FR2601359A1 - Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. - Google Patents

Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. Download PDF

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Abstract

COMPOSES BICYCLIQUE NAPHTALENIQUE, DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : A REPRESENTE UN RADICAL METHYLENE OU DIMETHYLENE, SUBSTITUES OU NON, PAR UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, R, R, R ET R, ETANT H OU ALKYLE 1-6C, OU R ET R FORMENT UN METHYLENE OU DIMETHYLENE, QUAND A EST DIMETHYLENE, R' EST H, OH, ALKOXY DE 1-4C, ACYLOXY 1-4C OU UN RADICAL AMINO, R'' EST H OU ALKOXY DE 1-4C, OU R' ET R'' PRIS ENSEMBLE FORMENT UN RADICAL OXO, METHANO OU

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.
Les composés selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'unie activité anti-tumorale.
En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoIde.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des cornéopathies.
Les dérivés bicycliques naphtaléniques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:
Figure img00010001

dans laquelle:
A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitués ou non, par un radical alkyle inférieur,
R1 , R2 , R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone,
ou R1 et R3 pris ensemble forment un pont méthylène ou diméthylène, quand
A représente un radical diméthylène,
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino,
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH),
R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5,
R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 ou le radical
Figure img00020001
R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical
Figure img00020002
p étant 1, 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'-azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical diméthylène non substitué lorsque R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (PO)) et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant 2 à 6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, -OH, -N02 , un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone on peut citer le radical methoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy.
Comme radical aralkyle préféré on peut citer le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle.
Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés, un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules II et III suivantes:
Figure img00040001

dans laquelle:
R' représente un radical OH, ou un atome d'hydrogène,
R" représente un atome d'hydrogène,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0),
R représente le radical CH2OH ou le radical -COOR6,
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Figure img00040002
dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de I à 4 atomes de carbone,
R" représente un atome d'hydrogène,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical méthano ("CH2),
et R représente le radical -CH20H ou le radical -COR5,
R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical-OR6 ou le radical
Figure img00040003
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, r' ou r" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention on peut notamment citer:
1) [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
2) Acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2,
3) [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
4) Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2,
5) Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthylD -6 naphtalène carboxylique-2,
6) Acide (tétraméthyl-5i5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylg -6 naphtalène carboxylique-2,
7) N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxyamide-2,
8) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-g -1 Ccarboxy-6 naphtyl)-2] -1 méthane,
9) N-éthyl [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbone -6 naphtalène carboxamide-2,
10) N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl -6 naphtalène carboxamide-2,
11) N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthylg -6 naphtalène carboxamide-2,
12) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthylg -6 naphtalène carboxylique-2,
13) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
14) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5 6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl- -6 naphtalène carboxylique-2,
15) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2,
16) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2,
17) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl -6 naphtalène carboxylique-2,
18) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj -6 naphtaldéhyde-2,
19) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2,
20) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl]-6 naphtalène carboxylique-2,
21) N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy -6 naphtalène carboxamide-2,
22) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl]- 6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2,
23) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl]-6 naphtalène carboxylique-2.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I).
Ces composés peuvent être obtenus selon différentes méthodes en fonction de leur structure, il -sont de préférence obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
Figure img00070001
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (2) est obtenu par réaction de monosaponification d'un naphtalène dicarboxylate d'alkyî-2,6 et formation du chlorure d'acide par action de chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
Parmi les produits de départ de formule (1) la tétraline et l'indane sont des produits commerciaux. Le tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène (ou tétraméthyl-5,5,8,8 tétraline) est préparé suivant la méthode décrite par H.Q BRUSON ET J.W. KROGER, J. Am. Chem. Soc., 62136-44 (1940). Le méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène est obtenu selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 32, 893-901 (1967). Le pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et le tétraméthyl-1,1,3,3 indane sont obtenus selon les méthodes décrites dans le brevet français 1.392.804.
La réaction de condensation du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (2) sur le composé aromatique bicyclique (1) est effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 250C sous agitation.
A partir du céto-ester (3) on accède par saponification au céto-acide correspondant (4) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (5) par action d'une amine de formule
Figure img00080001

(r' et r" ayant les mêmes significations que données ci-dessus) en présence de N,N'-carbonyl diimidazole (CDI).
Lorsque R6 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le céto-acide (4) à partir de l'ester méthylique (3) (R6"-CH3) et ensuite d'estérifier-le céto-acide ainsi obtenu en céto-ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
A partir du céto-acide (4) la réduction par le borohydrure de sodium dans un solvant organique tel que le T.H.F permet d'obtenir l'alcool secondaire (6) et la réduction par l'hydrure de lithium aluminium du céto-acide (4) permet d'accéder au diol (7).
Par oxydation du diol (7) par un équivalent de chlorochromate de pyridinium (PCC) on accède à l'alcool aldéhyde (8) ; avec au moins 2 équivalents de PCC on obtient le cétoaldéhyde (9).
Les composés selon l'invention dans lesquels R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
Les réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature du groupement R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=C02H.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'=acyloxy C1-C4 et
R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé selon l'invention dans lequel:
R'=OH et R"=H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'=alkoxy C1 -C4 et
R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et R""H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy, il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R"=méthano < CH2-) sont obtenus par réaction de Wittig selon le schéma réactionnel suivant:
Figure img00090001
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R"=hydroxyimino ("N-OH) sont obtenus par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les composés carbonylés correspondants, dans un solvant organique, tel que l'éthanol en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine. Ces dérivés hydroxyimino conduisent par réduction au zinc, en milieu acétique, aux amines de formule (I) dans laquelle R'=NH2 et R"=H.
La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de ltornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu EH. Bouclier et al, Dermatologica 169 nC4 (19849 Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes,
- la maladie de Varier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont particulièrement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5Z en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la prévention ou le traitement des effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2Z en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou mêmes pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l) et le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéroldiens; des caroténoides et, notamment le ss-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoSque-5,8,11,14 et triynoIque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l' < -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE I
Préparation du 0(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbone -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule II dans laquelle: R' et R"=oxo, R7-H et R=-CO2CH3.
A une suspension de 2,26g (13 mmoles) de tétraméthyl-1,1-,3,3 indane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée.
La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite deux fois à l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 100cm3 de méthanol, essoré puis recristallisé dans 250cm3 de méthanol. Après filtration et séchage sous vide on obtient 3,4g de paillettes jaune pâle de gtétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 135QC.
Le spectre 1H R.M.N 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2603
Calculé : C: 80,80 H: 6,78 O: 12,42
Trouvé: 80,75 6,82 12,69
EXEMPLE II
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule II dans laquelle: R' et R"=oxo, R7=H et R=-CO2H.
Une suspension de 1,4g (3,6 mmoles) de [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-S) carbonyle -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple
I, est agitée 2h30 dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de & cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.La phase aqueuse obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre 0 et +50C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sur potasse à 80-1000C. Après recristallisation dans le méthanol avec traitement au charbon animal, on obtient 1,06g de cristaux blancs d'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 231-20C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H2403
Calculé: C: 80,62 H: 6,50 O: 12,89
Trouvé: 80,71 6,44 12,84
EXEMPLE III
Préparation du [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonvl -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule (II) dans laquelle: R' et R"-oxo, R7"-CH3 et R=-CO2CH3.
A une suspension de 2,47g (13 mmoles) de pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute, par portions en 1h, 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre.
Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite deux fois par 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 60cm3 de méthanol, essoré, séché puis purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange hexane/toluène/éther 50/20/30. Après évaporation et séchage sous vide à 800 C, on obtient 3g de poudre blanche de gpentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonylJ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 139-1410C.
Le spectre 1H R.M.N 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H2803
Calculé: C: 80,97 H: 7,05 O: 11,98
Trouvé: 81,09 7,14 12,07
EXEMPLE IV
Préparation de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule II dans laquelle: R' et R"=oxo, R7s-CH3 et R=-C02H.
Une suspension de 2g (5 mmoles) de Cpentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonylg -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2Jobtenu à l'exemple
III) est agitée 2h30 dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide et la phase aqueuse est alors diluée à 500cm3. Après refroidissement entre O et 50C on acidifie par addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N et le précipité obtenu est éssoré, lavé à l'eau et séché sur potasse à 80-100 C. Après recristallisation dans un mélange hexane/acétone, on obtient 1,5g de cristaux blancs floconneux d'acide
[(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 237-8 C.
Le spectre 1H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C26H26O3
Calculé: C: 80,80 H: 6,78 O: 12,42
Trouvé: 80,86 6,77 12,30
EXEMPLE V
Préparation de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule Il dans laquelle: R'=OH, R"=H, R7=-CH3 et R=-C02H.
A une solution de 0,7g (1,8 mmoles) d'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonylJ -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple IV, dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, par portions en 15mn, 205mg (5,4 mmoles) de borohydrure de sodium et agite une nuit à température ambiante. La réduction une fois complète, le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5CC, puis acidifié lentement par addition d'acide chlorhydrique 0,1N. Après extraction à l'éther éthylique, la phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.Après recristallisation du produit brut obtenu dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,55g de cristaux blancs d'acide p(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthylg -6 naphtalène carboxylique-2 de-point de fusion: 215-70C.
Le spectre 1H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2803
Calculé: C: 80,38 H: 7,26 O: 12,36
Trouvé: 80,61 7,32 12,04
EXEMPLE VI
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'-OH, R"=H et R=-CO2H.
A une solution de 0,7g (1,8-mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony-6 naphtalène carboxylique-2 > obtenu selon l'exemple II, de la demande française n 85.15106 dans 25cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par portions, en environ 10mn, 170mg (4,5 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 20h à température ambiante. La réduction une fois complète, le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 50C, puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N. Après extraction à l'éther éthylique, la phase éthérée est lavée à I'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange toluène/hexane.Après séchage, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide Etétraméthyl-5,5,8,8 8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyg -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 216-8 C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2803
Calculé: C: 80,38 H: 7,26 0: 12,36
Trouvé: 80,53 7,28 12,31
EXEMPLE VII
Préparation du N-éthyl gtétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj -6 naphtalène carboxamide-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'=OH, R"=H et R=-CONHC2H5.
A une solution de 0,85g (2 mmoles) de N-éthyl Ctétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyle -6 naphtalène carboxamide-2 obtenu selon l'exemple III de la demande française n085.15106 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 300mg (8 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 72h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors refroidi entre 0 et 50C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N puis extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique/acétone.Après séchage, on obtient 0,7g d'aiguilles blanches de N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylg -6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion: 1750C.
Le spectre 1H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C28H33N02
Calculé: C: 80,92 H: 8,00 N: 3,37 O: 7,70
Trouvé: 81,00 8,11 3,53 7,88
EXEMPLE VIII
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8) naphtyl-2]-1
Ecarboxy-6 naphtyl)-2) -1 méthane.
Composé de formule III dans laquelle: R'=R"=H et R=-CO2H.
A une suspension de 2g (0,03 mole) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute îg (2,6 mmoles) d'acide C(tétraméthyl- 5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyle -6 naphtalène carboxylique-2 obtenu selon l'exemple II de la demande française n 85.15106 et chauffe 1h au reflux. On ajoute 2cm3 d'acide chlorhydrique 12N et le reflux est maintenu 45mn. Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cm3 d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à I'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange hexane/acétone.On obtient 0,7g de cristaux blancs de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl)-2]-1 [(carboxy-6 naphtyl)-20 -1 méthane de point de fusion: 2120C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2802
Calculé: C: 83,83 H: 7,58 O: 8,59
Trouvé: 83,63 7,63 8,73
EXEMPLE IX
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'=-OCOCH3 , R"=H et R=-CO2H.
Une solution de 0,5g (1,29 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VI dans 50cm3 de dichlorométhane anhydre et 3,5cm3 (31 mmoles) d'anhydride acétique est agitée une semaine à température ambiante.
On verse alors dans 50cm3 d'eau et la phase de dichlorométhane est décantée, lavée abondamment à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage, le solide blanc obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant une trace d'acétone. On obtient 0,33g de cristaux blancs d'acide Etétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthyî3-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 178 C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C28H3004
Calculé: C: 78,11 H: 7,02 0: 14,87
Trouvé: 78,08 7,07 14,66
EXEMPLE X
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl)-2 éthényl-25 -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=méthano et R=-CO2CH3.
A une solution de 20cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à température ambiante, on ajoute 1,3g (3,1 mmoles) d'un mélange équimoléculaire de bromure de triphénylméthylphosphonium et d'amidure de sodium puis en îOmn, 1,2g 2g (3 mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl)-2 carbonyl]-6 naphtalène carboxylate de méthyle2, obtenu selon l'exemple I, de la demande française n 85.15106. La réaction est complète après 6h d'agitation à température ambiante. Après addition de 100cm3 de toluène puis de 50g de silice 60, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 par élution au dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans le méthanol. Après séchage, on obtient 0,9g d'aiguilles blanches de Ctétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-23 -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 1350C.
Le spectre 1H R.M.N 250 MHZ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C28H3002
Calculé: C: 84,38 H: 7,59 0: 8,03
Trouvé: 84,28 7,54 8,12
EXEMPLE XI
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7j8 naphtyl-2)-2 éthényl-2]-6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=méthano et R=-C02H.
Une suspension de 0,75g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2] -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 > obtenu à l'exemple X > est agitée 1h dans un mélange de 15cm3 d'alcool éthylique et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. On récupère le carboxylate insoluble et on le reprend par un mélange de 100cm3 de tétrahydrofuranne et de 50cm d'eau. Après refroidissement entre 0 et 50C, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique N puis extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange heptane/acétone.Après séchage, on obtient 0,6g d'aiguilles blanches d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-fl -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 220 C.
Le spectre H R.M.N 250 MHZ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H2802
Calculé: C: 84,34 H: 7,34 0: 8,32
Trouvé: 84,20 7,30 8,40
EXEMPLES XII et XIII
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxvméthyl -6 naphtalène carbinol-2
Composé de formule III dans laquelle: R'=OH, R"=H et R--CH2OH.
et du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'=-OC4H9 R"=H et R=-CH20H.
A une solution de 1,55g (4 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-6 naphtalène carboxylique-2, obtenu selon l'exemple Il de la demande française n085.15106, dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -300C et maintenue sous argon, on ajoute 40cm3 de solution molaire de borane dans le tétrahydrofuranne et agite 2h en laissant revenir à température ambiante. La solution est abandonnée une nuit à température ambiante puis refroidie à environ OOC, acidifiée par addition lente de 60cm3 d'acide chlorhydrique N et extraite à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite.L'huile brute obtenue contient deux produits qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Chacun des produits est à nouveau purifié séparément par chromatographie sur silice dans le même mélange éluant. On obtient ainsi 0,6g de Otétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj -6 naphtalène carbinol-2 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion: 1570C et 0,8g d'huile épaisse incolore correspondant au Etétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthylg -6 naphtalène carbinol-2.
Les spectres H R.M.N 250 MHZ des deux composés sont conformes aux structures décrites.
Analyses élémentaires respectives:
1) C26H3002
Calculé: C: 83,38 H: 8,07 0: 8,55
Trouvé: 83,43 8,08 8,59
2) C28H34O2
Calculé: C: 83,54 H: 8,51 0: 7,95
Trouvé: 83,54 8,72 8,18
EXEMPLE XIV
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'=-OC4Hg , R"=H et R=-C02H.
lère méthode:
A une solution de 0,6g (1,5 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl)-2 hydrométhyl] -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple VI, dans 20cm3 de-tétrahydrofuranne, agitée à température ambiante, on ajoute 10cm3 d'acide chlorhydrique 12N puis 2g de chlorure de calcium anhydre.
Après 1h d'agitation, on ajoute 75cm3 d'éther éthylique et décante la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. On obtient ainsi 0,62g d'acide p(tétraméthyl- 5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) chlorométhylj -6 naphtalène carboxylique-2 brut (solide blanc). On ajoute alors 20cm3 d'alcool butylique, agite 30mn à 60 C puis concentre sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel due silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90.Après évaporation et séchage sous vide à 80 C, on obtient 0,54g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2 sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion: 71-730C.
Le spectre 1H R.M.N 80 MHZ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C30H3603
Calculé: C: 81,04 H: 8,16 O: 10,80
Trouvé: 80,64 8,21 11,20
2ème méthode
A une solution de 0,4g (1 mmole) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthylj -6 naphtalène carbinol-2, obtenu selon l'exemple XIII, dans 10cm3 d'acétone, agitée à température ambiante, on ajoute une solution de 0,3g anhydride chromique dans 1,5cm3 d'eau et 0,25cm3 d'acide sulfurique à 98%.
Après 5h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par 25cm9 d'eau et extrait 3 fois par 100cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à I'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage, on obtient 0,26g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthylz -6 naphtalène carboxylique-2 sous la forme d'un solide blanc de point de fusion: 72-73 C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE XV
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyD -6 naphtaldéhyde-2.
Composé de formule III dans laquelle: R'=OH, R"=H et R--CH-O.
A une solution de 1,4g (3,7 mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj -6 naphtalène carbinol-2 obtenu selon l'exemple XII dans 25cm9 de dichlorométhane anhydre, on ajoute par portions en 10mn, O,8g (3,7 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et agite 1h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant un peu d'acétone.
Après filtration et séchage, on obtient 0,7g d'aiguilles blanches de
[(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-6 naphtaldéhyde-2 de point de fusion: 1480C.
Le spectre 1H R.M.N 250 MHZ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2802
Calculé: C: 83,83 H: 7,58 0: 8,59
Trouvé: 84,17 7,37 8,43
EXEMPLE XVI
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2
Composé de formule III dans laquelle R' et R" = hydroxyimino et R =-CO2C2H5
Une suspension de 1,94g (5mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbone -6 naphtalène carboxylique-2 dans 100cm3 d'éthanol absolu contenant 0,2cm3 d'acide sulfurique à 98% est chauffée au reflux jusqu a transformation complète en ester éthylique (16h).
On ajoute alors 695mg (lOmmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 1,9cm3 (13,5mmoles) de triéthylamine et chauffe à nouveau 15h au reflux.
La solution est alors refroidie à température ambiante puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange tétrahydrofuranne/éther éthylique 50/50, lavé à l'acide chlorhydrique 0,1N puis à l'eau. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le-solide blanc ainsi isolé est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans le minimum d'éthanol bouillant. On obtient ainsi, après séchage, 1,9g d'aiguilles blanches de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl]-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 de point de fusion : 179-180 C.
Le spectre 1H RMN 80 MHz est conforme à la struture attendue.
Analyse élémentaire : C28H31NO3
Calculé : C : 78,29 H : 7,27 N : 3,26 O : 11,17
Trouvé : 78,31 7,23 3,39 11,41
EXEMPLE XVII
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxySminométhylz -6 naphtalène carboxylique-2
Composé de formule III dans laquelle R' et R" " hydroxyimino et R = -COOH
Une solution de 0,76g (lJ8mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl] -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, obtenu selon l'exemple XVI, dans 10cm9 d'alcool absolu et 10cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée 2h à 50-600C. Après addition de 100cm d'eau, l'alcool est évaporé sous pression réduite. La solution aqueuse obtenue est refroidie entre 0 et 50C puis acidifiée par 5cm3 d'acide chlorhydrique 12N.Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide sur potasse à 70-800C puis recristallisé dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0,65g de cristaux blancs d'acide gtétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion : 2470C.
Les spectres RMN H 250 MHZ et I.R. sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE XVIII
Préparation du N-éthyl atétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl\-6 naphtalène carboxamide-2
Composé de formule III dans laquelle R' et R" = hydroxyimino et R = -CONHC2H5.
A une suspension de 1,24g (3mmoles) de N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbone -6 naphtalène carboxamide-2 et de 695mg (lOmmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40cm9 d'alcool absolu, on ajoute 1,06g (lOmmoles) de carbonate de sodium et chauffe 24h au reflux. La solution est alors évaporée à sec et le résidu repris par 100cm3 de dichlorométhane. Après lavage à l'eau la phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune pâle obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 éluée avec un mélange toluène/dichlorométhane/acétate d' éthyle 5/3/2 suivie d'une recristallisation dans le toluène.On obtient ainsi 0,9g de cristaux blancs de
N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl] -6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion : 1890C.
Les spectres RMN H 250 MHZ et I.R. sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C28H32N202
Calculé: C : 78,47 H : 7,53 N : 6,54 O: 7,47
Trouvé : 77,99 7,56 6,53 7,85
EXEMPLE XIX
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminôméthyfl -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2
Composé de formule III dans laquelle R' =-NH2 > R" = H et R=-CO2C2H5
A une suspension de 1,5g (0,023 mole) de zinc en poudre dans 20cm d'acide acétique glacial, on ajoute 0,9g (2,1 mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl] -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 décrit à l'exemple XVI et chauffe 30mn à 80"C. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 100cm3 de dichlorométhane et filtre.
Le filtrat est lavé trois fois par 50cm3 de solution aqueuse d'ammoniaque à 5% puis à liteau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans l'hexane. Après séchage, on obtient 0,69g d'aiguilles blanches de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl] -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 de point de fusion : 126"C.
Le spectre RMN H 80 MHZ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C28H33NO2
Calculé: C : 80,92 H : 8,00 N : 3,37 O: 7,70
Trouvé : 80,74 8,03 3,42 7,97
EXEMPLE XX
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl] -6 naphtalène carboxylique-2
Composé de formule III dans laquelle R' = NH2, R" w H et R =-C02H
Une solution de 0,63g (1,51 mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl3 -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 obtenu à l'exemple XIX dans 10cm3 d'alcool absolu et 10cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée 2h à 60-700C. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est évaporé sous pression réduite. La solution aqueuse obtenue est refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide à 800C sur potasse puis lavé à l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 0,54g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl]-6 naphtalène carboxylique-2 sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion : 286-288 C.
Les spectres RMN H 250MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITION
A. VOIE ORALE
Exemple 1- Comprimé de 0,2g
- Acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)
carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2 0,005g
- Amidon......................................... 0,110g
- Phosphate bicalcique 0,020g
- Silice.......................................... 0,020g
- Lactose......................................... 0,030g
- Talc............................................ 0,010g
- Stéarate de magnésium 0,005g
Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par la même quantité d'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-6 naphtalène carboxylique-2.
Exemple 2 - Suspension buvable en ampoules 5ml
- Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)
hydroxyméthylg -6 naphtalène carboxylique-2.. 0,005g - Glycérine , 0,500g
- Sorbitol à 70% ................................. 0,500g
- Saccharinate de sodium 0,010g
- Parahydroxybenzoate de méthyle................... 0,040g
- Arôme............................................ qs
- Eau purifiée qsp................................. 5,000ml
Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par la même quantité d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyla -6 naphtalène carboxylique-2.
B. VOIE TOPIQUE
Exemple 3 - Onguent
- N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8
naphtyl-2) hydroxyméthyD -6 naphtalène
carboxamide-2 0, îOOg
- Myristate d'isopropyle 81,620g
- Huile de vaseline fluide....................... 9,100g
- Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la
dénomination de "Aérosil 200"................... 9,180g
Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par 0,005g d'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbone -6 naphtalène carboxylique-2 ou encore par 0,1g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl3-6 naphtalène carboxylique-2.
Exemple 4 - Crème anti-séborrhéique
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde
d'éthylène) vendu sous la dénomination de
"Myrj 52" par la Société ATLAS................... 4,00g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de
sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde
d'éthylène vendu sous la dénomination de "Tween 20" par la Société ATLAS v. 1,8g
- Mélange de mono et distéarate de glycérol
vendu sous la dénomination de "GELEOL" par
la Société GATTEFOSSE............................ 4,2g
- Propylèneglycol 10,0g
- Butylhydroxyanisole 0,01g
- Butylhydroxytoluène............................. 0,02g
- Alcool céto-stéarylique......................... 6,2g
- Conservateurs.................................. qs
- Perhydrosqualène 18g
- Mélange de triglycérides caprylique-caprique
vendu sous la dénomination de "Miglyol 812"
par la Société DYNAMIT NOBEL 4,0g
- S-carboxyméthyl cystéine........................ 3,0g
- Triéthanolamine 99%............................. 2,5g
- N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro
5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène
carboxamide-2.................................... 0,10g
- Eau qsp......................................... 100g
Exemple 5 - Crème anti-séborrhéique
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde
d'éthylène) vendu sous la dénomination de
"Myrj 52" par la Société ATLAS................... 4,0g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de
sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde
d'éthylène, vendu sous la dénomination de
"Tween 20" par la Société ATLAS 1,8g
- Mélange de mono et distéarate de glycérol
vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la
Société GATTEFOSSE 4,2g
- Propylèneglycol................................. 10,0g
- Butylhydroxyanisole............................. 0,01g Butylhydroxytoluène 0,02g
- Alcool céto-stéarylique 6,2g
- Conservateurs................................... qsp
- Perhydrosqualène................................ 18,0g
- Mélange de triglycérides caprylique-caprique
vendu sous la dénomination de "Miglyol 812"
par la Société DYNAMIT NOBEL..................... 4,0g
- Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de
benzylthio-2 éthylammonium....................... 3,0g
- Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 7,8
naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbo
xylique-2........................................ 0,1g
- Eau qsp......................................... 100g
Exemple 6 - Lotion pour les cheveux
- Propylèneglycol................................. 20,0g
- Ethanol......................................... 34,87g
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400.. 40,0g
- Eau............................................. 4,0g
- Butylhydroxyanisole............................. 0,01g
- Butylhydroxytoluène 0,02g
- N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-2)
carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2 0,10g
- Minoxidil...................................... 1,0g
Exemple 7 - Gel anti-acné
- N-éthyl [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)
carbone -6 naphtalène carboxamide-2 .. 0,05g
- Alcool isopropylique........................... 40,0g
- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la
dénomination "CARBOPOL 940" par la
Société GOODRICH CHEMICAL CO..................... 1,0G
- Triéthanolamine 99%............................. 0,6g
- Butylhydroxyanisole 0,Olg
- Butylhydroxytoluène............................. 0,02g
- Tioxolone....................................... 0,5g
- Propylèneglycol 8,0g
- Eau purifiée qsp............................... 100g
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2 ou par 0,lg de
N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxamide-2 ou encore par 0,1g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8) 8) naphtyl- carboxy-6 naphtyl)--1 méthane.

Claims (25)

REVENDICATIONS
1. Composés bicycliques naphtaléniques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
Figure img00320001
dans laquelle:
A représente un radical méthylène ou diméthylène,substituésou nonX par un radical alkyle inférieur,
R1 , R2 , R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
ou R1 et R3 pris ensemble forment un pont méthylène ou diméthylène, quand
A représente un radical diméthylène,
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino,
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (-N-OH),
R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5 >
R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 ou le radical
Figure img00320002
Figure img00320003
R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical
p étant 1, 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical diméthylène non substitué lorsque R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkoxy est le radical méthoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH, -N02 , un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste de sucres aminés dérive de glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment, avec un atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
Figure img00340001
dans laquelle:
R' représente un radical OH ou un atome d'hydrogène,
R" représente un atome d'hydrogène,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0),
R représente le radical -CH2OH ou le radical -COOR6, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
Figure img00340002
dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
R" représente un atome d'hydrogène,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical méthano ("CH2),
et R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5,
R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR6 ou le radical
Figure img00350001
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou r" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
1) [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl]-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
2) Acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbone 2 -6 naphtalène carboxylique-2,
3) [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxylate de méthyle2,
4) Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-6 naphtalène carboxylique-2,
5) Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyg -6 naphtalène carboxylique-2,
6) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2,
7) N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj -6 naphtalène carboxamide-2,
8) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2] -1 Ccarboxy-6 naphtyl > -32 -1 méthane,
9) N-éthyl [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl]-6 naphtalène carboxamide-2,
10) N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyle -6 naphtalène carboxamide-2,
11) N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthylz -6 naphtalène carboxamide-2,
12) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2,
13) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro -5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2] -6 naphtalène carboxylate de méthyle2, 14) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5t6,7,8 > 8 naphtyl-2)-2 éthényl-2] -6 naphtalène carboxylique-2,
15) C(tétraméthyl-5,5 > 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylg -6 naphtalène carbinol-2,
16) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2,
17) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthy3l -6 naphtalène carboxylique-2,
18) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-6-naphtaldéhyde-2
19) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl]-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2,
20) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy-6 naphtalène carboxylique-2,
21) N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy-6 naphtalène carboxamide-2,
22) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl -36 6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2,
23) Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhy-6 naphtalène carboxylique-2.
14. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique dans les conditions de la réaction de Friedel
Crafts un halogénure tel qu'un chlorure d'acide correspondant à la formule suivante:
Figure img00370001
sur un composé naphtalénique de formule:
Figure img00370002
dans lesquels:
A, R1 à R4 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, R6 étant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, que l'on procède, si nécessaire à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation subséquente dudit céto-acide en amide correspondant par action d'une amine de formule:
Figure img00370003
dans laquelle::
r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en hydroxyacide ou en diol et à l'oxydation éventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 250C sous agitation.
16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl diimidazole
17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence du borohydrure de sodium dans le T.H.F.
18. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium.
19. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composévde formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou-obtenu selon l'une quelconque des'revendications 14 à 18.
20. Médicament selon la revendication 19, caractérisé par le fait qu'il est administré à une dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel.
21. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou obtenue selon l'une quelconque des revendications 14 à 18.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0005 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).
23. Utilisation d'un composé, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 14 à 18, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
24. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire.
caractérisée par le fait qu'elle contient -dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou obtenue selon l'une quelconque des revendications 14 à 18.
25. Composition cosmétique selon la revendication 24, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
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