CH673027A5

CH673027A5 -

Info

Publication number: CH673027A5
Application number: CH125187A
Authority: CH
Inventors: Gerard Lang; Guy Solladie; Serge Forestier; Alain Lagrange
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-04-04
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1990-01-31
Also published as: GB2188634A; FR2596759A1; GB8707989D0; LU86388A1; FR2596759B1; GB2188634B

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés du chromane et du thiochromane, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. La présente invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit en médecine humaine et vétérinaire, comme préparations pharmaceutiques, notamment dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, dans le traitement de certaines affections rhumatismales comme le psoriasis rhumatoïde, dans le traitement de l'atopie cutanée ou respiratoire, des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, ainsi qu'en ophtalmologie, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie [voir, à cet égard, la publication «Experientia», volume 34, pages 1105-1119 (1978)]; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde». On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir, à cet égard, «Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapeutica», janvier-février 1980,15, N" 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (a):

C02C2H5

On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer le noyau benzénique du composé sus-indiqué par un noyau chromane ou thiochromane et que l'on pouvait prévoir d'autres substitutions sur la chaîne latérale dudit composé, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoïde.

La présente invention a donc d'abord pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (I):

(I)

formule dans laquelle:

— X représente — O— ou —S—;

— Rj, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hy-20 drogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Q-Cö, et

— A représente:

a) soit un radical de formule (II) :

30

50

(a)

(II)

formule dans laquelle R7 représente:

— un radical de formule (III) :

-CH2OR8

formule dans laquelle Rs représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en C2-C6;

— un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6;

— un radical de formule (IV) :

-C-R9

II

O

formule dans laquelle R9 représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en C1-Ca;

— un radical

(III)

(IV)

-N.

où R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Ce, un radical alkényle C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical

,R'

CH30

pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé, ou

— un radical — O—R10, où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle CI-C20, un reste mono- ou polyhy-droxyalkyl C2-C6, le groupement — O—Ri0 pouvant également être dérivé d'un sucre;

b) soit un radical de formule (V) :

673 027

5 R7

00

formule dans laquelle:

— R, a la signification indiquée ci-dessus, et

— Rs et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en CVQ;

et les isomères géométriques ou optiques des composés de formule (I), ainsi que leurs sels.

Parmi les radicaux alkyle en Q-Q particulièrement utilisables dans les significations des radicaux Rj à R6, Rs et R9, R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobu-tyle et, de préférence, pour Rt à R6, le radical méthyle.

Parmi les radicaux alkyle en Ci-C20 particulièrement utilisables dans les significations du radical R10, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

Lorsque le radical R10 représente un radical mono- ou polyhy-droxyalkyle en C2-C6, celui-ci est, de préférence, le radical hydroxy-2 éthyle, le radical dihydroxy-2,3 propyle ou le reste de pentaérythri-tol.

Parmi les radicaux alkényle en C3-C6 utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.

Lorsque le groupement — O—R10 est dérivé d'un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou l'érythritol.

Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous la forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'une amine organique, lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de brom-hydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes:

X

(le)

formules dans lesquelles:

— X représente — O— ou —S—, et

— R9 représente un radical

-n;

/ \

r'

r"

CH

17

(Ib)

15 ou un radical —O—R10, R' et R" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Ct-C6 et R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle CrC20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6.

Parmi les composés préférés de formule (la), on peut citer les 20 composés suivants:

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1 E,3E]-yl-6-diméthy 1-4,4-chromane ;

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyI-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane;

25 — [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1 E,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-chromane ;

— [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyI-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-dimé-thyI-4,4-thiochromane, et

— [(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-3o 1 E,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane.

Parmi les composés préférés de formule (Ib), on peut citer les composés suivants:

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane ;

35 — [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ;

— [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-chromane, et

— [(carbòxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1 Z,3E]-yl-6-dimé-40 thyl-4,4'-thiochromane.

Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer les composés suivants :

— [(éthoxycarbonyI-6-diméthyl-l ,5-hexatriène-lE,3E,5E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane, et

45 — [carboxy-6-diméthyl-l ,5-hexatriène, 1 E,3E,5E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (I), y compris leurs isomères géométriques et optiques, et leurs sels. Selon l'invention, la so synthèse des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule (VI):

R,

(VI)

sur un composé de formule (VII):

(VII)

formules dans lesquelles R,, R2, R3, R4 et A ont les significations

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6

indiquées précédemment, sous réserve que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (IV):

-C-Rp (IV)

II

O

quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C,-C6, les groupes B1 et B2, dans les formules respectivement (VI) et (VII) ci-dessus, représentant, l'un, un groupe oxo, alors que l'autre est:

a) soit un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

—P [Q]® Y® (VIII)

formule dans laquelle:

— Q est un groupement aryle, et

— Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;

b) soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule (IX):

-P [Z]2 (IX)

•L o formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy Q-Cg.

Dans le cas où Bt et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium de formule (VIII), la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, ou en présence de butyllithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, la condensation pouvant également être effectuée en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium, dans un alcool tel que l'isopropa-nol, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, éventuellement dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre —80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Lorsque B, et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialcoxyphosphinyle de formule (IX), la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol. Cette condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale telle que la potasse ou la soude dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. La température de réaction est comprise entre — 80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les composés de formules (VI) et (VII) sont des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues.

Le composé de formule (I), obtenu par le procédé de préparation selon l'invention, peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R7, on citera, par exemple, la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien être estérifié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en eux-mêmes.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés purs de type eis ou trans.

Les composés de formule (I) selon la présente invention, y compris leurs isomères et leurs sels, présentent une activité allant de «bonne» à «excellente» dans le test d'inhibition de l'ornithine décar-boxylase après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu [M. Bouclier et coll., «Dermatologica», page 169, N" 4 (1984)]. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Les composés selon l'invention présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarci-nome embryonnaire de souris (cellules F9: «Cancer Research», 43, page 5268,1983).

Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi-que, notamment:

— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles;

— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ich-tyosiformes;

— la maladie de Darier;

— les kératodermies palmo-plantaires;

•— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan;

— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.

Ils peuvent être aussi préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène. Us trouvent encore une application dans les carcinomes induits par les ultraviolets (carcinogenèse solaire), dans l'épidermodysplasie verru-ciforme et les formes apparentées.

Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, en particulier dans le traitement des cornéopathies.

La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.

La présente invention vise ainsi une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ng/kg à 2 mg/kg de poids corporel.

Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le support.

L'administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Pour la voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirop, de suspension, de solution, de poudre, de granulés, d'émulsion. Pour la voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solution ou de suspension pour perfusion ou pour injection.

Pour la voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, de lotion, de gel, de spray ou encore de suspension ou d'émulsion. Ces compositions contiennent, de préfé5

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rence, de 0,0005 à environ 2% en poids de composé(s) de formule®.

Les compositions utilisables par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. , 5

Pour la voie oculaire, les compositions sont principalement des collyres.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment dans le traite- 10 ment des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux ou l'action contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, ainsi que pour le traitement des peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil. 15

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon, de shampooing ou analogue. 2o

La concentration en composé(s) de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna- 25 iniquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antisêborrhéiques ou antiacnéiques tels que la S-carboxymé-thylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythro- 30 mycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polymé-thylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine-oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phény- 35 toïn (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le P-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et -triynoï-que-5,8,11, leurs esters et leurs amides. 40

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxy- 45 dants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxytoluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

Exemple 1

Préparation d'un composé de formule:

a) On dissout 4,85 g de triméthyl-4,4,6 chromane dans 150 cm3 de tétrachlorure de carbone anhydre. On ajoute 5 g de N-bromosuc-cinimide et 0,05 g d'azobisisobutyronitrile. On chauffe pendant 65 1 heure au reflux sous irradiation UV. Après refroidissement, le suc-cinimide formé est filtré et la solution est lavée avec 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage de la phase organique, le solvant est évaporé. On obtient 4,59 g de bro-mométhyl-6 diméthyl-4,4 chromane.

b) On dissout 5,8 g de bromométhyl-6 diméthyl-4,4 chromane obtenu ci-dessus dans 150 cm3 de toluène. On ajoute 6,6 g de triphé-nylphosphine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100° C pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le résidu solide est réduit en poudre et lavé plusieurs fois à l'éther. On obtient 10,64 g de bromure de [(diméthyl-4,4-chromanyl-6)mêthyl]triphénylphosphonium sous la forme d'une poudre blanche.

c) On met en suspension 15,4 g du bromure de phosphonium obtenu ci-dessus dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute, à 0° C, 1,1 équivalent de n-butyllithium en solution 1,6N dans l'hexane. Après 15 minutes à 0° C, l'excès de butyllithium est détruit par addition de 20 cm3 de dichlorométhane anhydre. Le mélange est ensuite refroidi à — 78° C et on ajoute à l'abri de la lumière 0,95 équivalent de (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propène-2-al en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane anhydre. On laisse réagir 30 min à — 78° C et enfin on laisse remonter la température à l'ambiante en 2 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après dilution par 50 cm3 d'eau, la solution aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée rapidement sur gel de silice. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 3,58 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 113°C

— le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, CDCI3) correspond à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C24H2603 :

Calculé: C 79,53 H 7,23%

Trouvé: C 79,69 H 7,37%

Exemple 2

Ce composé est obtenu à partir des eaux mères de recristallisation du composé de l'exemple le.

Il possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 83° C

— le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H (200 MHz, CDCI3) correspond à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C24H2fi03 :

Calculé: C 79,53 H 7,23%

Trouvé: C 79,77 H 7,51%

Exemple 3

Préparation d'un composé de formule:

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8

On chauffe pendant 1 heure, à 50° C, 2,17 g du composé obtenu dans l'exemple le dans un mélange contenant 70 cm3 d'eau, 50 cm3 d'éthanol et 20 g de soude. Après refroidissement, on dilue par addition de 300 cm3 d'eau et on distille l'éthanol sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est acidifiée jusqu'à pH 2 par une solution d'acide chlorhydrique à 10%. L'acide, qui précipite, est filtré, puis lavé à l'eau. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide jaune possédant les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 188° C (avec décomposition)

Analyse élémentaire pour C23H24.O3 :

Calculé: C 79,28 H 6,94%

Trouvé: C 79,20 H 7,02%

Exemple 4

Préparation d'un composé de formule:

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple le est remplacé par le composé de l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide jaune possédant les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 150° C (avec décomposition)

Analyse élémentaire pour C23H24.03 :

Calculé: C 79,28 H 6,94%

Trouvé: C 79,24 H 7,07%

Exemple 5

Préparation d'un composé de formule: Q

II

On dissout 1,2 g du composé obtenu à l'exemple 3 dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à 0° C et on introduit, sous argon, environ 1,5 équivalent de diimidazolesulfonyle en solution dans le tétrahydrofuranne. On laisse à 0° C pendant 5 min, puis on ajoute 10 cm3 d'éthylamine. On agite pendant 30 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé deux fois par 80 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient 670 mg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 186-187° C

Analyse élémentaire pour C25H29NO2: Calculé: C 79,96 H 7,78 N3,73% Trouvé: C 79,79 H 7,92 N3,74% Exemple 6

Préparation des composés de formule:

C02CH3

Ces composés sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple le dans lequel le bromure de [(diméthyl-4,4-chromanyl-6)-méthyljtriphénylphosphonium est remplacé par le bromure de [(di-méthyl-4,4-thiochromanyl-6)-méthyl]triphénylphosphonium. Les produits sont obtenus avec un rendement de 80% sous la forme d'un mélange d'isomères Z,E (45%) et E,E (55%) dont les proportions ont été déterminées par résonance magnétique nucléaire 1H.

L'isomère E,E est isolé du mélange réactionnel par cristallisation et possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 110-112° C

— le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, CDCI3) est conforme à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C24.H2602S:

Calculé: C 76,15 H 6,92%

Trouvé: C 76,19 H 7,19%

L'isomère Z,E est obtenu à partir des eaux mères de cristallisation par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant; il possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 84-86° C

— le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H (200 MHz, CDCI3) est conforme à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C^H^OjS:

Calculé: C 76,15 H 6,92%

Trouvé: C 76,20 H 7,13%

Exemple 7

Préparation d'un composé de formule:

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple le est remplacé par le composé de l'exemple 6 sous forme d'isomère E,E.

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Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 178° C (avec décomposition)

— le spectre de résonance magnétique nucléaire *H (200 MHz, CDC13) correspond à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C23H2402S:

Calculé: C 75,82 H 6,59 0 8,79 S 8,79%

Trouvé: C 75,31 H 6,77 0 8,94 S 8,17%

Exemple 8

Préparation d'un composé de formule:

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple le est remplacé par le composé de l'exemple 6 sous forme d'isomère Z,E.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 160-165° C (avec décomposition)

Analyse élémentaire pour C23H24O2S:

Calculé: C 75,72 H 6,58%

Trouvé: C 75,65 H 6,55%

Exemple 9

Préparation d'un composé de formule:

a) 10,2 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions à une solution de 12 g de diméthyl-4,4-chromane et de 6 g de chlorure d'acétyle dans 105 cm3 de nitrométhane sous argon. Après 6 heures de réaction à température ambiante, on ajoute lentement 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On agite pendant 10 min, puis on ajoute 120 cm3 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et, à nouveau, à l'eau. Après séchage de la phase organique et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 8,5 g d'acétyl-6-dimé-thyl-4,4-chromane.

b) Une solution de 8 g d'acétyl-6-diméthyl-4,4-chromane dans 50 cm3 d'éther anhydre est ajoutée lentement sous argon à une suspension de 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 cm3 d'éther anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute 3 cm3 d'acétate d'éthyle, puis 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 5%. Après 5 min d'agitation, la phase organique est décantée. La phase aqueuse est lavée deux fois par 150 cm3 d'éther. Les phases organiques sont réunies, puis lavées par 200 cm3 de solution à 5% de carbonate de potassium, puis par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est purifié par cristallisation dans l'hexane. On obtient 6,3 g de diméthyl-4,4-hydroxyéthyl-6-chro-mane.

5 c) On dissout 10 g de triphénylphosphine dans 100 cm3 d'éther. Un passage d'acide bromhydrique gazeux provoque la précipitation du bromhydrate de triphénylphosphine, qui est filtré et utilisé sans autre purification.

Une solution de 6 g de diméthyl-4,4 hydroxyéthyl-6 chromane et 10 de 10,3 g de bromhydrate de triphénylphosphine dans 250 cm3 de méthanol est agitée pendant 24 heures sous argon. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu huileux est lavé à l'éther jusqu'à cristallisation. Après filtration et séchage, on obtient 13,15 g du bromure de phosphonium attendu.

15 d) Le bromure de phosphonium obtenu ci-dessus est condensé sur l'éthoxycarbonyl-5-méthyl-4-pentadiène-2E,4E-al-l dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple le. Le produit brut est séparé de l'oxyde de triphénylphosphine par traitement à l'hexane. On obtient, après évaporation du solvant, le produit 20 attendu ([éthoxycarbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatriène-l,3,5]-yl-6 dimé-thyl-4,4-chromane) sous la forme d'un mélange d'isomères 1Z,3E,5E (33%) et 1E,3E,5E (66%). Les proportions de chacun des deux isomères ont été déterminées par résonance magnétique nucléaire 1H. e) L'hydrolyse du mélange d'esters isomères obtenus en 9d est 25 réalisée selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 3. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé attendu entièrement de structure trans. Il possède les caractéristiques suivantes:

— point de fusion: 175° C (avec décomposition) 30 — le spectre de résonance magnétique nucléaire *H (200 MHz, CDCI3) correspond à la structure attendue

Analyse élémentaire pour C20H24O3 :

Calculé: C 76,89 H 7,74%

35 Trouvé: C 76,81 H 8,01%

Exemple A

Préparation de comprimés non solubles de 0,5 g ayant la formulation suivante:

40

— Composé de l'exemple 3 0,050 g

— Lactose 0,082 g

— Acide stéarique 0,003 g

— Talc purifié 0,015 g 45 — Edulcorant q.s.

— Colorant q.s.p.

— Amidon de riz q.s. 0,500 g

Ces comprimés, à 0,05 g en composé actif (composé de l'exemple 3), sont obtenus par compression directe à sec du mélange des 50 différents constituants ci-dessus. On administre ces comprimés à raison de 2 à 4 par jour dans le traitement du psoriasis.

Exemple B

Préparation d'un gel pour application topique ayant la formulation 55 suivante:

— Composé de l'exemple 5 0,05 g

— Ethanol 43,00 g

— a-tocophérol 0,05 g 60 — Polymère carboxyvinylique réticulé

vendu sous la dénomination commerciale «Carbopol 941 » par la société

Goodrich Chemical Co. 0,50 g

— Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80 g 6j — Eau 9,30 g

— Propylèneglycol q.s.p. 100,00 g

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéi-que ! à 3 fois par jour.

673 027

10

Exemple C

Préparation d'un gel pour application topique ayant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 6 0,025 g

— Erythromycine base 4,000 g

— Butylhydroxytoluène 0,050 g

— Hydroxypropylcellulose vendue sous la dénomination commerciale «Klucel HF»

par la société Hercules 2,000 g

— Ethanol (à 95") q.s.p. 100,000 g

Ce gel est appliqué sur une peau acnéique 1 ou 2 fois par jour. Exemple D

Préparation d'une gélule de 0,3 g ayant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 6 0,05 g

— Amidon de maïs 0,06 g

— Lactose q.s.p. 0,3 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur; elles sont administrées à raison de 2 à 4 par jour dans le traitement du psoriasis.

Exemple E

Préparation d'une composition cosmétique antisolaire ayant la formulation suivante:

Composé de l'exemple 1

Benzylidène camphre

Triglycérides d'acides gras (Cs à Ci8)

Monostéarate de glycérol

Acide stéarique

Alcool cétylique

Lanoline

Conservateurs

Propanediol

Triéthanolamine

Parfum.

Eau déminéralisée q.s.p.

Exemple F

Préparation d'une crème antiséborrhéique ayant la formulation suivante:

- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination commerciale «MYRJ 52» par la société Atlas

- Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous la dénomination commerciale «Tween 20» par la société Atlas

■ Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination commerciale «Géléol» par la société Gattefosse

• Propylèneglycol

■ Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène Alcool cétostéarylique Conservateurs q.s.

Perhydrosqualène

Mélange de triglycéride caprylique-caprique vendu sous la dénomination commerciale «Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel S-carboxyméthylcystéine Triéthanolamine 99%

Composé de l'exemple 4 Eau q.s.p.

4g

1,8 g

4,2 g 10 g 0,01g 0,02 g 6,2 g

20

25

Exemple G

Préparation d'une crème antiacnéique ayant la formulation suivante:

— Mélange de stéarate de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination commerciale «Gelot 64»

par la société Gattefosse 15g

— Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination commerciale «Labrafil M 2130 CS»

par la société Gattefosse 8 g

— Perhydrosqualène 10 g

— Colorant q.s.

— Conservateur q.s.

— Parfum q.s.

— Tioxolone 0,4 g

— Polyéthylèneglycol 400 8 g

— Eau purifiée 58,5 g

— Sel disodique de l'acide éthylène-

diaminetétracétique 0,05 g

— Composé de l'exemple 4 0,05 g

Exemple H

Préparation d'une lotion capillaire pour la repousse des cheveux ayant la formulation suivante:

1,00 g 4,00 g 31,00 g 6,00 g 2,00 g 1,20 g 4,00 g 0,30 g 2,00 g 0,50 g 0,40 g 100,00 g

— Propylèneglycol

— Ethanol

— Polyéthylèneglycol 400

— Eau

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Composé de l'exemple 9

— Monoxidil.

Exemple I

20 g 34,92 g 40 g 4g

0,01g 0,02 g 0,05 g 1 g

40

45

Préparation d'une crème antiacnéique ayant la formulation suivante:

— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination commerciale «MYRJ 52» par la société Atlas

— Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous la dénomination commerciale «Tween 20» par la société Atlas

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol

— Propylèneglycol

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène 50 — Alcool cétostéarylique

— Conservateurs q.s.

— Diméthyléther du poyltétrahydrofuranne

— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination

55 commerciale «Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel

— Composé de l'exemple 9

— Eau q.s.p.

4g

1,8 g 4,2 g 10 g 0,01g 0,02 g 6,2 g

18 g

4g 0,02 g 100 g

18 g 60

Exemple J

Il s'agit d'un kit antiacné comprenant deux parties:

a) On prépare un gel ayant la formulation suivante: — Alcool éthylique 4 g — Propylèneglycol 3 g 65 — Polymère carboxyvinylique réticulé 2,5 g vendu sous la dénomination commerciale

0,02 g «Carbopol 940» par la société 100 g Goodrich Chemical Co.

48,4 g 50 g lg

11

673 027

Diisopropanolamine 99%

Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène a-tocophérol Composé de l'exemple 9

On prépare un gel ayant la formulation suivante.

Alcool éthylique Propylèneglycol

Sel disodique de l'acide éthylène-

0,3 g diaminetétracétique 0,05 g 0,05 g — Polymère carboxyvinylique réticulé 0,05 g vendu sous la dénomination «Carbopol 940»

0,1 g par la société Goodrich Chemical Co. 1 g

0,1 g 5 — Triéthanolamine 99% 1 g

— Laurylsulfate de sodium 0,1 g

— Eau purifiée 75,05 g

— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25% 12,8 g

5 g On réalise le mélange de ces deux gels extemporanément, poids i° pour poids.

Claims

673027

i

REVENDICATIONS

1. Composé chimique correspondant à la formule générale (I):

(I)

formule dans laquelle:

— X représente — O— ou — S—;

■— Rj, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Q-C* et

— A représente:

a) soit un radical de formule (II):

(II)

formule dans laquelle R7 représente:

— un radical de formule (III):

—CH2ORa formule dans laquelle Rs représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en Q-Q;

— un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6;

— un radical de formule (IV):

-C-R9

II

O

formule dans laquelle Rg représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en Cx-C6;

— un radical

(III)

30

formule dans laquelle:

R, a la signification indiquée ci-dessus, et — Rs et Rs représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Q-Q; et les isomères géométriques ou optiques des composés de formule (I), ainsi que leurs sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux alkyle en Ci-C6, qui y interviennent pour les significations des radicaux R! à R6, R8 et R9, R' et R" sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical alkyle en Ç[-C20, qui y intervient pour la signification de R10, est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octa-décyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyles en C2-C6, qui y interviennent pour la définition de R10, sont choisis parmi les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'une amine organique, et que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, le bromhydrate et le citrate.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules générales (la) à (le) suivantes :

-n:

/*'

\

R"

où R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C^Cg, un radical alkényle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical

,/R'

-N

\

r"

pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé, ou

— un radical —O—R10, où Ri„ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Q-Qo, un reste mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement — O—R10 pouvant également être dérivé d'un sucre;

b) soit un radical de formule (V) :

(V)

formules dans lesquelles:

— X représente — O— ou —S—, et

— R9 représente un radical

65 R '

"V

3

673 027

ou un radical —O—R10, R' et R" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-Cf,, et R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle Ci-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi les composés suivants:

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-diméthyl-4,-4-chromane ;

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E)-yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ;

— [(carboxy-4'-phênyl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-chromane ;

— [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-thiochromane ;

— [(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane;

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane ;

— [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ;

— [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-chromane ;

— [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6-dimé-thyl-4,4-thiochromane ;

— [éthoxycarbonyl-6-diméthyl-l,5-hexatriène-lE,3E,5E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane ;

— [carboxy-6-diméthyl-l,5-hexatriène-lE,3E,5E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane.
8. Procédé de préparation d'un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (VI):

(VI)

sur un composé de formule (VII):

(VII)

formules dans lesquelles R1; R2, R3, R4 et A ont les significations indiquées à la revendication 1, sous réserve que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (IV) :

-C-R9

II

O

(IV)

quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cj-Q, les groupes Bi et B2, dans les formules respectivement (VI) et (VII) ci-dessus, représentant, l'un, un groupe oxo, alors que l'autre est: a) soit un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

-P [Q]3® Y® (VIII)

formule dans laquelle:

— Q est un groupement aryle, et

— Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;

b) soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule (IX):

-P [Z]2 O

formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy Q-Cg.

(IX)
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel B! et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium de formule (VIII), caractérisé par le fait que la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence

5 d'un alcoolate de métal alcalin, en présence d'un hydrure de métal alcalin, ou en présence de butyllithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin, dans un alcool, ou encore en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle,

io éventuellement dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre —80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel B] et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialcoxy-

15 phosphinyle de formule (IX), caractérisé par le fait que la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre —80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

20 11. Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait que le composé obtenu par réaction des composés de formules (VI) et (VII) subit ultérieurement des modifications fonctionnelles du substituant R7.
12. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle

25 comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 7.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, proliféra-

30 tion), des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, des épider-molyses bulleuses dystrophiques et de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets (carcinogenèse

35 solaire), de l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées, d'affections rhumatismales comme le psoriasis rhumatoïde, aux traitements d'ordre ophtalmologique, ainsi qu'au traitement de l'atopie.
14. Composition selon l'une des revendications 12 et 13 destinée à l'administration par voie entérale, caractérisée par le fait qu'elle se

40 présente sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirop, de suspension, de solution, de poudre, de granulés ou d'émulsion.
15. Composition selon l'une des revendications 12 et 13 destinée à l'administration par voie parentérale, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension pour perfusion ou pour injection.
16. Composition selon l'une des revendications 12 et 13 destinée à l'administration par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade,

50 de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, de lotion, de gel, de spray, de suspension ou d'émulsion.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 et 2% en poids.

55 18. Composition selon l'une des revendications 12 et 13 destinée à l'administration par voie oculaire, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de collyre.
19. Composition selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacody-

60 namiquement actifs.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents antiséborrhéiques et antiacnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-

65 inflammatoires, les caroténoïdes, les agents antipsoriasiques, les agents d'amélioration de la saveur, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les

45

673 027

4

agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.
21. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée au traitement des peaux à tendance acnéique, à la repousse des cheveux, à une action contre la chute des cheveux, à la lutte contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, au traitement des peaux physiologiquement sèches ainsi qu'au traitement et à la prévention des effets néfastes du soleil.
23. Composition selon l'une des revendications 21 et 22, caractérisée par le fait que le (ou les) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.
24. Composition selon l'une des revendications 21 à 23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
25. Composition selon l'une des revendications 21 à 24, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétiquement actifs.
26. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait que les additifs inertes ou cosmétiquement actifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents antiséborrhéi-ques, les agents antiacnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les caroténoïdes, les agents d'amélioration de la saveur, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.