NL194612C

NL194612C - Aromatische, alkenisch onverzadigde retino´den, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten.

Info

Publication number: NL194612C
Application number: NL8700505A
Authority: NL
Inventors: Braham Shroot; Serge Forestier; Gurard Lang; Alain Lagrange
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-03-06
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 2002-09-03
Also published as: FR2596050B1; GB2187455B; NL8700505A; GB2187455A; NL194612B; JPH082890B2; DE3707245A1; IT8767158A0; BE1000427A4; US4775663A; CA1294971C; GB8705344D0; CH671577A5; DE3707245C2; FR2596050A1; LU86345A1; JPS62221681A; US5055452A; IT1224226B

Description

1 194612

Aromatische, alkenisch onverzadigde retinoïden, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten

De uitvinding heeft betrekking op aromatische alkenisch onverzadigde retinoïden met farmaceutische en 5 cosmetische werkingen.

Dergelijke verbindingen zijn bekend uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.437.607. Meer in het bijzonder heeft dit Offenlegungsschrift betrekking op polyeenverbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R1 en Rs, Rz en R3, R3 en R4 of R4 en R5 onder andere tot een trimethyleen-, tetramethyleen-, 1,3-butadienyleen-, oxytrimethyleen- of 3-oxopropenyleenring kunnen zijn gesloten, waarbij de gevormde 10 ringen al dan niet gesubstitueerd zijn en R6 een formyl-, hydroxymethyl-, alkoxymethyl-, alkanoyloxymethyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, alkenoxycarbonyl-, alkynoxycarbonanyl-, carbamoyl-, mono- of dikleinalkylcarbamoyl- of N-heterocyclycarbonylgroep voorstelt. Aan dergelijke verbindingen worden farmacodynamisch waardevolle, in het bijzonder dermatologische eigenschappen toegeschreven.

Uit het EP-A 0 002 742 zijn verscheidene stilbeenderivaten met de formule 2 beschreven, waarin Rs en 15 R6 een waterstofatoom of kleine alkylgroep voorstellen, n de waarde 1 of 2 bezit, R,-R4 en R7-R9 bijvoorbeeld een waterstofatoom en R10 bijvoorbeeld een carborygroep kunnen voorstellen; aan dergelijke verbindingen worden farmaceutische, in het bijzonder dermatologische eigenschappen toegeschreven.

In de NL-A 8502439 (inmiddels NL-C 192721) worden benzonorborneenderivaten met de algemene formule 3 weergegeven met Rt, R3, R4 en R' bijvoorbeeld een waterstofatoom en R" bijvoorbeeld een 20 pentadieenzuurketen, welke verbindingen in zowel farmaceutische als cosmetische preparaten worden opgenomen ter behandeling van keratinische of andere huidaandoeningen alsook andere huid-verschijnselen.

Voorts worden in de NL-A 8403805 (inmiddels NL-C 191736) kamferderivaten met de algemene formule 4 beschreven met R^R? bijvoorbeeld waterstofatoom, Re een carbonzuurderivaat, welke voor het behande-25 len van huidaandoeningen zoals acne, psoriasis en dergelijke worden toegepast.

Uit het Duitse octrooischrift 3.121.091 is eveneens een verbinding met een werking tegen seborroe bekend, die de algemene formule 5 bezit, waarin R/ en R2' eveneens samen een benzeenring kunnen vormen, die met de reeds aanwezige benzeenring een geannelleerd systeem vormt en R3' en R/ waterstofatoom en y een alkoxygroep kan voorstellen.

30 Met het oog op de steeds toenemende druk op het ontwikkelen van nieuwe verbindingen met een toepassing in o.a. de dermatologie is verrassenderwijs gevonden, dat men de naftaleenkem van bijvoorbeeld formule 1 kan vervangen door een kern met de formule 6, die bestaat uit een 2,3,4,4a-tetrahydro-4a,10,10-trimethyl-1H-3,9b-methano-dibenzofurankern die in het vervolg zal worden aangeduid door ’’TTMDBF”, zonder dat hiervoor de voordelige retinoïdewerking verloren gaat.

35 De uitvinding heeft derhalve betrekking op de in de aanhef beschreven verbinding en wordt gekenmerkt doordat de retinoïden de formule 7 bezitten, waarin: - a, b, c en d gehele getallen zijn, die onafhankelijk van elkaar de waarden 0 of 1 kunnen bezitten, met dien verstande, dat de som van a + b + c + d hoger dan of gelijk aan 2 is; - R1f Ra, R3, R4, Rs en R6 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 C-atomen 40 voorstellen; - R7 voorstelt: - een rest met de formule 8, waarin R0 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 C-atomen of een mono-of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen voorstelt; - een rest met de formule 9, waarin R9 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt; 45 - een rest met de formule 10, waarin R' en R", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen, een alkyleenrest met 3-6 C-atomen voorstellen, of R' en R" met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een heterocyclische ring gekozen uit de piperidine-, piperazine-, morfoline-, pyrrolidine- en 4-(2-hydroxyethyl)-piperazineringen kunnen vormen, waarbij de rest met de formule 10 bovendien een α-aminozuurrest kan 50 zijn; of - een rest OR10, waarin R10 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-20 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen voorstelt, waarbij de rest -OR10 eveneens van een suiker afgeleid kan zijn; alsmede de zouten en isomeren van deze retinoïden.

55 Als alkylresten met 1-6 C-atomen, die met betrekking tot de betekenissen van de resten R.,-R9, R' en R" bijzondere voorkeur genieten, kunnen worden genoemd: methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl-, tert.-butylresten en voor R-,-R6 bij voorkeur de methylrest.

194612 2

Als alkylresten met 1-20 C-atomen, die met betrekking tot de betekenissen van de Rest R10 bijzondere voorkeur genieten, kunnen worden genoemd: methyl-, ethyl-, propyl-, 2-ethylhexyl-, octyl-, dodecyl-, hexadecyl- en octadecylresten.

Wanneer de resten R', R" en R10 een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen voorstellen, is 5 deze bij voorkeur een 2-hydroxyethyl-, 2,3-dihydroxypropyl- of pentaerytritolrest.

Als alkenylresten met 3-6 C-atomen, die met betrekking tot de resten R' en R" bijzondere voorkeur genieten, kunnen worden genoemd: propenyl-, butenyl- en isopentenylresten.

De groep -OR10 is bij voorkeur glucose, mannitol of erytritol.

De verbindingen met de formule 7 of de isomeren daarvan kunnen in de vorm van zouten ervan 10 verkeren; het kan daarbij gaan om zouten van zink, van een alkali- of aardalkalimetaal of van een organisch amine, wanneer zij ten minste een vrije zuurgroep bevatten, of zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder hydrochloride, broomhydride of citraat, wanneer zij ten minste een aminogroep bevatten.

Als verbindingen, die volgens de uitvinding - qua werking - bijzondere voorkeur verdienen, kunnen de 15 verbindingen met de algemene formules 11-15 worden genoemd, waarin R en R3 een waterstofatoom of een methylrest voorstellen, R9 de groep met de formule 10 of OR10 voorstelt, waarbij R' en R" gelijk of verschillend zijn en een waterstofatoom of een alkylrest met 1-2 C-atomen voorstellen, waarbij R10 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-2 C-atomen voorstelt.

Als voorkeursverbindingen met de formule 11 kunnen de twee volgende verbindingen worden genoemd: 20 2-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1 E,3E-butadienyl)-TTMDBF, 2-(4-carboxy-3-methyl-1E,3E-butadienyl)-TTMDBF.

Als voorkeursverbindingen met de formule 12 kunnen de volgende twee verbindingen worden genoemd: 2-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2E,4E,6E-heptatrieen)-TTMDBF, 2-(7-carboxy-6-methyl-2E,4E,6E-heptatrienyl)-TTMDBF.

25 Als voorkeursverbindingen met de formule 13 kunnen de volgende verbindingen worden genoemd: 2-[2-(4-methoxycarbonylfenyl)-1-methyl-E-ethenyl]-TTMDBF, 2-[2-(4-carboxyfenyl)-1-methyl-E-ethenyl]-TTMDBF, 2-[2-(4'-ethylaminocarbonylfenyl)-1-methyl-E-ethenyl]-TTMDBF, 2-[2-(4'-ethoxycarbonylfenyl)-E-ethenyl]-TTMDBF, 30 2-[2-(4'-carboxyfenyl)-E-ethenyl]-TTMDBF.

Als voorkeursverbindingen met de formule 14 kunnen de volgende verbindingen worden genoemd: 2-[4-(4'-methoxycarbonylfenyl)-3-methyl-1E,3E-butadienyl]-TTMDBF, 2-[4-(4'-carboxyfenyl)-3-methyl-1E,3E-butadienyl]-TTMDBF, 2-[4-(4'-carboxyfenyl)-1 -methyl-1 E,3E-butadienyl]-TTMDBF, 35 2-[4-(4'-methoxycarbonylfenyl)-3-methyl-1E,3E-butadienyl]-TTMDBF.

Als voorkeursverbinding met de formule 15 kan de volgende verbindingen worden genoemd: 2-(7-ethylaminocarbonyl-6-methyl-2E,4E,6E-heptatrienyl)-TTMDBF.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de nieuwe verbindingen met de formule 7.

40 Volgens de uitvinding bestaat de synthese van de verbindingen met de formule 7 uit: - ofwel het laten inwerken van een verbinding met de formule 16 op een verbinding met de formule 17, - ofwel het laten inwerken van een verbinding met de formule 18 op een verbinding met de formule 19, waarbij in de genoemde formules de symbolen a, b, c, d, R1f R2, R3, R4, R5, R6 en R7 de boven aangegeven betekenissen bezitten, met dien verstande, dat enerzijds de som van b + c + d en de som van c + d, 45 achtereenvolgens in de formules 17 en 19, elk hoger is dan of gelijk is aan 1, en dat anderzijds R7 niet de groep met de formule 9 mag voorstellen, wanneer R9 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt, waarbij van de groepen A en B in de formules 16 en 17,18 en 19 de ene een oxogroep voorstelt terwijl de andere voorstelt: a) ofwel een triarylfosfoniumgroep met de formule 20, waarin X een arylgroep voorstelt en Y een eenwaar-50 dig anion van een organisch of anorganisch zuur voorstelt; b) ofwel een dialkoxyfosfinylgroep met de formule 21, waarin Z een alkoxyrest met 1-6 C-atomen voorstelt. Wanneer van de groepen A en B de ene een oxogroep voorstelt en de andere een triarylfosfoniumgroep, voert men de omzetting van de verbindingen met de formules 16 en 17 of van de verbindingen 18 en 19 uit bij aanwezigheid van een alkalimetaalalcoholaat, zoals natriummethylaat, bij aanwezigheid van een 55 alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride, bij aanwezigheid van butyllithium in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dimethylformamide, of bij aanwezigheid van een alkalimetaalcarbonaat zoals kalium-carbonaat in een alcohol zoals isopropylalcohol, of bij aanwezigheid van een alkyleenoxide, dat eventueel 3 194612 gesubstitueerd is door een alkylgroep, in het bijzonder in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, waarbij de reactietemperatuur ligt tussen 80°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel.

Wanneer van de groepen A en B de ene een oxogroep voorstelt en de andere een dialkoxyfosfinylgroep, voert men de omzetting van de verbindingen met de formules 16 en 17 of van de verbindingen met de 5 formules 18 en 19 uit bij aanwezigheid van een base, en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel; de omzetting kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met behulp van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxyethaan, of eveneens met behulp van een alcoholaat, bijvoorbeeld natriummethylaat in methanol; de condensatie kan eveneens worden uitgevoerd met toepassing van een anorganische base, zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide 10 in een organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, of met behulp van een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat in water, of ook met behulp van butyllithium in tetrahydrofuran. Men kan aan het reactiemengsel een kroonether toevoegen, die het in de base aanwezige metaalkation kan complexeren, hetgeen het mogelijk maakt de sterkte van de genoemde base te vergroten. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het gebied tussen -80°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel.

15 De condensatie van de verbinding met de formule 16 en de verbinding met de formule 17 is in het bijzonder geschikt voor de synthese van de verbindingen met de formules 11, 13 en bepaalde verbindingen met de formule 14.

De condensatie van de verbinding met de formule 18 en de verbinding met de formule 19 is in het bijzonder geschikt voor de synthese van de verbindingen met de formule 12 en bepaalde verbindingen met 20 de formule 14.

De verbindingen met de formules 16-19 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende werkwijzen worden bereid.

De verbinding met de formule 7, die volgens de bereidingswijzen van de uitvinding wordt verkregen, kan functionele modificaties van de substituent R7 ondergaan. Als functionele modificaties van deze substituent 25 R7 kunnen bijvoorbeeld worden genoemd de bereiding van alcoholen, van zuren en van zouten daarvan en van amiden uit overeenkomstige esters. Alle functionele modificaties kunnen worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende werkwijzen.

De verbindingen met de formule 7 worden verkregen in de vorm van een cis/trans-mengsel dat men desgewenst op op zichzelf bekende wijze kan scheiden in de cis- en trans-verbindingen of kan isomeriseren 30 onder vorming van uitsluitend trans-verbindingen.

Gevonden werd, dat de verbindingen met de formule 7 een goede tot voortreffelijke werking bezitten bij de proef van de remming van ornithine-decarboxylase na inductie door "tape stripping” bij de naakte rat (Marline BOUCLIER et al, Dermatologica 169, nr. 4 (1984)). Deze proef is geaccepteerd als maat voor de werking van retinoïdeverbindingen bij cellulaire proliferatieverschijnselen.

35 De verbindingen met de formule 7 bezitten eveneens een versterkte werking bij de differentiatieproef van embryonale teratocarcinoomcellen van muizen (F9-cellen): Strickland, c.s., "Cancer Research” 43, blz. 5268-5272 (1983).

Voorts bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een voortreffelijke comedolytische activiteit bij de proef op de Rhino-muis, die wordt beschreven door BONNE et al in International Journal of Cosmetic 40 Science 3, 23-28 (1981).

De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve bijzonder goed geschikt voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verband houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie) alsmede huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, en in het bijzonder voor het behandelen van gewone acne, acne waarbij comedones 45 optreden of polymorfe acne, door ouderom en/of zon ontstane acne en door geneesmiddelen of beroepsomstandigheden ontstane acne, uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisatie, en in het bijzonder ichtyoses en ichtyosiforme aandoeningen, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leucoplasieën en leucoplasiforme aandoeningen, vlakke lichen, alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide proliferaties van de huid; ze zijn eveneens werkzaam 50 tegen reumatoïde psoriasis en kunnen voorts worden toegepast voor de behandeling van huidatopie, zoals eczeem, of ademhalingsatopie; ze kunnen worden voorgeschreven bij bulleuze, dystrofische epidermolyses en bij de moleculaire pathologie van het collageen; ze zijn ook geïndiceerd bij carcinomen, die door ultraviolette straling veroorzaakt zijn (solaire carcinogenese), bij verruciforme epidermodysplasie en verwante vormen daarvan; verder kunnen ze worden toegepast op het gebied van oogheelkunde, in het 55 bijzonder voor de behandeling van aandoeningen van het hoornvlies.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op een nieuw geneeskundig preparaat, dat in het bijzonder bedoeld is voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, en dat is gekenmerkt 194612 4 doordat in een farmaceutisch aanvaardbare drager als actieve stof(fen) ten minste een verbinding volgens de uitvinding met de formule 7 en/of ten minste een van de isomeren ervan en/of ten minste een van de zouten ervan aanwezig is.

Wanneer de verbindingen met de formule 7 worden aangewend door plaatselijke toepassing, wordt 5 waargenomen dat ze een goede activiteit bezitten over een zeer groot verdunningsgebied; men kan in het bijzonder concentraties van werkzame verbinding(en) van 0,0005-2 gew.% gebruiken. Overigens is het mogelijk grotere concentraties te gebruiken, wanneer dit noodzakelijk is voor een speciale therapeutische toepassing, maar de voorkeursconcentraties aan werkzame stof liggen tussen 0,002 en 1 gew.%.

De voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten verkeren met voordeel in de vorm van zalven, 10 gelen, crèmes, pommades, poeders, tincturen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, sprays, "timbres” of doordrenkte kussentjes. De verbindingen volgens de uitvinding worden gemengd met inerte, niet-toxische, in het algemeen vloeibare of pasta-achtige dragers, die geschikt zijn voor de plaatselijke behandeling.

De bovengenoemde farmaceutisch actieve verbindingen kunnen ook langs enterale weg worden aangewend. Bij orale toepassing worden de genoemde werkzame stoffen in een hoeveelheid van ongeveer 15 2 pg tot ongeveer 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht toegediend; een te hoge dosering kan zich manifesteren in de vorm van hypervitaminose A, die aan de symptomen daarvan kan worden herkend, en er kan een hepatische toxiciteit optreden, die een biologische controle van de leverfunctie nodig maakt. De noodzakelijke dosis kan in een of meer giften worden toegediend. Bij de toediening langs orale weg zijn geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, 20 granulaten; een toedieningswijze die de voorkeur verdient bestaat uit het toepassen van capsules, die 0,1 mg tot 1 mg werkzame stof(fen) bevatten.

De farmaceutisch werkzame stoffen kunnen eveneens langs parenterale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of suspensies voor intraveneuze of intramusculaire injecties of infusies. In dit geval dient men de werkzame stoffen toe in een hoeveelheid van 2 pg tot 2 mg per dag en per kg lichaamsge-25 wicht; een voorkeursuitvoeringsvorm bestaat uit het toepassen van oplossingen of suspensies, die 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof(fen) per ml bevat.

Wanneer de farmaceutisch werkzame stoffen langs oculaire weg worden toegediend, verkeren ze met voordeel in de vorm van oplossingen of poeders voor het bereiden van oogvloeistoffen.

De farmaceutisch aanvaardbare drager kan bevatten: water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, 30 arabische gom, polyalkyleenglycolen, natriumstearaat. De tabletten, poeders, dragees, korrels of capsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen en poedervormige dragers bevatten. De oplossingen, crèmes, suspensies, emulsies of siropen kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen bevatten.

De verbindingen met de formule 7 alsmede de zouten en de isomeren van deze verbindingen, worden eveneens toegepast op cosmetisch gebied, in het bijzonder op het gebied van de Hchaams- en haarverzor-35 ging en met name voor de behandeling van een huid met een neiging tot acne, een fysiologisch droge huid, seborroe of seborroe-achtige aandoeningen, haaruitval, als haargroeimiddel, voor het tegengaan van het vette uiterlijk van de huid of de haren. Ze hebben eveneens een preventieve en genezende werking tegen de nadelige effecten van de zon.

De onderhavige uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een nieuw cosmetisch preparaat, dat is 40 gekenmerkt doordat dit in een cosmetisch aanvaardbare drager als werkzame stof(fen) ten minste een verbinding met de formule 7 en/of ten minste een van de isomeren ervan en/of ten minste een van de zouten ervan bevat; dit preparaat kan in de vorm van een lotion, gel, crème, zeep, shampoo of soortgelijke formulering verkeren.

De concentratie van de cosmetisch actieve verbinding(en) ligt tussen 0,0005 en 2 gew.%, bij voorkeur 45 tussen 0,01 en 1 gew.%, betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

Bij de behandeling van de bovengenoemde stoornissen berust de werking van de verbindingen volgens de uitvinding op het doen toenemen van de epitheliale folliculaire productie van niet-hechtende cellen, waardoor de inhoud van het acne-comedo wordt losgemaakt en uitgedreven. Deze verbindingen verminderen de grootte van de talgklieren en gaan voor een deel de afscheiding van sebum tegen.

50 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen inerte toevoegsels of ook farmacodynamisch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevatten en in het bijzonder hydraterende middelen zoals thiamorfoline en derivaten ervan of ureum, middelen voor het tegengaan van seborroe zoals S-carboxymethylcysteïne, S-benzylcysteamine, zouten en derivaten ervan, tioxolon, middelen tegen acne zoals benzoylperoxide, antibiotica zoals erytromycine en esters ervan, neomycine, tetracyclinen of 4,5-polymethyleen-3-55 isothiazolonen, middelen die de haargroei bevorderen zoals "Minoxidil” (2,4-diamino-6-piperidino-3-pyrimidine-oxide) en derivaten ervan, antraline en derivaten ervan, "Diazoxide” (7-chloor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide), "Phenytoïn” (5,5-difenyl-2,4-imidazolidinedion) of oxapropaniumjodide, 5 194612 steroïdale en niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen, carotenoi'den en met name B-caroteen, middelen tegen psoriasis zoals 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11 -eicosotriynzuur, de esters ervan en de amiden ervan.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen voor het verbeteren van de smaak, 5 conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het regelen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-B- en UV-A-filters, antioxidantia zoals α-tocoferol, butylhydroxyanisool of butylhydroxytolueen.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht, is met ether diëthylether bedoeld en zijn gewichtsverhoudingen bedoeld.

10

Voorbeeld I

Bereiding van een verbinding met de formule 22 a) Bereiding van de verbinding met de formule 23 15 Dit product wordt verkregen volgens de door J.L. FRY en W.J. WEST, J. Org. Chem. 1981, deel 46 (10) 2177-2179 beschreven werkwijze.

b) Bereiding van de verbinding met de formule 24

Men voegt een oplossing van 9,2 g van de bij a) verkregen verbinding en 3,2 cm3 acetylchloride in 60 cm3 dichloormethaan langzaam toe aan een tevoren tot -10°C afgekoelde oplossing van 6 g aluminium-20 chloride in 60 cm3 dichloormethaan. Men roert gedurende 2 uren, waarbij men het reactiemengsel weer langzaam op omgevingstemperatuur laat komen.

Men giet het reactiemengsel op een verzadigde oplossing van ammoniumchloride en extraheert de organische fase met ether. De organische fasen worden verenigd, gedroogd op natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in 25 ethanol.

Men verkrijgt een verbinding, die de volgende eigenschappen bezit:

- smeltpunt : 139°C

.... , , i , , f λ max = 291 nm - UV-spectrum (chloroform) : | _ 1423q 30

Elementairanalyse C H O

berekend 79,96 8,20 11,84 gevonden 80,01 8,20 11,68 35 c) Bereiding van de verbinding met de formule 25 10 g van de bij b) verkregen verbinding en 7,2 g diëthylcyaanmethylfosfonaat worden opgelost in 40 cm3 tetrahydrofuran. Deze oplossing wordt toegevoegd aan een suspensie van 4 g fijngemaakt kaliumhydroxide 40 in 60 cm3 tetrahydrofuran. Men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens verdunt men met 500 cm3 tolueen. Men filtreert over celite. Na verdampen van het oplosmiddel en herkristalliseren in ethanol verkrijgt men 8 g van het beoogde product, dat de volgende eigenschappen bezit: - UV-spectrum (chloroform): λ = 313 nm 45

Elementairanalyse C H O N

berekend 81,87 7,90 5,45 4,77 gevonden 81,89 8,00 5,60 4,85 50 d) Bereiding van de verbinding met de formule 26

Men koelt een oplossing van 2,93 g van de bij c) verkregen verbinding in 50 cm3 van een 50:50-mengsel van tolueen en hexaan af tot -78°C. Men voegt 12 cm3 van een oplossing van 1M diisobutylaluminiumhy-55 dride in tolueen toe. Men roert gedurende 3 uren, waarbij men de temperatuur laat stijgen tot 0°C. Men koelt af tot -78°C en men voegt 30 g silicagel toe, dat is geïnactiveerd door 6 cm3 water, gesuspendeerd in een 50:50-mengsel van ether en hexaan. Men laat het reactiemengsel in verloop van 1 uur op kamertempe- 194612 6 ratuur komen, vervolgens filtreert men. Het silicagel wordt gewassen met ether.

Na verdampen van het oplosmiddel en herkristalliseren in diisopropylether verkrijgt men het beoogde product in de vorm van witte kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten:

- smeltpunt : 102°C

5 f\max = 337nm - UV-spectrum (chloroform) : j ^ = 20βΐο

Elementairanalyse C H O

10 ------- berekend 81,04 8,16 10,80 gevonden 81,08 8,21 10,76 15 e) Bereiding van de verbinding met de formule 27

Men koelt een oplossing van 1,5 g diisopropylamine en 6 cm3 butyllithium (2,5M) en 25 cm3 tetrahydrofu- , ran af tot -50°C. Men voegt 25 cm3 hexamethylfosforamide toe en vervolgens 3,4 g van de diëthylester van 3-ethoxycarbonyl-2-methyl-2-propenylfosfonzuur in 5 cm3 tetrahydrofuran toe. Men roert gedurende 1 uur bij -50°C en vervolgens koelt men af tot -78°C. Men voegt 3 g van de bij d) verkregen verbinding toe. Na 1 uur 20 bij -78°C laat men het reactiemengsel op kamertemperatuur komen. Het reactiemengsel wordt verdund met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride. De waterfase wordt geëxtraheerd met ether. De organische fasen worden verenigd, gewassen met water en gedroogd op natriumsulfaat. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd en het residu wordt gechromatografeerd over silicagel (oplosmiddel: hexaan + 1-3% ethylacetaat). Na herkristalliseren in hexaan verkrijgt men 1,6 g van het 25 beoogde product, dat de volgende eigenschappen bezit:

- smeltpunt : 92°C

.... . . ,, , , (kmax = 367nm - UV-spectrum (chloroform) : \ _ „Q_Qr.

L 6 — Ov/u^U

3q Elementairanalyse C H O

berekend 79,76 8,43 11,81 gevonden 79,78 8,45 11,65 35 f) Bereiding van de verbinding met de formule 28

Men verwarmt een oplossing van 1,4 g van de bij e) verkregen verbinding, 1 g kaliumhydroxide in 20 cm3 water en 20 cm3 ethanol gedurende 1 uur bij 60°C. Men destilleert de ethanol en vervolgens zuurt men aan met 2N waterstofchloride. Men filtreert, wast met water en herkristalliseert in aceton. Men verkrijgt 1 g van 40 het beoogde product, dat de volgende eigenschappen bezit:

- smeltpunt : 240°C

• i. / * , lU „ f λ max = 352 nm - UV-spectrum (methanol) : j _ 27qqq

45 Elementairanalyse G H O

berekend 79,33 8,06 12,68 gevonden 79,36 8,08 12,58 50

Voorbeeld II

Bereiding van een verbinding met de formule 29 a) Bereiding van de verbinding met de formule 30 55 Men koelt een oplossing van 11 cm3 titaantetrachloride in 100 cm3 dichloormethaan af tot -30°C. Men voegt in verloop van 40 minuten een mengsel van 11,4 g van de bij voorbeeld la) verkregen verbinding en 4,4 cm3 dichloormethylmethylether toe, waarbij men de temperatuur bij -30°C handhaaft. Men roert gedurende 1 7 194612 uur bij -20°C en vervolgens gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt op ijswater gegoten en de organische fase wordt gewassen met water. Na verdampen van het oplosmiddel en herkristallisatie in hexaan verkrijgt men 6,7 g van het beoogde product, dat de volgende eigenschappen bezit:

5 - smeltpunt : 140°C

.... , . . f\max = 301nm - UV-spectrum (chloroform) : -j i € — i oi yu

Elementairanalyse C H O

10 -:- berekend 79,65 7,56 12,48 gevonden 79,53 7,90 12,33 15 b) Bereiding van de verbinding met de formule 31

Deze verbinding wordt verkregen volgens de bij voorbeeld Ie) beschreven werkwijze, waarbij de verbinding van voorbeeld ld) wordt vervangen door de verbinding van voorbeeld Ha). Het beoogde product wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (oplosmiddel: hexaan met 2% ethylacetaat). Het bezit de volgende eigenschappen:

20 - smeltpunt : 73°C

> .w * , ., . , ί X max = 347 nm - UV-spectrum (chloroform) : j _ „1-nn

Elementairanalyse C H O

25 - berekend 78,69 8,20 13,11 gevonden 78,53 8,23 13,24 30 c) Bereiding van de verbinding met de formule 29

Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld If) beschreven werkwijze, waarbij de verbinding van voorbeeld Ie) wordt vervangen door de verbinding van voorbeeld llb). Het product bezit de volgende eigenschappen:

- smeltpunt : 160°C

35 .... ...... ƒ λ max = 347 nm - UV-spectrum (chloroform) : \ _____

Ie - 22500

Elementairanalyse C H O

40 berekend 78,11 7,69 14,20 gevonden 78,46 7,79 14,43

Voorbeeld III 45

Bereiding van een verbinding met de formule 32 a) Bereiding van de verbinding met de formule 33

Men suspendeert 5,4 g van het bij voorbeeld Ib) verkregen product in 30 cm3 methanol en 2 cm3 water.

Men voegt 0,6 g natriumboorhydride toe en men roert gedurende 16 uren bij kamertemperatuur. Het 50 reactiemengsel wordt op ijs gegoten. Het precipitaat en de waterfasen worden driemaal met 60 cm3 ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd op natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd. Men verkrijgt 5,7 g product, dat men weer oplost in 50 cm3 petroleumether. De oplossing wordt afgekoeld tot -10°C en men voegt in verloop van 30 minuten 1,83 g fosfortribromide toe, waarbij men de temperatuur beneden -10°C handhaaft. Na toevoeging van het fosfortribromide roert men 55 gedurende 12 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt op ijs gegoten. Men extraheert driemaal met 60 cm3 ether. De organische fase wordt gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchloride. Na drogen op natriumsulfaat en 194612 8 verdampen van het oplosmiddel wint men 5,5 g gele kristallen, die weer worden opgelost in 50 cm3 tolueen. Men voegt 4,1 g trifenylfosfine toe, men roert gedurende 12 uren bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 6 uren bij 55°C. Men laat het reactiemengsel afkoelen en vervolgens filtreert men het precipitaat, dat men was met hexaan en droogt. Men verkrijgt 6,5 g lichtgeel product, dat wordt opgelost in 100 cm3 5 isopropylalcohol. Men voegt 1,7 g methyl-p-formylbenzoaat en 2 g kaliumcarbonaat toe. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling. Men koelt af, vervolgens filtreert men en concentreert men het oplosmiddel onder verminderde druk. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (oplosmiddel: hexaan: ethylacetaat 98:2).

Het verkregen product bezit de volgende eigenschappen:

10 - smeltpunt : 130°C

- UV-spectrum (chloroform) : | ^ _ 22000

Elemental ranalyse C H O

75 1—“--! berekend 80,56 7,51 11,92 gevonden 80,61 7,49 11,97 20 b) Bereiding van de verbinding met de formule 32

Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld If) beschreven werkwijze, waarbij de verbinding van voorbeeld Ie) wordt vervangen door de verbinding van voorbeeld lila).

Het verkregen product bezit de volgende eigenschappen:

- smeltpunt : 240°C

25 .... i\max = 312nm - UV-spectrum (chloroform) : j _ OOQnn

Elementairanalyse C H O

go berekend 80,38 7,26 12,35 gevonden 80,19 7,30 12,65

Voorbeeld IV 35

Bereiding van een verbinding met de formule 34

Men roert een mengsel van 0,6 cm3 thionylchloride en 2,2 g imidazool in 20 cm3 tetrahydrofuran gedurende 15 minuten. Vervolgens wast men het precipitaat met 10 cm3 tetrahydrofuran. Het filtraat en het oplosmiddel, dat voor het wassen is gebruikt, worden verenigd. Men voegt 2 g van de bij voorbeeld If) verkregen 40 verbinding toe en men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Men voegt 1 cm3 ethylamine toe en men roert gedurende 15 minuten. Het reactiemengsel wordt in water gegoten. Na extractie met ether, destillatie van het oplosmiddel onder verminderde druk en herkristallisatie in ethanol verkrijgt men 1,87 g van het beoogde product, dat de volgende eigenschappen bezit:

- smeltpunt : 141°C

45 .... λ max = 353 nm - UV-spectrum (chloroform) : j ^ ^

Elementairanalyse C Η N O

C27H35N02, 0,25 H20 50 - berekend 79,08 8,73 3,42 8,78 gevonden 78,91 8,61 3,39 8,56 9 194612

Voorbeeld V

Bereiding van een verbinding met de formule 35

Men roert een mengsel van 1,8 g carbonyldiimidazool en 3,5 g van de bij voorbeeld lllb) verkregen 5 verbinding in 50 cm3 dichloormethaan gedurende 15 minuten bij 40°C. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd, vervolgens voegt men 50 cm3 tetrahydrofuran en 3 cm3 ethylamine toe.

Men roert gedurende 15 minuten en vervolgens destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk.

Het ruwe product wordt gechromatografeerd over silicagel en vervolgens herkristalliseerd in 95-procents ethanol. Men verkrijgt 2,2 g van het beoogde product in de vorm van witte kristallen, die de volgende 10 eigenschappen bezitten:

- smeltpunt : 130°C

. ... ( λ. max = 311 nm - UV-spectrum (MeOH) : | e = 2gg00 15

Elemental ranalyse C Η N O

C28H33NO2 berekend 80,93 8,00 3,37 7,70 2q gevonden 80,45 8,15 3,24 8,40

Voorbeeld VI

25 Bereiding van een verbinding met de formule 36

Men verwarmt een mengsel van 0,384 g natriumhydride, 2,52 g van de diëthylester van 4-ethoxycarbonyl-benzylfosfonzuur en een druppel 1,4,7,10,13-penta-oxacyclopentadecaan in 50 cm3 tetrahydrofuran gedurende 30 minuten bij 60°C. Men voegt 2,5 g van de bij voorbeeld ld) verkregen verbinding toe en men roert gedurende 1 uur bij 60°C. Het reactiemengsel wordt op een verzadigde oplossing van ammoniumchlo-30 ride gegoten en het product wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd op natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd. De aldus verkregen gele olie wordt opnieuw opgelost in 100 cm3 van een water-alcohol bevattende oplossing van kaliumhydroxide (2 g kaliumhydroxide in 100 cm3 90-procents ethanol). Men verwarmt gedurende 1 uur bij 80°C. Na afkoelen wordt het reactiemengsel aangezuurd. Het precipitaat wordt gefiltreerd en na herkristallisatie verkrijgt men 2 35 g van het beoogde product in de vorm van gele kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten:

- smeltpunt :250°C

.... . ... ,, ί λ max = 358 nm - UV-spectrum (methanol) : j _ I € — o7700

Elementairanalyse C H O

C28H30O3 berekend 81,13 7,29 11,58 gevonden 81,12 7,32 11,45 45

Voorbeeld VII

Bereiding van een verbinding met de formule 37

Men roert een mengsel van 0,5 g natriumhydride, 3 g van de diëthylester van 4-ethoxycarbonyl-50 benzylfosfonzuur en een druppel 1,4,7,10,13-penta-oxacyclopentadecaan in 25 cm3 tetrahydrofuran gedurende 1 uur bij 30°C. Men voegt 2,56 g van de bij voorbeeld lla) verkregen verbinding, opgelost in 25 cm3 tetrahydrofuran, toe. Men roert gedurende 1 uur bij 30°C. Het reactiemengsel wordt verdund met tolueen en vervolgens over celite gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd.

De verkregen olie wordt opnieuw opgelost in tolueen en gefiltreerd over silicagel. Na destillatie van het 55 oplosmiddel onder verminderde druk en herkristallisatie in petroleumether verkrijgt men 2,4 g van het beoogde product in de vorm van gele kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten: 194612 10

-smeltpunt :114°C

.... x „ Λ1 . ί λ max = 352 nm - UV-spectrum (CH2CI2) : | ^ . 355()0

5 Elementairanalyse C H O

C27H30O3 berekend 80,56 7,51 11,92 gevonden 80,43 7,52 11,66 10

Voorbeeld VIII

Bereiding van een verbinding met de formule 38 15 Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld If) beschreven werkwijze, waarbij de verbinding van voorbeeld Ie) wordt vervangen door de verbinding van voorbeeld VII.

Het verkregen product bezit de volgende eigenschappen:

- smeltpunt : 250°C

1 iw * f λ max = 350 nm 10 - UV-spectrum (EtOH) : | f

Elementairanalyse C H O

^25^26^3 25 berekend 80,18 7,00 12,82 gevonden 80,06 7,20 12,75

Voorbeeld IX · 30

Bereiding van een verbinding met de formule 39

Deze verbinding wordt verkregen volgens de werkwijze, die is beschreven in voorbeeld lila), waarbij de verbinding van voorbeeld Ib) wordt vervangen door de verbinding van voorbeeld Ha) en het methyl-p-formylbenzoaat wordt vervangen door 3-(4-methoxycarbonylfenyl)-2-methylpropenal.

35 Het verkregen product bezit de volgende eigenschappen:

- smeltpunt : 124-126°C

. f λ. max = 360 nm

- UV-spect,um (CH2CU : { f _ 3860Q

40 Elementairanalyse C H O

C27H30O3 berekend 81,31 7,48 11,21 gevonden 81,25 7,44 11,25 45

Voorbeeld X

Men bereidt overeenkomstig de uit de NL-A 8403805 bekende wijze, niet-oplosbare tabletten van elk 0,5 g met de volgende samenstelling: 50 - verbinding van voorbeeld lllb) 0,050 g - lactose 0,082 g - stearinezuur 0,003 g - gezuiverde talk 0,015 g 55 - zoetstof q.s.

- kleurstof q.s.

11 194612 - verbinding van voorbeeld liib) 0,050 g - rijstzetmeel q.s. 0,500 g 5

Men verkrijgt deze tabletten, die elk 0,05 g werkzame stof bevatten, door het direct in droge toestand persen van een mengsel van de diverse bestanddelen. Deze tabletten worden in een dosering van 2-4 tabletten per dag toegediend bij behandeling van psoriasis. Een verbetering wordt waarneembaar tussen de 30ste en de 60ste dag van de behandeling, afhankelijk van de ernst van de behandelde gevallen. Men kan 10 de verbinding van voorbeeld lllb) vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld VII of IX.

Voorbeeld XI

Men bereidt een gel voor plaatselijke toepassing met de volgende samenstelling: 15 - verbinding van voorbeeld If) 0,05 g - ethanol 43,00 g - a-tocoferol 0,05 g - acrylzuurpolymeer met een hoog molecuulgewicht, onder de 0,50 g 20 aanduiding "CARBOPOL 941" in de handel gebracht door de firma GOODRICH CHEMICAL Co.

- triethanolamine als 20-procents oplossing in water 3,80 g - water 9,30 g - propyleenglycol q.s. 100,00 g 25

Men kan de verbinding van voorbeeld If) vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld VI of VIII.

Deze gel wordt 1-3 maal per dag aangebracht op de huid met dermatose respectievelijk een huid met 30 acne en men constateert een significante verbetering binnen een periode van 4-12 weken, afhankelijk van de ernst van het behandelde geval.

Voorbeeld XII

Men bereidt overeenkomstig de uit de NL-A 8403805 bekende wijze een cosmetisch anti-zonnepreparaat 35 met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld llb) 1,00 g - kamfer-benzylideen . 4,00 g - triglyceriden van vetzuren (8-12 C-atomen) 31,00 g 40 - glycerylmonostearaat 6,00 g - stearinezuur 2,00 g - cetylalcohol 1,20 g - lanoline 4,00 g - conserveermiddelen 0,30 g 45 - propaandiol 2,00 g - triethanolamine 0,50 g - parfum 0,40 g - gedemineraliseerd water q.s. 100,00 g 50

Men brengt dit preparaat aan op het gezicht en het lichaam van een persoon met een gevoelige huid, voordat deze wordt blootgesteld aan de zon. Tijdens deze blootstelling brengt men het preparaat nog verscheidene malen aan. Men stelt vast, dat dit preparaat een voortreffelijke bescherming verleent aan de behandelde huid.

194612 12

Voorbeeld XIII

Men bereidt overeenkomstig de uit de NL-A 8502439 bekende wijze een crème tegen seborroe met de volgende samenstelling: 5 - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), onder de 4 g

aanduiding ”MYRJ 52” in de handel gebracht door de firma ATLAS

- mengsel van laurinezure esters van sorbitol en sorbitan, geëpoxi- 1,8 g deerd met 20 mol ethyleenoxide, onder de aanduiding ’TWEEN 20” in de handel gebracht door de firma ATLAS 10 - mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding 4,2 g

"GELEOL” in de handel gebracht door de firma GATTEFOSSE

- propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 15 - ceto-stearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen qs - perthydrosqualeen 18 g - mengsel van triglyceriden van caprinezuur en caprylzuur, onder de 4 g aanduiding "MIGLYOL 812” in de handel gebracht door de firma

20 DYNAMIT NOBEL

- S-carboxymethylcysteïne 3g - 99-procents triethanolamine 2,5 g - verbinding van voorbeeld IV 0,02 g - waterqsp 100g 25

In dit voorbeeld kan men de verbinding van voorbeeld IV vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld V.

30 Voorbeeld XIV

Men bereidt overeenkomstig de uit de NL-A 8502439 bekende wijze een crème tegen acne door de volgende bestanddelen te mengen: - mengsel van stearaten van glycerol en van polyethyleenglycol (75 15 g 35 mol), onder de aanduiding ”GELOT 64” in de handel gebracht door

de firma GATTEFOSSE

- met 6 mol ethyleenoxide geëpoxideerde pitolie, onder de aandui- 8 g ding ’’LABRAFIL M 2130 CS” in de handel gebracht door de firma GATTEFOSSE

40 - perhydrosqualeen 10 g - kleurstof qs - conserveermiddelen qs - parfums qs - tioxolon 0,4 g 45 - polyethyleenglycol 400 8 g - gezuiverd water 58,5 g - dinatriumzout van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g - verbinding van voorbeeld If) 0,02 g 50

Voorbeeld XV

Men bereid overeenkomstig de uit de NL-A 8502439 bekende wijze een haarlotion tegen het uitvallen van haar en voor het bevorderen van het opnieuw groeien van haar door de volgende bestanddelen te mengen: 55 - propyleenglycol 20 g - ethanol 34,92 g

Claims

13 194612 - propyleenglycol 20 g - polyethyleenglycol 400 40 g - water 4 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld If) 0,02 g - Minoxidil 1 g 10 Voorbeeld XVI In dit voorbeeld gaat het om een zogenaamde anti-acnekit, die bestaat uit twee delen zoals ook beschreven in de NL-A 8502439: a) men bereidt een gel met de volgende samenstelling: 15 - ethanol 48,4 g - propyleenglycol 50 g - CARBOPOL 940 1 g - 99-procents diisopropanolamine 0,3 g 20. butylhydroxyanisool 0,05 g - butylhydroxytolueen 0,05 g - a-tocoferol 0,1 g - verbinding van voorbeeld lllb) 0,02 g 25 b) men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - ethanol 5 g - propyleenglycol 5 g 30. dinatriumzout van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g - CARBOPOL 940 1 g - 99-procents triethanolamine 1 g - natriumlaurylsulfaat 0,1 g - gezuiverd water 75,05 g 35. benzoylperoxide (gehydrateerd tot 25%) 12,8 g Het mengsel van de twee gelen wordt later in gelijke gewichtshoeveelheden gemengd. 40

1. Aromatische alkenisch onverzadigde retinoïden met farmaceutische en cosmetische werkingen, met het kenmerk, dat de retinoïden de formule 7 bezitten, waarin: 45. a, b, c en d gehele getallen zijn, die onafhankelijk van elkaar de waarden 0 of 1 kunnen bezitten, met dien verstande, dat de som van a + b + c + d hoger dan of gelijk aan 2 is; - R1t R2, R, R4, R5 en R6 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstellen; - R7 voorstelt: 50. een rest met de formule 8, waarin R8 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 C-atomen of een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen voorstelt; - een rest met de formule 9, waarin R9 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt; - een rest met de formule 10, waarin R' en R", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen, een alkyleenrest met 55 3-6 C-atomen voorstellen, of R' en R" met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een hetero cyclische ring gekozen uit de piperidine-, piperazine-, morfoline-, pyrrolidine- en 4-(2-hydroxyethyl)-piperazineringen kunnen vormen, waarbij de rest met de formule 10 bovendien een α-aminozuurrest kan 194612 14 zijn; of - een rest OR10, waarin R10 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-20 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen voorstelt, waarbij de rest -OR10 eveneens van een suiker afgeleid kan zijn; 5 alsmede de zouten en isomeren van deze retinoïden.

2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 28.

3. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 33.

4. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door formule 36.

5. Pharmaceutisch of cosmetisch preparaat met een retinoïdeverbinding als actieve stof, met het 10 kenmerk, dat het als retinoïdeverbinding ten minste een verbinding volgens een der conclusies 1-4 a*s actieve stof, tezamen met een farmaceutisch of cosmetisch aanvaardbare drager bevat. Hierbij 6 bladen tekening