FR2573755A1 - Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique - Google Patents
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Abstract
COMPOSES POLYSUBSTITUES DU NAPHTALENE, CARACTERISES PAR LE FAIT QU'ILS CORRESPONDENT A LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL INFERIEUR, R REPRESENTE UN RADICAL ACETOXY, ALKOXY INFERIEUR, HYDROXY, SULFHYDRYLE OU UN ATOME D'HYDROGENE LORSQUE R REPRESENTE UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, R REPRESENTE LE
Description
La présente invention a pour objet des dérivés polysubstitués du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.
Les recherches effectuées sur ces dérivés ont permis de montrer qu'en vue d'obtenir une bonne activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de kératinisation (différenciation - prolifération), des affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, des tumeurs, des atopies et des cornéopathies, il était particulièrement souhaitable que ces dérivés soient non seulement substitués en position 2 du noyau naphtalénique mais également en position 1 et/ou 4.
Les dérivés polysubstitués du naphtalène selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante:
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R2 représente un radical acétoxy, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfhydryle ou un atome d'hydrogene lorsque R1 représente un radical alkyle inférieur,
R3 représente le radical OR4 ou
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R2 représente un radical acétoxy, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfhydryle ou un atome d'hydrogene lorsque R1 représente un radical alkyle inférieur,
R3 représente le radical OR4 ou
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle,
et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou r" représente un radical acyle éventuellement substitué et dans ce cas, r' représente un atome d'hydrogène,
et les sels desdits composés lorsque R3 représente un atome d'hydrogène.
et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou r" représente un radical acyle éventuellement substitué et dans ce cas, r' représente un atome d'hydrogène,
et les sels desdits composés lorsque R3 représente un atome d'hydrogène.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical alkoxy inférieur ou doit entendre des radicaux ayant des 1 à 4 atomes de carbone, notamment les radicaux méthoxy, éthoxy et isopropoxy.
Par radical mono ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles notamment les radicaux 2-hydroxy éthyle, 2-hydroxy propyle, 2, 3-dihydroxypropyle, 2, 3, 4-trthydroxybutyle et 2,3,4, 5-tétrahydroxypentyle.
Par radical acyle on doit entendre un radical ayant de 2 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux acetyle et propionyle.
Parmi les composés selon l'invention on peut notamment citer: l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtolque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoIque; le 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahy- dro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle ; le 4-acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl) -2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6- (5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoIque; le 4-hydroxy-1-méthyl6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoatede méthyle, l'acide 4-mercapto-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoSque, l'acide 1-méthyl 6-(5, 6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-2-napbtoque et l'acide l-méthyl-4-méthoxy-6 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtoique.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux correspondant à la formule suivante
dans laquelle
R1 et R3 ont les mêmes significations que données ci-dessus et R2 représente un radical acétoxy ou sulfhydryle,
et les sels desdits composés lorsque R3 représente un atome d'hydrogène.
dans laquelle
R1 et R3 ont les mêmes significations que données ci-dessus et R2 représente un radical acétoxy ou sulfhydryle,
et les sels desdits composés lorsque R3 représente un atome d'hydrogène.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé halogéné du naphtalène correspondant à la formule (III).
dans lesquelles:
R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et
X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et
X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou'un de ses complexes.
Lorsque le dérivé hologéné du naphtalene (III) comporte des fonctions hydroxyles, celles-ci doivent, préalablement à la réaction de couplage, être protégées à l'aide d'un groupe protecteur.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du Il nickel ou dru palladium et en particulier les complexes de Ni (NiCl2) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre -20 et +3O0C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne.
Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Parmi les dérivés halogénés du naphtalène de formule (III) particulièrement appropriés, on peut citer le 4-acétoxy 6-bromo 2-naphtoate de méthyle et le 4-acétoxy 6-bromo 1-méthyl 2-naphtoate de méthyle.
Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus, et ont été décrits dans le brevet US n"3.499.751, a savoir le 2-chioro ou le 2bromo-5,6 ,7,8 tétraméthyl-5,5,8,8-tétrahydronaphtalène.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux soit de sels d'une amine organique.
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule (I) et/ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhibition desltornithine décarboxylase après induction par "tape stripping", chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoSdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ils présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire F9 (Cancer
Research 43, pages 5268, 1983).
Research 43, pages 5268, 1983).
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes,
- les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou
professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres
troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et
états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes,
sévères ou étendues.
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes,
- les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou
professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres
troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et
états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes,
sévères ou étendues.
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique, dans le traitement des atopies et en ophtalmologie dans le traitement des cornéopathies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ouun de ses sels tel que défini ci-dessus.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Les dérivés selon l'invention présentent, Far rapport aux rétinoldes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomérisable et oxydable.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 pg/Kg à 2mg/Kg et de préférence de 10 à 100 )Jg/Kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gelules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de gels, de pommades, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés, de sprays ou encore de suspensions.
Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids du composé de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients.
Les compositions pour voie oculaire se présentent de préférence sous forme de collyre.
Les composés de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en composé(s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ; des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine, les tétracyclines et les isothiazolones ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "ttinoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'anthraline et ses dérivés; le Diazoxide, le Phénytoin, l'iodure d'oxapropanium et l'acide nicotinique et ses esters ; des agents anti-inflammatoires stéroidiens et non stéroldiens; des caroténoides et, notamment, le /3-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoIque 5,8,11, 14 et -triynoTque 5,8,11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W-A et W-B, des anti-oxydants tels que l' -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention:
EXEMPLE 1 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoate de méthyle
On dissout 4,54g (17mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-bromo naphtalène dans 30ml de tétrahydrofuranne (THF) et on traite par 0,62g (25,5mmoles) de magnésium.Une fois le magnésien formé, on refroidit à 200C et ajoute 2,3g (17mmoles) de chlorure de zinc (ZnCl2) anhydre. Cn agite une heure à température ambiante, puis ajoute 3,23g (lOmmoles) de 4-acétoxy-6-bromo-2-naphtoate de méthyle et le complexe NiCl2/2P P2 (9Omg 0,17mmole). On agite une heure puis verse dans l'eau (lOOml) et extrait avec du dichlorométhane (2 x 100ml). On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche et évapore. On obtient ainsi 2,50g (58%) de 4-acétoxy-6-(5, 6,7 ,8-tétrahydro-5 ,5, 8 ,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle qui fond à 2010C.
EXEMPLE 1 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoate de méthyle
On dissout 4,54g (17mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-bromo naphtalène dans 30ml de tétrahydrofuranne (THF) et on traite par 0,62g (25,5mmoles) de magnésium.Une fois le magnésien formé, on refroidit à 200C et ajoute 2,3g (17mmoles) de chlorure de zinc (ZnCl2) anhydre. Cn agite une heure à température ambiante, puis ajoute 3,23g (lOmmoles) de 4-acétoxy-6-bromo-2-naphtoate de méthyle et le complexe NiCl2/2P P2 (9Omg 0,17mmole). On agite une heure puis verse dans l'eau (lOOml) et extrait avec du dichlorométhane (2 x 100ml). On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche et évapore. On obtient ainsi 2,50g (58%) de 4-acétoxy-6-(5, 6,7 ,8-tétrahydro-5 ,5, 8 ,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle qui fond à 2010C.
EXEMPLE 2
Acide-4-hydroxy-6- (5.6!,7, 8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) - 2-naphtolque
1,7g (3,95mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 1 sont ajoutés à un mélange de 100ml de soude méthanolique (2M) et 50ml d'eau. On chauffe 4H à reflux, évapore à sec, reprend par de l'eau (lOOml) et extrait à l'éther (300ml). La phase aqueuse est récupérée, portée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait le précipité à l'éther (300ml), on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis sèche et évapore. te solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,3g (88%) d' acide-4-hydroxy-6- (5,6,7 ,-8-tétrahydro-5 ,5,8 , 8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2- naphtoique qui fond à 2990C.
Acide-4-hydroxy-6- (5.6!,7, 8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) - 2-naphtolque
1,7g (3,95mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 1 sont ajoutés à un mélange de 100ml de soude méthanolique (2M) et 50ml d'eau. On chauffe 4H à reflux, évapore à sec, reprend par de l'eau (lOOml) et extrait à l'éther (300ml). La phase aqueuse est récupérée, portée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait le précipité à l'éther (300ml), on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis sèche et évapore. te solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,3g (88%) d' acide-4-hydroxy-6- (5,6,7 ,-8-tétrahydro-5 ,5,8 , 8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2- naphtoique qui fond à 2990C.
EXEMPLE 3
Acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoïque.
Acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoïque.
0,8g (2,1mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 2, dissous dans 10ml de THF, sont ajoutés goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (0,113g; 4,7mmoles) dans 10ml de THF. On agite deux heures à température ambiante puis ajoute 10ml de diméthylformamide et 0,90g (6,3mmoles) d'iodure de méthyle. On agite une heure puis verse dans l'eau et l'on amène à pH 1 (acide chlorhydrique concentré). Après extraction à l'éther, on décante la phase organique puis sèche et évapore. te solide formé est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique (50%) et de cyclohexane (50%). On obtient ainsi 0,60g (74%) d'acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)-2-naphtolque qui fond à 2420C.
EXEMPLE 4
4-acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 2-naphtoate de méthyle.
4-acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 2-naphtoate de méthyle.
a) Préparation de 4-acétoxy-6-bromo-1-méthyl-2-naphtoate de méthyle.
On ajoute goutte à goutte une solution de p-bromoacétophénone (19,9g; 100 mmoles) et de succinate de méthyle (17,6g; 120 mmoles) dans 40ml de tert-butanol à une suspension de tert-butylate de potassium (12,4g, 110 mmoles) dans le tert-butanol (50ml). On chauffe trois heures à reflux, puis acidifie à pH 4 avec HC1 concentré. On évapore à sec et extrait à l'éther. On lave à 11 eau, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium, on acidifie et extrait à l'éther. On sèche et évapore. On obtient un solide qui est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 21,9g (70%) d'acide 5-p-bromophényl-3-carbéthoxy-5-méthyl-3-penténoSque qui fond à 1070C. Cet acide (21,7g; 69,3 mmoles) est chauffé à reflux dans un mélange d'anhydride acétique (90ml) et d'acétate de sodium (11g). Après 3 heures, on évapore à sec puis extrait à l'éther. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau.
On sèche et évapore On obtient une huile qui cristallise à partir de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-acétoxy-6-bromo-1-méthyl-2-naphtoate de méthyle qui fond à 780C.
b) 4-acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1, en partant de 3,4g (10 mmoles) de 4-acétoxy-6-bromo-1-méthyl-2-naphtoate de méthyle, on obtient 1,6g (36%) de 4-acétoxy-l-méthyl-6-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoate de méthyle qui fond à 1700C.
EXEMPLE 5
Acide-4-hydroxy-l-méthyl-6-(5 ,6,7,8-tétrahydro-5 ,5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtolque.
Acide-4-hydroxy-l-méthyl-6-(5 ,6,7,8-tétrahydro-5 ,5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtolque.
De manière analogue à l'exemple 2, en partant de 1,3g (2,9 mmoles) de l'ester décrit à l'exemple 4, on obtient 0,70g (64%) d'acide-4-hydroxy-1 méthyl-6-(5, 6, 7,8-tétrahydro-5,5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2-naphtoIque, qui fond à 2660C.
EXEMPLE 6 4-hydraxy-l-méthyl-6-(5 ,6, Z,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 8,1g (0,0209 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 5, 100ml de méthanol et 0,6ml (0,0105 mole) d'acide sulfurique concentré, puis chauffe à reflux durant 8 heures. Après évaporation à sec, on reprend par de l'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore puis recristallise le solide obtenu dans l'acétonitrile. On obtient 7,6 g du produit attendu.
Rendement : (90,5Z), point de fusion : (224-225 C).
RF: 0,5 plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther-hexane (50:50)
EXEMPLE 7
Acide-4-mercapto-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl) -2-naphtoIque.
EXEMPLE 7
Acide-4-mercapto-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl) -2-naphtoIque.
a) Préparation du 4- (diméthylamino thiocarbonyloxy) - 1-méthyl-6- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
Dans un ballon on introduit 1,9g (0,064 mole) d'hydrure de sodium à 80Z dans 50ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute goutte à goutte 21,5g (0,0534 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 6 dans 50ml de DMF puis agite une heure à température ambiante. On ajoute ensuite 9,3g (0,0748 mole) du chlorure de diméthyl thiocarbamoyle dans 50ml de DMF et agite deux heures à température ambiante. On verse dans 30Oml d'HCl(1N), extrait (! l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau bicarbonatée, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore.
Après recristallisation dans le mélange hexane-cyclohexane, on obtient 23g du produit attendu.
Rendement : (88%) de point de fusion : 142-1430C.
RF: 0,5 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant le dichlorométhane).
b) Préparation du 4-(diméthylamino carbonylthio)-1-méthyl-6 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
Dans un ballon sous azote, on introduit 23g (0,047 mole) de l'ester obtenu ci-dessus et chauffe à 2600C pendant 15 minutes. On dissout ensuite dans le minimum de dichlorométhane et chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane. On obtient ainsi 18,2g de l'intermédiaire attendu (79,2%).
RF: 0,45 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant le dichlorométhane).
c) Dans un ballon, on introduit 18,2g (0,0372 mole) de l'ester précédent et 400ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 8 heures puis évapore à sec. On reprend le résidu par de l'eau, acidifie à pH 1 avec HC1 concentré puis extrait à l'éther éthylique. Après décantation de la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation et recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 11,5g du produit attendu.
Rendement : (76%)
RF: 0,25 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant l'éther).
RF: 0,25 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant l'éther).
EXEMPLE 8
Acide-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoîque.
Acide-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoîque.
Dans un ballon, on introduit 11,5g (0,0284 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 7 et 300ml d'alcool éthylique. Sous azote, on ajoute 40g de Ni de
Raney et chauffe deux heures à reflux. On filtre le catalyseur, évapore la phase alcoolique puis chromatographie le solide obtenu sur colonne de silice en utilisant un mélange ether-hexane (80:20).
Raney et chauffe deux heures à reflux. On filtre le catalyseur, évapore la phase alcoolique puis chromatographie le solide obtenu sur colonne de silice en utilisant un mélange ether-hexane (80:20).
Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 5,4g du produit attendu qui présente un point de fusion de : 243-2440C (Rendement 52%)
RF: 0,2 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant de l'éther).
RF: 0,2 (plaques de silice MERCK, l'éluant étant de l'éther).
EXEMPLES DE COMPOSITIOt!S
Exemple 1 Comprimé de 0,2g
Composé de l'exemple 8 0,001g
Amidon 0,114g
Phosphate bicalcique 0,020g
Silice 0,020g
Lactose 0,030g
Talc 0,010g
Stéarate de magnésium 0,005g
Exemple 2 Gélule de 0,5g - Formule de la poudre
Composé de l'exemple 2 0,001g
Amidon de mais 0,150g
Stéarate de magnésium 0,250g
Saecharose QSP 0,500g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane.
Exemple 1 Comprimé de 0,2g
Composé de l'exemple 8 0,001g
Amidon 0,114g
Phosphate bicalcique 0,020g
Silice 0,020g
Lactose 0,030g
Talc 0,010g
Stéarate de magnésium 0,005g
Exemple 2 Gélule de 0,5g - Formule de la poudre
Composé de l'exemple 2 0,001g
Amidon de mais 0,150g
Stéarate de magnésium 0,250g
Saecharose QSP 0,500g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane.
Exemple 3 Onguent
Composé de l'exemple 8 0,001g
Alcool stéarylique 3,000g
Lanoline 5,000g
Vaseline 15,000g
Eau distillée QSP 100,000g
Exemple 4 Gel
Composé de l'exemple 5 0,005g
Hydroxy-propyl cellulose
vendue par la Société
HERCULES sous le nom de
"Klucel HF" 2,000g
Eau : éthanol (50:50) QSP 100,000g
Exemple 5 Crème huile-dans-l'eau non ionique
Composé de l'exemple 5 0,050g
Alcool cétylique 3,000g
Alcool stéarylique 3,400g
Alcool cétylique oxyéthyléné
(20 moles) 0,630g
Alcool stéarylique oxyéthyléné
(20 moles) 1,470g
Monostéarate de glycérol 2,000g
Huile de vaseline 15,000g
GLycérine 10,000g
Conservateurs qs
Eau distillée QSP 100,000g
Exemple 6 Onguent
Composé de l'exemple 5 0,020g
Myristate d'isopropyle 81,700g
Huile de. vaseline fluide 9,100g
Silice vendue par la
Société DEGUSSA sous le
nom de "AEROSIL 200" 9,180g
Composé de l'exemple 8 0,001g
Alcool stéarylique 3,000g
Lanoline 5,000g
Vaseline 15,000g
Eau distillée QSP 100,000g
Exemple 4 Gel
Composé de l'exemple 5 0,005g
Hydroxy-propyl cellulose
vendue par la Société
HERCULES sous le nom de
"Klucel HF" 2,000g
Eau : éthanol (50:50) QSP 100,000g
Exemple 5 Crème huile-dans-l'eau non ionique
Composé de l'exemple 5 0,050g
Alcool cétylique 3,000g
Alcool stéarylique 3,400g
Alcool cétylique oxyéthyléné
(20 moles) 0,630g
Alcool stéarylique oxyéthyléné
(20 moles) 1,470g
Monostéarate de glycérol 2,000g
Huile de vaseline 15,000g
GLycérine 10,000g
Conservateurs qs
Eau distillée QSP 100,000g
Exemple 6 Onguent
Composé de l'exemple 5 0,020g
Myristate d'isopropyle 81,700g
Huile de. vaseline fluide 9,100g
Silice vendue par la
Société DEGUSSA sous le
nom de "AEROSIL 200" 9,180g
Claims (12)
1. Composés polysubstitués du naphtalene, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R2 représente un radical acétoxy, alkoxy inférieur, hydroxy, sulfhydryle ou un atome d'hydrogène lorsque Rl représente un radical alkyle inférieur,
R3 représente le radical OR4 ou
et r' et rt', identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou r" représente un radical acyle éventuellement substitué et dans ce cas, r' représente un atome d'hydrogène, et les sels desdits composés lorsque R3 représente un atome d'hydrogène.
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle,
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtolque: l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtolque; le 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5 > 5,8,8,-tétra- méthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- naphtoSque; le 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle > - l'acide 4-mercapto-1-méthyl 6-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétramé thyl-2-naphtyl)- I-naphtoTque, l'acide 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque et l'acide 1-méthyl-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl) -2-naphtoique.
3. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule II suivante:
avec un composé halogéné du naphtalène, de formule (III) suivante:
dans lesquelles:
R1, R2 et R3 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et X et
Y représentant Cl > Br, F ou I.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuée entre -20 et + 300C.
5. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 3 et 4.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale topique ou oculaire au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'une dose journalière d'environ 2 g/kg à 2mg/kg d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à 5% en poids d'un composé de formule (I).
9. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01% et 1% en poids.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif actif choisi dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéSques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoldes, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs dthumidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres
UV-A et W-B et les agents anti-oxydants.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08429900A GB2150563B (en) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Polysubstituted derivatives of naphthalene a process for preparing them and their use in the pharmaceutical and cosmetic fields |
| AT0376184A AT395583B (de) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate |
| CH5657/84A CH663952A5 (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives poly substitues du naphtalene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant ces derives. |
| JP59248831A JPH0678275B2 (ja) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物 |
| CA000468730A CA1247123A (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparation |
| IT23748/84A IT1177330B (it) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derivati polisostituiti di naftalene, relativo procedimento di preparazione e uso in campo farmaceutico e cosmetico |
| DE3443231A DE3443231C2 (de) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Polysubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
| NL8403608A NL193855C (nl) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
| AU35934/84A AU573652B2 (en) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Polysubstituted derivatives of naphthalene |
| BE0/214063A BE901140A (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives poly-substitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2573755A1 true FR2573755A1 (fr) | 1986-05-30 |
| FR2573755B1 FR2573755B1 (fr) | 1988-04-22 |
Family
ID=27578939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8507871A Expired FR2573755B1 (fr) | 1984-11-27 | 1985-05-24 | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2573755B1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0220118A2 (fr) * | 1985-10-11 | 1987-04-29 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma - Cird Galderma | Dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique |
| FR2601359A1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-01-15 | Cird | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| GB2150563A (en) * | 1983-11-28 | 1985-07-03 | Cird | Polysubstituted derivatives of naphthalene a process for preparing them and their use in the pharmaceutical and cosmetic fields |
-
1985
- 1985-05-24 FR FR8507871A patent/FR2573755B1/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| GB2150563A (en) * | 1983-11-28 | 1985-07-03 | Cird | Polysubstituted derivatives of naphthalene a process for preparing them and their use in the pharmaceutical and cosmetic fields |
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| EP0220118A2 (fr) * | 1985-10-11 | 1987-04-29 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma - Cird Galderma | Dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique |
| EP0220118A3 (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-09 | Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Groupement D'interet Economique Dit: | Bicyclic naphthalenic derivatives, process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and cosmetics |
| FR2601359A1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-01-15 | Cird | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2573755B1 (fr) | 1988-04-22 |
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