LU85562A1 - Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

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Description

t i NOUVEAUX DERIVES 1-SUBSTITUES DU METHOXY-4 TRIMETHYL-2,3,6 BENZENE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDI-C CAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT.
L'invention concerne de nouveaux composés chimi-5 ques constitués par des dérivés 1-substitués du méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceuti-10 ques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation -prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, ainsi que comme préparations pharmaceutiques 15 pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traite-: ment des cornées. En outre, ces produits peuvent être uti lisés dans le traitement de l'atopie cutanée, telle que v l'eczéma.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa 20 forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée 25 ci-après par l'expression générique ''action rétinoïque".
On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinoïque, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié v 30 par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard "EUR.
J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I) : et
V
2 » - ch3 h ch3 h ch3 5 H H H H (I) h3co'^S/Ssch3
On a constaté, selon l’invention, que l'on pouvait 10 remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante comportant un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l’action rétinoïque de ces composés.
L’invention a donc pour objet le produit industriel 15 nouveau que constitue un nouveau composé chimique cor-Λ respondant à la formule générale (II) : H H _Rj _ I I Γ p 20 u-C^Cv^C/C^C'" ^C'X 3 cf3 1 I II IL 1 *2
| | I H
I H H H (II) 25 * les isomères et les sels correspondants, formule dans laquelle : - a est égal à 0 ou 1 ; - et R£ représentent, indépendamment, un atome d'hydro- 30 gène, un radical alkyle C -C, ou le radical trifluorométhy- 1 4 le ; - R^ représente : - un atome d’hydrogène ; - un radical alkyle j /7/ // /1 » 3 - un radical alcoxy C^-C^ ; - un radical C=N $ - un radical oxazolinyle ; y æ - un radical de formule (III) : 5 --(III) R5 10 formule dans laquelle : - R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle C^-C^ ou un radical ORg ; - R_ représente un radical OR, ou un radical
-? U
15 NR’R", R' et R",identiques ou différents, repré- q sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle .j, C^-C^, un radical alcényle C^-C^, un radical cv cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aralkyle ou un radical aryle éventuellement substitués, 20 R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l’ato me d'azote auquel ils se rattachent ; - Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyleC^-C^g, un radical alcanoyle C.j-C,g, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radi- 25 cal alcényle C^-C^g ou un radical alcénoyle Cg-C-jg 1 - un radical correspondant à la formule (IV) : - c - R7 (IV) f 30 0 formule dans laquelle R représente : a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un radical -(CH ) -NR'R", où p est un entier 35 compris entre 0 et 3, bornes incluses, R' et R"
A
f 4 ayant les significations ci-dessus indiquées, 1 le radical -C-R^ pouvant, en outre, lorsqu'il ,· 0 y- est une fonction amide, être l'amide d'un 5 amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un radical -ORg, où Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^g, un radical J hydroxyalkyle C^-C^, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical alcényle ^“^ΐδ’ un rac^ical 10 aryle éventuellement substitué ou un radical aralkyle éventuellement substitué, le radical -ORg pouvant également être dérivé d'un sucre, tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythritol.
15 Parmi les radicaux alkyle particulièrement ς utilisables dans les significations des radicaux R et 6
Rg, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, ^ propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
20 Parmi les radicaux alkyle C^-C^ particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R , R ,
Rg, R^, R' et R", on citera les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle et, de préférence, pour R^ et Rg, le radical méthyle.
25 Parmi les radicaux aryle, substitués ou non, parti culièrement utilisables dans les significations des radicaux R', R” et Rg, on préfère le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy C^-C^, un amino ou un nitro. Parmi les radicaux aralkyle 30 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R', R'' et Rg, on préfère le radical benzyle ou le radical phénétyle, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ou un groupe ammonium quaternaire.
Lorsque le radical R^ représente un alcanoyle, 35 celui-ci est, de préférence, un radical acétyle ou pro- 5 pionyle.
Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétéro-cycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, , celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, mor- 5 pholino, pipérazino ou pyrrolidino.
Les composés de formule (II et leurs isomères peut se présenter -__-γ 10 / 15 / 20 / 25 / 30 / w / 35 A________
A
J
6 sous forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine * organique,lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, 5 notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne tous les isomères des composés de formule générale (II) et de leurs sels.
L'invention a également pour objet un procédé de 10 préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (II) consiste à faire réagir un composé de formule (V) : ch3
15 H3C
(V) H3C° CH, 20 sur un composé de formule (VI) : HH Ri
1 I ΓΙ R
25 3 ç ç y i (vi) I ï I L * Ja -Cv .C ^.C Ro b,^
| T H
30 HH
- formules dans lesquelles R^, R2, R3 et a ont les signifi cations précédemment indiquées,sous réserve que R3 ne puisse représenter le groupe de formule (IV) quand R^ est 35 un atome d’hydrogène, un radical alkyle C^-C^ ou le radical 7 t -(CH2)p-NR'R", où p a une valeur non nulle. Dans les for-: mules (V) et (VI), les groupes B et représentent, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est : a) ou bien un groupement méthylène-triarylphospho-5 nium de formule (VII) : — ch2 - P X Y" (VII) ; L ^ 3 où X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un 10 acide organique ou inorganique ; b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxy-phosphinyle de formule (VIII) : — CH2 -P [z]2 (VIII) 15 t
O
v où Z représente un alcoxy C^-C^.
Lorsque B et représentent, l'un un groupe car-20 bonyle, et l'autre un groupement méthylène-triarylphos-phonium, la réaction est effectuée en présence d'un al-coolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, notamment dans un solvant 25 tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque B et B^ représentent, l'un un groupe 30 carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-dialcoxy- ! phosphinyle, la réaction est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique ^ inerte ; la réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, 35 du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, i 8 du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d’un alcoola-r te, par exemple au moyen de méthylate de sodium, dans le méthanol ; la réaction est, de préférence, effectuée > dans un intervalle de température compris entre 0°C et le 5 point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de com-; 10 plexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci.
Les composés de formule (V) et (VI) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.
15 Le composé de formule (II), obtenu par le procédé de préparation selon 1’invention, peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R^. Parmi les -y modifications fonctionnelles de ce substituant R3, on citera, par exemple, la saponification d’un ester d'acide 20 carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carbo-xylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, 25 un groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant.
Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par 30 des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.
Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, 35 de manière connue en soi, en les composés cis et trans 9 ou isomériser en composés entièrement trans.
Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatolo-5 giques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, les acnés médica-10 menteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, ainsi 15 que toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ces composés sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhuma- - tisme psoriasique. De plus, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczé- 20 ma. Enfin, ces composés trouvent, une application dans le domaine ophtalmologique dans le traitement des cornées.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée 25 par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti-quement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses sels.
On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution ; on 30 peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,0005 % à 2 % en poids par rapport au - poids total de la composition. Il est, bien entendu, possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeu- 35 tique particulière ; toutefois, les concentrations pré- 10 férées en produit actif sont comprises entre 0,01 % et 1 % en poids.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent, avantageuse-5 ment, sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de solutions, de gels, de crèmes, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de poudre, de sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâ-10 teux, appropriés au traitement par voie topique. On peut, avantageusement, utiliser des solutions à environ 0,001 % -0,3 % en poids de substance active et des crèmes à environ 0,002 % - 0,5 % de produit actif.
Les composés selon l'invention peuvent être utili-15 sés par voie entérale. Par voie orale, on administre ... les composés selon l'invention à raison de 2 J4g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posologie . excessive peut se manifester sous la forme d'une hyper- vitaminose A reconnaissable à ses symptômes et à une 20 toxicité hépatique éventuelle nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, 25 les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les composés selon l'invention peuvent également 30 être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-~ veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 ^g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un 35 mode d'administration préféré consiste à utiliser des
T
11 solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 rag environ de produit actif par ml.
ΐ Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés Γ· par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous 5 forme de solutions ou de'poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l’eau, de la gélatine, du lactose, de l’amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des poly-alcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, 10 poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Dans le traitement des désordres de la kératini-15 sation, les composés selon l’invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent ~ en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés rédui-20 sent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
Les composés de formule (II), selon l’invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l’hygiène corporelle 25 et capillaire et, notamment, dans le traitement de l’acné, des séborrhées , de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux, pour la protection contre les effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
30 La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait v qu’elle comporte, dans un support cosmétiquement accepta ble, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de 35 lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogues.
12
Dans le cas d'une composition cosmétique, on peut également utiliser les composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution ; on peut avantageuse-r- ment utiliser des concentrations en produit actif allant 5 de 0,0005 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition et, de préférence, des concentrations comprises entre 0,01 et 1 %.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement 10 ou cosmétiquement actifs selon qu'il s'agit d'une composition médicamenteuse ou cosmétique. Ces additifs comprennent, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents anti-séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéami-15 ne et leurs dérivés, la tioxolone , des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine ou les tétracyclines ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le ç. "Minoxidil” (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide , le Phénytoïn ou l'iodure 20 d'oxapropanium ; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non-stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ^-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthra-line et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11.
25 Les compositions selon l'invention peuvent égale ment contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, 30 des filtres UV-B et UV-A, et des anti-oxydants, tels que 7 1' o(-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisa-35 tion.
13
Exemple 1
Préparation du composé de formule :
5 h3cnX-vCO
10 A une suspension de 10,1 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzyl-triphénylphosphonium dans 50 cm^ de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -30°C sous azote, 10 cnr de solution 2,5 M de butyllithium. On laisse remonter la température à 0°C pendant 30 mn. On refroidit à -78°C 15 puis on ajoute 3,13 g de naphtaldéhyde-2 en solution dans le minimum de dichlorométhane. On agite pendant une heure à -78°C puis on laisse remonter la température à 0°C.
-V On extrait à l’éther, après dilution à l’eau. La phase organique est séchée et le solvant est distillé. Après 20 recristallisation dans l’éthanol, on obtient 3 g du produit attendu. Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 120°C
Îî\max = 310 nm S - 21200 (chloroforme)
Analyse élémentaire : C H 0 30____ ? Calculé 87,37 7,33 5,29
Trouvé 87,30 7,38 5,49 _______________i
Exemple 2 : 35 Préparation du composé de formule : é 5 14 10 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, dans lequel le naphtaldéhyde-2 est remplacé par le méthoxycarbonyl-6 naphtaldéhyde-2.
Après chromatographie sur gel de silice (éluant = toluène), on obtient le produit attendu avec un rendement de 60 %.
15 Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion ; 169°C
f "?unax = 333 nm
Spectre UV : 4 £ 24000 (chloroforme)
Analyse élémentaire : 20 C H 0
Calculé 79,97 6,71 13,32
Trouvé 79,80 6,80 13,06 25 Exemple 3 :
Préparation du composé de formule : CH30^^'CH3 É 35 15
On chauffe pendant deux heures au reflux 1,3 g
O
du composé obtenu dans l'exemple 2 dans 100 cm de méthanol 3 3 " et 20 cm de soude 3N. On ajoute 30 cm d'eau ; puis on distille le méthanol. Après refroidissement, on acidifie 5 par de l'acide chlorhydrique 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'acide acétique (rendement = 62 %). Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 252°C
Ç^ max = 335 nm 10 Spectre UV : ) (diméthylsulfoxyde) L t = 25600 Analyse élémentaire : C H 0 15 Calculé 79,74 6,40 13,86
Trouvé 79,90 6,44 13,96
Exemple 4 :
Préparation du composé de formule : 20
CH 0H
H3C
CH30 30
On ajoute lentement une solution de 3,3 g de composé 3 : obtenu dans l'exemple 2 dans 30 cm de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,35 g d'hydrure d'aluminium et de 3 lithium dans 20 cm de tétrahydrofuranne. On agite sous 35 azote à 0°C pendant une heure. En fin de réaction, on ajoute /1 3 16 5 cm d'acétate d'éthyle puis on dilue lentement à l'eau.
* La suspension est filtrée sur célite. Le solvant est éva- v poré à sec. On obtient 3 g du produit attendu, sous forme d'un liquide incolore qui cristallise rapidement.
5 Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 138°C
f?l max = 310 nm
Spectre UV : . (chloroforme) & = 20000
Analyse élémentaire : 10 -- C H 0
Calculé 83,10 7,28 9,63
Trouvé 83,20 7,30 9,85 15 Exemple 5 :
Préparation du composé de formule : CH30^vî!î!*îH3 25
On agite pendant 3 heures à température ambiante 2,8 g de composé obtenu dans l'exemple A et 2,2 g de chloro-chromate de pyridinium dans 50 cm de dichlorométhane. Le 30 mélange réactionnel est filtré sur célite. Le solvant est r évaporé et le produit est purifié par recristallisation ” dans l'éthanol. On obtient 1,7 g du produit attendu.
Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 143°C
É 17 Γ-jn max = 350 nn
Spectre UV : \ (chloroforme) 1 £ = 22400
Analyse élémentaire : 5 C H 0
Calculé 83,60 6,71 9,68
Trouvé 83,80 6,70 9,85 10 Exemple 6 :
Préparation du composé de formule : ch3o'^vîî!î^ch3 20
On dissout 1,2 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 30 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,6 g de 25 potasse broyée et on agite à température ambiante pendant 15 mn. On ajoute lentement une solution de 1,5 g du com-posé obtenu dans l'exemple 5 dans 20 cm de tétrahydrofuranne. On agite pendant deux heures à température ambiante. 0n ajoute 50 cm de toluène puis on filtre le mélange 30 réactionnel sur célite. Le filtrat est lavé à l'eau puis w le solvant est évaporé. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,1 g du produit attendu.
Ce produit a les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 148°C
t 18 Î^max = 348 nm (chloroforme) £ = 32000
Analyse élémentaire : 5 --- C H o
Calculé 80,97 7,05 11,98
Trouvé 81,14 7,09 11,68 1 q Exemple 7 :
Préparation du composé de formule : 20
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, dans lequel le composé de l'exemple 2^ 2 est remplacé par le composé de l'exemple 6. Après recris tallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu - avec un rendement de 82 %. ce produit a les caractéristi ques suivantes :
Point de fusion : 210°C.
r^max = 348 nm
Spectre UV : , (chloroforme) - € = 30000 V*
J
t 19
Analyse élémentaire : C H 0 ^ Calculé 80,62 6,49 12,89
Trouvé 80,55 6,54 12,77
Exemple 8
On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule : - Composé de l’exemple 2......................... 0,05 g - Amidon de maïs................................. 0,06 g - Lactose. . . q. s. p................................ 0,3 g ^ Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d’oxyde de titane et d’un conservateur.
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
2q Exemple 9
On prépare un gel en réalisant la formulation suivante : - Composé de l’exemple 3......................... 0,01 g - Erythromycine base............................. 4 g 25 - Butylhydroxy-toluène........................... 0,05 g - Hydroxypropyl-cellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF”.................................... 2 g - Ethanol (à 95°). . .q.s.p...................... 100 g
Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
Exemple 10 25 On prépare une lotion anti-séborrhéique er. réali-
ûU
i 20 sant la formulation suivante : j· - Composé de l’exemple 6..................... 0,01 g i. - Propylène-glycol........................... 5 g - Butylhydroxy-toluène....................... 0,1 g 5 - Ethanol (à 95°)...q.s.p.................. 100 g
Cette lotion est appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
Exemple 11 10 On prépare une composition cosmétique antisolaire en réalisant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 1..................... 0,5 g - Benzylidène camphre........................ 4 g - Triglycérides d'acides gras (Cg à C.^).....31 g 15 - Monostéarate de glycérol................... 6 g \ - Acide stéarique............................ 2 g s - Alcool cétylique........................... 1,2 g - Lanoline................................... 4 g - Conservateurs.............................. 0,3 g 20 _ propane diol............................... 2 g - Triéthanolamine............................ 0,5 g - Parfum..................................... 0,4 g - Eau déminéralisée. .. q. s. p................ 100 g À

Claims (30)

  1. 21
  2. 1. Composé correspondant à la formule (II) : H H Ri I I I R cï3 I I II IL il ch3^V-c^c/cN/C^c^Î *2 io I I I H un H H H CH30"'/\î^îH3 "15 les isomères et les sels correspondants, formule dans laquelle : v - a est égal à 0 ou 1 ; - R, et R£ représentent, indépendamment, un atome d’hydrogène, un radical alkvle C -C, ou le radical trifluorométhy-
  3. 1 H le ; 20. représente : - un atome d’hydrogène ; - un radical alkyle C^-C^ ; - un radical alcoxy C^-C^ ; 25. un radical C = N ; - un radical oxazolinyle ; - un radical de formule (III) : H
  4. 30. R ' -4 (HD R5 formule dans laquelle : /n 35 - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^ ou un radical ORg ; ^ - Rj- représente un radical ORg ou un radical NR'R", 22 R' et R”, identiques ou différents, représentant un atome 5 d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un radical alcényle C^-C^, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aralkyle ou un radical aryle éventuellement substitués, - R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent ;
  5. 10. Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^g, un radical alcanoyle C^-C^g, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical alcényle Cg-C^g ou un radical alcénoyle Cg-C^g ; - un radical correspondant à la formule (IV) : 15 - C - R? (IV) 0 20 formule dans laquelle R^ représente : a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un radical -(CH^) -NR'R", où p est un entier compris entre 0 et 3, bornes incluses, R' et R" ayant les significations ci-dessus indiquées, 25 le radical —C—R,, pouvant, en outre, lorsqu'il est une Il 7 0 fonction amide, être l'amide d'un aminoacide ou d'une glucosamine ; b) un radical -0Rft, où Rp représente un atome d'hydro- 30 x ö 0 gène, un radical alkyle C^C^, un radical hydroxyalkyle ’ C..-C, , un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical alcényle C^-C^g, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical aralkyle éventuellement substitué, le radical -ORp pouvant également être dérivé d'un sucre. 35 0 ä 23
  6. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé o par le fait que l'un au moins des radicaux R, et R0 est O O ^ choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et 5 octadécyle.
  7. 3. Composé selon l’une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l’un au moins des radicaux R^, ” Rg, Rg, R* et R” est choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 10 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l’un au moins des radicaux R’, R" et Rg est choisi dans le groupe formé par le radical phényle, un radical phényle substitué par un atome d’halogène, un hydroxyle, un alcoxy C^-C^, un amino ou un nitro, le radical benzyle et 15 le radical phénétyle, non substitués ou substitués par un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ou un groupe ammonium quaternaire.
  8. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel le radical Rg est un radical alcanoyle, caractérisé par 20 le fait que le radical Rg est un radical acétyle ou propio-nyle.
  9. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel Rg est un radical NR’R", R’ et R" formant un hétérocycle avec l’atome d’azote auquel ils se rattachent, caractérisé 25 par le fait que ledit hétérocycle est choisi dans le groupe formé par un radical pipéridino, morpholino, pipérazino et pyrrolidino.
  10. 7. Composé selon l’une des revendications 1 à 6, ledit composé étant un sel d’un composé correspondant à la for- 30 mule (II) ou d’un de ses isomères, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel d’un métal alcalin ou alcalino-terreux a ou d’une amine organique, lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, ou un sel d’acide minéral ou organique, notamment chlorhydrate, bromhydrate ou 35 citrate, lorsque le composé de formule (II) comporte au moins 24 une fonction amine.
  11. 8. Procédé de préparation d’un composé selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (V) : 5 X3 H3C B (V) 1° Ji ^ H3co^ ch3 sur un composé de formule (VI) : 15 ' ' rî1 lr I I I L I Ja A Rp 20 l TH H H formules dans lesquelles R , R^, R3 et a ont les signifi-25 cations indiquées à la revendication 1, sous réserve que R3 ne puisse représenter le groupe de formule (IV) - C - r7 (IV) ï 30 0 J quand R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^ ~ ou le radical -(CPL) -NR'R", où p a une valeur non nulle, 2 p ’ les groupes B et dans les formules (V) et (VI) ci-dessus représentant, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est : 35 a) ou bien un groupement méthylène-triarylphospho- 25 niurn de formule (VII) : — CH2 - P X Y" (VII) 5 où X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ; - b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxy- phosphinyle de formule (VIII) : 10. ch2- P [z] (VIII) 0 où Z représente un alcoxy C^-C^. 15 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel 'fer B et représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre j un groupement méthylène-triarylphosphonium, caractérisé par le fait que la réaction des composés (V) et (VI) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, 20 tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, notamment dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide, la température de réaction étant comprise entre la température ambiante et la température 25 d'ébullition du mélange réactionnel.
  12. 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel B et représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-dialcoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que la réaction des composés (V) et (VI) est v 20 effectuée en présence d'une base et, de préférence, en s, présence d'un solvant organique inerte, dans un intervalle de température compris entre 0°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
  13. 11. Procédé selon l'une des revendications 8 à 35 10, caractérisé par le fait que le composé obtenu par réac- â 26 tion des composés de formules (V) et (VI) subit ultérieure-Λ ment des modifications fonctionnelles du substituant R^.
  14. 12. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement 5 acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7·
  15. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kérati- 10 nisation (différenciation-prolifération), des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés séniles solaires, des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des 15 formes étendues et/ou sévères de psoriasis, des ichtyoses et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo-plantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, 20 ainsi qu'au traitement d'affections rhumastismales, notamment du rhumatisme psoriasique, au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cornées.
  16. 14. Composition selon l'une des revendications 12 25 ou 13, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 % et 2 % en poids, et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en poids.
  17. 15. Composition selon l'une des revendications 12 30 à 14ÿ, utilisable par voie orale, caractérisée par le fait 5- qu'elle est administrée à raison d'environ 2 ^jg jusqu'à 2 mg 1: de composé (s) selon l'une des revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids corporel.
  18. 16. Composition selon la revendication 15, carac-35 térisée par le fait qu'elle est présentée sous forme de d * ** 27 gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de composé(s) Ä1 selon l’une des revendications 1 à 7.
  19. 17. Composition selon l’une des revendications 122 ? à 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme 5 de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parentérale.
  20. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu’elle est administrée à raison de 2 ^jg jusqu’à 2 mg de composé(s) selon l’une des revendications 1 10 à 7, par jour et par kg de poids corporel.
  21. 19. Composition selon l’une des revendications 17 ou 18, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,1 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7- 15 20 - Composition selon l'une des revendications 12 à 1k, caractérisée par le fait qu’elle est administrable par :: voie topique, notamment sous forme d'onguents, de gels, de - i crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres 20 et de tampons imbibés.
  22. 21. Composition selon la revendication 20, présentée sous forme de solution, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 % à 0,3 % en poids de composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7- 25 22 - Composition selon la revendication 20, présen tée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle . contient de 0,002 % à 0,5 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7.
  23. 23. Composition selon l'une des revendications ^ 30 12 à 14, caractérisée par le fait qu'elle est administrable Γ par voie oculaire, notamment sous forme de collyre,
  24. 24. Composition selon la revendication 12, carac térisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris 35 dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, //y φ 28 l’amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les λ polyalcoylèneglycols et le stéarate de magnésium.
  25. 25. Composition selon l’une des revendications 12 ί à 2A, se présentant sous forme de comprimés, poudre, granu- 5 lés, dragées ou gélules, caractérisée par le fait qu’elle contient des liants, des charges ou des supports pulvérulents.
  26. 26. Composition selon l’une des revendications 12 à 24, se présentant sous forme de solutions, de suspensions, de crèmes, d'émulsions ou de sirops, caractérisée 10 par le fait qu'elle contient au moins un produit choisi dans le groupe formé par les diluants, les solvants et les épaississants.
  27. 27. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu’elle contient, dans un support cosmétiquement accep- 15 table, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7.
  28. 28. Composition selon la revendication 27, carac- J*. térisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 et 20 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en poids.
  29. 29. Composition selon l’une des revendications 27 ou 28 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
  30. 30. Composition selon l’une des revendications 25 12 à 29, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif actif choisi dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents 30 anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents ; conservateurs, les agents stabilisants, les agents régu- f. lateurs d’humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres .UV-A et UV.-B et les agents Dessins : «rlancnes anti-oxydants. _____j3ß....pages dont............page de garde ________5α... pages de description ___________pages de revendication ^ abrégé descriptif^ I nyomhrmm la -A /nV/IQRt /
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