DE3443231C2 - Polysubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen - Google Patents

Polysubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue polysubstituierte Naphthalin­ derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen neuen polysubstituierten Naphthalin­ derivate gehören zur Klasse der unter der Bezeichnung "Retinoide" bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen polysubstituierten Naphthalinderivate aufgrund ihrer Struk­ tur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüber hinaus eine verstärkte Aktivität bei der topi­ schen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierung- Vermehrung) einhergehen, und Hauterkrankungen und anderen mit einer antiinflammatorischen und/oder immunoallergischen Komponente sowie eine Antitumor-Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen neuen polysubstituierten Naphthalin­ derivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel
worin bedeuten:
R14 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R6 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und
R7 einen Acetoxy-, Methoxy-, Hydroxy- oder Sulfhydryl­ rest oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R6 einen Methylrest darstellt.
Unter dem "niederen Alkylrest" sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste zu ver­ stehen.
Beispiele für diese Verbindungen sind insbesondere folgende: 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-naphthoesäure; 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure; 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-methylnaphthoat; 4-Acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methyl­ naphthoat; 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure; 4-Hydro­ xy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2-methylnaphthoat, 4 -Mercapto-1-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthoesäure und 1-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten durch eine Kupplungsreaktion zwischen dem Magnesium-, Lithium- oder dem Zinkderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und eine halogenierten Naphtalinverbindung der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (III):
worin R6, R7 und R14 die gleichen Bedeutungen wie oben für die Formel (I) angegeben haben und X und Y Cl Br, F oder J bedeuten.
Bei dem Kupplungsverfahren wird die halogenierte Verbin­ dung der Formel (II) nach in der Literatur an sich be­ kannten Verfahren in ihr Magnesium-, Lithium- oder Zink­ derivat überführt und mit dem halogenierten Naphthalin­ derivat der Formel (III) gekuppelt, wobei man als Reak­ tionskatalysator ein Übergangsmetall oder einen seiner Komplexe verwendet.
Als Katalysator sind insbesondere verwendbar die Deriva­ te von Nickel oder Palladium und speziell die Komplexe von NiII (NiCl2) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Tempera­ tur zwischen -20 und +30°C in einem wasserfreien Lösungs­ mittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydro­ furan durchgeführt.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisation oder durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule gerei­ nigt werden.
Beispiele für halogenierte Naphthalinderivate der Formel (III), die erfindungsgemäß besonders gut geeignet sind, sind das 4-Acetoxy-6-bromo-2-methylnaphthoat und das 4-Acetoxy-6-bromo-1-methyl-2-methylnaphthoat.
Die halogenierten Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrie­ ben, insbesondere das 2-Chlor- und das 2-Brom-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, kann es sich dabei entweder um Salze eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eines organischen Amins handeln, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion aufwei­ sen, oder um Salze einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, wenn mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, in einem für eine enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Vehiculum enthalten.
Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Ornithindecarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "Tape Stripping" bei einer nackten Ratte auf. Dieser Test wird als Maß für die Wir­ kung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene an­ gesehen.
Sie weisen ferner eine verstärkte Aktivität in dem Test zur Differenzierung der embryonalen Teratocarcinom-Zellen F9 (Cancer Research 43, S. 5268, 1983) auf.
Die Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behand­ lung von Hauterkrankungen, bei denen eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung bzw. Wucherung) auftritt, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankun­ gen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere:
  • - der gewöhnlichen, Mitesser- oder polymorphen Akne, der Alterssonnenakne und der medikamenten- oder berufs­ bedingten Akne,
  • - der großflächigen und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbeson­ dere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände,
  • - der Darier-Krankheit,
  • - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,
  • - der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte,
  • - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder groß­ flächigen Hautwucherungen.
Sie sind auch wirksam gegenüber bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Wie weiter oben angegeben, weisen die erfindungsgemäßen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im we­ sentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung aufweisen.
Darüber hinaus hat der beim Kaninchen durchgeführte Reiz­ test gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend waren als die Retinosäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 µg pro kg, verabreicht.
Als Träger kann für die Zubereitungen bzw. Zusammensetzun­ gen jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die ak­ tive Verbindung in dem Vehiculum gelöst oder dispergiert vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege erfolgen. Für die enterale Verabreichung kön­ nen die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dra­ gees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Lösun­ gen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Anwendung können die pharmazeutischen Zu­ bereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pulvern (Pudern), getränkten (imprägnier­ ten) Kissen oder Tampons, Sprays oder auch Suspensionen vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zubereitungen für die topische Anwen­ dung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Bestandteile (Zusätze) enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder als Schutz gegen die nachtei­ ligen Effekte der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physio­ logisch trockener Haut verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine kosmetische Zubereitung bzw. Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung bzw. Zusam­ mensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Haarwaschmittels vorliegt.
Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zubereitungen und kosme­ tischen Zubereitungen können ferner inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze ent­ halten, insbesondere: Hydratationsmittel, wie Thiamorpholi­ non und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neomycin und Tetracycline; Mittel, die das Wachstum der Haare begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperi­ dino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; Anthranil und seine Derivate; Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid; antiinflammatorische Mittel der Steroid- und Nicht-Stero­ idreihe; Karotinoide und insbesondere β-Karotin; Anti­ psoriasismittel, wie Anthranil und seine Derivate, Eicosa- 5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triinsäuren.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konser­ vierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregu­ liermittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizie­ rung des osmotischen Druckes, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butyl­ hydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert.
Beispiel 1 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-methylnaphthoat
Man löst 4,54 g (17 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-bromnaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) und behandelt mit 0,62 g (25,5 mMol) Magnesium. Nachdem die Magnesiumverbindung gebildet ist, kühlt man auf 20°C ab und gibt 2,3 g (17 mMol) wasserfreies Zinkchlorid (ZnCl2) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 3,23 g (10 mMol) 4-Acetoxy-6-bromo-2-methyl­ naphthoat und den Komplex
(90 mg, 0,17 mMol) zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in 100 ml Wasser und extrahiert mit 2×100 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbo­ natlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man 2,50 g (58%) 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-methylnaphthonat, das bei 201°C schmilzt.
Beispiel 2 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-naphthoesäure
1,7 g (3,95 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen Esters wer­ den zu einer Mischung von 100 ml methanolischem Natrium­ hydroxid (2 M) und 50 ml Wasser zugegeben. Man erwärmt 4 h lang zum Rückfluß, dampft zur Trockne ein, nimmt mit 100 ml Wasser wieder auf und extrahiert mit 300 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Chlor­ wasserstoffsäure auf pH 1 gebracht. Nach dem Extrahieren des Niederschlags mit 300 ml Äther wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet dann und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,3 g (88%) 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 299°C schmilzt.
Beispiel 3 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-naphthoesäure
Man löst 0,8 g (2,1 mMol) der in Beispiel 2 erhaltenen Säu­ re in 10 ml THF und tropft sie zu einer Natriumhydrid- Suspension (0,113 g, 4,7 mMol) in 10 ml THF zu. Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 10 ml Dimethyl­ formamid und 0,90 g (6,3 mMol) Methyljodid zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in Wasser und bringt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1. Nach der Extraktion mit Äther dekantiert man die organische Phase, dann trocknet man und dampft ein. Der gebildete Feststoff wird aus ei­ ner Mischung aus 50% Diisopropyläther und 50% Cyclohe­ xan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,60 g (74%) 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 242°C schmilzt.
Beispiel 4 4-Acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ t-yl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat a) Herstellung von 4-Acetoxy-6-bromo-1-methyl-2-methyl­ naphthoat
Eine Lösung von 19,9 g (100 mMol) p-Bromo-acetophenon und 17,6 g (120 mMol) Methylsuccinat in 40 ml tert.-Butanol wird zu einer Suspension von 12,4 g (110 mMol) Kalium­ tert.-butylat in. 50 ml tert.-Butanol zugetropft. Man er­ wärmt 3 h lang zum Rückfluß, säuert dann mit konzentrier­ ter HCl auf pH 4 an. Man dampft zur Trockne ein und extra­ hiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser, dann extrahiert man mit einer Natriumcarbonatlösung, säuert an und extrahiert mit Äther. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise er­ hält man einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristalli­ siert wird. Man erhält so 21,9 g (70%) 5-p-Bromophenyl- 3-carbethoxy-5-methyl-3-pentensäure, die bei 107°C schmilzt. 21,7 g (69,3 mMol) dieser Säure werden in einer Mischung aus 90 ml Essigsäureanhydrid und 11 g Natriumacetat zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 h dampft man zur Trockne ein und extrahiert dann mit Äther. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man ein Öl, das in Cyclohexan kri­ stallisiert. Man erhält so das 4-Acetoxy-6-bromo-1-methyl- 2-methylnaphthoat, das bei 78°C schmilzt.
b) 4-Acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 3,4 g (10 mMol) 4-Acetoxy-6-bromo-1-methyl-2-methyl­ naphthoat, 1,6 g (36%) 4-Acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat, das bei 170°C schmilzt.
Beispiel 5 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 erhält man, ausgehend von 1,3 g (2,9 mMol) des in Beispiel 4 beschriebenen Esters, 0,70 g (64%) 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 266°C schmilzt.
Beispiel 6 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame­ thyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat
In einen Kolben führt man ein 8,1 g (0,0209 Mol) der in Beispiel 5 erhaltenen Säure, 100 ml Methanol und 0,6 ml (0,0105 Mol) konzentrierte Schwefelsäure, dann erwärmt man 8 h lang zum Rückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trock­ ne nimmt man mit Wasser wieder auf, neutralisiert mit Na­ triumbicarbonat und extrahiert dann mit Dichlormethan.
Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesium­ sulfat dampft man ein und kristallisiert den dabei erhal­ tenen Feststoff aus Acetonitril um, Ausbeute 7,6 g (90,5%), F. 224 bis 225°C, RF: 0,5 (Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther/Hexan (50/50)-Gemisch).
Beispiel 7 4-Mercapto-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure Herstellung von 4-(Dimethylamino-thiocarbonyloxy)-1-methyl- 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-methylnaphthoat
a) In einen Kolben führt man ein 1,9 g (0,064 Mol) 80%iges Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid (DMF). Man tropft 21,5 g (0,0534 Mol) des in Beispiel 6 erhaltenen Esters in 50 ml DMF zu, rührt dann 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man 9,3 g (0,0748 Mol) Thiacarbamoyldi­ methylchlorid in 50 ml DMF zu und rührt 2 h lang bei Umge­ bungstemperatur. Man gießt in 300 ml 1 N HCl, extrahiert mit Ethyläther, dekantiert die organische Phase, wäscht mit bicarbonathaltigem Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann ein. Nach der Umkristallisation aus einem Hexan/Cyclohexan-Gemisch erhält man 23 g (88%) des ge­ wünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt (F.) von 142 bis 143°C, RF: 0,5 (Siliciumdioxid-Platte, Eluierungsmittel = Dichlormethan).
Herstellung von 4-(Dimethylamino-carbonylthio)-1-methyl- 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- methylnaphthoat
b) In einen Kolben führt man unter Stickstoff ein 23 g (0,047 Mol) des oben erhaltenen Esters und erwärmt 15 min lang auf 260°C. Man löst anschließend in einer minimalen Menge Dichlormethan und chromatographiert über eine Silicium­ dioxid-Kolonne, indem man als Eluierungsmittel Dichlormethan verwendet. Auf diese Weise erhält man 18,2 g (79,2%) des erwarteten Zwischenprodukts, RF: 0,45 (Siliciumdi­ oxid-Platten, Eluierungsmittel = Dichlormethan).
c) In einen Kolben führt man ein 18,2 g (0,0372 Mol) des oben erhaltenen Esters und 400 ml 2 N methanolische Natronlauge. Man erwärmt 8 h lang zum Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser wie­ der auf, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 1 an, extra­ hiert dann mit Ethyläther. Nach dem Dekantieren der organi­ schen Phase trocknet man über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen und nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 11,5 g (76%) des erwarteten Produkts, RF: 0,25 (Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther).
Beispiel 8 1-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-naphthoesäure
In einen Kolben führt man ein 11,5 g (0,0284 Mol) der in Beispiel 7 erhaltenen Säure und 300 ml Ethylalkohol. Un­ ter Stickstoff gibt man 40 g Raney-Ni zu und erwärmt 2 h lang zum Rückfluß. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die alkoholische Phase ein und chromatographiert dann den erhaltenen Feststoff über eine Siliciumdioxid-Kolonne un­ ter Verwendung eines Äther/Hexan (80/20)-Gemisches. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,4 g (52%) des erwarteten Produkts, das einen Schmelzpunkt (F.) von 243 bis 244°C aufweist, RF: 0,2 (Silicium­ dioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther).
Beispiele für Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen Beispiel 1
Tablette von 0,2 g
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
In diesem Beispiel kann man die Verbindung des Beispiels 2 durch die gleiche Menge der Verbindung des Beispiels 8 ersetzen.
Beispiel 2
Gelatinekapsel von 0,5 g - Zusammensetzung des Pulvers (Puders)
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g
Das Pulver (Puder) wird in einer Gelatinekapsel, bestehend aus Gelatine und Titandioxid, konditioniert.
Beispiel 3
Salbe
Verbindung des Beispiels 5|0,001 g
Stearylalkohol 3,000 g
Lanolin 5,000 g
Vaseline 15,000 g
destilliertes Wasser QSP 100,000 g
In diesem Beispiel kann man die Verbindung des Beispiels 5 durch die gleiche Menge der Verbindung des Beispiels 8 er­ setzen.
Beispiel 4
Gel
Verbindung des Beispiels 5|0,005 g
Hydroxypropylcellulose 2,000 g
Wasser/Ethanol (50/50) QSP 100,000 g
Beispiel 5
Nicht-ionische Öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiels 5|0,050 g
Cetylalkohol 3,000 g
Stearylalkohol 3,400 g
Oxyethylen-cetylalkohol (20 Mol) 0,630 g
Oxyethylen-stearylalkohol (20 Mol) 1,470 g
Glycerinmonostearat 2,000 g
Vaselineöl 15,000 g
Glycerin 10,000 g
Konservierungsmittel q.s.
destilliertes Wasser QSP 100.000 g
Beispiel 6
Salbe
Verbindung des Beispiels 2|0,020 g
Isopropylmyristat 81,700 g
flüssiges Vaselineöl 9,100 g
Siliciumdioxid 9,180 g
Im Rahmen von direkten Vergleichsversuchen wurde durch zwei verschiedene Versuchsanordnungen außerdem gezeigt, daß die Verbindungen der erfindungs­ gemäßen Beispiele 5 und 8 überraschend vorteilhafte Eigenschaften im Ver­ gleich zur Verbindung 19 auf Seite 1519 von J. Med. Chem. (1984), Vol. 27, Nr. 11, und Verbindung 8 auf Seite 1654 von J. Med. Chem. (1983), Vol. 26, Nr. 11, hinsichtlich der Fähigkeit vor Hautreizungen zu schützen aufwei­ sen.

Claims (16)

1. Polysubstituierte Naphthalinderivate der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
R14 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R6 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und
R7 einen Acetoxy-, Methoxy-, Hydroxy- oder Sulfhydryl­ rest oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R6 einen Methylrest darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste.
3. 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- methylnaphthoat.
4. 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthoesäure.
5. 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthoesäure.
6. 4-Acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-hyl)- 2-methylnaphthoat.
7. 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-hyl)- 2-naphthoesäure.
8. 4-Hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-hyl) 2-methylnaphthoat.
9. 4-Mercapto-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-naphthoesäure.
10. 1-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthoesäure.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungs­ mittelmilieu und in Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator bei -20° bis +30°C das Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel worin R6, R7, R14 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X und Y CI, Br, F oder J bedeuten durch Kuppeln miteinander reagieren läßt.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem für eine enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignetem Vehiculum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die topische Anwendung geeigneten Form vorliegt und 0,0005 bis 5 Gew.-% Verbindung der Formel (I) enthält.
14. Kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kos­ metisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze nach einem 1 bis 10 enthält.
15. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, liegt.
16. Kosmetische Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Haarwaschmittels (Shampoos) vorliegt.
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