CH671395A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH671395A5
CH671395A5 CH507086A CH507086A CH671395A5 CH 671395 A5 CH671395 A5 CH 671395A5 CH 507086 A CH507086 A CH 507086A CH 507086 A CH507086 A CH 507086A CH 671395 A5 CH671395 A5 CH 671395A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
alkyl
group
characterized
agents
Prior art date
Application number
CH507086A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Lang
Jean Maignan
Serge Restle
Gerard Malle
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR8505606A priority Critical patent/FR2580277B1/fr
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of CH671395A5 publication Critical patent/CH671395A5/fr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008Preparations for oily skin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toilet preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toilet preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toilet preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67Vitamins
    • A61K8/671Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q7/00Preparations for affecting hair growth
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46Friedel-Crafts reactions
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/58Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q19/00Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10Washing or bathing preparations
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILET PREPARATIONS
    • A61Q5/00Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02Preparations for cleaning the hair

Description

DESCRIPTION L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués-2 du naphthalène ainsi qu'un procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit dans des compositions cosmétiques, soit pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), au traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et au traitement de I'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, ainsi que dans la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement dans le domaine des affections ophtalmologiques, notamment au traitement des cornéopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie [voir à cet égard la publication «EXPERIENTIA», volume 34, pages 1105-1119 (1978)]; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde». On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés,

être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet de type rétinoïde recherché (voir à cet égard «EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Jan-vier-Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15); P. LOELIGER ET COLL. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I):

La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (I) est identique à celle de l'acide rétinoïque naturel de formule (II):

On connaît également, par la demande de brevet allemand 2 437 607, une famille de composés à action de type rétinoïde correspondant à la formule générale (III):

formule dans laquelle les substituants R2 et R4, entre autres, forment ensemble un noyau benzénique accolé au premier, le composé de formule (III) correspond alors à un dérivé du naph-talène substitué en position 2 par une chaîne diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des composés (I) et (II) précités.

On connaît également, par le brevet allemand n° 3 121 091, un composé à action antiséborrhéique, correspondant à la formule générale (IV):

COY

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 395

4

formule dans laquelle n est égal à 0 ou 1, ce qui signifie que la chaîne latérale comporte au maximum deux doubles liaisons, et dans laquelle R' i et R' 2 peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé au premier, de sorte que le composé résultant soit un dérivé du naphtalène substitué en position 2.

On connaît également, par le brevet américain n° 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoïque de formule:

COOH

R pouvant signifier l'hydrogène.

Enfin, M. AKHTAR et COLL. ont décrit, dans la publication «J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1982, page 44» l'aldéhyde de formule (V):

CHO

de même que l'ester de formule

Il convient de noter que cette publication ne donne aucune indication sur le fait que l'aldéhyde de formule (V) pourrait présenter une quelconque action médicamenteuse ou cosmétique. Quant à l'ester éthylique de formule (Va), il n'est cité qu'au titre de produit intermédiaire.

On a constaté, selon l'invention, que l'aldéhyde de formule (V) présente une action rétinoïque et que l'on pouvait synthétiser des composés de formule (V) modifiés par la présence de substituants sur le noyau naphtalénique et/ou par le remplacement de la fonction aldéhyde par d'autres fonctions, ces composés bénéficiant toujours de l'action rétinoïque.

L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (VI):

formule dans laquelle:

Ri, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C6, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en Ci-Cö", et

A représente un groupement -COR5 dans lequel R5 est: a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants Ri à R4 est différent de l'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; un radical amino; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyle et/ou pouvant être interrompu par un ou plusieurs hétéroatome(s), tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un radical arylamino; un radical benzylamino; ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique;

le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine;

b) un groupement -OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cö lorsque l'un des substituants Ri à R4 est différent de l'hydrogène, un radical mono-ou polyhydroxyalkyle en Ci-C6, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre; et les sels et isomères de ce composé chimique.

Parmi les radicaux alkyle en Ci-Cs particulièrement utilisables dans les significations des radicaux Ri à R4 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.

Lorsque A représente un groupement -COORô , le groupement -ORô étant dérivé d'un sucre, ce dernier est pris notamment dans le groupe formé par le glucose, le mannitol et l'érythritol.

Les composés de formule (VI) ou leurs isomères, lorsqu'ils se présentent sous forme de leurs sels, sont avantageusement les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, les composés de formule (VI) comportant alors au moins une fonction acide libre.

Parmi les composés de formule (VI), on préfère ceux répondant à la formule (VI' ) suivante:

formule dans laquelle:

Ri, R2, R3 et R4 pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des deux noyaux ou sur les deux à la fois, représentent H, un radical alkyle en C1-C6 ou alkoxy, deux au moins étant différents de H; et

A désigne:

a) -COR5, R5 étant un radical amino, mono- ou dialkylamino,

b) -COORó, Ró ayant les valeurs indiquées ci-dessus.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de formule (VI). Selon ce procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 395

Ri, R2, R3 et R4 ayant les significations indiquées plus haut, X représentant un atome d'halogène et

R représentant la chaîne substituante de formule (VII):

(VII)

a) dans une première étape, on acyle le noyau naphtalène par une réaction de Friedel et Craft;

15 b) dans une deuxième étape, on réduit Pacyl-naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant;

c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool, un 20 trihalogénure de phosphore PX3 pour obtenir un (halogeno-l'

éthyl)-2 naphtalène;

d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équi-

, . ,, ., ,s „ , ,. valent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré.

Les sels de (triphenylphosphonium-1 ethyl)-2 naphtalene sont des composés connus que l'on peut avantageusement obte- 25 L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le nir de la façon suivante: schéma opératoire ci-dessous:

dans laquelle A a la signification indiquée précédemment.

671 395

6

Parmi les aldéhydes RCHO que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publication précitée EXPERIENTIA 1978, 34, pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b et 58, 10066e); dans ce procédé, on fait réagir, en présence d'hydrure de sodium, dans le tétrahydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insaturé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore; le produit de condensation est alors hydrolysé par l'acide phosphorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recristallisation.

Le composé de formule (VI) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant A. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant A, on citera, par exemple, la préparation d'alcools d'acides et de leurs sels, et d'amides, à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

Les composés de formule (VI) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en composés purs eis et trans.

Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule:

formule dans laquelle:

Ri, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cj-Cö, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en Ci-Cô; et

A représente un groupement -COR5, dans lequel R5 est:

a) un atome d'hydrogène; un radical alkyle en Ci-C^; un radical amino; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un radical dialkylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un radical arylamino; un radical benzylamino; ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique;

le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine;

b) un groupement -OR« dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cô, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en Ci-Cô, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -ORö pouvant également être dérivé d'un sucre;

et les sels et les isomères de ces composés ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le psoriasis rhumatoïde; ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de I'atopie cutanée comme l'eczéma ou de I'atopie respiratoire; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par le ultra-violets (carcino-génèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé de formule (VI A) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés de formule (VI A) sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01% et 1% en poids.

Lorsque les composés de formule (VI A) sont utilisés par voie topique, ils sont présentés, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibé. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut, avantageusement, utiliser des solutions à environ 0,01%-0,3% en poids de substance(s) aetive(s) et des crèmes à environ 0,02%-0,5% en poids de substance(s)

active(s).

Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.

Les substances pharmaceutiquement actives peuvent également être administrées par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance(s) active(s) par ml.

Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.

Le support pharmaceutiquementacceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

671 395

vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Les composés de formule (VI A), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement contre les effets néfastes du soleil.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance^) active(s) au moins un composé de formule (VI A) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un des ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.

La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiomorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti-séborrhéiques ou anti-acnéiques, tels que la S-carboxyméthylcy-stéine, le S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, le tioxolone et le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromyci-ne et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les isothiazo-linones; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le «Minoxidil» (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide, le Phény-toïn et l'iodure d'oxapropanium; l'acide nicotinique et ses esters; des agents anti-inflammatoires (steroïdiens ou non-ste-roïdiens); des caroténoïdes et, notamment le p-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides éicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11, leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A et des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

L'exemple A, qui est ci-après décrit, ne fait pas partie de l'invention et correspond à la préparation du bromure de di-méthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène.

On prépare de la même façon, le bromure de (triphenyl-phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, le bromure de diméthyl-1,4 (triphenylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, le bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène et le bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphospho-nium-1' éthyl)-2 naphtalène, en partant, au lieu de l'acétyl-2 di-méthyl-6,7 naphtalène, respectivement de l'acétyl-2 naphtalène, de l'acétyl-2 diméthyl-1,4 naphtalène, de l'acétyl-2 diméthyl-3,7 naphtalène et de l'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène, ce dernier étant préparé suivant une méthode décrite par M. FETIZON et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 30 28, 1975 en traitant le diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalène dans le méthanol en présence d'acide chlorhydrique concentré.

Ce diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalène est lui-même préparé par réaction de cycloaddition du benzyne sur le diméthyl-2,5 furanne suivant la méthode de M.S. Newmann et coll. J.O.C., 40 (2), 262-4 (1975).

Les exemples de préparation 1 à 8 conduisent à des composés selon l'invention ayant tous la structure trans.

Exemple A

Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène

Première étape: préparation de l'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est maintenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.

La phase organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séché sur sulfate de magnésium.

Par évaporation, à l'évaporateur rotatif, du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisation dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène.

Deuxième étape: préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' éthyl-2 naphtalène.

A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de borohydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la température est maintenue inférieure à 50°C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ est transformée.

On ajoute alors au mélange 400 cm3 d'eau. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique, puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.

Troisième étape: préparation du (bromo-ï éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène

A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm3 de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm3 de dichlorométhane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape.

Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène.

Quatrième étape: préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à la température ordinaire, 1,1 équivament de triphénylphosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphénylphosphonium

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 395

8

précipité au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est esoré puis séché.

On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalène.

Exemple 1

Préparation du tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

On met en suspension 30 g (0,06 mole) de bromure de (triphénylphosphonium-1 ' éthyl)-2 naphtalène, et 30 g de carbonate de potassium dans 750 cm3 d'isopropanol. On chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on additionne, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, 10 g (0,06 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle. Après addition, on chauffe, pendant 5 heures au reflux de l'isopropanol, jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Le milieu réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat est concentré de moitié sous pression réduite et refroidi dans un bain de glace. Le produit attendu cristallise et on récupère 9,5 g d'ester dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H est conforme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de 99-101 °C.

Exemple 2

Préparation de l'acide tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque.

COOH

On met 9,5 g de l'ester de l'exemple 1 en suspension dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50°C à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on dilue de moitié la phase aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère 6,6 g d'acide tout-trans pur, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ acide acétique. Le point de fusion du produit est de 208-210°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

CHO Calculé pour C19H18O2 81,98 6,52 11,50

Trouvé 81,80 6,52 11,42

Exemple 3

Préparation du tout-trans(diméthy1-1,4 naphthyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

On met en suspension 39 g (0,0743 mole) de bromure de diméthyl-1,4 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à 0°C et on ajoute, sous atmosphère inerte, 40 cm3 de n-butyllithium 2,5 M, jusqu'à solubilisatiOn totale du sel de départ. On agite pendant 1 heure, puis on ajoute goutte à goutte, à l'abri de la lumière, 10 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de n-butyllithium, puis 15 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante pendant une nuit, puis on acidifie avec 15 cm3 d'acide acétique dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle et purification par Chromatographie sur gel de silice, on récupère 9,5 g de l'ester attendu dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H est conforme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester est de 72°C.

Exemple 4

Préparation de l'acide tout-trans(diméthyl-l,4 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque

COOH

On met 9 g de l'ester obtenu à l'exemple 3 en suspension dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le résidu sur 250 cm3 d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère 5 g d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le méthanol. Le point de fusion du produit est de 218-220°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

CHO Calculé pour C21H22O2 82,32 7,24 10,44

Trouvé 82,28 7.26 10,55

Exemple 5

Préparation du tout-trans(diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

A une suspension de 10,5 g (0,02 mole) de bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, préparé à l'exemple A, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C, 15 cm3 de n-butyllithium (1,6 M), jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute 1 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de n-butyllithium et 3,3 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

671 395

après 2 heures d'agitation, on acidifie avec de l'acide acétique. Le mélange est versé sur 300 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et purifié par Chromatographie sur gel de silice. On récupère 3 g du produit attendu après recristallisation dans le méthanol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H est conforme à la structure attendue. Le produit fond à 104°C.

Exemple 6

Préparation de l'acide tout-trans(diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque

COOH

On chauffe, à 50°C, 2,5 g de l'ester de l'exemple 5 en suspension dans 75 cm3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse 6N (50/50), jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le résidu dans 100 cm3 d'eau et on effectue une première extraction à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu est extrait à l'éther. On récupéré 1,1g d'acide tout-trans pur, après recristallisation dans le méthanol. Le point de fusion de cet acide est de 202-203°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

CHO Calculé pour C21H22O2 82,32 7,24 10,44

Trouvé 82,36 7,27 10,49

Exemple 7

Préparation du tout-trans(diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

COOC,H,

A une suspension de 5,2 g (0,01 mole) de bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à 0°C, 7 cm3 de n-butyllithium 1,6 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 1 cm3 de dichlorométhane, puis 1,7 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 3 heures d'agitation, on acidifie avec de l'acide acétique. On verse le mélange sur 150 cm3 d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on purifie par Chromatographie sur gel de silice. On récupère 1,2 g de produit pur après recristallisation dans le méthanol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H est conforme à la structure attendue. Le produit fond à 131-133°C.

Exemple S

Préparation de l'acide tout-trans(diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque

COOH

On porte à 50°C, 1,1 g de l'ester de l'exemple 7 en suspension dans 35 cm3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse 6N (50/50) et on chauffe jusqu'à disparition de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le réside dans 100 cm3 d'eau et on extrait une première fois à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupère 540 mg d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le méthanol. Le point de fusion du produit est de 226°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

CHO Calculé pour C21H22O2 82,32 7,24 10,44

Trouvé 82,40 7,21 10,30

Exemple 9

Préparation du tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

,COOC„H

CH,0

et du tout-trans(diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

COOC.H,

H'

A une suspension de bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne agitée sous atmosphère d'argon à —30°C, on ajoute lentement 5 cm3 de butyllithium (2,5 M dans l'hexane). Après 30 minutes, l'excès de butyllithium est détruit par ajout de 2 cm3 de dichlorométhane. Puis à une température de —10°C, on ajoute, en environ 30 minutes, une solution de 1,91 g (11,3 mmoles) de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle dans 20 cm3 de T.H.F. Après 3 heures d'agitation à 0°C, la réaction est terminée. Au mélange à —30°C, on ajoute alors 100 cm3 d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décantée,

lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.

Après évaporation et séchage, le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de.silice. En éluant au mélange hexane/éther (80/20), le tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 d'éthyle est entraîné. Après évaporation de l'éluant, on obtient 1,4 g de produit qui est recristallisé dans 40 cm3 de méthanol. On isole ainsi 1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 101 °C.

En utilisant un éluant plus polaire toluène-dichloro-mé-thane-acétate d'éthyle (5-3-2), le tout-trans(diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle est entraîné. Après évaporation du solvant, on obtient 0,5 g de produit que l'on recristallise dans un mélange toluène/hexane. On isole ainsi 0,35 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 139°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 395

10

Exemple 10

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oïque de l'acide chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupère 600 mg d'acide pur attendu, après recristallisation dans la méthyléthylcétone. Le point de fusion de cet acide est de 248-249°C.

OOH

Une suspension de 0,7 g (2 mmoles) de tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate d'éthyle est agitée 2 heures à 78C dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de potasse aqueuse 6N. On ajoute au mélange 50 cm3 d'eau et l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée par addition de 60 cm3 d'eau, puis à 5°C acidifiée par ajout de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis séché et recristallisé dans un mélange de 30 cm3 d'acétonitrile et 90 cm3 d'acétone. On isole ainsi 0,5 g d'acide tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoïque-2,4,6 sous forme de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 256°C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

Calculé pour C22H24O3 Trouvé

C 78,54 78,20

H

7,19 7,44

O 14,27 14,35

ANALYSE ELEMENTAIRE:

Calculé pour C22H24O3 Trouvé

C 78,54 78,35

H

7,19 7,22

O 14,27 13,99

Exemple 13

Préparation duN-éthyl tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénamide

15 A une solution de 2 g d'acide tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoïque-2,4,6 obtenu à l'exemple 10 dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 1,95 g de 1,1' paracarbonyl-diimidazole et on chauffe ce milieu réactionnel à 50°C pendant trois heures. Après refroidis-20 sement à 0°C, on ajoute en large excès (5 cm3 environ) d'éthyl-amine anhydre et on agite pendant 12 heures à la température ambiante. Puis, on verse le milieu réactionnel sur 500 cm3 d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 100 cm3 d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on 25 concentre sous pression réduite. On récupère 750 mg du produit attendu par recristallisation dans le toluène. Ce produit fond à 194-195°C et le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H correspond à la structure attendue.

Exemple 11

Préparation du tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle et de son isomère-2(E), 4(E), 6(Z)

On réalise une suspension de 17,6 g (0,032 mole) de bromure de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-l éthyl triphényl-phosphonium et de 8,8 g (0,064 mole) de carbonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol. On porte cette suspension à 70°C et on ajoute, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, 5,4 g (0,032 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiè-noate-2,4 d'éthyle et on chauffe pendant environ 4 heures au reflux de l'isopropanol jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Plus on filtre à chaud sur silice: le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans le minimum de méthanol chaud. On obtient par cristallisation 5,4 g d'ester qui est en fait un mélange des deux isomères.

En réalisant une recristallisation dans environ 160 cm3 de méthanol, on obtient une première fraction de 4,1 g du tout-trans(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrié-noate-2,4,6 d'éthyle dont les caractéristiques physiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 9. En concentrant les filtrats, on obtient une seconde fraction de 1,2 g d'un ester dont le point de fusion est de 118-119°C et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H correspond à la structure (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2(E) 4(E), 6(Z) d'éthyle.

Exemple 12

Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2(E), 4(E), 6(Z) oïque

On réalise une suspension de 1 g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2(E), 4(E), 6(Z) d'éthyle obtenu à l'exemple 11 dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 de potasse aqueuse 6N; puis on chauffe cette suspension à 50°C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore alors l'éthanol sous pression réduite; on dilue de moitié la phase aqueuse et on acidifie avec

30 ANALYSE ELEMENTAIRE:

Calculé pour C24H29O2 Trouvé

C 79,30 79,23

H

8,04 8,06

N

3,85 3,89

O

8,80 9,04

35

Exemple 14

On prépare la suspension suivante, à 0,05% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une capsule:

— Composé de l'exemple 8 40 — Huile de paraffine q.s.p.

0,25 mg 0,5 ml

Les capsules utilisées sont des capsules molles dont l'enveloppe présente la formulation suivante:

— Gélatine officinale 45 — Glycérine

— Sorbitol à 70%

— Gomme arabique

— Edulcorant

— Opacifiant (TÌO2) 50 — Conservateur

53,0 g 17,0 g 17,0 g 13,0 g q.s. q.s. q.s.

55

60

Dans cette suspension, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par celui de l'exemple 2 ou celui de l'exemple 10.

Les constituants sont mélangés à chaud. On effectue une concentration à chaud du mélange obtenu jusqu'à la consistance voulue. Le remplissage de chaque capsule par la suspension sous-indiquée est fait par injection du liquide actif entre deux parois d'enveloppe, puis sôudure simuntanée et découpage.

On administre à un individu adulte 2 capsules par jour pour le traitement du rhumatisme psoriasique et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

Exemple 15

On prépare la formulation suivante, constituée par une poudre à 0,1% de produit actif, conditionnée dans une gélule:

Composé de l'exemple 6 ou 9a Stéarate de magnésium

0,3 mg 3,0 mg

11

671 395

— Silice vendue sous la dénomination commerciale «AEROSOL 200» par la société «DEGUSSA» 30,0 mg

- Lactose q.s.p. 0,3 ml

Les gélules utilisées présentent une enveloppe standard calibre n° 3 opaque.

On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

Exemple 16

On prépare la formulation suivante, constituée par une solution aqueuse à 0,3% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une ampoule de soluté buvable de 10 ml.

0,03 g

0,10 g 0,07 g 10,00 g

Exemple 17

On prépare un gel hydroalcoolique en réalisant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 4 ou 13

— Ethanol

- Eau

- Hydroxypropylcellulose

0,10 g 50,00 g 48,00 g 2,00 g

Ce gel est appliqué sur une peau du type acnéique à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 18

On prépare une lotion en réalisant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 6 ou 4 0,01 g

— Polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 59,99 g

— Ethanol 40,00 g

Cette lotion anti-séborrhéique est appliquée 2 fois par jour sur l'ensemble d'une chevelure. On constate une amélioration significative après 3 semaines de traitement.

Cette lotion peut être appliquée également sur peaux grasses.

Exemple 19

On prépare un onguent hydroéliminable en réalisant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 2 0,50 g

— Polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 59,50 g

— Polyéthylèneglycol de poids moléculaire 4000 25,00 g

— Huile de vaseline 15,00 g

Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau ichtyosique et on constate une amélioration significative dans un détail compris entre 3 et 4 semaines, suivant la gravité du cas traité.

Exemple 20

On prépare un onguent hydrophobe ayant la formulation suivante:

5 — Composé de l'exemple 8

- Silice micronisée

— Huile de vaseline

1,00 g 10,00 g 89,00 g

Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau du type physiologiquement sèche et on constate une amélioration significative dans un délai de 15 jours.

Exemple 21

On prépare une lotion anti-séborrhéique en réalisant la for-iî mulation suivante:

— Composé de l'exemple 4 ou 9a

— Monooléate de sorbitol polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale «POLYSORBATE 80»

- Saccharinate de sodium

- Soluté isotonique de chlorure de sodium q.s.p.

Les ampoules teintées sont remplies sous gaz inerte. On administre à un individu adulte 1 à 3 ampoules par jour pour le traitement des cas graves d'acné ou de rhumatisme pso-riasique et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

20

— Composé de l'exemple 4

— Propylèneglycol

— Butylhydroxy toluène

— Ethanol (à 95°) q.s.p.

0,025 g 5,000 g 0,100 g 100,000 g

Cette lotion est appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.

Exemple 22

On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante:

- Stéarate de polyoxyéthyléné (40 moles d'oxyde 30 d'éthylène) vendu sous la dénomination de

«Myrj 52» par la Société «Atlas» 4 g

- Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de

35 «Tween 20» par la Société «Atlas» 1,8 g

- Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «GELEOL»

par la Société «GATTEFOSSE» 4,2 g

- Propylèneglycol 10 g 40 — Butylhydroxyanisole 0,01 g

- Butylhydroxytoluène 0,02 g

- Alcool céto-stéarylique 6,2 g

- Conservateurs q.s.

- Perhydrosqualène 18 g 45 - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812»

par la Société «Dynamit Nobel» 4 g

- S-carboxyméthyl cystéine 3 g

- Triéthanolamine 99% 2,5 g so — Composé de l'exemple 10 0,02 g

- Eau q.s.p. 100 g

Exemple 23

On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante:

55

— Stéarate de polyoxyéthyléné (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de «Myrj 52» par la Société «Atlas»

60 — Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la Société «Atlas»

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol 65 vendu sous la dénomination de «GELEOL»

par la Société «GATTEFOSSE»

— Propylèneglycol

— Butylhydroxyanisole

4 g

1,8 g

4,2 g 10 g 0,01g

671 395

12

■ Butylhydroxytoluène

• Alcool céto-stéarylique

■ Conservateurs q.s.p.

■ Perhydrosqualène

• Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par la Société «Dynamit Nobel»

■ Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium Composé de l'exemple 13

Eau q.s.p.

Exemple 24

0,02 g 6,2 g

18 g

4 g

3 g 0,05 g 100 g

On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Ethanol Propylèneglycol

Diméthyléther du polytétrahydrofuranne Composé de l'exemple 9 Butylhydroxytoluène

Exemple 25

45 g 44,85 g 10 g 0,1 g 0,05 g

On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Alcool éthylique Propylèneglycol

■ Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «CARBOPOL 940» par la Société «GOODRICH CHEMICAL Co»

• Triéthanolamine 99%

Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène

• Eau purifiée

■ Composé de l'exemple 13

■ Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3' dicamphosulfonique-10,10'

Exemple 26

44 g 44,07 g

1 g 0,5 g 0,01g 0,02 g 10 g 0,10 g

0,5 g

On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination de «GELOT 64»

par la Société «GATTEFOSSE»

Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination de «Labrafil M 2130 CS»

par la Société «GATTEFOSSE» Perhydrosqualène

Colorant q.s.

Conservateurs q.s.

Parfums q.s.

Tioxolone

Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 Eau purifiée

• Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique

Composé de l'exemple 13

Exemple 27

15 g

8 g 10 g

0,4 g

8 g

58,5 g

0,05 g

0,05 g

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Propylèneglycol 20 g

— Ethanol 34,92 g

— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 40 g

— Eau 4 g

— Butylhydroxyanisole 0,01 g

— Butylhydroxytoluène 0,02 g 5 — Composé de l'exemple 10 0,05 g

— Minoxidil 1 g

Exemple 28

On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants:

— Stéarate de polyoxyéthyléné (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de

«Myrj 52» par la Société «Atlas» 4 g 15 — Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de

«Tween 20» par la Société «Atlas» 1,8 g

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol 4,2 g 20 — Propylèneglycol 10 g

— Butylhydroxyanisole 0,01 g

— Butylhydroxytoluène 0,02 g

— Alcool céto-stéarylique 6,2 g

— Conservateurs q.s.

25 — Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 18 g

— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812»

par la Société «Dynamit Nobel» 4 g

— Composé de l'exemple 10 0,02 g 30 - Eau q.s.p. 100 g

Exemple 29

On prépare un gel anti-acné en réalisant la formulation sui-35 vante:

— Composé de l'exemple 10

— Alcool isopropylique

— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «CARBOPOL 940» par la

' Société «GOODRICH CHEMICAL Co»

— Triéthanolamine 99%

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Tioxolone

— Propylèneglycol

— Eau purifiée q.s.p.

0,10 g 40 g

1 g 0,6 g 0,01g 0,02 g 0,5 g 8 g 100 g

Exemple 30

50 On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante:

— Stéarate de polyoxyéthyléné (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de

55 «Myrj 52» par la Société «Atlas» 4,4 g

— Alcool céto-stéarylique 6,2 g

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «GELEOL»

par la Société «GATTEFOSSE» 4,3 g

60 - Butylhydroxyanisole 0,05 g

— Butylhydroxytoluène 0,05 g

— Gomme de xanthane 0,25 g

— Myristate d'isopropyle 4 g

— Composé de l'exemple 2 0,1 g 65 — Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3'

dicamphosulfonique-10,10' 2 g

— Triéthanolamine 99% 1 g

— Eau déminéralisée q.s.p. 100 g

Exemple 31

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en pro-

cédant au mélange des ingrédients suivants:

- Propylèneglycol

13,96

g

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 300

40

g

- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 1500

32

g

- Isopropanol

12

g

— Butylhydroxyanisole

0,01

g

— Butylhydroxytoluène

0,02

g

— Composé de l'exemple 4

0,01

g

— Minoxidil

2

g

Exemple 32

Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel réalisant la formulation suivante:

— Alcool éthylique 48,4 g

— Propylèneglycol 50 g

— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «CARBOPOL 940» par la Société «GOODRICH CHEMICAL Co» 1 g

— Diisopropanolamine 99% 0,3 g

— Butylhydroxyanisole 0,05 g

671 395

— Butylhydroxytoluène 0,05 g

— a-tocophérol 0,1 g

— Composé de l'exemple 10 0,1 g

5 Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 10 par celui de l'exemle 2.

b) on prépare un gel réalisant la formulation suivante:

— Alcool éthylique 5 g

— Propylèneglycol 5 g

— Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique 0,05 g

— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «CARBOPOL 940» par la Société «GOODRICH CHEMICAL Co» 1 g

15 — Triéthanolamine 99% 1 g

— Laurylsulfate de sodium 0,1 g

— Eau purifiée 75,05 g

— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25% 12,8 g

20 Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.

Il est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

13

v

Claims (16)

  1. 671 395
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux alkyle, qui y interviennent pour les significations des radicaux Ri à R4, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composé chimique correspondant à la formule générale (VI):
    formule dans laquelle:
    Ri, R2, R3 et R4 pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cö, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy en Ci-Ce; et
    A représente un groupement -COR5 dans lequel R5 est: a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants Ri à R4 est différent de l'hydrogène; un radical alkyle en Ci-Cô; un radical amino; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatome(s); un radical arylamino; un radical benzylamino ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique; le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine;
    b) un groupement -ORô dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Q-C6 lorsque l'un des substituants Ri à R4 est différent de l'hydrogène, un radical mono-ou polyhydroxyalkyle en Ci-Cô, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -ORô pouvant également être dérivé d'un sucre; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.
  3. 3
    671 395
    3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (VI) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, le composé de formule (VI) comportant au moins une fonction acide libre.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel:
    Ri, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle Ci-Cö ou alcoxy Ci-Cô, et
    A désigne:
    . -COR5, R5 étant un radical amino, mono- ou dialkylamino,
    . -COORô, Rô ayant les significations indiquées dans la revendication 1.
  5. 5
    5. Procédé de préparation des composés de formule (VI), caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non de formule:
    Ri, R2, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1, X représentant un atome d'halogène et R représentant la chaîne substituante de formule:
    dans laquelle A a la signification indiquée à la revendication 1.
  6. 6. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé correspondant à la formule:
    formule dans laquelle:
    Ri, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cô, un groupement hydroxyle ou un radical alkoxy en Ci-C6; et
    A représente un groupement -COR5, dans lequel R5 est:
    a) un atome d'hydrogène; un radical alkyle en CrC6; un radical amino; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, un radical dialkylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes; un radical arylamino; un radical benzylamino; ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique; le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine;
    b) un groupement -ORó dans lequel Rô est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cô, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en Q-Cö, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué; le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre, et/ou au moins un sel de ce composé, et/ou au moins un isomère de ce composé.
  7. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosifor-mes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantai-res, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement d'affections rhumatismales telles que le psoriasis rhumatoïde, au traitement de I'atopie cutanée telle que l'eczéma, et de I'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses bulleuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du collagène, de la carcinogénèse solaire, dans l'épidermodysplasie verruciforme, ainsi qu'aux traitements d'ordre opthalmologique, notamment au traitement des cornéo-pathies.
  8. 8. Composition selon la revendication 6 ou 7, destinée à la voie topique ou oculaire, caractérisée par le fait que la concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,0005% et 2% en poids et de préférence entre 0,01% et 1% en poids.
  9. 9. Composition selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pomade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.
  10. 10. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de substance(s) active(s).
    10
  11. 11. Composition selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylène-glycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les épaississants.
  12. 12. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé tel que défini à la revendication 6 et/ou au moins un sel de ce composé et/ou au moins un isomère de ce composé.
  13. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement et la prévention contre les effets néfastes du soleil.
  14. 14. Composition selon la revendication 12 ou 13, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) active(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.
  15. 15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  16. 16. Composition selon l'une des revendications 6 à 15, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents antiséborrhéiques, anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents antipsoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
CH507086A 1985-04-15 1986-04-14 CH671395A5 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8505606A FR2580277B1 (fr) 1985-04-15 1985-04-15 Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH671395A5 true CH671395A5 (fr) 1989-08-31

Family

ID=9318210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH507086A CH671395A5 (fr) 1985-04-15 1986-04-14

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4879284A (fr)
JP (1) JP2733656B2 (fr)
BE (1) BE904595A (fr)
CH (1) CH671395A5 (fr)
DE (2) DE3690187T1 (fr)
FR (1) FR2580277B1 (fr)
GB (1) GB2185253B (fr)
IT (1) IT1203552B (fr)
NL (1) NL193981C (fr)
SE (2) SE468986B (fr)
WO (1) WO1986006064A1 (fr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
NZ248794A (en) * 1992-09-29 1995-01-27 Adir 3-carboxy-(and phosphonoxy-)alkatriene-substituted chromene derivatives and medicaments
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP1336600A3 (fr) 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulateurs RXR sélectifs pour les dimères et leurs méthodes d'utilisation
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
WO1999012520A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-18 Smithkline Beecham Plc Compositions adaptees pour un sejour prolonge dans le rhino-pharynx
AU4676999A (en) * 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
WO2001016133A2 (fr) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Composes de 6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline 8-substitues utilises comme modulateurs de recepteurs androgenes
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CO5200852A1 (es) * 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
JP2003040763A (ja) * 2001-05-23 2003-02-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd 多価アルコール含有軟膏剤基剤
DE10216005A1 (de) 2002-04-11 2003-10-30 Max Planck Gesellschaft Verwendung von biologischen Photorezeptoren als direkt lichtgesteuerte Ionenkanäle
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US20070053996A1 (en) 2005-07-22 2007-03-08 Boyden Edward S Light-activated cation channel and uses thereof
US9274099B2 (en) * 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
WO2008086470A1 (fr) 2007-01-10 2008-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Système pour stimulation optique de cellules cibles
US8401609B2 (en) 2007-02-14 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
WO2008106694A2 (fr) 2007-03-01 2008-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systèmes, procédés et compositions pour stimulation optique de cellules cibles
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
CA2722278A1 (fr) 2008-04-23 2009-10-29 Feng Zhang Systemes, procedes et compositions permettant la stimulation optique de cellules cibles
KR20110018924A (ko) 2008-05-29 2011-02-24 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 세포주, 2차 전달물질의 광학적 조절을 위한 시스템 및 방법
SG191593A1 (en) 2008-06-17 2013-07-31 Univ Leland Stanford Junior Methods, systems and devices for optical stimulation of target cells using an optical transmission element
WO2010006049A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Matériaux et approches pour stimulation optique du système nerveux périphérique
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
AU2011227131B2 (en) 2010-03-17 2014-11-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
CN106422081B (zh) 2010-11-05 2019-06-21 斯坦福大学托管董事会 用于光遗传学方法的光的上转换
ES2625179T3 (es) 2010-11-05 2017-07-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control optogenético de comportamientos relacionados con la recompensa
ES2661093T3 (es) 2010-11-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The University Of The Leland Stanford Junior University Control y caracterización de la función de la memoria
CN103492564B (zh) 2010-11-05 2017-04-19 斯坦福大学托管董事会 光活化嵌合视蛋白及其使用方法
WO2012061690A2 (fr) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dysfonctionnement du snc contrôlé optiquement
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
CA2859364C (fr) 2011-12-16 2019-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polypeptides opsines et leurs procedes d'utilisation
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
WO2014179331A2 (fr) 2013-04-29 2014-11-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Dispositifs, systèmes et procédés pour la modulation optogénétique de potentiels d'action dans des cellules cibles
EP3033427A4 (fr) 2013-08-14 2017-05-31 The Board Of Trustees Of The University Of the Leland Stanford Junior University Compositions et procédés pour réguler une douleur

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984444A (en) * 1971-11-10 1976-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Isomerization process of a higher fatty acid ester having isolated double bonds
CH582668A5 (fr) * 1973-08-10 1976-12-15 Hoffmann La Roche
LU77254A1 (fr) * 1977-05-04 1979-01-18
DE3121091A1 (de) * 1981-05-27 1983-08-18 Henkel Kgaa Topische, kosmetische zubereitungen zur behandlung von seborrhoe

Also Published As

Publication number Publication date
IT8667311D0 (it) 1986-04-15
GB2185253B (en) 1989-06-21
JP2733656B2 (ja) 1998-03-30
BE904595A1 (fr)
FR2580277B1 (fr) 1988-06-10
NL193981B (nl) 2000-12-01
FR2580277A1 (fr) 1986-10-17
SE468986B (en) 1993-04-26
NL193981C (nl) 2001-04-03
SE8604875D0 (sv) 1986-11-14
DE3690187C2 (de) 1998-11-26
WO1986006064A1 (fr) 1986-10-23
SE8604875L (sv) 1986-11-14
BE904595A (fr) 1986-10-15
IT1203552B (it) 1989-02-15
DE3690187T0 (fr)
US4879284A (en) 1989-11-07
DE3690187T1 (fr) 1987-10-08
GB2185253A (en) 1987-07-15
GB8629758D0 (en) 1987-01-21
NL8620129A (nl) 1987-03-02
JPS62502471A (fr) 1987-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
CA1204779A (fr) 3-benzylidene camphres, leur procede de preparation et leur utilisation pour la protection contre les rayons uv
EP0552282B1 (fr) Composes bi-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
CA1296352C (fr) Composes bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leurutilisation en cosmetique
EP0465343B1 (fr) Composition pharmaceutique ou cosmétique contenant en association un rétinoîde et un stérol
CN1112343C (zh) 皮肤光亮组合物
CA1256804A (fr) Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif un ou plusieurs derives heterocycliques aromatiques
JP2614606B2 (ja) 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用
US4717720A (en) Benzonaphthalene derivatives and compositions
ES2237947T3 (es) Analogos de la vitamina d.
NL193819C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
JP2653992B2 (ja) ポリエン化合物およびそれを含有する医薬品組成物および化粧品組成物
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
CA1267420A (fr) Derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
EP0232199B1 (fr) Composés benzamido aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique
EP0317846B1 (fr) Compositions pharmaceutiques et cosmétiques à base de peroxyde de benzoyle et de salicylates lipophiles d'ammonium quaternaires et leur utilisation, notamment dans le traitement de l'acné
CA2238465C (fr) Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
CA2191789C (fr) Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations de ces compositions
EP0514269B1 (fr) Nouveaux composés aromatiques dérivés d'imine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire ainsi qu'en cosmétique
US5198567A (en) Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
CA2224528C (fr) Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
BE1004154A4 (fr) Peroxydes aromatiques insatures et leur utilisation en therapeutique et cosmetique.
EP0983259B1 (fr) Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
JP2733656B2 (ja) レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
DE3024855C2 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased