NL8403607A - 2.6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

2.6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8403607A
NL8403607A NL8403607A NL8403607A NL8403607A NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
formula
tetramethyl
naphthyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
NL8403607A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193819B (nl
NL193819C (nl
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NL8403607A publication Critical patent/NL8403607A/nl
Publication of NL193819B publication Critical patent/NL193819B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193819C publication Critical patent/NL193819C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Description

N.0. 32882 1 2.6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan ea farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op naftaleenderivaten, een werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden.
Deze nieuwe naftaleenderivaten komen in de klasse verbindingen bekend onder de naam "retinoïden”, waarvan de meest bekende vertegenwoor-10 digers de trans- en cis-retino’ézuren (tretinoïne en isotretinoïne) en etretinaat zijn.
Ten opzichte van de retinoïden hebben de 2,6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten volgens de uitvinding, vanwege hun structuur, een betere stabiliteit ten opzichte van licht en zuurstof en aan de andere 15 kant een versterkte activiteit bij de topicale en systemische behandeling van dermatologische aandoeningen, die verbonden zijn met een kera-tiniseringswanorde (differentiatie-proliferatie) en dermatologische of andere aandoeningen door een anti-inflammatoire component alsmede een anti-inflammatoire activiteit.
20 Deze nieuwe 2,6—gedisubstiueerde naftaleenderivaten worden voorge- steld door de algemene formule 1, waarin η 1 of 2 is, &L, Hg* % en R4, identiek of verschillend, een waterstofatoom 25 of een methylgroep voorstellen, R5 de groep met de formule 4, 5, 6 of de 2-oxazolinylgroep voorstelt, waarin m 0 of 1 is,
Rg (a) een waterstofatoom, 30 (b) een kleinmoleculige alkylgroep, (c) een - OR9 groep, waarin Rg een waterstofatoom, een kleinmolecu-lige alkylgroep, een groep met de formule 7, waarin R^q een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, of (d) wanneer m =* 1 een groep met de formule 8 voorstelt, waarin r' en r" 35 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een mono- of poly- hydroxyalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of tezamen genomen een heterocyclische groep voorstellen, R7 een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt,
Rg een waterstofatoom Of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt en 40 de acetalen, die overeenkomen met de genoemde carbonylverbindingen en * 8403607 % 2 Λ- -Λ de zouten van de verbindingen met de formule 1.
• Onder een kleinmoleculige alkylgroep moet men groepen verstaan met 1 tot 6 koolstofatomen, in het bijzonder de methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butylgroepen.
5 Onder mono-alkylgroepen moet men groepen verstaan met 2 of 3 kool- ' stofatomen, in het bijzonder de 2-hydroxyethyl- en 2-hydroxypropylgroe- pen.
Onder polyhydroxyalkylgroepen moet men een groep verstaan, die 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxylgroepen bevat, zoals 2,3-dihy-10 droxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl of 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl.
Onder een arylgroep moet men een eventueel met een halogeenatoom, een hydroxylgroep of een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep verstaan.
Onder een arakylgroep moet men de benzylgroep of de fenetylgroep 15 verstaan.
Wanneer de groepen r' en r" tezamen genomen een heterocyclische ring vormen, kan deze een piperidino-, piperazino-, morfolino- of pyr-rolidongroep zijn.
Wanneer de groep Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige 20 alkylgroep voorstellen, zijn de acetalen kleinmoleculige dialkylaceta-len zoals de dimethyl- of diëthylacetalen.
Onder de verbindingen met de formule 1 kan men de volgende vermelden: 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2—naftaleenmetha-25 nol, α-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, α-ethy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, ct-n-propyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylether, ethyl-30 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethyl ether, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol, methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftyl-keton, ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylketon, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)-2-35 naftaldehyd, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- 2-naftylmethylacetaat, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylpropionaat, α-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,-8,8,-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylacetaat, crmethy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl—2-naftyl)-2-naftylmethylpropionaat en 40 2-methy 1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl)-2-naf taleen.
8403607 % 3 f— —-5
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn die waarin de groepen Rj_, R£, R3 en R4 een methylgroep voorstellen, n 2 is en R5 hetzij een groep met de formule 4 voorstelt, waarin m 0 of 1 is, R7 5 een waterstofatoom en Rg een waterstofatoom of de - ORg-groep voorstellen, waarin Rg een waterstofatoom voarstelt, hetzij een groep met de formule 6, waarin Rg een waterstofatoom voorstelt.
Onder deze verbindingen kan men in het bijzonder vermelden: 10 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8, - tetramethy-2-naf tyl)-2-naf taleenmetha- nol, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl-2-naftol, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyd en 2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naf taleen.
De verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen door een 15 koppelingsreactie tussen een halogeneerde verbinding met de formule 2 en een halogeenderivaat van naftaleen met de formule 3, waarin R^ tot R5 en n dezelfde betekenissen hebben zoals hiervoor gegeven voor de formule 1 en X en 7 Cl, Br, F of J voorstellen.
20 Volgens deze koppelingswerkwijze wordt de gehalogeneerde verbin ding met de formule 2 volgens in de litteratuur bekende methoden omgezet tot het magnesium-, lithium- of zinkcomplex ervan en met het gehalogeneerde naftaleenderivaat met de formule 3 gekoppeld onder toepassing als katalysator van de reactie van een overgangsmetaal of van een 25 van de complexen daarvan.
Als katalysator kan men in het bijzonder die derivaten van nikkel of palladium en in het bijzonder de Ni·^ (niCl2)-complexen met verschillende fosfinen vermelden.
De koppelingsreactie wordt *in het algemeen uitgevoerd bij een tera-30 peratuur tussen -20 en +30"C in een watervrij oplosmiddel, zoals dime-thylformamide of tetrahydrofuran.
Het verkregen produkt kan door herkristallisatie of door chroraato-grafie over een silieiumdioxide-kolom gezuiverd worden.
Het spreekt vanzelf dat de keuze van het gehalogeneerde derivaat 35 van naftaleen met de formule 3, voor de koppelingsreactie met de gehalogeneerde verbinding met de formule 2, zodanig moet zijn, dat het door latere reactie kan leiden tot verschillende betekenissen van de groep R5.
. Voor dit doel zijn bijzonder geschikte gehalogeneerde naftaleende- 40 rivaten de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2- naftaleenmetha- 8403607 t 4 Λ nol of de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2- naftol.
De gehalogeneerde verbindingen met de formule 2 zijn grotendeels bekend en zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3 499 751, in het bijzonder die, waarin n 2 is, namelijk het 2-chloor- of het 5 2-broom-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8—tetrahydronaf taleen.
Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van zouten, betreft het zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraten, broomhydraten of citraten.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op geneesmid-10 delen, de verbindingen met de formule 1 en/of hun zouten zoals hiervoor gedefinieerd.
Deze verbindingen hebben een goede activiteit bij de remmingsproef van ornithine decarboxylase na inductie door middel van "tape stripping" bij de kale rat. Deze proef wordt aangenomen als maat van de wer-15 king van de retinoïden op de verschijnselen van cellulaire proliferar-tie.
Deze verbindingen zijn bijzonder goed geschikt voor het behandelen van dermatologische aandoeningen die verbonden zijn met een keratinise-ringswanorde (differentiatie, proliferatie) alsmede dermatologische of 20 andere aandoeningen door een inflammatoire verbinding, in het bijzonders - gewone, meeëter - of polymorfe acne*s, seniele zonneacne's en medicamenteuze of professionele acne's, - uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis, en andere keratini-25 seringsstoornissen en in het bijzonder ichtyosen en ichtyosiforme toestanden, - de ziekte van Darier, - de palmo-plantaire keratodermieën, - leucoplasiën en leucoplasiforme toestanden, vlakke huisuitslag, 30 - alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatolo gische proliferates.
Zij zijn eveneens werkzaam voor bepaalde reumatische aandoeningen, in het bijzonder psoriasisreumatiek. De onderhavige uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op medicamenteuze samenstellingen, die ten 35 minste een verbinding met de formule 1 en/of een van zijn zouten, zoals hiervoor gedefinieerd, bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuwe medicamenteuze samenstelling, die in het bijzonder bestemd is voor de hiervoor vermelde aandoeningen, gekenmerkt door het feit, dat 40 zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste verbinding met 8403607 5 de formule 1 bevat.
Zoals hiervoor aangegeven hebben de heterocyclische derivaten volgens de uitvinding ten opzichte van de klassieke retinoïden een betere stabiliteit tegen licht en zuurstof, hetgeen in hoofdzaak een gevolg is 5 van het feit, dat zij geen gemakkelijk isomeriseerbare dubbele binding bevatten.
Aan de andere kant heeft de irritatieproef uitgevoerd bij het konijn aangetoond, dat de verbindingen met de formule 2 minder irritant zijn dan het retinoëzuur.
10 De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toe gediend met een dagelijkse dosis van ongeveer 2 yg/kg tot 2 mg/kg en bij voorkeur 10 tot 100 yg/kg.
Als drager van de samenstellingen kan men elke gebruikelijke drager bevatten, waarbij de actieve verbinding zich in opgeloste toestand 15 of in gedispergeerde toestand in drager bevindt.
De toediening kan langs enterale, parenterale of topicale weg plaatsvinden. Langs enterale weg kunnen de geneesmiddelen zich voordoen in de vorm van tabletten, gelatinecapsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, granules of emulsies. Voor parenterale weg 20 kunnen de samenstellingen zich voordoen in de vorm van Oplossingen voor perfusie of voor injectie.
Voor topicale weg kunnen de farmceutische samenstellingen op basis van de verbindingen volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van zalven, tincturen, crèmes, oplossingen, lotions, gelen, pommades, poe-25 ders, gedrenkte zwachtels of tampons, sprays ofwel suspensies.
De samenstellingen voor topicale weg bevatten bij voorkeur 0,0005 tot ongeveer 5 gew.% van de verbinding met de formule 1.
Deze samenstellingen voor topicale weg kunnen aanwezig zijn in wa-tervrije vorm of in water bevattende vorm afhankelijk van de klinische 30 indicatie bevatten.
De verbindingen met de formule 1 en/of hun zouten volgens de uitvinding vinden in het algemeen toepassing op het cosmetische gebied in het bijzonder in de lichaams - en capillaire hygiëne en in het bijzonder voor acne, voor het weer aangroeien van haar, anti-uitval, voor het 35 bestrijden van het vetachtige uiterlijk van de huid of haar en bij de bescherming tegen de noodlottige invloeden van zon ofwel het bestrijden van fysiologisch droge huid.
De onderhavige uitvinding beoogt dus eveneens een cosmetische samenstelling, die in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een 40 verbinding met de formule 1 bevat, welke samenstelling zich in het bij- 8403607 6 zonder in de vorm van lotion, gel, zeep of champoo voordoet.
De concentratie aan verbinding (en) met de formule 1 in cosmetische preparaten is gelegen tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
5 De medicamenteuze en cosmetische samenstellingen volgens de uit vinding kunnen inerte of zelfs farmacodynamisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder: hydraterende middelen zoals thiamorfolinon en derivaten of ureum, anti-seborrheische middelen, zoals S-carboxymethyl-cysteïne, S-benzyl-cysteamine en hun derivaten, 10 tioxolon, antibiotica zoals erythromycine, ne’ömycine en de tetracycli-nen: middelen die het aangroeien van haar begunstigen, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) en derivaten daarvan; antraline en derivaten daarvan; Diazoxide, Fenytoïne en oxa-propaniumjodide; steroïde-achtige en niet-steroïde-achtige anti-inflam-15 matoire middelen; carotenoïden en in het bijzonder β-caroteen; anti-psioriasis-middelen zoals antraline en derivaten, 5,8,11,14-eicosate-trayno'é - en 5, 8, 11, -triynoëzuren.
De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakver-beteringsmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor 20 het regelen van het vocht, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor.het modificeren van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters, anti-oxydatiemiddelen zoals α-tocoferol, butyl-hydroxyanisol of butylhydroxytolueen bevatten.
Ter toelichting en niet ter beperking worden verschillende berei-25 dingsvoorbeelden van actieve verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding gegeven.
Voorbeeld I
6-(5,6.7,8-tetrahydro-5.5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)2-naftaleenmethanol a) Bereiding van de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2-30 naftaleenmethanol.
Een oplossing van 6-broomr2-naftaleenmethanol (1,721 g, 7,26 mmol), pyridine (0,760 ml), 4-dimethyl-aminopyridine (150 mg) en tert.butyl-dimethylsilylchloride (1,42 g, 1,1 equivalent) in een mengsel van dichloormethaan (15 ml) en tetrahydrofuran (15 ml) wordt 35 16 uren bij 20”C onder stikstof en daarna 2 uren onder terugvloeikoe-ling geroerd. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt, het residu wordt driemaal met 15 ml van een mengsel van heptaan (2/3 volumedelen)-ether (1/3 volumedelen) opgenomen. De verkregen oplossing wordt onder een verminderde druk door een siliciumdioxidekolom 40 (3 x 10 cm) gefiltreerd; men gebruikt voor de élutie 150 ml van het- 84 0 3 SO 7 » «Γ- ' -½ 7 zelfde heptaan-ethermengsel. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk bij 30"C ingedampt, daarna wordt het residu onder verminderde druk gedurende 30 minuten op 90°C gebracht. Men verkrijgt op deze wijze een olie, die door afkoelen kristalliseert. De tert.butyldime-5 thylsilylether van 6-broom-2-naftaleenmethanol is zuiver en heeft een smeltpunt van 74-75"C. Rendement: 2,42 g (95%). RF: 0,85 (siliciumdi-oxide-platen van Merck, het elueermiddel is een mengsel van diëthyl-ether (50%) en hexaan (50%).
b) Bereiding van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-10 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol.
Men lost 1,556 g (5,83 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-thyl-2-broomnaftaleen in tetrahydrofuran (THF) (10 ml) en men voegt 0,147 g (1,1 equivalent) magnesiumpoeder toe. Men verwarmt gedurende 2 uren onder stikstof tot 60eC. Men koelt de verkregen oplossing tot 15 20°C af, voegt de onder a) hiervoor verkregen verbinding (1,760 g, 5 mmol) en NiGl2/02^~^^2 ^ m8» 0075 mmol) toe. Men roert een uur bij omgevingstemperatuur. De anorganische residuen worden door filtratie onder verminderde druk door een siliciumdioxide-kolom (3 x 10 cm) behandeld onder toepassing van een mengsel van 88% heptaan, 20 10% dichloormethaan en 2% ether als elueermiddel. De oplosmiddelen wor den verdampt en het residu wordt over siliciumdioxide (Waters .
"Prep 500", 1 kolom) gechromatografeerd onder toepassing als elueermiddel van een mengsel van isoSctaan 90% en dichloormethaan 10%. Na verdamping van de oplosmiddelen en drogen onder een verminderde druk bij 25 90"C gedurende 1 uur verkrijgt men het verwachte zuivere produkt, dat bij afkoelen kristalliseert. Rendement: 1,541 g (67%). BF: 0,90 (sili-ciumdioxide-platen Merck, het elueermiddel is een mengsel van diëthyl-ether (50%) en hexaan (50%).
c) 1,429 g (3,11 mmol) van het hiervoor verkregen produkt worden 30 in THF (6 ml) opgelost. Men voegt 20 ml methanol en 700 mg (4,66 mmol) cesiumfluoride toe. Men verwarmt gedurende 24 uren onder terugvloeikoe-ling men giet in een mengsel van 100 ml ether en 100 ml water. Men wint de etherfase, die men met water (2 x 100 ml) wast. Na drogen en verdampen van de oplosmiddelen, lost men het residu in 10 ml dichloormethaan 35 op. Men filtreert onder verminderde druk door siliciumdioxide-kolom (3 x 10 cm). Men wast eerst met hexaan (200 ml), waarbij de hexaan-fase wordt geëlimineerd, daarna met een mengsel van 100 ml van 90% dichloormethaan en 10% ether, dat men droogt. Na verdamping van de oplosmiddelen verkrijgt men een kristallijn produkt, wat onder een verminderde 40 druk gedurende 11 uren bij 80"C wordt gedroogd. Men verkrijgt op deze _ 8403607 . * « 8 wijze 1,032 g zuiver produkt (96%). Smeltpunt 175"C. RF: 0,35 (sili-ciumdioxideplaten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 50% di-ethylether en 50% hexaan.
Voorbeeld II
5 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyd 256 mg (74 mmol) van de bij voorbeeld 1(c) verkregen verbinding worden in 10 ml dichloormethaan opgelost. Men voegt 382 mg (2,4 equivalenten) pyridiniumchloorchromaat toe en men roert gedurende 1 uur bij 20°C. Men filtreert onder verminderde druk door een siliciumdioxideko-10 lom (3 x 10 cm) onder toepassing van een mengsel van 90% dichloormethaan en 10% ether als elueermiddel. Het produkt wordt door preparatie-ve HPLC (siliciumdioxidekolom) gezuiverd. Men verkrijgt 191 mg (75%) produkt met een smeltpunt van 192°C. RF: 0,7 (siliciumdioxideplaten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 50% diëthylether en 50% 15 hexaan. ,
Voorbeeld III
2-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naftaleen
Volgens dezelfde methode als in voorbeeld 1(b) verkrijgt men uitgaande van 2-methy1-6-broomnaftaleen (2,21 g, 10 mmol) en 5,6,7,8-te-20 trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-broomnaftaleen (3,20 g, 12 mmol) na ko-lomchromatografie (hexaan 9, dichloormethaan 1) 2-methyl-6-(5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethyl)naftaleen (2,38 g 72%) met een smeltpunt van 173-175UC.
Voorbeeld IV
25 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol a) Bereiding van de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftol
Aan een oplossing van 6-broonr-2-naftol (3 g, 13,5 mmol) in 25 ml dimethylformamide, die 60 mg (0,5 mmol) 4-dlmethylaminopyridine bevat, 30 voegt men 2,11 g (14 mmol) tert.butyldimethylsllylchloride toe. Men roert gedurende 48 uren bij omgevingstemperatuur. Men giet in water, dat met zwavelzuur (molair) tot een pH van 2 is aangezuurd, en men extraheert met diëthylether. De organische fase wordt met water gewassen, gedroogd en onder veminderde druk geconcentreerd. De aldus verkregen 35 oranje olie wordt onder verminderde druk door een korte siliciumdioxidekolom (3 x 10 cm) gefiltreerd (men gebruikt hexaan als elueermiddel). De aldus verkregen lichtgele olie kristalliseert. Men droogt onder verminderde druk en men verkrijgt op deze wijze de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftol met een smeltpunt van 62°C (3,4 g, 75%). 40 b) Bereiding van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8- 8403607 * 2 -½ 9 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol
Volgens dezelfde methode als ia voorbeeld 1(b) verkrijgt mea uitgaande van 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-broom-naftaleen (1 g, 3,75 mmol) en de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-broom-2-naf-5 tol (1.00 g, 3 ramol), 1,100 g (rendement: 82%) van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol met een smeltpunt van 115-118"C. Rf: 0,35 (siliciumdioxidepla-ten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 9 delen hexaan en 1 deel dichloormethaan).
10 c) Volgens dezelfde methode als bij voorbeeld 1(c) verkrijgt men uitgaande van 0,49 g (1,1 mmol) van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol, 0,365 g (100%) 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol met een smeltpunt van 104 *Ό.
15 Voorbeelden van preparaten A - Voor orale toediening
Voorbeeld 1 pil van 0,2 g verbinding van voorbeeld II 0,001 g 20 amidon 0,114 g bicalciumfosfaat 0,020 g siliciumdioxide 0,020 g lactose 0,030 g talk 0,010 g 25 magnesiumstearaat 0,005 g
Voorbeeld 2 Gelatinecapsule van 0,5 g - formule van het poeder verbinding van voorbeeld II 0,001 g maisamidon 0,150 g 30 magnesiumstearaat 0,250 g saccharose q.s.p. 0,500 g
Het poeder wordt in een gelatinecapsule, bestaande uit gelatine en titaandioxide, geconditioneerd.
35
Voorbeeld 3 Capsule van 0,4 g, die een suspensie bevat verbinding van voorbeeld III 0,005 g glycerol 0,200 g saccharose 0,050 g 40 polyethyleenglycol 400 0,050 g 8 4 0 3 6 0 7 « ίο gezuiverd water q.s.p. 0,400 g
Deze suspensie wordt in een capsule bestaande uit gelatine, glycerol, I titaandioxide en water, geconditioneerd. .
5
Voorbeeld 4 Drinkbare suspensie in ampullen van 5 ml
Verbinding van voorbeeld IX 0,001 g glycerol 0,500 g sorbitol van 70% 0,500 g 10 natriumsaccharinaat 0,010 g methyl-p-hydroxybenzoaat 0,040 g aroma q.s gezuiverd water q.s.p. 5.000 ml 15 B - Topicale toepassing Voorbeeld 5 Zalf verbinding van voorbeeld II 0,001 g stearylalcohol 3,000 g lanoline 5,000 g 20 vaseline 15,000 g gedestillerd water q.s.p. 100,000 g
Voorbeeld 6 Niet-ionogene olie-in-watercrême verbinding van voorbeeld I 0,050 g 25 cetylalcohol 3,000 g stearylalcohol 3,400 g geoxyëthyleneerde (20 mol) 0,630 g cetylalcohol geoxyëthyleneerde (20 mol) 1,470 g 30 stearylalcohol glycerolmonostearaat 2,000 g vaselineolie 15,000 g glycerol 10,000 g conserveermiddelen q.s 35 gedestilleerd water q.s.p. 100,000 g
Voorbeeld 7 Zalf verbinding van voorbeeld IV 0,020 g isopropylmyrlstaat 81,700 g 40 vloeibare vaseline 9,100 g 8403607 11 siliciumdioxide verkocht door 9,180 g de firma Dégussa onder de naam "Aérosil 200" 5 Voorbeeld 8 Anionogene olie-in-watercrëme verbinding van voorbeeld II 0,010 g natriumdodecylsulfaat 0,800 g glycerol 2,000 g stearylalcohol 20,000 g 10 triglyceriden van caprine/ 20,000 g caprylzuren verkocht door de firma Dymamit Nobel onder de naam "Higlyol 812" conserveermiddelen q.s.
15 gedemineraliseerd water q.s.p.100,000 g
Voorbeeld 9 Gel verbinding van voorbeeld IV 0,005 g hydroxy-propylcellulose ver- 2,000 g 20 kocht door de firma Hercules onder de naam "Klucel HF" water/ethanol (50:50) q.s.p. 100,000 g 8403607 <* ____ ___

Claims (20)

1. Naftaleenderivaten gekenmerkt door de algemene formule I, waarin η 1 of 2 is,
2. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de kleinmoleculige alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit 25 de groep bestaande uit methyl, ethyl, isopropyl, butyl en tert.butyl.
3. Verbindingen volgens conclusie l of 2, met het kenmerk, dat de monohydroxyalkylgroep 2 of 3 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2-hydroxyethyl en 2-hydroxypropyl.
4. Derivaten volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de po-30 lyhydroxylgroep 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxylgroepen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl en 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl.
5. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de arylgroep een fenylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een halogeen- 35 atoom, een hydroxylgroep of een nitrogroep.
5 R2, R3 en R4, identiek of verschillend, een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen, R5 een groep met de formule 4, 5, of 6 of de 2-oxazolinylgroep voorstelt, waarin m 0 of 1 is,
6. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de groepen r’ en r" tezamen genomen een heterocyclische ring vormen ger kozen uit de groep bestaande piperidino, piperazino, morfolino of pyr-rolidino.
7. Derivaten volgens conclusie 1 tot 6, met het kenmerk, dat wan- 8403607 » a neer Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt, de acetalen de dimethyl— of di'éthylacetalen zijn·
8. Derivaten, volgens een of meer van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk» dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 5 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmetha-nol, a-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2-naftaleenmethanol, arethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl— 2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, a-n-propyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, methy1-6-(5,6,7,8-10 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylether, ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2-naf tylmethyl-ether, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol, methyl-6-(5 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2-naf tyl-keton, ethyl-6-(5 ,6 ,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2- 15 naftylketon, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)-2-» naftaldehyd, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylacetaat, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylpropionaat, a-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,-8,8,-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylacetaat, a-methyl-6-(5,6,7,8-20 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylpropionaat en 2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5 ,8,8-tetramethyl)-2-naf taleen.
9. Derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R]_, R2, R3 en R4 een methylgroep voorstellen, n 2 is en R5: (I) hetzij de groep met de formule 4, waarin 25 m 0 of 1 is, R7 een waterstofatoom voorstelt en Rg een waterstofatoom of de groep - OR9, Rg voorstelt, waarin R9 een waterstofatoom voorstelt, (II) hetzij de groep met de formule 6 voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom is.
10. Werkwijze ter bereiding van derivaten volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat men door koppeling in een watervrij oplosmiddelmilieu en bij aanwezigheid als reactiekatalisator - · van een overgangsmetaal of een van de complexen ervan, het magnesium-, lithium- of zinkderivaat van een verbinding met de formule II laat 35 reageren met een gehalogeneerde naftaleenverbinding met de formule III, waarin n en Rj_ tot R5 dezelfde betekenis hebben als bij conclusie 1 en X en Y Cl, Br, F of J voorstellen.
10 Rg (a) een waterstofatoom, (b) een kleinmoleculige alkylgroep, (c) een - OR9 groep, waarin R9 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een groep met de formule 7, waarin R^q een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, of 15 (d) wanneer m 1 is een groep met de formule 8 voorstelt, waarin r' en r” een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een mono- of po-lyhydroxyalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen of tezamen genomen een heterocyclische ring vormen, R7 een waterstoatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt,
20 Rg een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt en de acetalen, die overeenkomen met de genoemde carbonylverbindingen en de zouten van de verbindingen met de formule I.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de 40 koppelingsreactie tussen -20 en +30"C uitvoert. 8403607 * 5
12. Geneesmiddel met het kenmerk, dat het een verbinding met formule I of een van de zouten daarvan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9 of verkregen volgens een of meer van de conclusies 10 en 11 is.
13. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een geschikte drager voor een toediening langs enterale, parenterale of to-picale weg ten minste een verbinding met de formule 1 of een van de zouten daarvan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 8 bevat.
14. Samenstelling volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat zij 10 een verbinding met de formule 1 bevat, waarin R^, R£, R3 en R4 methyl voorstellen, n 2 is en Rj; (i) hetzij de groep met de formule 4, waarin m 0 of 1 is, R7 een waterstofatoom voorstelt en Rg een waterstof of de groep - OR9 voor-I stelt, met in R9 een waterstofatoom voorstelt, 15 (ii) hetzij de groep met de formule 6 voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom is.
15. Samenstelling volgens een van de conclusies 13 en 14, met het kenmerk, dat zij wordt toegediend met een dagelijkse dosis van ongeveer 2 ug/kg tot 2 mg/kg van een verbinding met de formule 1 of een van de 20 zouten daarvan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 8.
16. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 13 en 14, met het kenmerk, dat zij zich voordoet in een vorm, die geschikt is voor topicale toepassing en 0,0005 tot 5 gew.% van een verbinding met de formule 1 bevat.
17. Cosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een aan vaardbare cosmetische drager ten minste een verbinding met de formule 1 of een van de zouten ervan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 8 bevat.
18. Samenstelling volgens conclusie 1/, met het kenmerk, dat de 30 concentratie aan de verbinding (en) met de formule 1 gelegen is tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
19. Samenstelling volgens een van de conclusies 17 of 18, met het kenmerk, dat zij zich voordoet in de vorm van een lotion, gel, crème, zeep of champoo.
20. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 13 tot 19, met het kenmerk, dat zij ten minste een actief toevoegsel bevat gekozen uit de groep bestaande uit hydrateringsmiddelen, anti-seborrheische middelen, antibiotica, middelen die de groei van haar begunstigen, anti-inflammatoire middelen, carotenoïden, anti-psoriasismiddelen, 40 smaak verbeterende middelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, midde- ___ __ 8403607 4* --- 3?· len voor het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de osmotische druk, emul-geermiddelen, UV-A en ÜV-B-filters en anti-oxydatiemiddelen. H-H-H-l-l Ι·Ι·Η-Μ-ΗΙ I 1 + 8403607
NL8403607A 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. NL193819C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8318917A FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1983-11-28 Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR8318917 1983-11-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8403607A true NL8403607A (nl) 1985-06-17
NL193819B NL193819B (nl) 2000-08-01
NL193819C NL193819C (nl) 2000-12-04

Family

ID=9294579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403607A NL193819C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
NL8403608A NL193855C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403608A NL193855C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4581380A (nl)
JP (2) JPS60155140A (nl)
AT (2) AT395583B (nl)
AU (2) AU573652B2 (nl)
BE (2) BE901140A (nl)
CA (2) CA1247132A (nl)
CH (2) CH662559A5 (nl)
DE (2) DE3443231C2 (nl)
FR (1) FR2555571B1 (nl)
GB (2) GB2150564B (nl)
IT (2) IT1177330B (nl)
NL (2) NL193819C (nl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FR2601359B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-28 Cird Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
FR2670482A1 (fr) * 1990-12-14 1992-06-19 Atochem Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese.
DE4329379C1 (de) * 1993-09-01 1995-02-16 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
FR2767525B1 (fr) 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
ES2466695T3 (es) 2008-10-30 2014-06-11 Biogen Idec Ma Inc. Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico
US8349849B2 (en) * 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
PT2672823T (pt) 2011-02-07 2016-11-21 Biogen Ma Inc Agentes que modulam s1p
EP3152190A4 (en) 2014-06-04 2018-03-28 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
JP6298022B2 (ja) 2015-08-05 2018-03-20 信越化学工業株式会社 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NL193819B (nl) 2000-08-01
US5041639A (en) 1991-08-20
DE3443230A1 (de) 1985-06-05
IT8423748A1 (it) 1986-05-27
GB8429901D0 (en) 1985-01-03
GB2150563A (en) 1985-07-03
BE901139A (fr) 1985-05-28
US4886907A (en) 1989-12-12
IT1209603B (it) 1989-08-30
JPH0678275B2 (ja) 1994-10-05
AU3593484A (en) 1985-06-06
CA1247123A (fr) 1988-12-20
NL8403608A (nl) 1985-06-17
DE3443230C2 (de) 1994-11-24
AT394362B (de) 1992-03-25
AU573652B2 (en) 1988-06-16
DE3443231A1 (de) 1985-06-05
NL193819C (nl) 2000-12-04
JPH0583528B2 (nl) 1993-11-26
US4666941A (en) 1987-05-19
GB2150564B (en) 1987-05-13
GB2150564A (en) 1985-07-03
AU3593584A (en) 1985-06-06
NL193855B (nl) 2000-09-01
US4581380A (en) 1986-04-08
IT1177330B (it) 1987-08-26
NL193855C (nl) 2001-01-03
GB2150563B (en) 1987-04-15
CA1247132A (fr) 1988-12-20
IT8423747A0 (it) 1984-11-27
JPS60155141A (ja) 1985-08-15
CH662559A5 (fr) 1987-10-15
IT8423748A0 (it) 1984-11-27
FR2555571A1 (fr) 1985-05-31
BE901140A (fr) 1985-05-28
DE3443231C2 (de) 1994-04-07
AT395583B (de) 1993-01-25
AU582556B2 (en) 1989-04-06
GB8429900D0 (en) 1985-01-03
JPS60155140A (ja) 1985-08-15
ATA376184A (de) 1992-06-15
ATA376284A (de) 1991-09-15
FR2555571B1 (fr) 1986-11-28
CH663952A5 (fr) 1988-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8403607A (nl) 2.6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
CA2147806C (fr) Composes polyeniques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
EP0832081B1 (fr) Compos s bicycliques-aromatiques
LU85849A1 (fr) Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
LU86022A1 (fr) Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
CA1313372C (fr) Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
EP0679630B1 (fr) Composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
CA2167651C (fr) Compositions bicycliques-aromatiques a forte activite biologique, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
NL194612C (nl) Aromatische, alkenisch onverzadigde retino´den, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten.
EP0977749B1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP0658553B1 (fr) Composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
JPH1067765A (ja) 新規なヘテロ環ビアリール化合物及びその医学または獣医学並びに化粧品における使用
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
EP0986537B1 (fr) Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JP2664660B2 (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
FR2573755A1 (fr) Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20030601