CA1256378A - Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtalenique - Google Patents
Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtaleniqueInfo
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Abstract
L'invention concerne une composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu'elle comporte dans un excipient pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (II): <IMG> (II) et les isomères et sels correspondants, formule dans laquelle a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C6 ou un radical alcoxy C1-C6 , R6 représente un radical alkyle C1-C6, R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 , sous réserve que R5 ne peut représenter l'hydrogène si a = b = 0, et R11 a diverses significations. Cette composition est notamment utile pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et pour le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique.
Description
La présente invention concerne une nouvelle compo-sltlon medicamenteuse, issue de l'association d'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable avec un ou plusieurs dérivés substitués en 2 du naphtalène. Cette composition pharmaceutique est utile dans le traitemenl: des affections dermatologiques liées à un désordre de la lcératinisation (différenciation-prolifération) et dans le traitement des afections dermatologiques, ou autres, à composante inflam-matoire et/ou immuno-allergique, ainsi que dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopa-thies. En outre, ces compositions peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que lleczéma, ou dans le traitement du psoriasis rhumatoide, ainsi que dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato-logie (voir à cet égard la publication " EXPERIENTIA" , volume 34, pages 1105-1119 ~1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoide".
: On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient egalement une action de type rétinoide mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxi-que pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA",Janvier-Février 1980, 15, n 1, pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette derniè-re publication, un dérivé de formule (I):
.'~
. .
13 ~ l H3 H CH
H cr~ ~rC~ C~ ~C;~ ,~C02C2~35 (I) H3C~_ CH3 H H ¦ H
La demanderesse a antérieurement constaté que l'on pouvait remplacer la cha;ne substituante du composé
de formule (I) par une autre chalne substituante compor-tant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide de compositions contenant ces produits.
On a maintenant constaté, selon l'invention, que l'on pouvait aussi, avec une cha;ne substituante compor-tant un noyau benzénique 7 remplacer le noyau méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide de compositions contenant ces composés.
L'invention a donc pour objet une composition médica-menteuse contenant dans un excipient pharmaceutiquement acceptable au moins un composé répondant à la formule générale (II):
B4~ f l f ~ '~
R H a ~II) et les isornères et les sels correspondants, formule dans laquelle :
- a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam-ment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1 ;
- R1, R2, R3 et R4, peu~e.nt être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux9 ou sur les deux à la fois, et represen-tent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, unradical alkyle, linéaire ou ramlfié, en Cl-C6 ou un radical alkoxy ~2~i~''7!3 Cl-~6;
- R6 représente un radical alkyle Cl--C6 ;
- R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle Cl-C6, sous réserve que R~; ne peut représenter l'hydrogène si a _ b - O ;
- R11 représente un groupement -CORg dans lequel R9 représente :
a) un akome d'hydrogène jun radical alkyle C1-C6;
un radical amino un radical aryl-amino ou un radical benzyla~ino éventuellement s~bstitué(s); le reste d'une amine hét~rocyclique; un radical alkyl(C1-C6)amino; un radical dialkyl(C1-C6)amino, les cha;nes alkyle de ces radicaux alkyl^~mino ou dialkyl~ino pouvant être substituées par un ou des ~roupements hydroxyle et/ou être interr~Due.s par un hétéroat~le, le groupement -CORg pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical ORlo où Rlo représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical aryle ou benzyle subs-titué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre tel que le glucose ou le mannitol ;
R~1 pouvant représenter, en outre, si b = O, un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C4,un radicalalkyle C1-C~, : un radical alkyl(C1-C6)thio, un radical alkyl(Cl-C6)sulfi-nyle, un radical alkyl(Cl-C6)sulfony'e, un radical sulfo-namide de formule (III): i ~ - - S02 - N (III) : \
. ~R8 où R7 représente un radical alkyle C1-C6 et R8,soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle Cl-C6 ;
R11 pouvant enfin représenter un radical de formule (IV):
-CH20R8 (IV) formu1e d3ns 1aque11e R8 a 1a signific3tion ci-dessus :
, indiquée.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C6 particulièrement utllisables dans les sign:ifications des radicaux R1 à R12 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle, et, de préférence, P 1' 2' R4, R5, R6 et R12' le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substi-tués ou non, par-ticulièrement utilisables dans les significations des radi-caux Rg et R1o, on préEère le radical phényle, éventuel:Le-ment substitué par un atome d'halogène, un hydro~yle, un alkoxy en C1-C6.
Les composés de formul.e (II) peuvent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notam-ment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne aussi les compositions médi-camenteuse contenant à titre de principe actif des isomères des composés de formule (II) et de leurs sels.
Parmi les principes actifs préférés, on peut mentionner les composés de formule ~II) dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R12, a et b ont les valeurs ou signifi-cations indiquées ci-dessus et dans laquelle Rll signifie -CORg, Rg représentant un radical amino, alkylamino, dial-kylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore le radical -ORlo, Rlo étant défini comme précédemment.
Parmi les principes actifs plus particulièrement préférés, on peut mentionner les composées représentés par la formule (A) suivante :
1 1~
~ 8 - Rl 6 1-- I 1~ LC ~ rR 11 ~2 HC~ H~J U b (A) dans laquelle :
- R5, R67 R12, a et b sont définis comme précédemment , -R3 désigne un radical alkoxy en C1-C4 ;
- R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 ;
- R11 prend la signification -COR9, Rg représentant un radical amino; alkylamino ;dialkylamtno ;arylamino ~u benzylamino éventuellement substitué~s) ; le reste d'une amine hétérocycliaue, d'un amino-acide ou de la glucosamine;
2a la cha;ne alkyle des radicaux alkyl-amino et dialkylamino comportant de 1 R 6 atomes de carbone et pouvant être ` substituée par un ou des groupements hydroxyle et~ou inter-rompue par un hétéroatome ; ou encore un radical -ORlo 7 Rlo étant défini comme précédemment.
Ces composés de formule (II) définissant le prin-cipe actif de compositions médicamenteuses selon l'inven-tion, peuvent être obtenu selon l'un ou l'autre des deux procédés de préparation suivants. Selon un premier pro-cédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ;
-30 le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-l') alkyl-2 naphtalène substitué
ou non, selon la réaction:
.~
a4,~
5 ~ 1 ~ OCH R ~
R représentant la chalne substituante cle formule (V) s ~ ~It~[~ CI~Rll (v) où R6, R12, R11, a et b ont les significations incliquées demment ~%~s~
Selon un second procédé, on utilise une réaction de Wittig modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait reag:ir un acyl-2 naphtalàne de formule (VI) :
~ ~ (Vl~
sur un dérivé phosphoné de formule (VII).
R'0 P - CH R (VII) / ll 2 R'0 0 ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) :
R - CH2 - P(C6H5)3 (VIII) ~ormules dans lesquelles R1s R2, R3, R4, R5 et R ont les significations précédemment indiquées, X représente un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle Dans le premier procédé de préparation ci-dessus mentionné, les sels de (triphénylphosphonium-1')alkyl-2 naphtalène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante :
a) dans une première étape on acyle le noyau naphtalène par une réaction de Friedel et Craft ;
b) dans une deuxième étape, on réduit l'acyl-naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium $~3~
pour obtenir l'alcool correspondant ;
c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool le tribromure de pho.~phore pour obtenir le (bromo-1' alkyl~-2 naphtalène ;
d~ dans une quatrième etape, on fait agir environ un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré.
L'ensemble de cette préparation peut etre repré-senté par le schéma opératoire ci-dessous :
R
RB ~1 R4 R~ 15 f~ R5 C0C~ ~0 NC~I3H~ 9.
p ~ a~ C~3 ~
R3 R2 ~3 R2 ~?4 R1 R5 R4 F~l R5 --IH j~ B~
~ P E~Q3 R3 R? R3 R2 R~, ~3 IF3~1 1 r--J ~ I c6HS
~4 R2 ~6~5 ` ~
.
.
. ' , ~S~;37~
g Les aldehydes qui sont u-tilisés dans le premier procédé de préparation susmen-tionné sont des pro~ul-ts com-merc:Laux ou des procluits connus que l'on prépare su~vant de 5 mé-thodes connues.
Les composes de formule (II) sont ob-tenus a liétat de mélange cis/trans que l'on peu-t séparer, si on le désire, de manière connue en soi r en les composes purs cis et trans.
La demande de brevet canadien n~ 49].779 du 27 septembre 1985, déposee au nom de la Demanderesse, décrit et revendique de nouveaux composés de formule II utilisa-bles pour l'hygiène corporelle et capillaire et pour la protection de la peau contre les effets néfastes du soleil, ainsi que leurs procedes de preparation et leurs applica-tions en cosmetique.-Selon l'invention, on a constate que les composes de formule (II) lorsqu'en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, ont une action de type retinolde et conviennent particulièremen~ bien pour traiter les affections dermatologiques liees à un desordre de la kératinisation ~differenciation-proliferation) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante~
inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnes vulgaires~ comedoniennes ou polymorphes, les acnes seniles, solaires et les acnés medicamenteuses ou professionnelles, les formes etendues et/ou sevères de psoriasis, et les autres troubles de la keratinisation, et notamment les ichtyoses et etats ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes, sevères ou étendues; ils sont egalement actifs contre le psoriasis rhumatoïde. Les compositions contenant un ou plusieurs composés de formule II peuvent etre aussi utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que llec~éma.
.~ .~....
9~3~
- 9a -Enfin, elles trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le -trai-t.emen-t des cornéopa-thles. ~lles peuvent etre préconis~es dans :Les éplder-moLysesbu:Lleuses dys-trophi.ques et dans l.a pathologle moléculalre du collagène. Elles trouvent aussi une indl-ca-tion dans les carcinomes indui-ts par ].es UV (carcino-génèse solaire), dans l'épidermodysplasi.e verruciforme et formes apparentées.
:
, Ces composés de formule (II) lor~,qu'en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par "tape strlpping", chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 (1984) "A rapid and Simple Test system for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" ~. BOUCLIER and al). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoldes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composés de formule (II) lorsqu'entrant dans la définition de compositions selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconi-sée comme modèle de screening d'agents comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique.
Dans ce test, une composition contenant à titre de prin-cipe ac~if le composé de l'exemple 11, à une concentration de 0,1% dans l'acétone, s'est révélé très actif.
Lorsque les compositions selon l'invention sont ` destinées à être utilisés par voie topique, on observe qu'elles présentent une bonne activité pour une très grande gamme de concentration de composés de formule (II) dans l'excipient pharmaceutiquement acceptables; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005~ à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulie-re : toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002% et 1~ en poids.
Les compositions topiques se présentent, avan-tageusement, sous la forme d'onguents, de gels,de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lot:ions, de sprays, de timbres, de tampons imbibes. Les composés de formule (II) sont me-langés à des supports inertes non toxiques, généralement liguides ou pâteaux, appropriés au traitement par voie to-pique.
Les compositions selon l'invention peuvent être destinés à être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre des compositions selon l'invention de façon à ce que la dose de principe actif de formule II soit admi-nistrée à raison d'environ 2 yg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnais-sable à ses symptômes et pouvant faire craindre un toxicité
hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prise~.
Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprim~s, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'adminis-tration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les compositions selon l'invention peuvent égale-ment être administrés par voie parentérale sous forme de so-lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre des compositions de façon à ce que les composés de formule II
soient administrés à raison d'e~viron 2 ~g jusqu'a 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de produit actif par ml.
Lorsque les compositions selon l'invention sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avanta-geusement, 50US forme de solutions ou de poudres a diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'ami-don, du talc, de la vaseline*, de la go~ne arabique, des polyalkyleneglycols, du stéarate de magnesium. Les com-primés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent conte-nir des liants, des charges, des supports pulvérulents.
Les solutions,crèmes, suspensions, émulsionsou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des epaissis-sants.
Les compositions contenant un ou plusieurs composés de formule (II), leurs isomeres et leurs sels, trouvent notamment une application dans le traitement de l'acne, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement des effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traite-ment des peaux physiologiquement seches. Pour ces applica-
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato-logie (voir à cet égard la publication " EXPERIENTIA" , volume 34, pages 1105-1119 ~1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoide".
: On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient egalement une action de type rétinoide mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxi-que pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA",Janvier-Février 1980, 15, n 1, pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette derniè-re publication, un dérivé de formule (I):
.'~
. .
13 ~ l H3 H CH
H cr~ ~rC~ C~ ~C;~ ,~C02C2~35 (I) H3C~_ CH3 H H ¦ H
La demanderesse a antérieurement constaté que l'on pouvait remplacer la cha;ne substituante du composé
de formule (I) par une autre chalne substituante compor-tant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide de compositions contenant ces produits.
On a maintenant constaté, selon l'invention, que l'on pouvait aussi, avec une cha;ne substituante compor-tant un noyau benzénique 7 remplacer le noyau méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide de compositions contenant ces composés.
L'invention a donc pour objet une composition médica-menteuse contenant dans un excipient pharmaceutiquement acceptable au moins un composé répondant à la formule générale (II):
B4~ f l f ~ '~
R H a ~II) et les isornères et les sels correspondants, formule dans laquelle :
- a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam-ment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1 ;
- R1, R2, R3 et R4, peu~e.nt être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux9 ou sur les deux à la fois, et represen-tent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, unradical alkyle, linéaire ou ramlfié, en Cl-C6 ou un radical alkoxy ~2~i~''7!3 Cl-~6;
- R6 représente un radical alkyle Cl--C6 ;
- R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle Cl-C6, sous réserve que R~; ne peut représenter l'hydrogène si a _ b - O ;
- R11 représente un groupement -CORg dans lequel R9 représente :
a) un akome d'hydrogène jun radical alkyle C1-C6;
un radical amino un radical aryl-amino ou un radical benzyla~ino éventuellement s~bstitué(s); le reste d'une amine hét~rocyclique; un radical alkyl(C1-C6)amino; un radical dialkyl(C1-C6)amino, les cha;nes alkyle de ces radicaux alkyl^~mino ou dialkyl~ino pouvant être substituées par un ou des ~roupements hydroxyle et/ou être interr~Due.s par un hétéroat~le, le groupement -CORg pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical ORlo où Rlo représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical aryle ou benzyle subs-titué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre tel que le glucose ou le mannitol ;
R~1 pouvant représenter, en outre, si b = O, un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C4,un radicalalkyle C1-C~, : un radical alkyl(C1-C6)thio, un radical alkyl(Cl-C6)sulfi-nyle, un radical alkyl(Cl-C6)sulfony'e, un radical sulfo-namide de formule (III): i ~ - - S02 - N (III) : \
. ~R8 où R7 représente un radical alkyle C1-C6 et R8,soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle Cl-C6 ;
R11 pouvant enfin représenter un radical de formule (IV):
-CH20R8 (IV) formu1e d3ns 1aque11e R8 a 1a signific3tion ci-dessus :
, indiquée.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C6 particulièrement utllisables dans les sign:ifications des radicaux R1 à R12 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle, et, de préférence, P 1' 2' R4, R5, R6 et R12' le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substi-tués ou non, par-ticulièrement utilisables dans les significations des radi-caux Rg et R1o, on préEère le radical phényle, éventuel:Le-ment substitué par un atome d'halogène, un hydro~yle, un alkoxy en C1-C6.
Les composés de formul.e (II) peuvent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notam-ment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne aussi les compositions médi-camenteuse contenant à titre de principe actif des isomères des composés de formule (II) et de leurs sels.
Parmi les principes actifs préférés, on peut mentionner les composés de formule ~II) dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R12, a et b ont les valeurs ou signifi-cations indiquées ci-dessus et dans laquelle Rll signifie -CORg, Rg représentant un radical amino, alkylamino, dial-kylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore le radical -ORlo, Rlo étant défini comme précédemment.
Parmi les principes actifs plus particulièrement préférés, on peut mentionner les composées représentés par la formule (A) suivante :
1 1~
~ 8 - Rl 6 1-- I 1~ LC ~ rR 11 ~2 HC~ H~J U b (A) dans laquelle :
- R5, R67 R12, a et b sont définis comme précédemment , -R3 désigne un radical alkoxy en C1-C4 ;
- R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 ;
- R11 prend la signification -COR9, Rg représentant un radical amino; alkylamino ;dialkylamtno ;arylamino ~u benzylamino éventuellement substitué~s) ; le reste d'une amine hétérocycliaue, d'un amino-acide ou de la glucosamine;
2a la cha;ne alkyle des radicaux alkyl-amino et dialkylamino comportant de 1 R 6 atomes de carbone et pouvant être ` substituée par un ou des groupements hydroxyle et~ou inter-rompue par un hétéroatome ; ou encore un radical -ORlo 7 Rlo étant défini comme précédemment.
Ces composés de formule (II) définissant le prin-cipe actif de compositions médicamenteuses selon l'inven-tion, peuvent être obtenu selon l'un ou l'autre des deux procédés de préparation suivants. Selon un premier pro-cédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ;
-30 le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-l') alkyl-2 naphtalène substitué
ou non, selon la réaction:
.~
a4,~
5 ~ 1 ~ OCH R ~
R représentant la chalne substituante cle formule (V) s ~ ~It~[~ CI~Rll (v) où R6, R12, R11, a et b ont les significations incliquées demment ~%~s~
Selon un second procédé, on utilise une réaction de Wittig modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait reag:ir un acyl-2 naphtalàne de formule (VI) :
~ ~ (Vl~
sur un dérivé phosphoné de formule (VII).
R'0 P - CH R (VII) / ll 2 R'0 0 ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) :
R - CH2 - P(C6H5)3 (VIII) ~ormules dans lesquelles R1s R2, R3, R4, R5 et R ont les significations précédemment indiquées, X représente un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle Dans le premier procédé de préparation ci-dessus mentionné, les sels de (triphénylphosphonium-1')alkyl-2 naphtalène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante :
a) dans une première étape on acyle le noyau naphtalène par une réaction de Friedel et Craft ;
b) dans une deuxième étape, on réduit l'acyl-naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium $~3~
pour obtenir l'alcool correspondant ;
c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool le tribromure de pho.~phore pour obtenir le (bromo-1' alkyl~-2 naphtalène ;
d~ dans une quatrième etape, on fait agir environ un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré.
L'ensemble de cette préparation peut etre repré-senté par le schéma opératoire ci-dessous :
R
RB ~1 R4 R~ 15 f~ R5 C0C~ ~0 NC~I3H~ 9.
p ~ a~ C~3 ~
R3 R2 ~3 R2 ~?4 R1 R5 R4 F~l R5 --IH j~ B~
~ P E~Q3 R3 R? R3 R2 R~, ~3 IF3~1 1 r--J ~ I c6HS
~4 R2 ~6~5 ` ~
.
.
. ' , ~S~;37~
g Les aldehydes qui sont u-tilisés dans le premier procédé de préparation susmen-tionné sont des pro~ul-ts com-merc:Laux ou des procluits connus que l'on prépare su~vant de 5 mé-thodes connues.
Les composes de formule (II) sont ob-tenus a liétat de mélange cis/trans que l'on peu-t séparer, si on le désire, de manière connue en soi r en les composes purs cis et trans.
La demande de brevet canadien n~ 49].779 du 27 septembre 1985, déposee au nom de la Demanderesse, décrit et revendique de nouveaux composés de formule II utilisa-bles pour l'hygiène corporelle et capillaire et pour la protection de la peau contre les effets néfastes du soleil, ainsi que leurs procedes de preparation et leurs applica-tions en cosmetique.-Selon l'invention, on a constate que les composes de formule (II) lorsqu'en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, ont une action de type retinolde et conviennent particulièremen~ bien pour traiter les affections dermatologiques liees à un desordre de la kératinisation ~differenciation-proliferation) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante~
inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnes vulgaires~ comedoniennes ou polymorphes, les acnes seniles, solaires et les acnés medicamenteuses ou professionnelles, les formes etendues et/ou sevères de psoriasis, et les autres troubles de la keratinisation, et notamment les ichtyoses et etats ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes, sevères ou étendues; ils sont egalement actifs contre le psoriasis rhumatoïde. Les compositions contenant un ou plusieurs composés de formule II peuvent etre aussi utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que llec~éma.
.~ .~....
9~3~
- 9a -Enfin, elles trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le -trai-t.emen-t des cornéopa-thles. ~lles peuvent etre préconis~es dans :Les éplder-moLysesbu:Lleuses dys-trophi.ques et dans l.a pathologle moléculalre du collagène. Elles trouvent aussi une indl-ca-tion dans les carcinomes indui-ts par ].es UV (carcino-génèse solaire), dans l'épidermodysplasi.e verruciforme et formes apparentées.
:
, Ces composés de formule (II) lor~,qu'en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par "tape strlpping", chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 (1984) "A rapid and Simple Test system for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" ~. BOUCLIER and al). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoldes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composés de formule (II) lorsqu'entrant dans la définition de compositions selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconi-sée comme modèle de screening d'agents comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique.
Dans ce test, une composition contenant à titre de prin-cipe ac~if le composé de l'exemple 11, à une concentration de 0,1% dans l'acétone, s'est révélé très actif.
Lorsque les compositions selon l'invention sont ` destinées à être utilisés par voie topique, on observe qu'elles présentent une bonne activité pour une très grande gamme de concentration de composés de formule (II) dans l'excipient pharmaceutiquement acceptables; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005~ à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulie-re : toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002% et 1~ en poids.
Les compositions topiques se présentent, avan-tageusement, sous la forme d'onguents, de gels,de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lot:ions, de sprays, de timbres, de tampons imbibes. Les composés de formule (II) sont me-langés à des supports inertes non toxiques, généralement liguides ou pâteaux, appropriés au traitement par voie to-pique.
Les compositions selon l'invention peuvent être destinés à être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre des compositions selon l'invention de façon à ce que la dose de principe actif de formule II soit admi-nistrée à raison d'environ 2 yg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnais-sable à ses symptômes et pouvant faire craindre un toxicité
hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prise~.
Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprim~s, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'adminis-tration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les compositions selon l'invention peuvent égale-ment être administrés par voie parentérale sous forme de so-lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre des compositions de façon à ce que les composés de formule II
soient administrés à raison d'e~viron 2 ~g jusqu'a 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de produit actif par ml.
Lorsque les compositions selon l'invention sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avanta-geusement, 50US forme de solutions ou de poudres a diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'ami-don, du talc, de la vaseline*, de la go~ne arabique, des polyalkyleneglycols, du stéarate de magnesium. Les com-primés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent conte-nir des liants, des charges, des supports pulvérulents.
Les solutions,crèmes, suspensions, émulsionsou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des epaissis-sants.
Les compositions contenant un ou plusieurs composés de formule (II), leurs isomeres et leurs sels, trouvent notamment une application dans le traitement de l'acne, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement des effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traite-ment des peaux physiologiquement seches. Pour ces applica-
2~ tions particulieres, la concentration en composéls) deformule (II), et/ou en isomere(s) et/ou en sel(s) de ce (ou ces) composé(s), est de preférence comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition médicamenteuse.
Dans le traitement des désordres sus-indiques, les compositions selon l'invention, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, delogeant ainsi et faisant partir le contenu du comedon acnéique. Ces composés reduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
.~
~ *(marque de commerce ~ .
' ' ' ' ' .~ .
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamique ment ~ct:i:Es et, notamrnent, - des a~ents hydratants cornme la thiamorpholir ne et ses dérivés ou l'urée ;
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets francais n 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 ~39 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189, 2 468 362 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 332 418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone., ou encore le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des ~tats-Unis d'Amérique 2 862 921 ou la demande de brevet francais 85-05785, la néomycine , les tétracyclines ou les polyméthylène-~,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français n 2 492 376 ;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 ben-zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1),le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés ;
- des agents anti-inflammatoires (stéroidiens et non-stéroidiens) ;
- des caroténoides et, notamment, le @-carotène ;
- des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2 113 952, ~ 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou le brevet .; 35 ,.~
`` ~ 1 .~ ,~
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., ~ . ~ . . .
~ 3~
des Etats-Unis dlAmérique 4 299 8~6, les derives naphtale-niques et naphtoquinoniques tels que ceux decrits dans le brevet des Etats-Unis d'~merique ~ 229 ~78, le brevet europeen 7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 35~3 (1~85).
Les compositions selon l'invention peuvent egalement contenir des agents de sapidite, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents re~ula-teurs d'humidite, des agents regulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsion-nants, des filtres W -A et UV-B tels que ceux deja decrits dans les brevets français n 1 179 387 ou 2 528 420, et des anti-oxydants tels que l'a-tocopherol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluene.
Pour mieux faire comprendrP l'objet de l'inven-tion, on va decrire maintenant plusieurs exemples de realisation. Tout d'abord mentionnons que les composés préféres contenus dans les compositions pharmaceuti~ues selon l'invention, peut-être avantageusement obtenus selon le protocole des exemples 1 a 14 qui suivent. Dans ces exemples tous les composes sont trans. En outre, ces exemples se réferent aux exemples A et B, qui sont ci-apres decrits correspondent respectivement à la preparation du bromure de dimethyl-6,7 (triphenylphosphonium-l' éthyl)-2 naphtalène et du bromure de dimethyl-5,8 méthoxy-6 (triphenylphosphonium-l' ethyl)-2 naphtalène, qui sont utilises comme matières premières pour les exemples de préparation desdits composes de formule (II).
~a~5~;3~3 EXEMPLE A
Pr2paration du bromure de d éthyl-6,7 (triphenylphospho-nium-l' ét_~l?-2 naphta~ène Première étape : preparation de llacétyl 2 di~éthyl-6,7 -naphtalène A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité
sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est main-tenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à
neutralitD des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magnésium.
Par évaporation à l'évaporateur rotatif du chlorure de ~; méthylène, on obtient, après séchage et recristallisa-tion dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 ~ 20 naphtalène.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' ` éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité
à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de boro-hydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la tempé-. rature est maintenue inférieure à 50~C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ :
~\
`` \ -' \
`:
. , ~
, ... .
~S~7;~
est transformée.
On ajoute alors au melange 400 cm3 d'eau. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique puis extraite à l'ether. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la struc-ture attendue Troisième étape : Préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère iner-te, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm de dichloro-méthane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape.
Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200 cm3 dleau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, sechée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de ~bromo-1' éthyl~-2 diméthyl-6,7 naphtalène.
Quatrième étape : Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphérylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à
la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphényl-phosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à
la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures.
Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché.
On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 ~6 ~ ~
~triphénylphosphonium~1' éthyl)-2 naphtalène.
EXEMPLE B
Préparation du bromure de dimét~ 5,8 méthoxy-6 (triphé-nylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène _em er~ Préparation de l'acétyl-2 diméthyl 5,8 méthoxy-6 naphtalène.
Ce produit est préparé à partir du diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène que l'on synthétise suivant une métho-de décrite par M. FETI20N et N. T. AN~-I, Bull. Soc. Chim.
Fr, 3028, 1965.
A une suspension de 70 ~ de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0C
sous atmosphère inerte, on introduit goutte à goutte une solution contenant un mélange de 65 g de diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène et de 24,8 cm3 de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 4 heures à
température ordinaire puis abandonné une nuit. Le lende-main, il est ~ersé sur de la glace pilée et extrait trois fois à l'aide de 250 cm de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau bicar-bonatée puis à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de ma-gnésium puis concentrées à environ 200 cm . Par refroidis-sement de la solution,25,5 g de produit cristallisé sont isolés.Au ~iltrat, on ajoute de l'hexane et on isole 10 g de produit supplémentaire. En solution reste le diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène n'ayant pas réagi.
L'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène ainsi isolé est une poudre blanchefondant à 118~C. Son spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H correspond à la structure attendue.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalene.
A une suspension agitée à 0C de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène dans un litre de métha-37~3 nol, on ajoute par petites portions 14,2 g de borohydrurede sodium de facon que la température ne dépasse pas 5C.
L'a~itation est ensuite maintenue à cette temperature pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est abandonné
à la température ambiante une nuit et versé ensuite sur de la glace pilée. Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase agueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré
puis séché. On obtient 48 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène sous f`orme de cristaux blancs de point de fusion de 73C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspondant à la structure atten-due.
Troisième étape : Préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-l~ éthyl)-2 naphtalène.
A un mélange de 40 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1'éthyl)-2 naphtalène et de 45,6 g de triphényl phosphine dans 1,5 litre de méthanol agité à la température ambiante , on ajoute goutte à goutte 19,7 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. A la fin de l'addition, le mélange est encore agité pendant cinq heures puis abandonné une nuit.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite.
Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans le minimum de dichlorométhane. La solu-tion est alors versée 9 SOUS agitation, dans de l'éther éthylique glacé. Le sel attendu cristallise. Il est essoré
et séché. On obtient 83 g de bromure ~e diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène.
Ce sont des cristaux jaune pâle de point de fusion-décomposition 145C.
Le spectre de résonance ma~nétique nucléaire 1 H
correspond à la structure attendue.
J~
_XEMPLE 1 Préparation _~ (méthyl-4' ~ ~ l styryl)-2 naphtalène Un mél~nge de 7,5 g de bromure de (triphényl-phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm3 de paratoluylaldéhyde ~1,1 équivalent)~ de 4,2 g de carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm3 d'isopropanol est porté sous agitation à une température d'environ 80C. L'évolution de la reaction est suivie par chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage sont nécessaires pour transformer la majorité du produit de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud.
Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise.
Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution au chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109~C.
Analyse élémentaire :
l C j H
Calculé pour C20H1892,98 17,02 Trouvé 92,67 7~o4 Préparation du (métho,xy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène Un mélange de 5,5 g de bromure de (triphényl phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm3 de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm d'isopropanol est porté à une température d'environ 80C pendant 8 heures, temps au bout duquel la majorité de produit de départ est transformée.
,-~2~'~ 3 Le mélange réactionnel est filtré à chaud et lecarbonate de potassium est rincé à l'isopropanol~ Le fil-trat est refroidi à 0C. Le produit cristallisé est es-soré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g de (méthoxy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène fondant à
141C.
Analyse élémentaire :
i C H
_ Calculé pour C20H~80 87,56 6,61 _ _ __ Trouvé 87,02 6,62 ' \
EXEMPLE ~
Préparation du (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2_~E~ ène A partir du mélange de 25 ~ de bro~ure de ~ triphéllylph~.sp~Pn~.u~ - 1 ' ) éthyl - 2 naphtalène , de 7,2 cm de méthylthio-4 benzaldéhyde, de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'iso-propanol porté à 80C pendant trois heures, on obtient, après évaporation du solvant, un solide que l'on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évapora-tion à sec, sous ?ression réduite, du solvant, on obtient10,7 g d'un solide blanc, qui est recristallisé dans le toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène pur fondant à 161C.
Analyse élémentaire :
1 ¦ ~ ¦ H ~ S
Calculé pour C20H18S- 82,71 6,25 11,04 Trouvé 83,08 6,29 10,57 Préparation du (méthyl sulfonyl-4' p -méthyl styryl)-2 naphtalène Dans un premier stade, on prépare le méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde.
A une solution de 5 cm3 de méthylthio-4 benzal-déhyde dans 50 cm3 d'acide formique, on ajoute, goutte à
goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d'eau oxygénée à 30~. La réaction est exothermique et la température s'élève jusqu'à 75C. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l~addition. A la température ambiante, la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essoree, lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée.
On obtient ainsi 4,5 g de méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde pur~
Dans le traitement des désordres sus-indiques, les compositions selon l'invention, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, delogeant ainsi et faisant partir le contenu du comedon acnéique. Ces composés reduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
.~
~ *(marque de commerce ~ .
' ' ' ' ' .~ .
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamique ment ~ct:i:Es et, notamrnent, - des a~ents hydratants cornme la thiamorpholir ne et ses dérivés ou l'urée ;
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets francais n 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 ~39 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189, 2 468 362 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 332 418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone., ou encore le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des ~tats-Unis d'Amérique 2 862 921 ou la demande de brevet francais 85-05785, la néomycine , les tétracyclines ou les polyméthylène-~,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français n 2 492 376 ;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 ben-zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1),le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés ;
- des agents anti-inflammatoires (stéroidiens et non-stéroidiens) ;
- des caroténoides et, notamment, le @-carotène ;
- des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2 113 952, ~ 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou le brevet .; 35 ,.~
`` ~ 1 .~ ,~
"
., ~ . ~ . . .
~ 3~
des Etats-Unis dlAmérique 4 299 8~6, les derives naphtale-niques et naphtoquinoniques tels que ceux decrits dans le brevet des Etats-Unis d'~merique ~ 229 ~78, le brevet europeen 7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 35~3 (1~85).
Les compositions selon l'invention peuvent egalement contenir des agents de sapidite, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents re~ula-teurs d'humidite, des agents regulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsion-nants, des filtres W -A et UV-B tels que ceux deja decrits dans les brevets français n 1 179 387 ou 2 528 420, et des anti-oxydants tels que l'a-tocopherol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluene.
Pour mieux faire comprendrP l'objet de l'inven-tion, on va decrire maintenant plusieurs exemples de realisation. Tout d'abord mentionnons que les composés préféres contenus dans les compositions pharmaceuti~ues selon l'invention, peut-être avantageusement obtenus selon le protocole des exemples 1 a 14 qui suivent. Dans ces exemples tous les composes sont trans. En outre, ces exemples se réferent aux exemples A et B, qui sont ci-apres decrits correspondent respectivement à la preparation du bromure de dimethyl-6,7 (triphenylphosphonium-l' éthyl)-2 naphtalène et du bromure de dimethyl-5,8 méthoxy-6 (triphenylphosphonium-l' ethyl)-2 naphtalène, qui sont utilises comme matières premières pour les exemples de préparation desdits composes de formule (II).
~a~5~;3~3 EXEMPLE A
Pr2paration du bromure de d éthyl-6,7 (triphenylphospho-nium-l' ét_~l?-2 naphta~ène Première étape : preparation de llacétyl 2 di~éthyl-6,7 -naphtalène A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité
sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est main-tenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à
neutralitD des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magnésium.
Par évaporation à l'évaporateur rotatif du chlorure de ~; méthylène, on obtient, après séchage et recristallisa-tion dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 ~ 20 naphtalène.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' ` éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité
à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de boro-hydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la tempé-. rature est maintenue inférieure à 50~C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ :
~\
`` \ -' \
`:
. , ~
, ... .
~S~7;~
est transformée.
On ajoute alors au melange 400 cm3 d'eau. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique puis extraite à l'ether. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la struc-ture attendue Troisième étape : Préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère iner-te, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm de dichloro-méthane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape.
Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200 cm3 dleau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, sechée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de ~bromo-1' éthyl~-2 diméthyl-6,7 naphtalène.
Quatrième étape : Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphérylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à
la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphényl-phosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à
la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures.
Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché.
On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 ~6 ~ ~
~triphénylphosphonium~1' éthyl)-2 naphtalène.
EXEMPLE B
Préparation du bromure de dimét~ 5,8 méthoxy-6 (triphé-nylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène _em er~ Préparation de l'acétyl-2 diméthyl 5,8 méthoxy-6 naphtalène.
Ce produit est préparé à partir du diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène que l'on synthétise suivant une métho-de décrite par M. FETI20N et N. T. AN~-I, Bull. Soc. Chim.
Fr, 3028, 1965.
A une suspension de 70 ~ de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0C
sous atmosphère inerte, on introduit goutte à goutte une solution contenant un mélange de 65 g de diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène et de 24,8 cm3 de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 4 heures à
température ordinaire puis abandonné une nuit. Le lende-main, il est ~ersé sur de la glace pilée et extrait trois fois à l'aide de 250 cm de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau bicar-bonatée puis à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de ma-gnésium puis concentrées à environ 200 cm . Par refroidis-sement de la solution,25,5 g de produit cristallisé sont isolés.Au ~iltrat, on ajoute de l'hexane et on isole 10 g de produit supplémentaire. En solution reste le diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène n'ayant pas réagi.
L'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène ainsi isolé est une poudre blanchefondant à 118~C. Son spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H correspond à la structure attendue.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalene.
A une suspension agitée à 0C de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène dans un litre de métha-37~3 nol, on ajoute par petites portions 14,2 g de borohydrurede sodium de facon que la température ne dépasse pas 5C.
L'a~itation est ensuite maintenue à cette temperature pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est abandonné
à la température ambiante une nuit et versé ensuite sur de la glace pilée. Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase agueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré
puis séché. On obtient 48 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène sous f`orme de cristaux blancs de point de fusion de 73C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspondant à la structure atten-due.
Troisième étape : Préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-l~ éthyl)-2 naphtalène.
A un mélange de 40 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1'éthyl)-2 naphtalène et de 45,6 g de triphényl phosphine dans 1,5 litre de méthanol agité à la température ambiante , on ajoute goutte à goutte 19,7 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. A la fin de l'addition, le mélange est encore agité pendant cinq heures puis abandonné une nuit.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite.
Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans le minimum de dichlorométhane. La solu-tion est alors versée 9 SOUS agitation, dans de l'éther éthylique glacé. Le sel attendu cristallise. Il est essoré
et séché. On obtient 83 g de bromure ~e diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène.
Ce sont des cristaux jaune pâle de point de fusion-décomposition 145C.
Le spectre de résonance ma~nétique nucléaire 1 H
correspond à la structure attendue.
J~
_XEMPLE 1 Préparation _~ (méthyl-4' ~ ~ l styryl)-2 naphtalène Un mél~nge de 7,5 g de bromure de (triphényl-phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm3 de paratoluylaldéhyde ~1,1 équivalent)~ de 4,2 g de carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm3 d'isopropanol est porté sous agitation à une température d'environ 80C. L'évolution de la reaction est suivie par chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage sont nécessaires pour transformer la majorité du produit de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud.
Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise.
Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution au chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109~C.
Analyse élémentaire :
l C j H
Calculé pour C20H1892,98 17,02 Trouvé 92,67 7~o4 Préparation du (métho,xy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène Un mélange de 5,5 g de bromure de (triphényl phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm3 de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm d'isopropanol est porté à une température d'environ 80C pendant 8 heures, temps au bout duquel la majorité de produit de départ est transformée.
,-~2~'~ 3 Le mélange réactionnel est filtré à chaud et lecarbonate de potassium est rincé à l'isopropanol~ Le fil-trat est refroidi à 0C. Le produit cristallisé est es-soré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g de (méthoxy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène fondant à
141C.
Analyse élémentaire :
i C H
_ Calculé pour C20H~80 87,56 6,61 _ _ __ Trouvé 87,02 6,62 ' \
EXEMPLE ~
Préparation du (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2_~E~ ène A partir du mélange de 25 ~ de bro~ure de ~ triphéllylph~.sp~Pn~.u~ - 1 ' ) éthyl - 2 naphtalène , de 7,2 cm de méthylthio-4 benzaldéhyde, de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'iso-propanol porté à 80C pendant trois heures, on obtient, après évaporation du solvant, un solide que l'on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évapora-tion à sec, sous ?ression réduite, du solvant, on obtient10,7 g d'un solide blanc, qui est recristallisé dans le toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène pur fondant à 161C.
Analyse élémentaire :
1 ¦ ~ ¦ H ~ S
Calculé pour C20H18S- 82,71 6,25 11,04 Trouvé 83,08 6,29 10,57 Préparation du (méthyl sulfonyl-4' p -méthyl styryl)-2 naphtalène Dans un premier stade, on prépare le méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde.
A une solution de 5 cm3 de méthylthio-4 benzal-déhyde dans 50 cm3 d'acide formique, on ajoute, goutte à
goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d'eau oxygénée à 30~. La réaction est exothermique et la température s'élève jusqu'à 75C. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l~addition. A la température ambiante, la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essoree, lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée.
On obtient ainsi 4,5 g de méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde pur~
3'~
~n mélange de ~,2 g de cette sulfone, de 5 g de bromure de (triphénylphosphonium-l')éthyl-2 naphtalène de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 d'isopro panol est porté à une température de 8~C pendant trois heures. Le mélange réactionnel est ~iltré. Le carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylè-ne. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,5 g de produit brut. L'isopropanol du filtrat est refroidi. Le produit cristallise ; il est essoré et séché. On obtient ainsi 1 g de produit.
2,5 g de (méthyl sulfonyl-4' ~-méthyl styryl~-2 naphtalène sont purifiés par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à
146C.
Analyse élémentaire :
. C ~ O _ i Calculé pour C20H1802S 74,50 5,63 9,93 9,94 Trouvé 74,59 5, 70 9, 65 9, 40 Préparation du (méthyl sulfinyl-4'P-méthyl s~yryl)-2 naphtalène ; A une solution de 2 g de (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène préparé suivant l'exemple 3 dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à la température ordinaire, 1,1 équivalent d'acide méta-chloro-perbenzoïque par petites portions. Le mélange réactionnel est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite sur 200 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est neutralisée sous agitation au bicarbonate de sodium.
La phase oreanique est decantée, séchée sur sulfa-te de ma6nésium et filtrée.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le produit est déposé sur une colonne de chromato-graphie de gel de silice. Après conce!ntration des phasesd'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthy-lène/acétate d~éthyle 1/1~, on obtient 1,6 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 157C.
Analyse élémentaire :
1 0 - __ C H
Calculé pour C20H18 OS 78,40 5,92 Trouvé 78,80 6,08 Préparation du Ltout-trans~naphtyl-2'3-2 propènyl] -4 cinnarnate d'éthyle On porte à la température d'ébullition de l'iso-propanol un mélange de 10 g de bromure de (triphényl-phosphonium-1l éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4 cinnamate dléthyle et de 10 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'isopropanol.
Après quatre heures de reflux, le mélange est filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène.
Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de ~trans (naphtyl-2')-2 propènyl] -4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-133C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire lH
250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit.
. . .
~L2~3~.~
_ElPLEI
Préparation de l'~éthoxycarbonyl-4'~ -méthyl styryl)-2 naphtalène A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium dans lOO cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 31 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphoSphOnate de diéthyle et quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite à 45C pendant une heure puis on ajoute 17 g d'acétyl-2 naphtalène. On maintient à 45C pendant trois heures. On laisse refroidir puis on dilue avec du dichlo-roéthane. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 14 g de produit attendu.
Point de fusion : 96C
Spectre UV ~max - 315 nm (chlOroforme) : ~ m~ax ~ 2700nOm (chloroforme) Analyse élémentaire :
C N O
Calculé pour C22 H20 283,51 6,37 10,11 Trouvé 83,58 6,43 10,09 ¦
Préparation du ~carboxy-41 ~-méthyl styryl)-2 naphtalène On dissout 10 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et ~ 200 cm3 d'éthanol. On ajoute 10 g de composé préparé
; 30 dans l~exemple 7 et on chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réaction-nel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recris-tallisé dans l~acide acétique. On obtient 7 g de produit attendu.
~Si~
Point de fusion : 238C
Spectre UV l~ax ~ 25600 (methanol) Analyse élementaire :
_ _ _ C 8 , _ Calculé pour C20 H16 283,31 5,59 11,10 ___ __.
Trouvé 83,12 5,59 11,14 Préparation du [(méthox~arbonyl-4' phényl)-4 méthyl-3 butadiènyl]-2 naphtalène On ajoute 32,6 g de (r~ét.~,oxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propen-2-yl phosphonate de diéthyle à une sus-pension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm de tétra-hydrofuranne contenant quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. La température s'élève à 35C. On intro-duit, goutte à goutte, sous agitation, 15t6 g de naphtal-déhyde-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température au voisinage de 30C. On agite pendant deux heures puis on neutralise par de llacide chlorhydrique dilué. Le produit attendu précipite.
On filtre et on recristallise le précipité dans le di-chlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes.
Point de fusion : 182C.
Spectre UV ~ ax ~ 4347700nOm (chloroforme) Analyse élémentaire :
C H O
_ I
CalcUlé pour ~23 H20 2 84,12 6,14 9,74 _ j Trouvé 84,20 6,18 9,50 , ~5~3~7 . 26 EXEMPLE lO
Préparation du [(carboxy-4' phényl)-4 méthyl-3 butadieny~ ~2 naphtalène On chauffe au reflux pendant trois heures une suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple ~9 dans 250 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 3N. On laisse refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On acidifie par de l'acide chlorhydri-que puis on filtre le précipité. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g du produit attendu.
Point de fusion : 265C.
Spectre UV ¦ ~ _ 50700 (diméthyls~foxyde Analyse élémentaire :
¦ Calculé pour C22 H18 2 184 05 ¦ 5,77 ¦10,1B¦
_ ~Trouvé B4,12 5,81 10,15 Préparation du trans N-éthyl [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzamide Une suspension de 15 g de sel de triphénylphosph~-nium (préparé suivant l'exemple B) dans 80 cm3 d'isopropa-nol contenant 9,3 g debicarbonate de potassium est portée à 80C ,sous agitation,pendant une heure. On introduit ensuite,à l'abri de la lumière,4,8 g de N-éthyl formyl-4 benzamide etle mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant 20 heures. A une température d'environ 80C, le mélange est alors passé sur un filtre de gel de silice.
Le filtre est lavé à l'isopropanol bouillant~ L'isopropa-nol est éliminé par évaporation~ous vide.
~7 Le produit obtenu est solubilisé dans 250 cm3d'acétonitrile porté à ébullition~ Par refroidisseme~t, le N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzamide cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 6 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 185C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H
250 MHz correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
_ C H N
Calculé pour C25H27N02 80,397,293,75 8,57 ~rouvé 80,147,283,67 Préparation du trans~(dimethyl-5,8 méthox~ naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzoate de méthyle A une suspension de 15 g de sel de triphénylphos-phonium (préparé suivant l'exemple B) et de 9,3 g de bicar-bonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol,agitée à
l'abri de la lumiere,à une température d'environ 80C, on ajoute,par petites portions,4,43 g de formyl-4 benzoate de méthyle. Le mélange est porté sous reflux pendant 6 heures. La solution bouillante est alors passée sur un fil-tre de gel de silice. Le filtre est rincé au dichlorometha-ne. Les filtrats d'isopropanol et de chlorure de méthylène sc~nt rassemblés et concentrés jucqu'au moment où l'ester attendu commence à cristalliser. Après refroidissemen~, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 4,5 g de trans t(diméthyl-518 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl]-4 ~ benzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs de - 35 point de fusion de 128C.
;
Le spectre de résonance magnétique nucléaire l H
60 MHz correspond à la structure attendue.
Préparation du trans ¦~ ~ éthyl-5,8 mét _ y-6 naphtyl-2)-2 propenyl~ -4 benzoate d'éthyle.
A une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute quelques gouttes de l'éther couronne : pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclo-pentadécane ; ensuite~ on introduit rapidement un mélange de 3,5 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène et de 4,5 g d'éthoxycarb3nyl-4 benzylphosphonate.
L'ensemble est porté pendant trois heures sous re-flux. A la température ordinaire, le milieu réactionnelest versé sur de la glace~puis extrait au chlorure de méthylène.~a phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium~puis concentrée.
~e produit attendu est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélan~e hexane-éther éthylique 95/5. Après évaporation de l'éluant, on isole 2,5 g de produit qui contient des traces d'isomère cis.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,5 g de trans ~(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 prop~nyl~-4 benzoate d'éthyle sous forme de cristaux fondant à 94C.
Analyse élémentaire :
, C
i Calculé pour C25H2603 80,18 6,99 12,81 ITrouvé 80,19 7,02 12,86 Pr~ration _e l'a-i~e ~r-~s [diméthyl-5,8 méthoxy-6 tyl-2)~2 propenyl~-4 ben~olque.
~n mélange de 8,5 g de trans L(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl)-4 benzoate de méthyle, dans lOO cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse 6N est agité
à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte à une tempé-rature d'environ 60C pendant 4 heure~s. Ensuite à la tempé-rature ordinaire le mélange est acidifié par addition d'aci-de chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite, il est fil-tré, séché, puis recristallisé dans le tétrahydrofuranne.
On obtient 6 g de trans L(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]~4 benzoique sous forme de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 238C.
Le spectre de résonance magnétique nucélaire 1H 250 correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
I C H O
Calculé pour C23H2203 79,74 6,40 13,85 Trouve 79,04 6,43 13,50 Préparation du N-(hydroxy-4'phényl)[~diméthyl-5,8méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
' .
3r7;~3 ~,~CONH.
5 ~/~
On dissout 500 mg d'acide trans [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyll -4 benzolque dans environ 20 cm3 de diméthylformamide anhydre~ sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On ajoute 300 mg de l,l'-carbonyl-diimidazole et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 0C et on ajoute 200 mg de paraaminophénol. On laisse revenir la solution à température ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice ~eluant : hexanetacétate d'éthyle), on récupère 150 mg d'une poudre légèrement jaune fondant à partir de 195C dont le spectre de résonance ma~nétique nucléaire lH correspond à la structure attendue.
Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl oxyéthyll [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ 4 benzamide.
~ CO NH~CH2)2 (CH~2H
On dissout 500 mg d'acide trans ~(diméthyl-5,8 méthoxy~6 naphtyl-2)-2 propenyl1-4 benzoique dans environ 20cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmo3ph~re inerte et a l'abri de la lumière.
On ajoute 300 mg de 1,1'-carbonyldiimidazo].e et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu reactionnel à 0C et on ajoute 250 mg d'hydroxy-2 éthyloxyéthylamine. On laisse revenir la solution à tempéra-ture ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau.
Il se forme un précipité important difficile à filtrer. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane~acéta-te d'éthyle, on récupère 400 mg d'une poudre blanche fondant à 134-136C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue.
Préparation du N-(carboxy-1 méthylthio--3 propyl) (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
1) S~nthèse du N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl~¦(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl 2)-2 propènyll-4 benzamide.
On dissout 500 mg de l'acide trans Ltdiméthyl-5,8 ,~ ~
~ 3 ~ ~
mét~oxy-6 naphtyl-23 2 propènyl~ -4 benzoique dans environ 20 cm3 de diméthylformamide anhydre à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte. On ajoute 250 ~g de 1,1'-carbo-nyldiimida201e et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure. On refroidit à 0C, on ajoute 700 mg (2éq) du chlor-hydrate de l'éthylester de la L-méthionine, puis 0,50 cm3 de triéthylamine anhydre. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit, puis on chauffe à 50C pendant 5 heures. On verse le milieu réaetionnel sur 200 crn3 d'eau, on extrait à l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium.
Par purification sur gel de silice téluant : toluène/
acétate d'éthyle 8/2), on obtient 250 mg de cristaux légè-rement jaunes, purs en H.P.L.C. qui fondent à 92-95C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
2) Synthèse du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) ~(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyll-4 benzamide.
On dissout 150 mg de llester obtenu précédemment dans 25 cm3 d'éthanol, à l'abri de la lumière, on ajoute 5 cm3 de KOH 6N et on chauffe pendant 30 minutes à 50-60C.
On évapore l'alcool et on ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le précipité blanc obtenu.
Après sèchage, on récupère 90 mg d'une poudre blan-che qui fond à 176-178C, pure en H.P.L.C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Préparation du composé représenté par la formule :
rH3 CH3 CH~O ~
.,. ~ = o ~ ~ ~ 6~7:~
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9, dans lequel le naphtaldéhyde-2'est remplacé
par le diméthyl-1,4-formyl-6-méthoxy-2 naphtalène.
Après chromatographie sur gel de silice téluant :
hexane/acétate d'éthyle 99~1), on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :
. Point de fusion : 139C
. Analyse élémentaire :
~ ~ h Calculé pour C26H2603 BD,EI3 r 12,44 ¦ Trouvé ¦ 80,72 ~ 82 ¦ 12,51 . Spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (CDC13~TMS) :
conforme à la structure attendue.
~5637~3 -- 3~ --On prepare une creme. de la faço:n suivante:
- Composé de l'exemple 6 ............................. ..l g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydro-carbures vendu par la société B.D.F.
Medical sous le nom de " EUCERIN anhydre*" ......... .40 g - Conservateurs ...qs ..............................
- Eau démineralisee sterile ... ~sp.................... 100 g Dans cette creme, le 1% du composé de l'exemple 6 peut être remplacé par 0,1% du composé de l'exemple 14.
~ _, ~'2'~ '7~
On obtient ainsi, dans les deux cas, une suspen-sion non-ionique constituant une crème. Ces crèmes, utilisée5 pour le traite~ent du psoriasis, par applica-tion une à trois fois par jour, donn~ent de bons résultats dans un délai de 30 jours.
On prépare un onguent de la fa~on suivante :
- Composé de l'exemple 70u de l'exemple 11... 0,005 g - Polyéthylèneglycol ~poids molécu-laire : 400)................................. 60 g - Polyéthylèneglycol (poids molécu-laire : 4000)...... .................... 25 g - Huile de vaseline.. .qsp................. 100 g On obtient ainsi un onguent éliminable à l'eau.
Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques, donne de bons résultats.
On prépare une poudre de la façon suivante :
- Composé de l'exemple 5, ou de l'exem-ple 12, ou de l'exemple 13, ou de l'exemple 14 ou encore de l'exemple 17.. 0,001 g - Amidon de maIs.................................. 0,150 g - Stéarate de magnésium........................... 0,250 g - Saccharose... qsp......................... 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gélule de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane.
~ n administre à un individu adulte une à trois gélules par jour pour le traitement du psoriasis e~
on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
*(marque de commerce) : `
EXEMPLE ~2 On prépare une crème anti-séborrhéi~ue en réalisant la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'ethylène) ~endu sous la dénominatior, de "MYRJ 52" par la sociéte "ATLAS".................................. 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène,vendu sous la dénomination de "TWEEN 2~" par la société "ATLAS"................................. 1,8 g - Mélange de mono-et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEO~"
par la société "GATTEFOSSE"..................... 4,2 g - Propylèneglycol.................................. 10 g - Butylhydroxyanisole............................. 0,01 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,02 g - Alcool céto-stéarylique......................... 6,2 g - Conservateurs.................................... qs Perhydrosqualène................................. 18 g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "MICLYOL 812" par la société
"DYNAMIT NOBEL".................................. 4 g - S-carboxyméthyl cystéine......................... 3 g - Triethanolamine 99 %..... O........................... 2,5 g - Composé de l'exemple 11....................... ....... 0,05 g - Eau...................... q.s.p....................... 100 g Dans cette crème, on peut remplacer le composé de l'exemple 11 par 1 g du composé de l'exemple 5 ou par 0,05 g des composés des exemples 15 ou 16.
*(marque de commerce) :
~, ~25~i37 On applique cette crème sur la ~eau 2 à 3 ~ois par semaine. Après 3 semaines, on constate une régression de la vitesse d'apparition de llaspect grcls de la peau.
EXEMPLE ~ 3 -5On prépare un gel filtrant en procedant au melange des ingrédients suivants:
- Alcool éthylique ............................... 44 g - Propylèneglycol ................................ 44,15 g - Polymère de llacide acrylique vendu sous-la dénomination de " CARBOPOL 940*" par la - societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g - Triéthanolamine 99~ ............................ ~,5 g - Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g - Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g - Compose de l'exemple 14 ........................ 0,02 g - Dihydrate de l'acide teréphtalylidene-3-3' dicamphosulfonique-10,10'....................... 0,5 g - Eau purifiee ........ q.s.p..................... 100 g Ce gel, applique sur la peau, permet de lutter efficacement contre les effets nefastes du soleil.
On prepare une crème anti-acneique en procedant au melange des ingredients suivants:
- Melange de stéarates de glycérol et de polyéthyleneglycol (75 moles) vendu sous la denomination de " GELOT 64*" par la société " G~TTEFOSSE" ~ . 15 g ~ 30 - Huile de noyau polyoxyethylenee a 6 moles ;~ d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination de " LABRAFIL M 2130 CS*" par la societe " G~TTEFOSSE" ............ ~............. 8 g *(marque de commerce) , ~6~
- Perhydrosqualène ................................ 10 g - Colorant ........................................ qs Conservateurs ........ ,... ,........ ~.,,........ qs - ParEums ......................................... qs - Tioxolone ..............................~...... 0,4 g - Polyethylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8 g - Eau purifiée .................................... 58,5 g - Sel disodique de l'acide é-thylène-diaminetetracetique ............................. 0,05 g - Compose de l'exemple 14 ......................... 0,05 g Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 ~ois par jour la creme correspondant a la formulation ci-dessus.
Après 1 mois de traitement, on constate une diminution de la quantite des points noirs.
-On prepare une lotion pour le repousse des cheveux en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyleneglycol ................................. 20 g - Ethanol ......................................... 34,92g - Polyethyleneglycol (masse moleculaire = 400) 40 g - Eau ............................................. 4 g ~ Butylhydroxyanisole ............................. 0,01g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,02g - Compose de l'exemple 14 ou de l'exemple 18....... 0,05g - Minoxidil .................................. 1 g On applique la lotion ci-dessus 1 ~ois par jour sur le cuir chevelu. Après 1 mois de traitement, on voit apparaître un leger duvet.
''~
, On prépare une crème anti-acné en procédant au melange des ingredients suivants:
- Stearate de polyoxyethylene (~0 moles d'oxyde d'ethylene) vendu sous la dénon~i-nati~n de " MYRJ 52*" par la societe " ATLASt' 4 g - Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous la denomination de " TWEEN 20*" par la société " ATLAS" ,.......... 1,~ g - Melange de mono- et distearate de glycerol... 4,2 g - Polypropyleneglycol ............................ 10 g - Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g - Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g 15 - Alcool ceto-stearylique ........................ 6,2 g - Conservateurs .................................. qs ; - Dimethylether du polytetrahydrofuranne ......... 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de " MYGLYOL 812*"
par la societe " DYNAMIT NOBEL" ....... ~........ .4 g - Composé de l'exemple 11 ................ 0,05 g - Eau ........ q.s.p................................... 100 g Sur une peau faiblement acnéique, on étend 1 fois par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois de traitement, on constate une diminution de la quantité des points noirs.
On prepare un gel anti-acné en realisant la formu-lation suivante:
- Compose de l'exemple 11 ............................ 0,05 g - Alcool isopropylique ................................ 40 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la ; *Imarque de commerce) ~5~
-- ~o --denomination de " C~RBOPOL 940*'' par la societe " GOODRICH CHEMIC~L CO" ... ~........ ,...... 1 g - Triethanolamine 99% ....... ~.......... ~... .~..... 0,6 g - Butylhydroxyani.sole ............................ 0,01g - Butylhydroxytoluène ............................. 0,02g - Tioxolone ~ O~ 0,5 g - Propylèneglycol ................................. 8 g - Eau purifiee ......... q.s.p.................... 100 Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 fois par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois ~e traitement, on constate une diminution de la quantite des points noirs.
On prepare une creme filtrante en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles dloxyde d'ethylène)vendu sous la denomination de " MYRJ 52*" par la societe " ATLAS" ............. 4,4 g - Alcool ceto-stearylique ......................... 6,2 g - Melange de mono- et distearate de glycerol vendu sous la denomination " GELEOL*" par la societe " GATTEFOSSE" ........................... 4,3 g - Butylhydroxyanisole ............................. 0,05 g - ~utylhydroxytoluène ............................. 0,05 g - Gomme de xanthane ~ 0,25 g - Myristate d'isopropyle .......................... 4 g - Compose de l'exemple 11 ......................... 0,1 g - Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3' .~ - dicamphosulfonique-10,10' ~ 2 g - Triethanolamine 99~ .... ,~. 1 y - Eau deminéralisee ...... q.s.p................. 100 g ',' ~ *(marque de commerce) ,.
,.
:
" .
.~, . , ~5~3~7~
Ce gel, etale sur la peau, permet de lutter effi-catement co~tre les e~fets néfastes du soleil et contre le dessèchemen~. de la peau.
On prepare une lotion pour la repousse des cheveux en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyl~neglycol ................................. 13,96 g - Polyethylèneglycol (masse moleculaire=300)....... 40 g - Polyethylèneglycol (masse moleculaire=15Q0). 32 g - Isopropanol ~ 12 g - Butylhydroxyanisole ............................. I:L g - Butylhydroxytoluène ............................. 0,02 g 15 - Composé de l'exemple ll ........................... 0,01 g - Minoxidil ....................................... 2 g On applique la lotion ci-dessus l fois par jour sur le cuir chevelu. ~pres l mois de traitement, on voit apparaltre un léger duvet.
E%EMPLE 30 -Il s'agit d'un kit anti-acne pour les cas graves d'acne, Ce klt comprend deux parties:
a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
~ Alcool ethylique .............................. 48,4 g - Propyleneglycol ............................... 50 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination de " CARBOPOL 940*" par la societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ............... l g - Diisopropanolamine 99% ........................ 0,3 g - Butylhydroxyanisole ........................... 0,05 g - Butylhydroxytoluene ~ 0,05 g - ~-tocopherol ........................~.......... 0,1 g 35 - Compose de l'exemple ll .............. =.~......... 0,1 g *(marque de commerce) .
;3'~
Dans cette partie, on peut remplacer le composé
de l'exemple 11 par celui de l'exemple 14,.
b) On prepare un gel en realisant la formulation suivante:
- Alcool ethyllque ......... ,....................... 5 g - Propylèneglycol ................................ 5 g - Sel disodique de l'acide ethylene-diaminetetracétique ............................ 0,05 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination de 1I CARBOPOL 940*" par la societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g - Triethanolamine 99% ............................ 1 g - Laurylsulfate de sodium .. .........~.............. 0,1 g - Eau purifiee ................................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydrate a 25~ ............. 12,8 g Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.
Ce mélange de gels est étale sur la peau a traiter 1 fois par jour. Après 1 mois de traitement, on constate une regression du nombre de comedons et de leur volume.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus decrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications desirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
.'';
;
:
*(marque de commerce) .~
~: -.. ~ .
~n mélange de ~,2 g de cette sulfone, de 5 g de bromure de (triphénylphosphonium-l')éthyl-2 naphtalène de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 d'isopro panol est porté à une température de 8~C pendant trois heures. Le mélange réactionnel est ~iltré. Le carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylè-ne. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,5 g de produit brut. L'isopropanol du filtrat est refroidi. Le produit cristallise ; il est essoré et séché. On obtient ainsi 1 g de produit.
2,5 g de (méthyl sulfonyl-4' ~-méthyl styryl~-2 naphtalène sont purifiés par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à
146C.
Analyse élémentaire :
. C ~ O _ i Calculé pour C20H1802S 74,50 5,63 9,93 9,94 Trouvé 74,59 5, 70 9, 65 9, 40 Préparation du (méthyl sulfinyl-4'P-méthyl s~yryl)-2 naphtalène ; A une solution de 2 g de (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène préparé suivant l'exemple 3 dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à la température ordinaire, 1,1 équivalent d'acide méta-chloro-perbenzoïque par petites portions. Le mélange réactionnel est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite sur 200 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est neutralisée sous agitation au bicarbonate de sodium.
La phase oreanique est decantée, séchée sur sulfa-te de ma6nésium et filtrée.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le produit est déposé sur une colonne de chromato-graphie de gel de silice. Après conce!ntration des phasesd'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthy-lène/acétate d~éthyle 1/1~, on obtient 1,6 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 157C.
Analyse élémentaire :
1 0 - __ C H
Calculé pour C20H18 OS 78,40 5,92 Trouvé 78,80 6,08 Préparation du Ltout-trans~naphtyl-2'3-2 propènyl] -4 cinnarnate d'éthyle On porte à la température d'ébullition de l'iso-propanol un mélange de 10 g de bromure de (triphényl-phosphonium-1l éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4 cinnamate dléthyle et de 10 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'isopropanol.
Après quatre heures de reflux, le mélange est filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène.
Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de ~trans (naphtyl-2')-2 propènyl] -4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-133C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire lH
250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit.
. . .
~L2~3~.~
_ElPLEI
Préparation de l'~éthoxycarbonyl-4'~ -méthyl styryl)-2 naphtalène A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium dans lOO cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 31 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphoSphOnate de diéthyle et quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite à 45C pendant une heure puis on ajoute 17 g d'acétyl-2 naphtalène. On maintient à 45C pendant trois heures. On laisse refroidir puis on dilue avec du dichlo-roéthane. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 14 g de produit attendu.
Point de fusion : 96C
Spectre UV ~max - 315 nm (chlOroforme) : ~ m~ax ~ 2700nOm (chloroforme) Analyse élémentaire :
C N O
Calculé pour C22 H20 283,51 6,37 10,11 Trouvé 83,58 6,43 10,09 ¦
Préparation du ~carboxy-41 ~-méthyl styryl)-2 naphtalène On dissout 10 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et ~ 200 cm3 d'éthanol. On ajoute 10 g de composé préparé
; 30 dans l~exemple 7 et on chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réaction-nel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recris-tallisé dans l~acide acétique. On obtient 7 g de produit attendu.
~Si~
Point de fusion : 238C
Spectre UV l~ax ~ 25600 (methanol) Analyse élementaire :
_ _ _ C 8 , _ Calculé pour C20 H16 283,31 5,59 11,10 ___ __.
Trouvé 83,12 5,59 11,14 Préparation du [(méthox~arbonyl-4' phényl)-4 méthyl-3 butadiènyl]-2 naphtalène On ajoute 32,6 g de (r~ét.~,oxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propen-2-yl phosphonate de diéthyle à une sus-pension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm de tétra-hydrofuranne contenant quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. La température s'élève à 35C. On intro-duit, goutte à goutte, sous agitation, 15t6 g de naphtal-déhyde-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température au voisinage de 30C. On agite pendant deux heures puis on neutralise par de llacide chlorhydrique dilué. Le produit attendu précipite.
On filtre et on recristallise le précipité dans le di-chlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes.
Point de fusion : 182C.
Spectre UV ~ ax ~ 4347700nOm (chloroforme) Analyse élémentaire :
C H O
_ I
CalcUlé pour ~23 H20 2 84,12 6,14 9,74 _ j Trouvé 84,20 6,18 9,50 , ~5~3~7 . 26 EXEMPLE lO
Préparation du [(carboxy-4' phényl)-4 méthyl-3 butadieny~ ~2 naphtalène On chauffe au reflux pendant trois heures une suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple ~9 dans 250 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 3N. On laisse refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On acidifie par de l'acide chlorhydri-que puis on filtre le précipité. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g du produit attendu.
Point de fusion : 265C.
Spectre UV ¦ ~ _ 50700 (diméthyls~foxyde Analyse élémentaire :
¦ Calculé pour C22 H18 2 184 05 ¦ 5,77 ¦10,1B¦
_ ~Trouvé B4,12 5,81 10,15 Préparation du trans N-éthyl [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzamide Une suspension de 15 g de sel de triphénylphosph~-nium (préparé suivant l'exemple B) dans 80 cm3 d'isopropa-nol contenant 9,3 g debicarbonate de potassium est portée à 80C ,sous agitation,pendant une heure. On introduit ensuite,à l'abri de la lumière,4,8 g de N-éthyl formyl-4 benzamide etle mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant 20 heures. A une température d'environ 80C, le mélange est alors passé sur un filtre de gel de silice.
Le filtre est lavé à l'isopropanol bouillant~ L'isopropa-nol est éliminé par évaporation~ous vide.
~7 Le produit obtenu est solubilisé dans 250 cm3d'acétonitrile porté à ébullition~ Par refroidisseme~t, le N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzamide cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 6 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 185C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H
250 MHz correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
_ C H N
Calculé pour C25H27N02 80,397,293,75 8,57 ~rouvé 80,147,283,67 Préparation du trans~(dimethyl-5,8 méthox~ naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzoate de méthyle A une suspension de 15 g de sel de triphénylphos-phonium (préparé suivant l'exemple B) et de 9,3 g de bicar-bonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol,agitée à
l'abri de la lumiere,à une température d'environ 80C, on ajoute,par petites portions,4,43 g de formyl-4 benzoate de méthyle. Le mélange est porté sous reflux pendant 6 heures. La solution bouillante est alors passée sur un fil-tre de gel de silice. Le filtre est rincé au dichlorometha-ne. Les filtrats d'isopropanol et de chlorure de méthylène sc~nt rassemblés et concentrés jucqu'au moment où l'ester attendu commence à cristalliser. Après refroidissemen~, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 4,5 g de trans t(diméthyl-518 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl]-4 ~ benzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs de - 35 point de fusion de 128C.
;
Le spectre de résonance magnétique nucléaire l H
60 MHz correspond à la structure attendue.
Préparation du trans ¦~ ~ éthyl-5,8 mét _ y-6 naphtyl-2)-2 propenyl~ -4 benzoate d'éthyle.
A une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute quelques gouttes de l'éther couronne : pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclo-pentadécane ; ensuite~ on introduit rapidement un mélange de 3,5 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène et de 4,5 g d'éthoxycarb3nyl-4 benzylphosphonate.
L'ensemble est porté pendant trois heures sous re-flux. A la température ordinaire, le milieu réactionnelest versé sur de la glace~puis extrait au chlorure de méthylène.~a phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium~puis concentrée.
~e produit attendu est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélan~e hexane-éther éthylique 95/5. Après évaporation de l'éluant, on isole 2,5 g de produit qui contient des traces d'isomère cis.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,5 g de trans ~(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 prop~nyl~-4 benzoate d'éthyle sous forme de cristaux fondant à 94C.
Analyse élémentaire :
, C
i Calculé pour C25H2603 80,18 6,99 12,81 ITrouvé 80,19 7,02 12,86 Pr~ration _e l'a-i~e ~r-~s [diméthyl-5,8 méthoxy-6 tyl-2)~2 propenyl~-4 ben~olque.
~n mélange de 8,5 g de trans L(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl)-4 benzoate de méthyle, dans lOO cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse 6N est agité
à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte à une tempé-rature d'environ 60C pendant 4 heure~s. Ensuite à la tempé-rature ordinaire le mélange est acidifié par addition d'aci-de chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite, il est fil-tré, séché, puis recristallisé dans le tétrahydrofuranne.
On obtient 6 g de trans L(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]~4 benzoique sous forme de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 238C.
Le spectre de résonance magnétique nucélaire 1H 250 correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
I C H O
Calculé pour C23H2203 79,74 6,40 13,85 Trouve 79,04 6,43 13,50 Préparation du N-(hydroxy-4'phényl)[~diméthyl-5,8méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
' .
3r7;~3 ~,~CONH.
5 ~/~
On dissout 500 mg d'acide trans [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyll -4 benzolque dans environ 20 cm3 de diméthylformamide anhydre~ sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On ajoute 300 mg de l,l'-carbonyl-diimidazole et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 0C et on ajoute 200 mg de paraaminophénol. On laisse revenir la solution à température ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice ~eluant : hexanetacétate d'éthyle), on récupère 150 mg d'une poudre légèrement jaune fondant à partir de 195C dont le spectre de résonance ma~nétique nucléaire lH correspond à la structure attendue.
Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl oxyéthyll [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ 4 benzamide.
~ CO NH~CH2)2 (CH~2H
On dissout 500 mg d'acide trans ~(diméthyl-5,8 méthoxy~6 naphtyl-2)-2 propenyl1-4 benzoique dans environ 20cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmo3ph~re inerte et a l'abri de la lumière.
On ajoute 300 mg de 1,1'-carbonyldiimidazo].e et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu reactionnel à 0C et on ajoute 250 mg d'hydroxy-2 éthyloxyéthylamine. On laisse revenir la solution à tempéra-ture ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau.
Il se forme un précipité important difficile à filtrer. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane~acéta-te d'éthyle, on récupère 400 mg d'une poudre blanche fondant à 134-136C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue.
Préparation du N-(carboxy-1 méthylthio--3 propyl) (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
1) S~nthèse du N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl~¦(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl 2)-2 propènyll-4 benzamide.
On dissout 500 mg de l'acide trans Ltdiméthyl-5,8 ,~ ~
~ 3 ~ ~
mét~oxy-6 naphtyl-23 2 propènyl~ -4 benzoique dans environ 20 cm3 de diméthylformamide anhydre à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte. On ajoute 250 ~g de 1,1'-carbo-nyldiimida201e et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure. On refroidit à 0C, on ajoute 700 mg (2éq) du chlor-hydrate de l'éthylester de la L-méthionine, puis 0,50 cm3 de triéthylamine anhydre. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit, puis on chauffe à 50C pendant 5 heures. On verse le milieu réaetionnel sur 200 crn3 d'eau, on extrait à l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium.
Par purification sur gel de silice téluant : toluène/
acétate d'éthyle 8/2), on obtient 250 mg de cristaux légè-rement jaunes, purs en H.P.L.C. qui fondent à 92-95C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
2) Synthèse du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) ~(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyll-4 benzamide.
On dissout 150 mg de llester obtenu précédemment dans 25 cm3 d'éthanol, à l'abri de la lumière, on ajoute 5 cm3 de KOH 6N et on chauffe pendant 30 minutes à 50-60C.
On évapore l'alcool et on ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le précipité blanc obtenu.
Après sèchage, on récupère 90 mg d'une poudre blan-che qui fond à 176-178C, pure en H.P.L.C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Préparation du composé représenté par la formule :
rH3 CH3 CH~O ~
.,. ~ = o ~ ~ ~ 6~7:~
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9, dans lequel le naphtaldéhyde-2'est remplacé
par le diméthyl-1,4-formyl-6-méthoxy-2 naphtalène.
Après chromatographie sur gel de silice téluant :
hexane/acétate d'éthyle 99~1), on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :
. Point de fusion : 139C
. Analyse élémentaire :
~ ~ h Calculé pour C26H2603 BD,EI3 r 12,44 ¦ Trouvé ¦ 80,72 ~ 82 ¦ 12,51 . Spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (CDC13~TMS) :
conforme à la structure attendue.
~5637~3 -- 3~ --On prepare une creme. de la faço:n suivante:
- Composé de l'exemple 6 ............................. ..l g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydro-carbures vendu par la société B.D.F.
Medical sous le nom de " EUCERIN anhydre*" ......... .40 g - Conservateurs ...qs ..............................
- Eau démineralisee sterile ... ~sp.................... 100 g Dans cette creme, le 1% du composé de l'exemple 6 peut être remplacé par 0,1% du composé de l'exemple 14.
~ _, ~'2'~ '7~
On obtient ainsi, dans les deux cas, une suspen-sion non-ionique constituant une crème. Ces crèmes, utilisée5 pour le traite~ent du psoriasis, par applica-tion une à trois fois par jour, donn~ent de bons résultats dans un délai de 30 jours.
On prépare un onguent de la fa~on suivante :
- Composé de l'exemple 70u de l'exemple 11... 0,005 g - Polyéthylèneglycol ~poids molécu-laire : 400)................................. 60 g - Polyéthylèneglycol (poids molécu-laire : 4000)...... .................... 25 g - Huile de vaseline.. .qsp................. 100 g On obtient ainsi un onguent éliminable à l'eau.
Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques, donne de bons résultats.
On prépare une poudre de la façon suivante :
- Composé de l'exemple 5, ou de l'exem-ple 12, ou de l'exemple 13, ou de l'exemple 14 ou encore de l'exemple 17.. 0,001 g - Amidon de maIs.................................. 0,150 g - Stéarate de magnésium........................... 0,250 g - Saccharose... qsp......................... 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gélule de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane.
~ n administre à un individu adulte une à trois gélules par jour pour le traitement du psoriasis e~
on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
*(marque de commerce) : `
EXEMPLE ~2 On prépare une crème anti-séborrhéi~ue en réalisant la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'ethylène) ~endu sous la dénominatior, de "MYRJ 52" par la sociéte "ATLAS".................................. 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène,vendu sous la dénomination de "TWEEN 2~" par la société "ATLAS"................................. 1,8 g - Mélange de mono-et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEO~"
par la société "GATTEFOSSE"..................... 4,2 g - Propylèneglycol.................................. 10 g - Butylhydroxyanisole............................. 0,01 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,02 g - Alcool céto-stéarylique......................... 6,2 g - Conservateurs.................................... qs Perhydrosqualène................................. 18 g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "MICLYOL 812" par la société
"DYNAMIT NOBEL".................................. 4 g - S-carboxyméthyl cystéine......................... 3 g - Triethanolamine 99 %..... O........................... 2,5 g - Composé de l'exemple 11....................... ....... 0,05 g - Eau...................... q.s.p....................... 100 g Dans cette crème, on peut remplacer le composé de l'exemple 11 par 1 g du composé de l'exemple 5 ou par 0,05 g des composés des exemples 15 ou 16.
*(marque de commerce) :
~, ~25~i37 On applique cette crème sur la ~eau 2 à 3 ~ois par semaine. Après 3 semaines, on constate une régression de la vitesse d'apparition de llaspect grcls de la peau.
EXEMPLE ~ 3 -5On prépare un gel filtrant en procedant au melange des ingrédients suivants:
- Alcool éthylique ............................... 44 g - Propylèneglycol ................................ 44,15 g - Polymère de llacide acrylique vendu sous-la dénomination de " CARBOPOL 940*" par la - societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g - Triéthanolamine 99~ ............................ ~,5 g - Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g - Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g - Compose de l'exemple 14 ........................ 0,02 g - Dihydrate de l'acide teréphtalylidene-3-3' dicamphosulfonique-10,10'....................... 0,5 g - Eau purifiee ........ q.s.p..................... 100 g Ce gel, applique sur la peau, permet de lutter efficacement contre les effets nefastes du soleil.
On prepare une crème anti-acneique en procedant au melange des ingredients suivants:
- Melange de stéarates de glycérol et de polyéthyleneglycol (75 moles) vendu sous la denomination de " GELOT 64*" par la société " G~TTEFOSSE" ~ . 15 g ~ 30 - Huile de noyau polyoxyethylenee a 6 moles ;~ d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination de " LABRAFIL M 2130 CS*" par la societe " G~TTEFOSSE" ............ ~............. 8 g *(marque de commerce) , ~6~
- Perhydrosqualène ................................ 10 g - Colorant ........................................ qs Conservateurs ........ ,... ,........ ~.,,........ qs - ParEums ......................................... qs - Tioxolone ..............................~...... 0,4 g - Polyethylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8 g - Eau purifiée .................................... 58,5 g - Sel disodique de l'acide é-thylène-diaminetetracetique ............................. 0,05 g - Compose de l'exemple 14 ......................... 0,05 g Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 ~ois par jour la creme correspondant a la formulation ci-dessus.
Après 1 mois de traitement, on constate une diminution de la quantite des points noirs.
-On prepare une lotion pour le repousse des cheveux en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyleneglycol ................................. 20 g - Ethanol ......................................... 34,92g - Polyethyleneglycol (masse moleculaire = 400) 40 g - Eau ............................................. 4 g ~ Butylhydroxyanisole ............................. 0,01g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,02g - Compose de l'exemple 14 ou de l'exemple 18....... 0,05g - Minoxidil .................................. 1 g On applique la lotion ci-dessus 1 ~ois par jour sur le cuir chevelu. Après 1 mois de traitement, on voit apparaître un leger duvet.
''~
, On prépare une crème anti-acné en procédant au melange des ingredients suivants:
- Stearate de polyoxyethylene (~0 moles d'oxyde d'ethylene) vendu sous la dénon~i-nati~n de " MYRJ 52*" par la societe " ATLASt' 4 g - Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous la denomination de " TWEEN 20*" par la société " ATLAS" ,.......... 1,~ g - Melange de mono- et distearate de glycerol... 4,2 g - Polypropyleneglycol ............................ 10 g - Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g - Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g 15 - Alcool ceto-stearylique ........................ 6,2 g - Conservateurs .................................. qs ; - Dimethylether du polytetrahydrofuranne ......... 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de " MYGLYOL 812*"
par la societe " DYNAMIT NOBEL" ....... ~........ .4 g - Composé de l'exemple 11 ................ 0,05 g - Eau ........ q.s.p................................... 100 g Sur une peau faiblement acnéique, on étend 1 fois par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois de traitement, on constate une diminution de la quantité des points noirs.
On prepare un gel anti-acné en realisant la formu-lation suivante:
- Compose de l'exemple 11 ............................ 0,05 g - Alcool isopropylique ................................ 40 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la ; *Imarque de commerce) ~5~
-- ~o --denomination de " C~RBOPOL 940*'' par la societe " GOODRICH CHEMIC~L CO" ... ~........ ,...... 1 g - Triethanolamine 99% ....... ~.......... ~... .~..... 0,6 g - Butylhydroxyani.sole ............................ 0,01g - Butylhydroxytoluène ............................. 0,02g - Tioxolone ~ O~ 0,5 g - Propylèneglycol ................................. 8 g - Eau purifiee ......... q.s.p.................... 100 Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 fois par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois ~e traitement, on constate une diminution de la quantite des points noirs.
On prepare une creme filtrante en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles dloxyde d'ethylène)vendu sous la denomination de " MYRJ 52*" par la societe " ATLAS" ............. 4,4 g - Alcool ceto-stearylique ......................... 6,2 g - Melange de mono- et distearate de glycerol vendu sous la denomination " GELEOL*" par la societe " GATTEFOSSE" ........................... 4,3 g - Butylhydroxyanisole ............................. 0,05 g - ~utylhydroxytoluène ............................. 0,05 g - Gomme de xanthane ~ 0,25 g - Myristate d'isopropyle .......................... 4 g - Compose de l'exemple 11 ......................... 0,1 g - Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3' .~ - dicamphosulfonique-10,10' ~ 2 g - Triethanolamine 99~ .... ,~. 1 y - Eau deminéralisee ...... q.s.p................. 100 g ',' ~ *(marque de commerce) ,.
,.
:
" .
.~, . , ~5~3~7~
Ce gel, etale sur la peau, permet de lutter effi-catement co~tre les e~fets néfastes du soleil et contre le dessèchemen~. de la peau.
On prepare une lotion pour la repousse des cheveux en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyl~neglycol ................................. 13,96 g - Polyethylèneglycol (masse moleculaire=300)....... 40 g - Polyethylèneglycol (masse moleculaire=15Q0). 32 g - Isopropanol ~ 12 g - Butylhydroxyanisole ............................. I:L g - Butylhydroxytoluène ............................. 0,02 g 15 - Composé de l'exemple ll ........................... 0,01 g - Minoxidil ....................................... 2 g On applique la lotion ci-dessus l fois par jour sur le cuir chevelu. ~pres l mois de traitement, on voit apparaltre un léger duvet.
E%EMPLE 30 -Il s'agit d'un kit anti-acne pour les cas graves d'acne, Ce klt comprend deux parties:
a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
~ Alcool ethylique .............................. 48,4 g - Propyleneglycol ............................... 50 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination de " CARBOPOL 940*" par la societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ............... l g - Diisopropanolamine 99% ........................ 0,3 g - Butylhydroxyanisole ........................... 0,05 g - Butylhydroxytoluene ~ 0,05 g - ~-tocopherol ........................~.......... 0,1 g 35 - Compose de l'exemple ll .............. =.~......... 0,1 g *(marque de commerce) .
;3'~
Dans cette partie, on peut remplacer le composé
de l'exemple 11 par celui de l'exemple 14,.
b) On prepare un gel en realisant la formulation suivante:
- Alcool ethyllque ......... ,....................... 5 g - Propylèneglycol ................................ 5 g - Sel disodique de l'acide ethylene-diaminetetracétique ............................ 0,05 g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination de 1I CARBOPOL 940*" par la societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g - Triethanolamine 99% ............................ 1 g - Laurylsulfate de sodium .. .........~.............. 0,1 g - Eau purifiee ................................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydrate a 25~ ............. 12,8 g Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.
Ce mélange de gels est étale sur la peau a traiter 1 fois par jour. Après 1 mois de traitement, on constate une regression du nombre de comedons et de leur volume.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus decrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications desirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
.'';
;
:
*(marque de commerce) .~
~: -.. ~ .
Claims (16)
1. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte dans un excipient pharmaceutique-ment acceptable, au moins un composé chimique correspon-dant à la formule générale (II):
(II) et les sels correspondants et les isomères correspon-dants, formule dans laquelle:
- a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam-ment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1;
- R1, R2, R3 et R4, peuvent être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, et représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
- R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
- R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sous réserve que R5 ne peut représenter un atome d'hydrogène si a = b = 0; et - R11 représente:
. soit un groupement de formule -COR9 dans laquelle R9 représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical amino, un radical arylamino ou benzylamino,non-substitué(s) ou substitué(s), le reste d'une amine hétérocyclique, un radical alkylamino dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical dialkylamino dont les parties alkyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, les chaînes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompues par un hétéroatome; le groupement de formule -COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical de formule -OR10 dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical aryle ou benzyle, non-substitué(s) ou substitué(s), le radical-OR10 pouvant également être un dérivé d'un sucre;
. soit, lorsque b = 0, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alklylsulfinyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyl sulfonyle, dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical sulfonamide de formule (III):
(III) dans laquelle R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
. soit un radical de formule (IV):
CH2OR8 (IV) dans laquelle R8 a la signification ci-dessus indiquée.
(II) et les sels correspondants et les isomères correspon-dants, formule dans laquelle:
- a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam-ment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1;
- R1, R2, R3 et R4, peuvent être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, et représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
- R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
- R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sous réserve que R5 ne peut représenter un atome d'hydrogène si a = b = 0; et - R11 représente:
. soit un groupement de formule -COR9 dans laquelle R9 représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical amino, un radical arylamino ou benzylamino,non-substitué(s) ou substitué(s), le reste d'une amine hétérocyclique, un radical alkylamino dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical dialkylamino dont les parties alkyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, les chaînes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompues par un hétéroatome; le groupement de formule -COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical de formule -OR10 dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical aryle ou benzyle, non-substitué(s) ou substitué(s), le radical-OR10 pouvant également être un dérivé d'un sucre;
. soit, lorsque b = 0, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alklylsulfinyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyl sulfonyle, dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone, un radical sulfonamide de formule (III):
(III) dans laquelle R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
. soit un radical de formule (IV):
CH2OR8 (IV) dans laquelle R8 a la signification ci-dessus indiquée.
2. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que dans la formule (II) les radicaux alkyle qui y interviennent pour les significations des radicaux R1 à R12 sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et t-butyle.
3. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que les radicaux aryle, non-substitués ou substitués, qui interviennent dans les significations de R9 et R10, sont choisis dans le groupe constitué par le radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, il se pré-sente sous forme d'un sel choisi dans le groupe constitué
par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amine organique et que, lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, il se présente sous forme d'un sel choisi dans le groupe constitué par les sels d'un acide minéral ou organique.
par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amine organique et que, lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, il se présente sous forme d'un sel choisi dans le groupe constitué par les sels d'un acide minéral ou organique.
5. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, il se présente sous forme d'un sel d'un acide choisi dans le groupe constitué
par l'acide chlorhydrique, l'acid bromhydrique et l'acide citrique.
par l'acide chlorhydrique, l'acid bromhydrique et l'acide citrique.
6. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que le principe actif répond à la formule (II) indiquée à la revendication 1, dans laquelle:
- R1 à R6, R12, a et b ont les significations indiquées à la revendication 1;
- R11 représente un radical de formule -COR9, dans laquelle R9 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou arylamino,non-substitué ou substitué, ou encore un radical de formule -OR10, dans laquelle R10 a la signification indiqué à la revendication 1, et les isomères et les sels correspondants.
- R1 à R6, R12, a et b ont les significations indiquées à la revendication 1;
- R11 représente un radical de formule -COR9, dans laquelle R9 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou arylamino,non-substitué ou substitué, ou encore un radical de formule -OR10, dans laquelle R10 a la signification indiqué à la revendication 1, et les isomères et les sels correspondants.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le principe actif répond à
la formule (A):
(A) dans laquelle:
- R5, R6, R12, a et b sont définis comme dans la revendica-tion 1;
- R3 représente un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
- R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- R11 représente un radical de formule -OR10, dans laquelle R10 a la signification indiquée à la revendication 1, ou encore R11 représente un radical de formule -COR9, dans laquelle R9 représente un radical amino; un radical aryl-amino ou benzylamino non-substitué(s) ou substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique, d'un amino-acide ou de la glucosamine; un radical alkylamino, dialkylamino, la chaîne alkyle de ces radicaux alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substituée par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompue par un hétéroatome.
la formule (A):
(A) dans laquelle:
- R5, R6, R12, a et b sont définis comme dans la revendica-tion 1;
- R3 représente un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
- R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- R11 représente un radical de formule -OR10, dans laquelle R10 a la signification indiquée à la revendication 1, ou encore R11 représente un radical de formule -COR9, dans laquelle R9 représente un radical amino; un radical aryl-amino ou benzylamino non-substitué(s) ou substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique, d'un amino-acide ou de la glucosamine; un radical alkylamino, dialkylamino, la chaîne alkyle de ces radicaux alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substituée par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompue par un hétéroatome.
8. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'adminis-tration par voie topique, et que la concentration en com-posé(s) de formule (II) est comprise entre 0,0005% et 2% en poids.
9. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'adminis-tration par voie topique, et que la concentration en composé(s) de formule (II) est comprise entre 0,002% et 1% en poids.
10. Composition selon la revendication 8 ou 9, carac-térisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.
11. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que l'excipient consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale.
12. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que l'excipient consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie parentérale, et qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension.
13. Composition selon la revendication 12, carac-térisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) de formule (II).
14. Composition selon la revendication 1, caractéri-sé par le fait que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie oculaire.
15. Composition selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'excipient pharmaceutiquement acceptable renferme au moins un produit choisi dans le groupe constitué par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline(marque de commerce), la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants et les épaississants.
16. Composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait qu'elle contient en outre un ou plusieurs autre principes actifs choisis dans le groupe constitué par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques et anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoîdes et les agents anti-psoriasiques, et/ou un ou plusieurs additifs choisis dans le groupe constitué par les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
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