CH673278A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH673278A5 CH673278A5 CH1984/87A CH198487A CH673278A5 CH 673278 A5 CH673278 A5 CH 673278A5 CH 1984/87 A CH1984/87 A CH 1984/87A CH 198487 A CH198487 A CH 198487A CH 673278 A5 CH673278 A5 CH 673278A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- naphthyl
- methoxy
- dimethyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux composés naphtyl aromatiques, leur procédé de préparation et les compositions qui les contiennent, destinées à un usage en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.
Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité antitumorale. En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Les composés naphtyl aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:
dans laquelle:
n est 0 ou 1,
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alcoxy inférieur ou un radical NH2,
R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoxy inférieur ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N—OH),
R représente — CH2OH ou le radical — CORs, R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical
—OR9 ou —
R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué^), ou un reste d'un sucre ou encore le radical p étant 1,2 ou 3, r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohy-droxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle,
Rj, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fiuoroalcoxy inférieur, un radical — CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alcoxycarbonyl inférieur, les substituants Rj à R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur les deux à la fois.
R5, Re et R, représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n= 1, R5 et R,, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5-R7 = —CH = CH—),
et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
673 278
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-1,3 propyle, dihydroxy-2,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou une fonction nitro.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'a- ou ß-alanine.
Par reste de sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Lorsque les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment un radical cyclopentyle, cyclo-hexyle ou adamantyle.
Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou tertiobutoxy.
Le radical acyle inférieur est de préférence le radical acétyle ou propionyle.
L'atome d'halogène est le chlore, le brome ou le fluor.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Selon une forme de réalisation préférée, les composés selon l'invention correspondent à l'une des formules suivantes:
(III)
dans laquelle:
nestO ou 1,
R'!, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur,
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R" représente un atome d'hydrogène ou R' et R" forment ensemble un radical oxo (=0), et
R représente —CH2OH ou COR's, R's représentant
-OR'» ou — N'
/ V
R's étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
HOOC
SOCI
io dans laquelle R, R', R", R^, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que celles données pour la formule (II) ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants:
1) le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate 15 de méthyl-2,
2) l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecar-boxylique-2,
3) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2,
20 4) l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naph-talènecarboxylique-2,
5) le N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxamide-2,
6) le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate 25 de méthyl-2,
7) l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxy-lique-2,
8) l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxylique-2,
30 9) le N-éthyl-(dimêthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxamide-2,
10) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarbinol-2,
11) le trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-35 méthylcinnamate d'éthyle,
12) l'acide trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamique,
13) le N-éthyl-trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamide,
40 14) l'acide trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 a-méthylcinnamique,
15) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle,
16) l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ben-45 zoïque,
17) l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque,
18) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phé-nylcarbinol,
50 19) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldé-hyde,
20) le N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide,
21) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (carboxy-6 naphtyl-55 2)-l méthane,
22) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (N-éthylcarboxa-mide-6 naphtyl-2)-l méthane.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. 6o Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n=0 sont obtenus selon le schéma réaction-nel suivant:
Cl CO - ^
673 278
6
(2)
(4)
co2h
(5)
(5)
Rg = alkyle de 1 à 20 C.
c d i
HN'
N
->
CON'
L'acide alcoxycarbonyl-4 benzoïque (p de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle, de préférence du formyI-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial. 30
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acide.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alcoxycarbonyl-4 benzoïque (2) sur le dérivé naphtalénique (3) est effectuée dans 3s les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25° C sous agitation.
A partir de l'ester (4), on accède par saponification à l'acide cor- 40 obtenu en ester de l'alcool, choisi selon les méthodes connues, respondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (6) par action d'une amine de formule
Hî/
en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI).
Pour certaines significations de R9 de la formule (I), en particulier lorsque R9 représente un radical monohydroxy- ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (R9 = — CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi
Lorsque dans les composés de formule (I) n = 1, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
0 R, Il I 7
(Alkyl 0) -P-CH-CO R
(8)
1 0
(9)
co2r9
7
673 278
Le cétoacide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant (7) qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire au cétoaldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phos-phonoacétate d'alkyle, substitué ou non, conduit, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insature de formule (9).
L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant, puis en amine par action d'une amine de formule
Hï/
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"=H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au boro-hydrure de sodium dans le THF.
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (Rj à R,) ainsi qu'avec le radical R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle; toutefois, la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R= — C02H.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'=acyloxy Q-C4 et R" = H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide telle qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle R' = OH et R" =H.
Les dérivés alcoxy des composés de formule (I) (R' = alcoxy Cj-C4 et R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'—OH et R"=H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alcoxy, il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
HOOC
C1C0
(11)
X=Br ou Cl, et R9 = alkyle C2-C
L'acide alcoxycarbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalè-nedicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à partir du naphtalènedi-carboxylate de méthyIe-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (J_l) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
co2r9
C02R9
(16)
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alcoxycarbo-nyl-6 naphtalènecarboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé naphtalénique (12) dans les conditions de la réaction de Frie-65 del-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogénonaphtaléni-que (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composésé de
673 278
8
formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogénonaph-talénique (13) est réalisée dans le THF anhydre au reflux, et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0° C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (I), on peut accéder aux autres composés de formule (III), à savoir les composés de formule (15) et (16), ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de 1'Ornithine décarboxylase après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu (M. Bouclier et coll., «Dermatologica», 169, N° 4, 1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi-que notamment:
— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ich-tyosiformes,
— la maladie de Darier,
— les kératodermies palmo-plantaires,
— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires, ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopa-thies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, un de ses sels et/ou un de ses isomères.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères.
Les composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle n=0 ainsi que les composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 jig/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parenté-raie, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 à 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de savon ou de shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement ou cosmétiquement actifs, et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxymé-thylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les po-lyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheuvex, comme le «Minoxidil» (diamino-2,4-pipéridino-6-pyri-midine-oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7-méthyl-3-benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoïn (diphényl-5,5-imidazolidinedione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes, et notamment le P-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et -triynoïque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que de l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butyl-hydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
Exemple 1
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'i =R'4= — CH3, R'2 = H, R'3=OCH3 et R = - C02CH3)
A une suspension de 1,86 g (10 mmoles) de diméthyl-1,4 méth-oxy-2 naphtalène et de 2,49 g (10 mmoles) du chlorure d'acide mé-thoxycarbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87 g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5 h à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichlo-roéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60,
élué au mélange dichlorométhane/toluène 70/30, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Après séchage, on obtient 1,3 g de cristaux jaunes de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2 de point de fusion: 179: C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
673 278
Le spectre RMN JH 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C26H2504:
Calculé: C 78,37 H 5,57 0 16,06%
Trouvé: C 77,75 H 6,26 0 15,68%
Exemple 2
Préparation du (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo, r'x = r'4=H, R'2 = R'3 = - CH3 et R = - C02CH3)
A une suspension de 2,3 g (12 mmoles) de diméthyl-2,3 naphta-lène et de 3 g (12 mmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2 g (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5 h à température ambiante, puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 60/40, puis recristallisé dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,3 g de cristaux jaunes de (di-méthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2 de point de fusion: 176° C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C2SH20O3 :
Calculé: C 81,50 H 5,47 0 13,03%
Trouvé: C 81,48 H 5,44 0 13,28%
Exemple 3
Préparation du (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo,
r', = r'2 = r'4 = H, R'3 = - OCH3 et R = - C02CH3)
A une suspension de 2,06 g (13 mmoles) de méthoxy-2 naphta-lène et de 3,23 g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbo-nyI-6 naphtalènecarboxylique-2 dans 80 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,23 g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5 h à température ambiante, puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par deux recristallisations successives dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,95 g de cristaux jaunes de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2 de point de fution: 160° C.
Le spectre RMN 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24Hi804:
Calculé: C 77,82 H 4,90 0 17,28%
Trouvé: C 77,95 H 4,91 017,15%
Exemple 4
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo,
R'1 = R'4= — CH3, R'2 = H, R'3 = — OCH3 et R - -C02H) Une suspension de 1,15 g (2,86 mmoles) de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée pendant 3 h dans un mélange de
30 cm3 d'alcool et 30 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évapora-tion sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 500 cm3, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 30 cm3 d'acide chlorhydri-que 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80° C sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,77 g de cristaux beiges d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène-carboxylique-2 de point de fusion: 273° C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C25H20O4:
Calculé: C 78,10 H 5,25 0 16,64%
Trouvé: C 77,52 H 5,88 0 16,43%
Exemple 5
Préparation de l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo,
R'j =R'4 = H, R'2 = R'3 = -CH3 et R= -C02H)
Une suspension de 1,1 g (2,98 mmoles) d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2, obtenu à l'exemple 2, est agitée 2 h dans un mélange de 20 cm3 d'alcool et 20 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 200 cm3, refroidie entre 0 et 5" C, puis acidifiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80° C sur potasse. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,67 g de cristaux jaunes d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 de point de fusion: 275° C.
Le spectre de RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C24H1803:
Calculé: C 81,34 H 5,12 0 13,54%
Trouvé: C 80,89 H 5,13 0 13,96%
Exemple 6
Préparation de l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo,
r'j = r'2 = R'4=H, R'3 = -OCH3 et R = -C02H)
Une suspension de 1,5 g (4 mmoles) de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2, obtenu à l'exemple 3, est agitée 3 h dans un mélange de 30 cm3 d'alcool et 30 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 500 cm3, refroidie entre 0 et 5° C, puis acidifiée par 30 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80° C sur potasse. Après recristallisation dans un mélange isopropanol/méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,75 g de cristaux jaunes d'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 de point de fusion: 174"' C.
Le spectre de RMN !H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C23HI604:
Calculé: C 77,51 H 4,53 0 17,96%
Trouvé: C 77,81 H 4,80 0 17,42%
Exemple 7
Préparation du N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylamide-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo,
R', = R'4= —CH3, R'2=H, R'3= — OCH3 et R = -CONHC2H5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
673 278
10
Une suspension de 260 mg (0,7 mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2, obtenu à l'exemple 4, et de 135 mg (0,84 mmole) de N,N'-carbonyldiimida-zole dans 5 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée 1 h à température ambiante. On ajoute alors 0,06 cm3 (0,84 mmole) d'éthyl-amine anhydre à la solution obtenue. Après 1 h d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à environ 130 cm3 pour solubiliser l'amide qui a précipité. La solution obtenue est lavée successivement par 40 cm3 d'eau, 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N puis 40 cm3 d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium, puis éva-. porée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'isopropanol contenant une trace d'acide acétique. Après séchage, on obtient 260 mg de cristaux jaunes de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxamide-2 de point de fusion: 236° C.
Le spectre de RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C27H2JN03 :
Calculé: C 78,81 H 6,12 N 3,40 0 11,67%
Trouvé: C 78,71 H 6,16 N 3,30 0 11,93%
Exemple 8
Préparation du (diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, R' et R"=oxo, r'j =r'4= _CH3i R'2=H, R'3=-0CH3 et R= -C02CH3)
a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque
A une solution de 20 g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30 g de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27 cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant 2 h à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et séchés. Le point de fusion est de 222° C. Le spectre de 'H RMN correspond à la structure attendue.
b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque
Une suspension de 5 g de l'acide précédent dans 50 cm3 de chlorure de thionyle est portée pendant 3 h à 40° C. A la fin de la réaction, le milieu est homogène, puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensation.
c) A une solution agitée à une température de 5° C, de 5 g (0,0268 mole) de diméthyl-1,4 méthoxy-2 naphtalène et de 4,85 g (0,0245 mole) de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque obtenu en b) ci-dessus dans 200 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions 5,5 g (0,0402 mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue pendant 14 h après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ordinaire, puis versé sur de la glace. Il se forme un précipité insoluble dans les deux phases qui correspond à de l'acide méthoxycarbo-nyl-4 benzoïque. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques, le produit attendu cristallise. Par recristallisation dans un mélange hexane/toluène, on obtient 2,1 g de cristaux jaunes de point de fusion: 145° C.
Exemple 9
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque
(Composé de formule II dans laquelle : n=0, R' et R"=oxo, r'1 = r'4= -CH3, R'2=H, R'3= -OCH3 et R= -C02H)
Un mélange de 1,9 g de l'ester obtenu à l'exemple 8 et de 0,55 g de potasse à 85% dans 50 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 2 h. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100 cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché, puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique/mé-thyléthylcétone. On isole 1,1 g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion: 240e C. Le spectre *H 250 MHz correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C21H1804:
Calculé: C 75,43 H 5,43 0 19,14%
Trouvé: C 75,56 H 5,46 0 19,36%
Exemple 10
Préparation de N-éthyl-(diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, R' et R"=oxo, R'j = R'4 = - CH3, R'2=H, R'3 = - OCH3 et R = - CONHC2H5)
A une suspension de 500 mg (1,5 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 300 mg (1,8 mole) de carbonyldiimidazole. On maintient l'agitation pendant 3 h, puis on additionne 1 cm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est repris avec de la méthyléthyleétone. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène/CH2Cl2/acétate d'éthyle 2/2/1). On obtient 130 mg de cristaux jaune clair de point de fusion: 210° C.
Le spectre JH RMN correspond au N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
Exemple 11
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, R'1 = R'4= — CH3, R' = - OH, R" = R'2=H, R'3 = - OCH3 et R = - C02H)
A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute par petites portions 0,25 g de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 1 h jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 50 cm3 d'eau, puis acidifié avec l'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est diluée avec 50 cm3 d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane/acétone, on obtient 250 mg d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque de point de fusion: 196-197° C.
Le spectre *H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 12
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, R'i =R'4= —CH3, R'= - OH, R" = R'2 = H, R'3 = -OCH3 et R= -CH2OH)
A une suspension de 3,3 g d'hydrure de lithium aluminium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à —20° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,30 g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque obtenu à l'exemple 9 dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation du milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. Après addition de 50 cm3 d'acétate d'éthyle pour dé5
.10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
673 278
truire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200 cm3 d'eau, acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 4 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange toluène/hexane, on obtient une poudre blanche de point de fusion: 140-141° C.
Le spectre RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
Exemple 13
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benz-aldéhyde
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, R' et R" = oxo, R'i=R'4=CH3, R'3= -OCH3, R'2=H et R= —CH=0)
A une suspension de 3,5 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol obtenu à l'exemple 12 dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,5 g de chloro-chromate de pyridinium.
L'agitation est maintenue pendant environ 4 h jusqu'à disparition totale du produit de départ, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300 cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère une huile qui cristallise dans l'oxyde de diiso-propyle.
On obtient une poudre jaune, de point de fusion: 139-140° C. Le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure du (dimé-thyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde attendu.
Exemple 14
Préparation du trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamate d'éthyle
(Composé de formule II dans laquelle: n= 1, R' et R" = oxo, r'j = r'4 = r'7 = - CH3, R'3 = - OCH3, R'2=H et R=-C02C2H5)
A une solution de 1,5 cm3 de triéthyl-2 phosphonopropionate dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par petites portions 0,4 g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 1 h, puis, à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 1,4 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 13 en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2 h, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Le produit attendu cristallise dans un mélange hexane/oxyde de diisopropyle et présente un point de fusion de : 112-114° C.
Le spectre *H RMN 80MHz correspond à la structure du trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamate d'éthyle.
Exemple 15
Préparation de l'acide trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamique
(Composé de formule II dans laquelle: n= 1, R' et R" = oxo, r'j =r'4 = r'7 = -CH3, R's = -OCH3, R'2 = H et R= -C02H)
Une suspension de 1,1 g de trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 14 est agitée pendant 2 h dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50 ' C. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau et séché.
On récupère 1 g d'acide qui, après recristallisation dans le toluène, présente un point de fusion de: 190-191° C.
Analyse élémentaire pour C24H2204:
Calculé: C 76,98 H 5,92 O 17,09%
Trouvé: C 77,07 H 5,98 0 17,09%
Exemple 16
Préparation du N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-mêthyl-6 naphtalènecarboxamide-2
(Composé de formulé III dans laquelle: R' = OH, R"=H,
r'j = r'4 = -CH3, R'2 = H, R'3 = — OCH3 et R= -CONHC2Hs)
A une solution de 0,74 g (1,8 mmole) de N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3 g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on chauffe 3 h au reflux. La réduction est alors complète, et le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5° C, puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Après séchage, on obtient 0,55 g de cristaux blancs de N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxamide-2 de point de fusion: 198° C.
Le spectre JH RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C27H27N03 :
Calculé: C 78,42 H 6,58 N 3,39 0 11,61%
Trouvé: C 78,26 H 6,62 N 3,32 O 11,48%
Exemple 17
Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-mêthyl-6 naphtalènecarboxylique-2
(Composé de formule II dans laquelle: R' = OH, R"=H,
R', = R'4= -CH3, R'2=H, R'3= -OCH3 et R= -C02H)
A une solution de 0,77 g (2 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3 g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après 30 h d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5° C, puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique contenant un peu de méthyléthylcétone. Après séchage, on obtient 0,58 g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxylique-2 de point de fusion: 223-225° C.
Le spectre :H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C25H2204:
Calculé: C 77,70 H 5,74 0 16,56%
Trouvé: C 77,31 H 5,85 0 16,22%
Exemple 18
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarbinol-2
(Composé de formule III dans laquelle: R' = OH, R" = H, r'j =r'4= -CH3, R'2 = H, R'3 = —OCHj et R = -CH2OH)
A une suspension de 230 mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à — 5° C, on ajoute 0,65 g (1,7 mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 obtenu à l'exemple 4. Après 6 h d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0° C, acidifié par addition
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
673 278
12
lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant: acide acétique/ dioxanne/toluène (2/8/90) suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0,45 g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarbinol-2 de point de fusion: 164-165° C
Les spectres IR et 'H RMN sont conformes à la structure attendue.
Exemple 19
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane
(Composé de formule III dans laquelle: R'=R"=R'2=H, R'j =R'4= — CH3, R'3 = - OCH3 et R= - C02H)
A une suspension de 2,5 g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,96 g (2,5 mmoles)
d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 et chauffe 1 h au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 1 h. Après refroidissement à température ambiante et addition de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2 x 100 cm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune isolé est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 avec une élution par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20) suivie d'une recristallisation dans l'alcool isopropylique. Après séchage, on obtient 0,62 g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyI-2)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane de point de fusion: 179° C.
Le spectre 'H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 20
Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (N-éthylcar-boxamide-6 naphtyl-2)-l méthane
(Composé de formule III dans laquelle: R'=R"=R'2=H, R'1=R'4= -CHS, R'3 = -OCH3 et R= -C0NHC2Hs)
A une suspension de 2,5 g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 1 g (2,43 mmoles) de N-éthyl-(diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 et chauffe I h au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 20 minutes. Après refroidissement à température ambiante et addition de 80 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune récupéré est purifié rapidement par Chromatographie sur gel de silice 60 avec élution au dichlorométhane, puis par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5). Après évaporation, le solide blanc isolé est recristallisé dans un mélange hexane/acétone. On obtient, après séchage, 0,64 g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2)-l (N-éthylcarb-oxamide-6 naphtyl-2)-l méthane de point de fusion: 166° C.
Le spectre •H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemples de compositions
A. Voie orale
Exemple I- Comprimé de 0,2 g
— Acide (diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylique-2 0,005 g
— Amidon 0,114g
— Phosphate bicalcique 0,020 g
— Silice 0,020 g
— Lactose 0,030 g
— Talc
— Stéarate de magnésium
Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5 ml
5 — Acide trans-(diméthyl-5,8 mêthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamique
— Glycérine
— Sorbitolà70%
— Saccharinate de sodium
10 — Parahydroxybenzoate de méthyle
— Arôme q.s.
— Eau purifiée q.s.p.
0,010 g 0,005 g
0,005 g 0,500 g 0,500 g 0,010 g 0,040 g
5,000 ml
^ B. Voie topique Exemple III - Onguent
— (Diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyle-2 0,020 g
— Myristate d'isopropyle 81,700 g 20 —■ Huile de vaseline fluide 9,100 g
— Silice vendue par la société Degussa sous la dénomination d'Aêrosil 200 9,180 g
Exemple IV- Crème huile-dans-l'eau anionique
25 — N-éthyl-trans-(dimêthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)
carbonyl-4 a-mèthylcinnamide 0,100 g
— Dodécylsulfate de sodium 0,800 g
— Glycérol 2,000 g
— Acide stéarylique 20,000 g 30 — Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par la société Dynamit Nobel sous la dénomination de Miglyol 812 20,000 g
— Conservateurs q.s.
— Eau déminéralisée q.s.p. 100,000 g
35 Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbo-nyI-4 benzoïque.
Exemple V - Gel
40 — N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6
naphtalènecarboxamide-2 0,05 g
— Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous la dénomination de
Klucel HF 2,000 g
45 — Eau/éthanol (50/50) q.s.p. 100,000 g
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par 0,2 g de N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
50 Exemple VI - Crème antiséborrhéique
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène)
vendu sous le nom de Myrj 52 par la société Atlas
— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitant, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de Tween 20 par la société Atlas
— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de Géléol par la société Gattefosse
— Propylèneglycol
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Alcool cétostêarylique
— Conservateurs q.s.
; — Perhydrosqualène
— Mélange de triglycérides caprylique/
caprique vendu sous la dénomination de Miglyol 812 par la société Dynamit Nobel
4,000 g
1,800)
4,200 g 10,000 g 0,010 g 0,020 g 6,200 g
18,000 g
4,000 |
13
673278
S-carboxyméthylcystéine Triéthanolamine 99%
Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxylique-2 Eau q.s.p.
3,000 g — N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) 2,500 g carbonyl-4 a-méthylcinnamide — Eau q.s.p.
0,200 g 100,000 g s
1,800 |
Exemple VII - Crème antiséborrhéique
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène)
vendu sous le nom de Myrj 52 par la société Atlas
— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de Tween 20 par la société Atlas
— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de Géléol par la société Gattefosse 4,200
— Propylèneglycol 10,000
— Butylhydroxyanisole 0,010
— Butylhydroxytoluène 0,020
— Alcool cétostéarylique 6,200 g
— Conservateurs q.s.
— Perhydrosqualène 18,000 g
— Mélange de triglycérides caprylique/
caprique vendu sous la dénomination de :
Miglyol 812 par la société Dynamit Nobel 4,000 g
— Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3,000 g
Exemple VIII - Lotion pour les cheveux
— Propylèneglycol
— Ethanol
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400
— Eau
4,000 g io — Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamique Minoxidil
Exemple IX - Gel antiacné ; — Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ; a-méthylcinnamique ; — Alcool isopropylique ; 20 — Polymère de l'acide acrylique vendu ; sous la dénomination de Carbopol 940 par la société Goodrich Chemical Co
— Triéthanolamine 99%
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Tioxolone
— Propylèneglycol
— Eau purifiée q.s.p.
0,500 g 100,000 g
20,000 g 34,87 g 40,000 g 4,000 g 0,010 g 0,020 g
0,100 g 1,000 g
0,100 g 40,000 g
1,000 g 0,600 g 0,010 g 0,020 g 0,500 g 8,000 g 100,000 g
R
Claims (32)
1. Composés naphtyl aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
(I)
dans laquelle:
nestOou 1,
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alcoxy inférieur ou un radical NH2,
R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoxy inférieur ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N—OH),
R représente — CH2OH ou le radical — CORs, Rs représentant un atome d;hydrogène, le radical —OR9 ou
-N
<
téroatome a de 2 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par le radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que, lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels, il s'agit soit de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou encore de zinc ou d'une amine organique, soit de sels d'un acide minéral ou organique.
3
673 278
l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalè-necarboxylique-2,
le N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naph-talènecarboxamide-2,
le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyl-2,
l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxyli-que-2,
l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxylique-2,
le N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalènecarboxamide-2,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 nasphta-lènecarbinol-2,
le trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamate d'éthyle,
l'acide trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamique,
le N-éthyl-trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a-méthylcinnamide,
l'acide trans-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 a-méthylcinnamique,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle,
l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoï-que,
l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl-carbinol,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, le N-éthyl-(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benz-amide,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane, et le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)-l méthane.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopro-pyle, butyle et tertiobutyle.
4
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hé-
dans laquelle:
5 (Alkyl—0)2—P—CH—C02 R9
R7 et Rg ayant les mêmes significations qu'à la revendication 1, en présence d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne.
673 278
5 le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihy-droxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical ayant de 5 à 12 atomes de io carbone pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle, cy-clohexyle et adamantyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpho-
8. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
(H)
Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué^), ou un reste d'un sucre ou encore le radical
—(CH:
N
p étant 1, 2 ou 3, r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohy-droxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle,
Rj, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalcoxy inférieur, un radical —CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alcoxycarbonyl inférieur, les substituants Ri à R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur les deux à la fois,
R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène-ou le radical méthyle ou, lorsque n= 1, Rs et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (Rs-R7 = —CH=CH—),
et les sels desdits composés de formule (I), ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
dans laquelle R, R', R", R'j, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significa-60 tions que celles données à la revendication 8.
10. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyI-2,
65 l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxyli-que-2,
le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalènecarboxylate de méthyle-2,
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10 en tant que médicament.
12. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique un chlorure d'acide correspondant à l'une des formules suivantes:
Cl CO
-c°2r9
dans lesquelles Rs a la même signification qu'à la revendication 1, et Rg est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé naphtalénique correspondant à l'une des formules suivantes:
dans lesquelles Rt à R4 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, et X est Br ou Cl.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25° C sous agitation.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction du chlorure d'acide sur l'organomagnésien est effectuée dans le tétrahydrofuranne à une température d'environ 0° C.
15. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de cétoacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 12 et que l'on saponifie ensuite le cétoester ainsi obtenu.
15 lino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
16. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 15 et que l'on fait réagir le cétoacide ainsi obtenu avec une amine de formule:
HN
V.
dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données 20 à la revendication 1.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbo-nyldiimidazole.
18. Procédé de préparation des composés selon l'une des reven-25 dications 1 à 10 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 15 et que l'on transforme le cétoacide ainsi obtenu en hydroxyacide par réduction en présence de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou le méthanol. 30
19. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 15 et que l'on transforme le cétoacide ainsi obtenu en diol par réduction en présence d'hydrure de lithium aluminium. 35
20. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de cétoaldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 19 et que l'on oxyde le diol ainsi obtenu à l'aide de chlorochromate de pyridinium.
40
21. Procédé de préparation des composés de formule:
so caractérisé par le fait que l'on prépare, au moyen du procédé selon la revendication 20, un cétoaldéhyde de formule:
ch-0
dans laquelle R, à R5 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, et qu'on le fait réagir avec un phosphonate d'alkyle de formule:
O R7
II I
22. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de cétoacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 21 et que l'on saponifie ensuite le cétoester ainsi obtenu.
23. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on fait réagir le cétoacide ainsi obtenu avec une amine de formule:
dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbo-nyldiimidazole.
25. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on transforme le cétoacide ainsi obtenu en hydroxyacide par réduction en présence de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne.
26. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le cétoacide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 22 et que l'on transforme le cétoacide ainsi obtenu en diol par réduction en présence d'hydrure de lithium aluminium.
27. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme de cétoaldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 26 et que l'on oxyde le diol ainsi obtenu à l'aide de chlorochromate de pyridinium.
28. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications I à 10.
29. Composition selon la revendication 28, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,005 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).
30. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
30 n est 0 ou 1,
R'l R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur,
3î R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, et R" représente un atome d'hydrogène, ou R' et R" forment ensemble un radical oxo (=O), et
R représente — CH2OH ou COR's, R's représentant
40
—OR'o ou
R's étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' 45 étant un atome d'hydrogène et r" un radical alkyle inférieur.
31. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10.
32. Composition cosmétique selon la revendication 31, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2%, et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8607405A FR2599031B1 (fr) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH673278A5 true CH673278A5 (fr) | 1990-02-28 |
Family
ID=9335563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1984/87A CH673278A5 (fr) | 1986-05-23 | 1987-05-22 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4892940A (fr) |
| JP (1) | JP2760985B2 (fr) |
| AU (1) | AU606869B2 (fr) |
| BE (1) | BE1004233A4 (fr) |
| CA (2) | CA1297125C (fr) |
| CH (1) | CH673278A5 (fr) |
| DE (1) | DE3717389B4 (fr) |
| DK (1) | DK170558B1 (fr) |
| FR (1) | FR2599031B1 (fr) |
| GB (1) | GB2190915B (fr) |
| IT (1) | IT1208048B (fr) |
| NO (1) | NO166937C (fr) |
| SE (1) | SE500215C2 (fr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| DK0873295T3 (da) * | 1995-10-06 | 2003-07-14 | Ligand Pharm Inc | Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse |
| US5917038A (en) * | 1996-11-22 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Process of preparing substituted acrylamides |
| US7098025B1 (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor |
| FR2802808B1 (fr) * | 1999-12-22 | 2002-08-09 | Oreal | Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique |
| US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT324314B (de) * | 1972-09-04 | 1975-08-25 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren |
| EP0061800B1 (fr) * | 1981-03-24 | 1985-08-28 | FISONS plc | Dérivés anti-SRS-A de l'acide carboxylique, procédé pour leur production et formulations pharmaceutiques contenant ceux-ci |
| US4783549A (en) * | 1984-09-05 | 1988-11-08 | L'oreal | Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them |
| LU85562A1 (fr) * | 1984-10-01 | 1986-06-11 | Oreal | Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
-
1986
- 1986-05-23 FR FR8607405A patent/FR2599031B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-05-22 IT IT8720649A patent/IT1208048B/it active
- 1987-05-22 BE BE8700585A patent/BE1004233A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 DK DK261287A patent/DK170558B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 US US07/052,930 patent/US4892940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 CA CA000537775A patent/CA1297125C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 SE SE8702147A patent/SE500215C2/sv unknown
- 1987-05-22 DE DE3717389A patent/DE3717389B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 CA CA000537776A patent/CA1315686C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-22 CH CH1984/87A patent/CH673278A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 NO NO872158A patent/NO166937C/no unknown
- 1987-05-23 JP JP62125043A patent/JP2760985B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-25 AU AU73363/87A patent/AU606869B2/en not_active Expired
- 1987-05-26 GB GB8712369A patent/GB2190915B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE500215C2 (sv) | 1994-05-09 |
| FR2599031B1 (fr) | 1988-07-22 |
| FR2599031A1 (fr) | 1987-11-27 |
| SE8702147L (sv) | 1987-11-24 |
| GB2190915A (en) | 1987-12-02 |
| DK261287A (da) | 1987-11-24 |
| DE3717389A1 (de) | 1987-11-26 |
| CA1297125C (fr) | 1992-03-10 |
| IT8720649A0 (it) | 1987-05-22 |
| GB2190915B (en) | 1990-04-18 |
| CA1315686C (fr) | 1993-04-06 |
| AU606869B2 (en) | 1991-02-21 |
| NO166937B (no) | 1991-06-10 |
| DE3717389B4 (de) | 2004-09-16 |
| DK261287D0 (da) | 1987-05-22 |
| SE8702147D0 (sv) | 1987-05-22 |
| GB8712369D0 (en) | 1987-07-01 |
| IT1208048B (it) | 1989-06-01 |
| NO872158L (no) | 1987-11-24 |
| AU7336387A (en) | 1987-11-26 |
| US4892940A (en) | 1990-01-09 |
| NO872158D0 (no) | 1987-05-22 |
| DK170558B1 (da) | 1995-10-23 |
| BE1004233A4 (fr) | 1992-10-20 |
| NO166937C (no) | 1991-09-18 |
| JPS62283940A (ja) | 1987-12-09 |
| JP2760985B2 (ja) | 1998-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260162B1 (fr) | Dérivés bicycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique | |
| EP0220118B1 (fr) | Dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique | |
| CH672638A5 (fr) | ||
| LU86258A1 (fr) | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| LU85849A1 (fr) | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques | |
| EP0584191B1 (fr) | Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| CH666679A5 (fr) | Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. | |
| CH662559A5 (fr) | Derives 2,6-disubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et composition pharmaceutique ou cosmetique les contenant. | |
| BE1004273A4 (fr) | Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire. | |
| CA1328611C (fr) | Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un compose aromatique | |
| CA1294971C (fr) | Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| EP0816352B1 (fr) | Nouveaux composés biaryles hétérocycliques et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu'en cosmétique | |
| CH673278A5 (fr) | ||
| EP0977749A1 (fr) | Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| EP0297995B1 (fr) | Nouveaux dérivés polycycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique | |
| FR2649977A1 (fr) | Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| FR2726274A1 (fr) | Nouveaux composes derives aromatiques du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| FR2596759A1 (fr) | Nouveaux derives du chromane et du thiochromane, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| FR2613360A1 (fr) | Nouveaux derives aromatiques d'acide butyrique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique | |
| CH668592A5 (fr) | Composes insatures cycloaliphatiques et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant. | |
| CH667452A5 (fr) | Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. | |
| LU86259A1 (fr) | Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| CH663950A5 (fr) | Derives insatures du camphre, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. | |
| FR2601359A1 (fr) | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. | |
| FR2650824A1 (fr) | Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |