglycol 10 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Alcool céto-stéarylique 6,2 g - Conservateurs q.s.
- Perhydrosqualène 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel" 4 g
- S-carboxyméthyl cystéine 3 g
- Triéthanolamine 99% 2,5 g
- Composé de l'exemple 10 0,02 g
EXEMPLE 23 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la Société "Atlas" '.. 4 g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous la dénomination de "Tween 20" par la Société "Atlas" 1,8 g
- Mélange de mono- et distearate de glycé- rol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE" 4,2 g
- Propylèneglycol 10 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g
- Conservateurs q.s.p.
- Perhydrosqualène 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique-ca- prique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel" 4 g
- Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3 g
- Composé de l'exemple 13 0,05 g
- Eau q.s.p 100 g
EXEMPLE 24 On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Ethanol . 45 g - Propylèneglycol 44,85 g
- Diméthyléther du polytétrahydro.furanne... 10 g
- Composé de l'exemple 9 0,1- g
- Butylhydroxytoluène 0,05 g
EXEMPLE 25
On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Alcool éthylique 44 g
- Propylèneglycol 4 ,07 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL Co" 1
- Triéthanolamine 99% ,Q,5_ g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g - Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Eau purifiée 10 g
- Composé de l'exemple 13 0,10 g
- Dihydrate de l'acide téréphtalyli ène-
3,3' dicamphosulfonique -10,10' 0,5 g
EXEMPLE 26 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination de "GELOT 64" par la Société "GATTEFOSSE" 15
- Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la déno- mination de "Labrafil M 2130 CS" par la
Société "GATTEFOSSE" 8
- Perhydrosqualène 10
- Colorant q.s.
- Conservateurs q.s. - Parfums q.s.
- Tioxolone 0,4
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 8
- Eau purifiée 58,5
- Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique 0,05
- Composé de l'exemple 13 0,05
EXEMPLE 27 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Propylèneglycol 20
- Ethanol 34,92
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 40
- Eau 4 - Butylhydroxyanisole 0,01
- Butylhydroxytoluène 0,02
- Composé de l'exemple 10 0,05
- Minoxidil 1
EXEMPLE 28 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélan¬ ge des ingrédients suivants :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la
Société "Atlas" 4 g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "Tween 20" par la Société "Atlas" 1,8 g
- Mélange de mono- et distearate de glycé- rol 4,2 g - Propylèneglycol : 10 g
- Butylhydroxyanisole. 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Alcool céto-stéarylique _ 6,2 g
- Conservateurs q.s. - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne... 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit
Nobel" 4 g - Composé de l'exemple 10 0,02 g
- Eau q.'s.p 100 g
EXEMPLE 29 On prépare un gel anti-acné en réalisant la formu¬ lation suivante : - Composé de l'exemple 10 0,10 g
- Alcool isopropylique 40 g
- Polymère de l'acide acrylique' vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la
Société "GOODRICH CHEMICAL Co" 1 g
- Triéthanolamine 99% 0 , 6 g
- Butylhydroxyanisole 0 , 0 1 g
- Butylhydroxytoluène 0 , 02 g
- Tioxolone 0 , 5 g - Propylèneglycol 8 g
- Eau purifiée q.s.p... 100 g
EXEMPLE 30 On prépare une crème filtrante en réalisant la formu- lation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myrj 52" par la
Société "Atlas" 4,4 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g
- Mélange de mono-et distearate de gly- cérol vendu sous la dénomination de
'•^GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"... 4,3 g
- Butylhydroxyanisole 0,05 g - Butylhydroxytoluène 0,05 g
- Gomme de xanthane 0,25 g
- Myristate d'isopropyle 4 g
- Composé de l'exemple 2 0,1 g - Dihydrate de l'acide térép talylidène-
3,3' dicamphosulfonique-10, 10' 2 g
- Triéthanolamine 99% 1 g
- Eau déminéralisée q.s.p. 100 g
EXEMPLE 31
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Propylèneglycol 13,96 g
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 300 40 g
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire
1500 32 g
- Isopropanol 12 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Composé de l'exemple 4 0,01 g - Minoxidil 2 g
EXEMPLE 32 Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante : - Alcool éthylique ' 48,4 g
- Propylèneglycol 50 g
- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL Co". 1 g - Diisopropanolamine 99% 0,3 g
- Butylhydroxyanisole 0,05 g
- Butylhydroxytoluène 0,05 g
-βC-tocophérol 0,1 g
- Composé de l'exemple 10 0,1 g Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 10 par celui de l'exemple 2. b) on prépare un gel en réalisant la formulation sui¬ vante :
- Alcool éthylique 5 g - Propylèneglycol 5 g
- Sel disodique de l'acide éthylènedia- mine tétracétique 0,05 g
- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL
Co" 1 g
- Triéthanolamine 99% 1 g
- Laurylsulfate de sodium 0,1 g
- Eau purifiée 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.. 12,8 g
Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus dé¬ crits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
Claims
REVENDICATIONS
1 - Composé chimique correspondant à la formule générale (VI ) :
formule dans laquelle :
- R_, Rp, - et P , pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alky¬ le, linéaire ou ramifié, en C.-Cg, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en C..i-Co, ; et
- A représente un groupement -CORj. dans lequel
R-. es't : _> a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants R1 à R, est différent de l'hydrogène ; un radical alkyle en C.-Cg ; un radical amino ; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué_ par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatome(s) ; un radical arylamino ; un radical benzylamino ; ou un radical amino dérivant d'une aminé cy¬ clique ou hétérocyclique ; le groupement -COR-, pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un groupement -ORg dans lequel Rg est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj-Cg, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C.-Cg, un radical aryle éventuellement
substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -ORg pouvant également être dérivé d'un sucre ; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.
2 - Composé selon la revendication 1 , caractéri- se par le fait que les radicaux alkyle, qui y interviennent pour les signi ications des radicaux R. à R,, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux éthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.
3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (VI) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une aminé organique, le composé de formule (VI) comportant au moins une fonction acide libre. 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel :
- R., Rp, R-, et R, représentent un atome d'hy¬ drogène, un radical alkyle C.-C, ou alkoxy C.-Cg, et
- A désigne : • .-COR,-, R-. étant un radical amino, mono- ou dialkylamino, .-COORg, Rg ayant les significations indi¬ quées dans la revendication 1. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (VI), caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de ( triphénylphospho- nium-1' éthyl)-2 naphtalene substitué ou non de formule :
dans laquelle A a la signification indiquée à la revendica¬ tion 1.
6 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé correspondant à la formule :
foriaule dans laquelle : .. . .. -.,
- R-j Rp, R-, et R,', pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, li¬ néaire ou ramifié, en C.-C8, un groupement hydroxyle ou un ra¬ dical alkoxy en C.-C8 ; et
- A représente un groupement -COR-., dans lequel R_. est :
7 - Composition selon la revendication 6, carac¬ térisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou poly¬ morphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamen¬ teuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératini¬ sation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosiformes , de la maladie de Darier, des keratodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiform.es, du lichen plan, 'de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou uiali- gnes, sévères ou étendues, au traitement d'affections rhu¬ matismales telles que le psoriasis rhumatoïde, au
traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, et de l'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses hui¬ leuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du colla gène, de la carcinogenese solaire, dans 1'épidermodysplasie verruciforme, ainsi qu'aux traitements d'ordre opthalmolo- gique, notamment au traitement des corneopathies.
8 - Composition selon l'une des revendications 6 ou 1 , utilisable par voie topique ou oculaire, caractérisée par le fait que la concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,0005% et 2% en poids et de préférence entre 0,01% et 1% en poids.
9 - Composition selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspen¬ sion, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tam¬ pon imbibé.
10 - Composition selon l'une des revendications 6 ou utilisable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 bg jusqu'à 2 mg de substance(s) active(s) par jour et par kg de poids corpo¬ rel.
11 - Composition selon l'une des revendications 6 ou caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parenterale à raison de 2 (/g jusqu'à 2 mg de substance(s) active(s) par jour et par kg de poids corporel.
12 - Composition selon la revendication 11, caracté¬ risée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de substance(s) active(s).
13 - Composition selon l'une des revendications 6 à 12, caractérisée par le fait que le support pharmaceuti¬ quement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme ara¬ bique, les polyalcoyl.èneglycols, le stéarate de magnésium,
les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les épaississants.
14 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé tel que dé fini à la revendication 6 et/ou au moins un sel de ce compo¬ sé et/ou au moins un isomère de ce composé.
15 - Composition selon la revendication 14, caractéri¬ sée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acneique, des peaux sèches, des sé¬ borrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement et la prévention contre les ef¬ fets néfastes du soleil.
16 - Composition selon la revendication 14 ou 15, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) acti- ve(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids.
17 - Composition selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
18 - Composition selon l'une des revendications 6 à 17, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmé- tiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents h dratants, les agents anti-séborrhéiques, anti-acnéiques, les antibiotiq les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents anti- psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conserva- teurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modi¬ ficateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8629758A GB2185253B (en) | 1985-04-15 | 1986-04-14 | Naphthalenic derivatives with retinoid activity, preparation process thereof and medicinal and cosmetic compositions containing them |
| DE3690187A DE3690187C2 (de) | 1985-04-15 | 1986-04-14 | Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel |
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