NL8502246A - Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8502246A
NL8502246A NL8502246A NL8502246A NL8502246A NL 8502246 A NL8502246 A NL 8502246A NL 8502246 A NL8502246 A NL 8502246A NL 8502246 A NL8502246 A NL 8502246A NL 8502246 A NL8502246 A NL 8502246A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
compound
formula
composition according
agents
Prior art date
Application number
NL8502246A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of NL8502246A publication Critical patent/NL8502246A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/13—Burn treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

N.0. 33372 , ^
Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten._
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen bestaande uit op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy- 2,3,6-trimethylbenzeen, alsmede de bereidingswerkwijze, die het mogelijk maakt deze nieuwe verbindingen te verkrijgen. De uitvinding heeft 5 eveneens betrekking op het gebruik van de nieuwe verbindingen, hetzij in cosmetica, hetzij als farmaceutische preparaten bij de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verbonden zijn met een verstoring van de keratinisering (differentiatie-proliferatie), bij de behandeling van dermatologische of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of 10 immuno-allergische component, bij de behandeling van degeneratieziekten van bindweefsel en van tumoren, bij de behandeling van reumatoide psoriasis, alsmede als farmaceutisch preparaat in het opthalmologisch gebied, in het bijzonder ter behandeling van corneapathieen. Bovendien kunnen de preparaten worden toegepast bij de behandeling van atopie, 15 zoals eczeem.
De therapeutische werking van vitamine A in zijn zuur-, aldehyd-of alcoholvprm is in de dermatologie welbekend (zie in dat opzicht de publikatie "EXPERIENTIA", jaargang 34, bladzijden 1105-1119 (1978)); deze werking bij de behandeling van huidwoekeringen, acne, psoriasis en 20 analoge aandoeningen zal hierna worden aangeduid met de algemene uitdrukking "werking van het retinoide type".
Men moet de retenoiden van de carotenoiden onderscheiden, want deze families van produkten hebben noch dezelfde toxicologische eigenschappen noch dezelfde farmacologische eigenschappen (zie de publikatie 25 van Richard Peto in "Cancer Surveys", 2 nr. 2 (1983)". The Marked differences between carotenoids and retinoids : methodological implications for biochemical epidemiology").
Men heeft vastgesteld dat de produkten, die een structuur analoog aan vitamine A hebben, eveneens een werking van het retinoide type heb-30 ben, maar dat het secundaire effect van toxische hypervitaminose voor bepaalde verbindingen vermenigvuldigd kan worden met een kleinere factor dan de vermenigvuldigingsfactor van het beoogde retinoide-effect (zie in dit opzicht "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, januari-februari 1980, 15, nr. 1, bladzijden 9-15); P. Loeliger et coll. hebben 35 in deze laatste publicatie een derivaat met de formule 1 beschreven.
Men heeft volgens de uitvinding vastgesteld, dat men de substitu- S5Ö2 24 6 ί i 2 tieketen van de verbinding met formule 1 kan vervangen door een andere substitutieketen, die een of twee benzeenkernen draagt, zonder daardoor het voordeel van de werking van het retinoide type van deze verbindingen te verliezen.
5 De uitvinding heeft derhalve betrekking op het nieuwe industriële produkt, dat bestaat uit een nieuwe chemische verbinding, die overeenkomt met de algemene formule 2 of zijn isomeren, alsmede de overeenkomstige zouten, in welke formule a, b en c gehele getallen zijn, die onafhankelijk van elkaar de waarden 0 of 1 kunnen aannemen, 10 Rj, Rg, R3, R4, R5 en Rg onafhankelijk een waterstofatoom of een (4-Cg alkyl groep voorstellen, R7 een C~N groep, een* oxazolinylgroep of de CHgORg groep voorstelt, waarbij 15 Rg een waterstofatoom, een (4-Cg alkyl groep, een mono- of polyhy-droxy-Cg-Cg alkyl groep, een cyclopentylgroep, een cyclohexylgroep, waarbij ORg bovendien een tetrahydropyranylgroep kan voorstellen, een groep, die overeenkomt met de algemene formule 3, in welke formule Rg 20 a) een waterstofatoom, een (4-Cg alkyl groep, een NR'R" groep, waarbij R' en R", identiek of verschillend, een waterstofatoom, een C1-C4 alkyl groep, een C3-C4 alkenyl groep, een cyclopentyl- of cyclohexylgroep of een eventueel gesubstitueerde aralkyl- of arylgroep voorstellen, of R' en R" met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebon-25 den een heterocyclische ring kunnen vormen, terwijl de groep NR'R" bovendien de rest van een aminozuur of van glucosamine kan zijn, of b) een -ORiq groep voorstelt, waarin R^g een waterstofatoom, een (4-(43 alkyl groep of een mono- of polyhydroxy-Cg-Cg alkyl groep voorstelt.
30 Onder de (4-C13 alkylgroepen, die bijzonder bruikbaar zijn in de betekenissen van de groep R^g zal men bij voorkeur de methyl-, ethyl-, propyl-, 2-ethyl hexyl-, octyl-, dodecyl-, hexadecyl- en octadecylgroep vermei den.
Onder de (4-Cg alkyl groepen, die bijzonder bruikbaar zijn, in 35 de betekenissen van de groepen R^ tot Rg, Rg, Rg, R' en R" zal men de methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butylgroepen en bij voorkeur voor R^ tot Rg de methyl groep vermelden.
Onder de al of niet gesubstitueerde arylgroepen, die bijzonder bruikbaar zijn, in de betekenissen van de groepe R' en R" geeft men de 40 voorkeur aan de fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halogeen- 3502 24 6 * 4 3 atoom, een hydroxyl groep of een Cj-Cg alkoxygroep. Onder de aral-kylgroepen, die bijzonder bruikbaar zijn, in de betekenissen van de groepen R' en R" geeft men de voorkeur aan de benzyl groep of fenethyl-groep, eventueel gesubstitueerd met een hydroxyl- of alkoxygroep.
5 Wanneer de groepen R‘ en R" een heterocyclische ring vormen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, is deze bij voorkeur een piperidino-, morfolino-, piperazino-, pyrrolidino- of 4-(2-hydroxy-ethy1)pi perazi nogroep.
De verbindingen met formule 2, die bijzonder de voorkeur verdie-10 nen, zijn die met de structuur volgens formule 8, waarin R7 de hiervoor aangegeven betekenissen heeft.
De verbindingen met formule 2 of hun isomeren kunnen zich voordoen in de vorm van hun zouten; het kan zouten van zink, een alkali- of aardalkalimetaal of een organisch amine betreffen, wanneer zij ten min-15 ste een vrije zuurgroep dragen, of zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraat, broomhydraat of citraat, wanneer zij ten minste een aminegroep dragen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen met formule 2. Volgens de uitvinding 20 bestaat de synthese van de verbindingen met formule 2 uit het laten reageren van een verbinding met formule· 4 met een verbinding met formule 5, in welke formules Rj, R2» R3, R4* Rb» Rg» R7* a, b en c de hiervoor·aangegeven betekenissen hebben, onder voorbehoud, dat R7 niet de groep met formule 3 kan zijn wanneer Rg een waterstof-25 atoom of een C^-Cg alkylgroep is.
In de formules 4 en 5 stelt een van de groepen B en Bj een carbonyl groep voor, terwijl de andere; a) een methyleentriarylfosfoniumgroep met formule 6, waarin X een arylgroep is en Y een eenwaardig anion van een organisch of anorganisch 30 zuur is, of b) een methyleendialkoxyfosfinylgroep met formule 7, waarin Z (4-C4 alkoxy voorstelt, is.
Wanneer een van de groepen B en een carbonyl groep en de andere een methyleentriarylfosfoniumgroep voorstelt, wordt de reactie uit-35 gevoerd bij aanwezigheid van een al kalimetaal al kano!aat, zoals natrium-methanolaat, of bij aanwezigheid van een alkyleenoxide, dat eventueel met een alkyl groep gesubstitueerd is, eventueel in een oplosmiddel zoals dichloormethaan of dimethylformamide. De reactietemperatuur ligt tussen omgevingstemperatuur en de kooktemperatuur van het reactiemeng-40 sel.
@502246 ? i 4
Wanneer een van de groepen B en een carbonyl groep en de andere een methyleendialkoxyfosfinylgroep is, wordt de reactie uitgevoerd bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel; de reactie kan bijvoorbeeld worden uitge-5 voerd door middel van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylfor-mamide, tetrahydrofuran, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan of eveneens door middel van een alkanolaat, bijvoorbeeld door middel van natriummethano-laat in methanol; de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een temperatuur! nterval tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel. De 10 condensatie kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van een anorganische base, zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide, in een organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. Men kan aan het reactie-mengsel een kroonether toevoegen, die het metaal kation aanwezig in de base in complexvorm kan brengen, hetgeen de kracht ervan kan vermeerde-15 ren.
De verbindingen met formule 4 en 5 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende werkwijzen bereid worden.
De verbinding met formule 2, verkregen volgens de bereidingswerk-wijze van de uitvinding, kan functionele modificaties van de substi-20 tuent R7 ondergaan. Onder de functionele modificaties van deze substituent R7 worden bijvoorbeeld de verzeping van een carbonzuurester of de reductie van de carbonzuurestergroep tot de hydroxymethyl groep vermeld. De hydroxymethyl groep kan eveneens geoxydeerd worden tot de formyl groep of veresterd of veretherd worden. Anderzijds kan een carb-25 oxylgroep worden omgezet in een zout, een ester, een amide, een alcohol of in een acetyl groep. Een carbonzuurestergroep kan worden omgezet tot de acetyl groep. De acetyl groep kan worden omgezet tot een secundaire alcohol groep door reductie en de secundaire alcohol groep kan zelf gealkyleerd of geacyleerd worden volgens bekende uitvoeringsmethoden.
30 Al deze functionele modificaties kunnen volgens op zichzelf bekende wijzen worden uitgevoerd.
De verbindingen met formule 2 worden in de toestand van cis/trans-mengsels verkregen, die men desgewenst op op zichzelf bekende wijze kan scheiden tot de cis- en trans-verbindingen of isomeriseren tot volledi-35 ge transverbindingen.
Volgens de uitvinding heeft men vastgesteld dat de verbindingen met formule 2 een werking van het retinoidetype hebben en bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verbonden zijn met een verstoring van de keratinisatie (differentiatie-40 proliferatie), alsmede dermatologische aandoeningen met een inflamma- 8502246 « 4 5 toire en/of immuno-allergische component, in het bijzonder voor de behandeling van gewone, comedo-achtige of polymorfe acne's, ouderdoms- of zonne-acne's en medicamenteuze of professionele acne's, de uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en de andere stoornissen van de 5 keratinisatie en in het bijzonder de ichtyosen en ichtyose-achtige toestanden, de ziekte van Darier, de palmo-plantaire keratodermieën, de leucoplasiën en leucoplasie-achtige toestanden, de vlakke huiduitslag, alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatologische proliferates; de verbindingen zijn eveneens werkzaam tegen 10 reumatoide psoriasis en bij de behandeling van huidatopie, zoals eczeem.
Tenslotte vinden zij een toepassing op het oogheelkundige gebied, in het bijzonder voor de behandeling van corneopathieën.
Deze verbindingen hebben een goede activiteit bij de remmingsproef 15 van ornithine decarboxylase (ODC) na inductie door “afstrippen van plakband" bij de kale rat (Dermatologica 169, nr. 4 (1984) "A rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Rectinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER and al).
20 Deze proef is aanvaard als maat voor de werking van de retinoiden op de cellulaire proliferatieverschijnselen.
Als indicatie is gebleken, dat de topicale toepassing van 25 nmol/cm^ van de verbinding van voorbeeld II aanzienlijk (60% remming) de ODC activiteit remt.
25 De verbindingen volgens de uitvinding hebben een uitstekende come-dolytische activiteit bij de proef op de Rhino-muis beschreven door BONNE et al. in International Journal of Cosmetic Science .3, (1981) 23-28.
Dit experiment wordt uitgevoerd op de kale Rhino-muis aanbevolen 30 als model· voor het vergelijkend onderzoek van comedo!ytische middelen door VAN SCOTT in 1972 en gebaseerd op het histologische beeld.
Deze techniek is door BONNE herhaald onder het voorstellen van de kwantificering van de proef. Het oppervlak van de huid van de Rhino-muis heeft in feite cysteachtige formaties, waarvan de nauwe opening d, 35 betrokken op de diameter van de cyste D, volgens BONNE een kenmerkend "comedo-achtig profiel" bepaald. Op de rug- en schouderzone stijgt de verhouding ^ van ongeveer 0,4 tot 0,7 bij het proefdier, na topicale toepassing van de te onderzoeken stof in oplossing tot S502246 > r.
6 15 Mannelijke of vrouwelijke haarloze Rhino-muizen, bij het begin 5 van het experiment 2,5 maanden oud, zijn in drie groepen verdeeld:
De eerste groep wordt behandeld met een oplossing van de te onderzoeken stof in aceton bij de gewenste concentratie. Men brengt 200/ul oplossing op de rug, 5 achtereenvolgende dagen per week gedurende 3 weken.
10 De tweede groep wordt behandeld met een oplossing in aceton van het referent!eprodukt bij een gegeven concentratie.
De derde groep wordt met aceton behandeld.
24 Uren na de laatste toepassing offert men de muizen op door dislocatie van de halswervels. Twee fragmenten van de rughuid worden uit 15 de behandelde zone genomen.
De histologische techniek van BONNE bestaat uit het fixeren volgens KARNOVSKY, uit het erna fixeren in gedehydrateerd osmiumtetroxide, daarna uit het insluiten in Epon. De blokken worden tot een dikte van 2/um gesneden. De sneden worden met toluidineblauw gekleurd en met de 20 microscoop waargenomen.
De metingen van d (openingen van de comedo) en D (diameter van de comedo) (uitgedrukt in /urn) worden uitgevoerd met een semi-automatische beeldanalysator.
Volgens dit protocol zijn de verbindingen van de voorbeelden II en 25 XIV beproefd bij een concentratie van 0,1¾ in aceton, waarbij het referent! eprodukt retinol zuur bij dezelfde concentratie is.
De verhouding r is respectievelijk gelijk aan 1,35 + 0,04 en 1,11 + 0,10 gevonden. Deze verbindingen hebben bij deze proef een activiteit, die dui-delijk gelijk is aan die van het retinol zuur.
30 De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuwe geneeskrachtige samenstelling, die in het bijzonder bestemd is voor de behandeling van de hiervoor vermelde aandoeningen, met het kenmerk, dat zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 2 en/of een van de isomeren en/of een van de 35 zouten daarvan bevat.
Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden langs topicale weg, neemt men een goede activiteit van deze verbindingen waar over een zeer groot verdunningstraject; men kan in het bijzonder concentraties aan actief produkt gebruiken, die gaan van 0,0005 tot 40 2 gew.%. Het is natuurlijk mogelijk hogere concentraties te gebruiken, 8502246 * « 7 wanneer dit noodzakelijk is voor een bijzondere therapeutische toepassing; echter zijn de voorkeursconcentraties aan actief produkt gelegen tussen 0,002 en 1 gew.%. De topicale samenstellingen doen zich doelmatig voor in de vorm van zalven, gelen, cremes, pommades, poeders, tinc-5 turen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, sprays, zegels, doordrenkte tampons. De verbindingen volgens de uitvinding worden met in het algemeen vloeibare of pasteuze, niet-toxische inerte dragers, geschikt voor behandeling langs topicale weg, gemengd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen langs enterale weg 10 gebruikt worden. Langs orale weg dient men de verbindingen volgens de uitvinding toe in een hoeveelheid van ongeveer 2/ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht; een overmatige posologie kan zich uiten in de vorm van een hypervitaminose A, herkenbaar aan zijn symptomen en kan doen vrezen voor een levertoxiciteit, die een biologische controle van 15 de leverfunctie noodzakelijk maakt. De noodzakelijke dosis kan in een of verscheidene doses worden toegediend.
Voor toediening langs orale weg zijn de geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, gelatine-capsules, dragees, siropen, suspensies, emulsies, oplossingen, poeders, granules; een 20 toedieningsweg, die de voorkeur verdient, bestaat uit het gebruiken van gelatine-capsules, die 0,1 mg tot ongeveer 1 mg werkzaam produkt bevatten.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens langs parenterale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of 25 suspensies voor perfusies of intraveneuze of intramusculaire injecties.
In dat geval dient men de verbindingen volgens de uitvinding toe in een hoeveelheid van ongeveer 2/ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht; een toedieningswijze, die de voorkeur verdient, bestaat uit het gebruiken van oplossingen of suspensies, die ongeveer 30 0,01 mg tot 1 mg werkzaam produkt per ml bevatten.
Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding langs oculaire weg worden toegepast, worden ze bij voorkeur geformuleerd als oplossingen of poeders, ter verdunning tot een oogpreparaat.
De farmaceutisch aanvaardbare drager kan bestaan uit water, 35 gelatine, lactose, amidon, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesiumstearaat. De tabletten, poeders, dragees, granules of gelatine-capsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen, poedervormige dragers bevatten. De oplossingen, cremes, suspensies, emulsies of siropen kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen, 40 verdikkingsmiddelen bevatten.
8302246 * * 8
De verbindingen met formule 2 volgens de uitvinding alsmede de isomeren en zouten daarvan vinden een toepassing op het cosmetische gebied, in het bijzonder bij de lichaams- en haarhygiene en in het bijzonder bij de behandeling van acne, seborrhoe en haaruitval en voor het 5 weer aangroeien van het haar alsmede voor de behandeling van een fysiologisch droge huid. Tenslotte werken ze preventief en curatief tegen de schadelijke effecten van de zon.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuwe cosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat de samenstelling 10 in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 2 en/of een van de isomeren en/of een van de zouten daarvan bevat; deze samenstelling kan zich voordoen in de vorm van een lotion, gel, creme, zeep, shampoo of analogen.
De concentratie aan werkzaam produkt in de cosmetische samenstel-15 lingen volgens de uitvinding ligt tussen 0,0005 en 2, bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
Bij de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, werken de verbindingen volgens de uitvinding, gebruikt in de hiervoor gedefinieerde samenstellingen, in onder het vergroten van de folliculaire 20 epitheliale produktie van niet-aangehechte cellen, worden aldus verdreven en laten de inhoud van de acne-achtige comedo weggaan. Deze verbindingen verminderen de grootte van de talgklieren en remmen partieel de tal gafschei ding.
De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen inerte of zelfs 25 farmacodynamische of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder: hydraterende middelen zoals thiamorfolinon en derivaten daarvan of ureum, anti-seborrhefsche of anti-acne middelen zoals beschreven in de 30 Franse octrooischriften 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250, 2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991, 2.133.992, 2.139.876, 2.158,018, 2.296.406, 2.428.436, 2.468.362, 2.446.277, 2.447.189 en het Amerikaanse octrooi schrift 2.332.418 en in het bijzonder S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, hun zouten en hun 35 derivaten, tioxolon ofwel benzoyl peroxide, antibiotica zoals erytromycine en esters daarvan, bijvoorbeeld die beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 2.862.921 of de Franse octrooiaanvrage 85.05785, neomycine, tetracyclinen of 4,5-polymethyleen-isothiazolin-3-onen, zoals beschreven in het 40 Franse octrooi schrift 2.492.376, 8502246 > * 9 middelen, die het weer aangroeien van het haar begunstigen, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-3-pyrimidine-oxide) en derivaten daarvan, Diazoxide (3-chloormethyl-l,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxide), Phenytoïne (5,5-difenyl-2,4-imidazolidinedion), oxapropaniumjodide 5 ofwel antraline en derivaten daarvan, anti-inflammatoire middelen (steroïdiënen en non-steroïdiënen) carotenofden en in het bijzonder β-caroteen, anti-psoriasmiddelen zoals 5,8,11,14-eicosatetraynol- en 5,8,11-10 triynolzuren, hun esters en hun amiden, antraline en zijn derivaten, derivaten, zoals die beschreven in de Franse octrooi schriften 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2.495.934, 2.499.556 of de Franse octrooiaanvragen 84.09203 en 84.10324 of het Amerikaanse octrooischrift 4.299.846, naftaleen- en naftochinonderivaten zoals die beschreven in 15 het Amerikaanse octrooischrift 4.229.478, het Europese octrooischrift 7985 of J.I.D. 84 (4) (1985) 358.
De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakmid-delen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor 20 het modificeren van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters, zoals die beschreven in de Franse octrooischriften 1.179.387 en 2.528.420 en anti-oxydatiemiddelen zoals ο-tocoferol, butyl hydroxyanisool of butyl hydroxytolueen bevatten.
Alle verbindingen verkregen in de voorbeelden I tot XVI zijn in de 25 trans-structuur.
Voorbeeld I
Bereiding van de verbinding met formule 9.
Aan een suspensie van 10,1 g 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzyl trife-nylfosfoniumbromide in 50 cm^ tetrahydrofuran voegt men bij -70°C 15 30 cm^ butyllithium toe. Men laat de temperatuur tot -30°C gedurende 30 minuten stijgen, daarna voegt men bij -70°C een oplossing van 4-metho-xycarbonyl-a-methylkaneelaldehyd in de minimum hoeveelheid tetrahydrofuran toe. Men roert gedurende 1 uur bij -70°C, daarna laat men het reactiemengsel op omgevingstemperatuur komen. Men giet op een waterige 35 oplossing van ammoniumchloride en men extraheert met ether. Na het drogen van de organische fase wordt het produkt door chromatografie over silicagel gezuiverd (oplosmiddel = hexaan/ethylacetaat 97,5/2,5), daarna wordt het uit ethanol herkristalliseerd. Men verkrijgt 3,4 g van een verbinding, die de volgende eigenschappen bezit: 8502246 * 4 10 smeltpunt: 120°C - J ^max = 326 nm UV-spectrum: J (chloroform) 5 ^ «f = 28000 elementair-analyse: C H 0 berekend 78,83 7,48 13,70 gevonden 78,67 7,53 13,88 10
Voorbeeld II
Bereiding van de verbinding met formule 10.
Onder terugvloeiing kookt men gedurende 1 uur een oplossing van 1,8 g van de in voorbeeld I verkregen verbinding opgelost in 25 cm3 15 ethanol en 5 cm3 water, dat 1 g kaliumhydroxide bevat. Men koelt en men zuurt aan met 2N zoutzuur. Na extractie met ether, verdamping van het oplosmiddel en herkristallisatie uit aceton verkrijgt men 1,2 g van een produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: 20 smeltpunt: 224°C - l ^max = 326 nm UV-spectrum: j (chloroform) l £ = 27600 elementair-analyse: 25 C H 0 berekend 78,54 7,19 14,26 gevonden 78,55 7,22 14,12
Voorbeeld III
30 Bereiding van de verbinding met formule 11.
Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld I beschreven uitvoeringsvorm, waarbij het 4-methoxycarbonyl-a-methylkaneel alde-hyd door 4-methoxycarbonylbenzaldehyd vervangen wordt.
Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit hexaan ge-35 zuiverd. Het bezit de volgende eigenschappen: 8502246 11
smeltpunt: 104°C
max = 320 nm UV-spectrum: ή (methanol) 5 l £ = 19600 elementai r-analyse: C H 0 berekend 77,39 7,14 15,46 gevonden 77,26 7,13 15,25 10
Voorbeeld IV
Bereiding van de verbinding met formule 12.
Aan een suspensie van 15,2 g 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzyltrife-nylfosfoniumbromide in 50 cnP tetrahydrofuran voegt men bij -70°C 20 15 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van butyllithium toe. Men laat de temperatuur tot 0°C stijgen en men roert gedurende 30 minuten bij deze temperatuur. Men koelt tot -70°C af en men voegt druppelsgewijze een oplossing toe van 5,4 g 4-dimethoxymethylbenzaldehyd in 2 cm^ dichloor-methaan. Men roert gedurende 1 uur en 30 minuten bij -70°C, daarna laat 20 men op omgevingstemperatuur komen. Men voegt 10 cm^ IN zoutzuur toe.
Het produkt wordt met ether geëxtraheerd. Na verdamping van het oplosmiddel en herkristallisatie uit isopropanol veckrijgt men 4,4 g lichtgele kristallen. Dit produkt heeft de volgende eigenschappen: 25 smeltpunt: 104°C s f ^ max a 335 nm UV-spectrum: ] (ethanol) L £ * 18000 elementai r-analyse 30 C H 0 berekend 81,40 7,19 11,41 gevonden 81,21 7,15 11,57
Voorbeeld V
35 Bereiding van de verbinding met formule 13.
Men lost 2,87 g triethylfosfonoacetaat in 15 cm^ tetrahydrofuran op. Men voegt 1,3 g gemalen kaliumhydroxide toe en men roert gedurende 15 minuten bij omgevingstemperatuur. Men voegt druppelsgewijze een oplossing toe van 3 g van het in voorbeeld IV verkregen aldehyd in 15 crn^ 40 tetrahydrofuran. Men roert gedurende 1 uur, daarna verdunt men het 8502£4.i 12 reactiemengsel raet tolueen. Men filtreert over siliciumdioxide. Men verkrijgt na herkristallisatie uit ethanol 2 g gele kristallen. Dit produkt bezit de volgende eigenschappen:
5 smeltpunt: 115°C
λ max = 335 nm UV-spectrum: ^ (ethanol) ^ £ = 29000 elementair-analyse: 10 C H 0 berekend 78,83 7,45 13,70 gevonden 78,79 7,52 13,60
Voorbeeld VI
15 Bereiding van de verbinding met formule 14.
Deze verbinding wordt volgens de in voorbeeld V beschreven uitvoeringsvorm verkregen, waarbij het triethylfosfonoacetaat door het diethyl 3-ethoxycarbonyl-2-methylpropeen-2-yl-fosfonaat is vervangen.
Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit isopropanol 20 gezuiverd; het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 101°C r- " max = 355 nm UV-spectrum: Λ (chloroform) 25 L £ = 42000 elementair-analyse C H 0 berekend 79,97 7,74 12,29 gevonden 79,87 7,71 12,25 30
Voorbeeld VII
Bereiding van de verbinding met formule 15.
Men koelt een oplossing van 1 g lithiumaluminiumhydride in 30 cm3 tetrahydrofuran tot 0°C. Men voegt langzaam tussen 5 en 10°C een oplos-35 sing van 8 g van de in voorbeeld I verkregen verbinding in 40 cm3 tetrahydrofuran toe. Men handhaaft deze temperatuur gedurende 1 uur, daarna voegt men 5 cm3 ethyl acetaat toe. Na toevoeging van water, extractie met ether, verdamping van het oplosmiddel en herkristallisatie uit hexaan verkrijgt men 5,4 g witte kristallen. Dit produkt bezit de 40 volgende eigenschappen: 8502246 13 smeltpunt: 89°C ✓ ( ^ max = 302 nm UV-spectrum: η (ethanol) 5 L £ = 30000 elementai r-anal yse: C H 0 berekend 81,95 8,13 9,92 gevonden 81,90 8,15 9,95 10
Voorbeeld VIII
Bereiding van de verbinding met formule 16.
Men lost 4,5 g van de in voorbeeld VII verkregen verbinding in 90 cm3 ether op. Men voegt een suspensie van 8 g mangaandioxide in 90 cm3 15 hexaan aan toe. Men roert gedurende 2 uren, daarna voegt men opnieuw 8 g mangaandioxide toe. Na nog eens 3 uren roeren filtreert men over Celite. Het oplosmiddel wordt verdampt en het residu wordt over silica-gel gechromatografeerd (elueermiddel: tolueen). Men verkrijgt 3,1 g gele kristallen. Dit produkt bezit de volgende eigenschappen: · 20 smeltpunt: 65°C s ( ^max = 345 nm UV-spectrum: J (chloroform) L £ = 24500 25 elementair-analyse C H 0 berekend 82,46 7,55 9,99 gevonden 82,35 7,52 10,02
30 Voorbeeld IX
Bereiding van de verbinding met formule 17.
Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld V verkregen uitvoeringsvorm, waarbij het in voorbeeld IV verkregen aldehyd vervangen wordt door het in voorbeeld VIII verkregen aldehyd. Het produkt 35 wordt uit ethanol herkristalliseerd; het bezit de volgende eigenschappen: 8502i.
* % 14 smeltpunt: 93°C ~ f λ max = 348 nm UV-spectrum: η (chloroform) 5 L £ = 35000 elementai r-analyse: C H 0 berekend 79,97 7,74 12,29 gevonden 79,85 7,78 12,10 10
Voorbeeld X
Bereiding van de verbinding met formule 18.
Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de in voorbeeld V beschreven verbinding volgens de in voorbeeld II beschreven uitvoe-15 ringsvorm.
Het produkt wordt herkristalliseerd uit een mengsel van water en aceton (50/50); het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 184°C , 20 ƒ Tl max = 348 nm UV-spectrum: | (chloroform) ^ £ = 28500 elementair-analyse C H 0 25 berekend 78,23 6,88 14,89 gevonden 78,47 6,95 14,85
Voorbeeld XI
Bereiding van dé verbinding met formule 19.
30 Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de in voorbeeld III beschreven verbinding volgens de in voorbeeld II beschreven uitvoeringsvorm.
Het produkt wordt uit azijnzuur herkristalliseerd; het bezit de volgende eigenschappen: 8502248 15 * smeltpunt: 214°C ✓ f λ max = 313 nm UV-spectrum: i (methanol) 5 L £ = 19100 elementai r-anal yse: C H 0 berekend 77,00 6,80 16,19 gevonden 76,94 6,74 16,21 10
Voorbeeld XII
Bereiding van de verbinding met formule 20.
Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de in voorbeeld IX beschreven verbinding volgens de in voorbeeld II beschreven uitvoe-15 ringsvorm.
Het produkt wordt herkristalliseerd uit een mengsel van water en aceton (50/50); het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 193°C ’ * 20 max = 350 nm UV-spectrum: ' Ί (chloroform) l £ = 33000 elementai r-analyse C H 0 25 berekend 79,53 7,23 13,24 gevonden 79,43 7,25 13,06
Voorbeeld XIII
Bereiding van de verbinding met formule 21.
30 Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de in voorbeeld VI beschreven verbinding volgens de in voorbeeld II beschreven uitvoeringsvorm.
Het produkt wordt uit aceton herkristalliseerd; het bezit de volgende eigenschappen: öo ö 2 2 4 6 16 smeltpunt: 208°C ~ f ^ max = 353 nm UV-spectrum: η (chloroform) 5 V £ = 39500 elementai r-analyse: C H 0 berekend 79,53 7,23 13,24 gevonden 79,38 7,29 13,16 10
Voorbeeld XIV
Bereiding van de verbinding met formule 22.
Men verwarmt 1,39 g van de in voorbeeld II verkregen verbinding en 0,8 g carbonyldiimidazool in 40 cm^ dimethylformamide gedurende 3 uren 15 tot 50°C. Men laat afkoelen en men voegt 2 cm^ ethylamine toe. Na 1 uur bij omgevingstemperatuur verdunt men met 100 cnr* ethyl acetaat. Men wast de organische fase met water, men droogt boven natriumsulfaat en men filtreert over silicagel. Men verkrijgt 1,42 g onzuiver produkt dat, na herkristallisatie uit ethanol, de volgende eigenschappen bezit: 20 smeltpunt: 162PC / ''max = 322 nm UV-spectrum: n (chloroform) * <£ = 27650 25 elementair-anal yse C Η N 0 berekend 79,30 8,04 3,85 8,80 gevonden 79,13 8,14 3,79 8,86
30 Voorbeeld XV
Men bereidt de volgende formulering, die voor het afwerken in een gelatinecapsule bestemd is: verbinding volgens voorbeeld I 0,050 g 35 maisamidon 0,060 g lactose q.s. 0,300 g
De gebruikte gelatinecapsules zijn samengesteld uit gelatine, ti-taanoxide en een conserveermiddel.
40 Men dient aan een volwassene 1 tot 3 gelatinecapsules per dag toe 8502 24 § 17 voor de behandeling van psoriasis en men constateert een aanzienlijke verbetering na ongeveer 30 dagen.
Voorbeeld XVI
Men bereidt een gel onder het tot stand brengen van de volgende 5 formulering: verbinding volgens voorbeeld II 0,025 g erytromycinebase 4,000 g butyl hydroxytolueen Λ 0,050 g 10 hydroxypropylcellulose verkocht door de firma HERCULES onder de naam “KLUCEL HF“ 2,000 g ethanol (95°) q.s. 100,000 g
Deze gel wordt op een huid met dermatose of een huid met acne 1 15 tot 3 maal per dag aangebracht en men stelt een aanzienlijke verbetering vast in een termijn tussen 6 en 12 weken afhankelijk van de ernst van het behandelde geval.
Voorbeeld XVII
Men bereidt een 0,10-procents oplossing door de volgende formule-20 ring tot stand te brengen: verbinding volgens voorbeeld II 0,1 g polyethyleenglycol (molecuulgewicht 400) 80,0 g ethanol (95°) q.s. 100,0 g 25
Deze oplossing wordt op een huid met acne 1 tot 3 maal per dag aangebracht en men stelt een aanzienlijke verbetering vast in een termijn tussen 6 en 12 weken afhankelijk van de ernst van het behandelde geval.
30 Voorbeeld XVIII
Men bereidt een anti-seborrhetsche lotion door de volgende formulering tot stand te brengen: verbinding volgens voorbeeld VI 0,025 g 35 propyleenglycol 5,000 g butylhydroxytolueen 0,100 g ethanol (95°) q.s. 100,000 g
Deze lotion wordt tweemaal per dag aangebracht en men stelt een 40 aanzienlijke verbetering vast in een termijn tussen 2 en 6 weken.
5502246
It 18 *
Voorbeeld XIX
Men bereidt een anti-seborrhefsche creme door de volgende formulering tot stand te brengen: 5 polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naam Myrj 52 door Atlas 4 g mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, gepolyoxyethyleneerd met 20 mol EO verkocht onder de naam Tween 20 door Atlas 1,8 g 10 mengsel van mono- en distearaat van glycerol verkocht onder de naam GELEOL door de firma GATTEFOSSE 4,2 g propyleenglycol 10 g butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g 15 keto-stearylalcohol 6,2 g conserveermiddelen q.s.p.
perhydrosqualeen 18 g mengsel van capryl-caprine triglyceriden verkocht onder de naam Miglyol 812 door Dynamit Nobel 4 g 20 S-carboxymethylcyste?ne 3 g triêthanoTamine.99% 2,5 g verbinding van voorbeeld XIV 0,02 g water q.s. 100 g
25 Voorbeeld XX
Men bereidt een anti-seborrhe?sche creme door de volgende formulering tot stand te brengen: 8502246 19 polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naani Myrj 52 door Atlas 4 g mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, 5 gepolyoxyethyleneerd met 20 mol EO verkocht onder de naam Tween 20 door Atlas 1,8 g mengsel van mono- en distearaat van glycerol verkocht onder de naam GELEOL door de firma GATTEFOSSE 4,2 g propyleenglycol 10 g 10 butylhydroxyanisool 0,01 g butyl hydroxytolueen 0,02 g keto-stearylalcohol 6,2 g conserveermiddelen q.s.p.
perhydrosqualeen 18 g 15 mengsel van capryl-caprine triglyceriden verkocht onder de naam Miglyol 812 door Dynamit Nobel 4 g 2-benzylthioethylammoni um 5-amino-5-carboxy-3-thi a-pentanoaat 3 g verbinding van voorbeeld XIV 0,02 g 20 water q.s. 100 g
Voorbeeld XXI
Men bereidt een watervrije lotion door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 25 ethanol 45 g propyleenglycol 44,85 g polytetrahydrofurandimethylether 10 g verbinding van voorbeeld II 0,1 g 30 butylhydroxytolueen 0,05 g *
Voorbeeld XXII
Men bereidt een filtratiegel door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 8502246 * < 20 ethanol 44 g propyleenglycol 44,15 g acrylzuurpolymeer verkocht onder de naam 5 Carbopol 940 door Goodrich Chemical Co. 1 g triethanolamine 99 % 0,5 g butylhydroxyanisool 0,01 g butyl hydroxytolueen 0,02 g gezuiverd water 10 g 10 verbinding van voorbeeld II 0,02 g 3,3'-tereftalyli deen-10,101-dicamfosulfonzuur-dihydraat 0,5 g
Voorbeeld XXIII
15 Men bereidt een anti-acne creme door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: mengsel van stearaten van glycerol en polyethyleenglycol (75 mol) verkocht onder de naam Gelot 64 door 20 de firma GATTE FOSSE 15 g.
kernolie, gepolyoxyethyleneerd met 6 mol EO verkocht onder de naam Labrafil M 2130 CS door de firma GATTE FOSSE 8 g perhydrosqualeen 10 g kleurstof q.s.
25 conserveermiddelen q.s.
parfums q.s.
tioxolon 0,4 g polyethyleenglycol (mol .gew. 400) 8 g gezuiverd water 58,5 g 30 ethyleendiaminetetraazijnzuurdinatriumzout 0,05 g verbinding van voorbeeld II 0,05 g
Voorbeeld XXIV
Men bereidt een lotion voor het opnieuw groeien van haar door een 35 mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 8302246 21 propyleenglycol 20 g ethanol 34,92 g poly ethyl eenglycol (mol.gew. 400 ) 40 g 5 water 4 g butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g verbinding van voorbeeld II 0,05 g
Minoxidil 1 g 10
Voorbeeld XXV
Men bereidt een anti-acne creme door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 15 polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naam Myrj 52 door Atlas 4 g mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, gepolyoxyethyleneerd met 20 mol EO, verkocht onder de naam Tween 20 door Atlas 1,8 g 20 mengsel van mono- en distearaat van glycerol 4,2 g propyleenglycol 10 g butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g keto-stearylalcohol 6,2 g 25 conserveermiddelen q.s.p.
polytetrahydrofurandimethylether 18 g mengsel van capryl-caprine triglyceriden verkocht onder de naam Miglyol 812 door Dynamit Nobel 4 g verbinding van voorbeeld XIV 0,02 g 30 water " q*s. 100 g
Voorbeeld XXVI
Men bereidt een anti-acne-gel door de volgende formulering tot stand te brengen: 8532 24 8 22 * « verbinding van voorbeeld XIV 0,05 g isopropanol 40 g acrylzuurpolymeer verkocht onder de naatn 5 Carbopol 940 door Goodrich Chemical Co. 1 g triethanolamine 99% 0,6 g butylhydroxyanisool 0,01 g butyl hydroxytolueen 0,02 g tioxolon 0,5 g 10 propyleenglycol 8 g gezuiverd water q.s. 100 g
Voorbeeld XXVII
Men bereidt een filtratiecreme door de volgende formulering tot 15 stand te brengen: polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naam Myrj 52 door Atlas 4,4 g keto-stearylalcohol 6,2 g 20 mengsel van mono- en distearaat van· glycerol (GELE0L) , 4,3 g butylhydroxyanisool 0,05 g butyl hydroxytolueen 0,05 g xanthangom 0,25 g isopropylmyristaat 4 g 25 verbinding van voorbeeld XIV 0,1 g 3,3'-tereftalylideen-10,10'-dicamfosulfonzuurdihydraat 2 g triethanolamine 99% 1 g gedemineraliseerd water q.s. 100 g
30 Voorbeeld XXVIII
Men bereidt een lotion voor het opnieuw groeien van haar door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: BSO 2 2 4 6 23 „ propyl eenglycol 13,96 g polyethyleenglycol (mol.gew. 300) 40 g polyethyleenglycol (mol.gew. 1500) 32 g
Isopropanol 12 g 5 butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxyto1ueen 0,02 g verbinding van voorbeeld XIV 0,01 g
Minoxidil 2 g
10 Voorbeeld XXIX
Het betreft een anti-acne uitrusting, die uit 2 delen bestaat: a) Men bereidt een gel door de volgende formulering tot stand te brengen: ethanol 48,4 g 15 propyl eenglycol 50 g acrylzuurpolymeer verkocht onder de naam
Carbopol 940 door Goodrich Chemical Co. 1 g diisopropanolamine 99% 0,3 g butyl hydroxyanisool 0,05 g 20 butylhydroxyto!ueen 0,05 g a-tocoferol 0,1 g verbinding van voorbeeld XIV 0,1 g
In dit gedeelte kan men de verbinding van voorbeeld XIV door die 25 van voorbeeld II vervangen.
b) Men bereidt een gel door de volgende formulering tot stand te brengen: ethanol 5 g 30 propyleenglycol 5 g ethyleendiaminetetraazijnzuurdinatriumzout 0,05 g acrylzuurpolymeer verkocht onder de naam
Carbopol 940 door Goodrich Chemical Co. 1 9 triethanolamine 99¾ 1 9 35 natrium!aurylsulfaat 0,1 g gezuiverd water 75,05 g voor 25% gehydrateerd benzoyl peroxide 12,8 g
Het mengsel van de twee gelen zal geïmproviseerd gewicht per 40 gewicht gemaakt worden.
8502246

Claims (28)

1. Verbinding met formule 2 of haar isomeren alsmede de overeenkomstige zouten, in welke formule a, b en c gehele getallen zijn, die onafhankelijk van elkaar de waarden 0 of 1 kunnen aannemen,
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj_,
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding beantwoordt aan formule 8, waarin R7 de in conclusie 1 gegeven' 30 betekenissen heeft.
4. Verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 3, welke verbinding een zout van een verbinding overeenkomend met formule 2 of met een isomeer is, met het kenmerk, dat het zout een zinkzout, een al-kalimetaal- of aardalkalimetaal zout of een zout van een organisch amine 35 is, wanneer de verbinding met formule 2 (of een isomeer) ten minste een vrije zuurgroep draagt, of een zout van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraat, broomhydraat of citraat, wanneer de verbinding met formule 2 (of een isomeer) een aminegroep draagt.
5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens een of meer 40 van de conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat men een verbinding met 8502246 formule 4 laat reageren met een verbinding met formule 5, in welke formules Rj_, R£» R3» R4» 85» 1*7» a> b en c de bij con clusie 1 gegeven betekenissen hebben, onder voorbehoud, dat R7 niet de groep met formule 3 kan voorstellen wanneer Rg een waterstofatoom 5 of een Cj-C6 alkyl groep is, waarbij één van de groepen B en B^ in de formules 4 en 5 een carbonyl groep voorstelt, terwijl de andere: a) ofwel een methyleentriarylfosfoniumgroep met formule 6, waarin X een arylgroep is en Y een eenwaardig anion van een organisch of anor- 10 ganisch zuur is, b) ofwel een methyleendialkoxyfosfinylgroep met formule 7 is, waarin Z (4-C4 alkoxy is.
5 Ri» R2> r3» r4» r5 en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een C^-Cg alkyl groep voorstellen, R7 een C=*N groep, een oxazolinylgroep of de Cf^ORg groep voorstelt, waarbij
6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarin één van de groepen B en Bj een carbonyl groep en de andere een methyleentriarylfosfoniumgroep 15 is, met het kenmerk, dat de reactie van de verbindingen 4 en 5 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een al kalimetaal alkanolaat, zoals na-triunmethanolaat, of bij aanwezigheid van een eventueel met een alkyl-groep gesubstitueerd alkyleenoxide, in het bijzonder in een oplosmiddel zoals dichloormethaan of dimethylformamide, waarbij de reactietempera- 20 tuur tussen omgevingstemperatuur en de kooktemperatuur van het reactie-mengsel gelegen is.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, waarin één van de groepen B en Bi een carbonyl groep en de andere een methyleendialkoxyfosfinylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat de reactie van de verbindingen 4 en 5 25 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel in een temperatuur!nter-val gelegen tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel.
8. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 5 tot 7, met het kenmerk, dat de verbinding, die verkregen is door reactie van de 30 verbindingen met de formules 4 en 5, later functionele modificaties aan de substituent R7 ondergaat.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij de substituent R7 een carboxylgroep is, met het kenmerk, dat de modificatie van R7 een omzetting tot een zout, een ester, een amide of een alcohol is.
10. Geneeskrachtige samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 bevat.
10 Rg een waterstofatoom, een C^-Cg alkyl groep, een mono- of polyhy-droxy-C2*Cg alkyl groep, een cyclopentylgroep, een cyclohexylgroep voorstelt, terwijl ORg bovendien een tetrahydropyrranylgroep of een groep met de formule 3 kan voorstellen, in welke formule Rg: a) een waterstofatoom, een C^-Cg alkyl groep, een NR'R” groep, 15 waarin R' en R", gelijk of verschillend, een waterstofatoom, een C^-Cg alkyl groep, een Cg-Cg-alkenylgroep, een cyclopentyl- of cyclohexylgroep of een eventueel gesubstitueerde aralkyl- of arylgroep voorstellen of waarin R‘ en R" met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische ring kunnen vormen, terwijl de groep NR'R" 20 bovendien een aminozuur- of glucosaminerest kan voorstellen, of 1 - b) een -OR^q groep voorstelt, waarin R^g een waterstofatoom, een C^-C^g alkyl groep of een mono- of polyhydroxy-C2-Cg alkyl groep voorstelt.
11. Samenstelling volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat zij bestemd is voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die 40 verbonden zijn met een verstoring van de keratinisatie (differentiatie 8502246 f» . - proliferatie) en dermatologische en andere aandoeningen met een in-flammatoire en/of immuno-allergische component, in het bijzonder voor de behandeling van acne's, ichtyose en ichtyoseachtige toestanden, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leucoplasieën en 5 leucoplasieachtige toestanden, alle goedaardige of kwaadaardige dermatologische proliferaties, huiduitslag en psoriasis, reumatoide psoriasis of huidatopieën, zoals eczeem, of voor de behandeling van oogaan-doeningen, zoals corneopathieën.
12. Samenstelling volgens een van de conclusies 10 of 11, bruik- 10 baar langs topicale weg, met het kenmerk, dat de concentratie aan verbinding (en) volgens een van de conclusies 1 tot 4 tussen 0,0005 en 2 gew.% is.
13. Samenstelling volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de concentratie aan verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 4 - 15 tussen 0,02 en 1 gew.% is.
14. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 10 tot 13, met het kenmerk, dat zij langs topicale weg wordt toegediend, in het bijzonder in de vorm van zalf, gel, creme, pommade, poeder, tinctuur, oplossing, suspensie, emulsie, lotion, spray, zegel of doordrenkte tam- 20 pon. « ·
15. Samenstelling volgens een van de conclusies 10 of 11, met het kenmerk, dat zij langs enterale weg bruikbaar is.
16. Samenstelling volgens conclusie 15, bruikbaar langs orale weg, met het kenmerk, dat zij wordt toegediend in een hoeveelheid van onge- 25 veer 2/ug tot 2 mg van de verbinding(en) volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 per dag en per kg lichaamsgewicht.
17. Samenstelling volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat zij aanwezig is in de vorm van gelatinecapsules, die 0,1 mg tot ongeveer 1 mg van de verbinding(en) volgens een of meer van de conclusies 1 tot 30. bevat.
18. Samenstelling volgens een van de conclusies 10 of 11, met het kenmerk, dat zij zich voordoet in de vorm van oplossing of suspensie, die bestemd is om langs parenterale weg te worden toegediend.
19. Samenstelling volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat zij 35 wordt toegediend in een verhouding van 2/ug tot 2 mg van de verbinding (en) volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 per dag en per kg lichaamsgewicht.
20. Samenstelling volgens een van de conclusies 18 of 19, met het kenmerk, dat zij per ml oplossing of suspensie 0,01 tot 1 mg van de 40 verbinding(en) volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 bevat. 8502246
21. Samenstelling volgens een van de conclusies 10 of 11, met het kenmerk, dat zij langs oculaire weg toegediend kan worden.
22. Samenstelling volgens conclusies 10, met het kenmerk, dat de farmaceutisch aanvaardbare drager van de samenstelling ten minste een 5 produkt bevat gekozen uit de groep gevormd door water, gelatine, melksuiker, zetmeel, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesiumstearaat, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen.
23. Cosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een 10 cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 bevat.
24. Samenstelling volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat zij gebruikt wordt bij de lichaams- en haarhygiene bij de behandeling van acne, seborrhees, haaruitval, voor het opnieuw doen groeien van het 15 haar, bij het behandelen van fysiologisch droge huid en bij het voorkomen en behandelen van schadelijke werkingen van de zon.
25. Samenstelling volgens conclusie 23 of 24, met het kenmerk, dat de verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 4 aanwezig is (zijn) met een concentratie gelegen tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij 20 voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
25 R2» R3, R4» R5 en Rg onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een methyl groep voorstellen en R7 een carboxyl-, alkoxycar-bonyl-, formyl-, hydroxymethyl- of aminocarbonylgroep betekent.
26. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 23 tot 25, met het kenmerk, dat zij zich voordoet in de vorm van lotion, gel, creme, zeep of shampoo.
27. Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 10 tot 26, 25 met het kenmerk, dat zij inerte of actieve farmacodynamische of cosmetische toevoegsels bevat.
28. Samenstelling volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de toevoegsels gekozen worden uit de groep gevormd door hydrateringsmidde-len, anti-seborrhoe- en anti-acne-middelen, antibiotica, middelen die 30 het opnieuw groeien van het haar begunstigen, anti-inflaranatoire middelen, carotenoiden, anti-psoriasis-middelen, smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters en an- 35 ti-oxydatiemiddelen. +++++++++ 85 0 2 2 4 δ
NL8502246A 1984-08-13 1985-08-13 Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. NL8502246A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85502 1984-08-13
LU85502 1984-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8502246A true NL8502246A (nl) 1986-03-03

Family

ID=19730306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8502246A NL8502246A (nl) 1984-08-13 1985-08-13 Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4898883A (nl)
JP (1) JP2554248B2 (nl)
AU (1) AU586825B2 (nl)
BE (1) BE903056A (nl)
CA (2) CA1255599A (nl)
CH (1) CH667452A5 (nl)
DE (1) DE3529032C2 (nl)
FR (1) FR2571363B1 (nl)
GB (1) GB2163159B (nl)
IT (1) IT1203634B (nl)
NL (1) NL8502246A (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87035A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
DE19609538A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
FR2492815A1 (fr) * 1980-10-23 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveau derive d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procede de preparation et son application en therapeutique
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
US4476056A (en) * 1982-11-05 1984-10-09 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
US4670465A (en) * 1986-05-21 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogs

Also Published As

Publication number Publication date
GB2163159B (en) 1987-10-14
DE3529032C2 (de) 1994-10-27
GB2163159A (en) 1986-02-19
JP2554248B2 (ja) 1996-11-13
FR2571363B1 (fr) 1989-01-27
CA1255599A (fr) 1989-06-13
US4898883A (en) 1990-02-06
DE3529032A1 (de) 1986-02-20
IT1203634B (it) 1989-02-15
CH667452A5 (fr) 1988-10-14
FR2571363A1 (fr) 1986-04-11
BE903056A (fr) 1986-02-13
AU4615385A (en) 1986-02-20
AU586825B2 (en) 1989-07-27
CA1257289A (fr) 1989-07-11
IT8567725A0 (it) 1985-08-12
JPS61118337A (ja) 1986-06-05
GB8520201D0 (en) 1985-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4879284A (en) Naphthalene derivatives having retinoid type action, the process for preparation thereof and medicinal and cosmetic compositions containing them
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
NL192721C (nl) Benzonorborneenderivaten, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten.
US4775663A (en) Benzofuran derivatives and medicinal and cosmetic compositions containing them
EP0708100B9 (fr) Nouveaux composés dérivés du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant
FR2731706A1 (fr) Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2756561A1 (fr) Composes heteroaryles, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
EP0409728A2 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique
US4654354A (en) Retinoic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5084579A (en) Benzofuran compounds
NL8502246A (nl) Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
FR2596759A1 (fr) Nouveaux derives du chromane et du thiochromane, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
EP0286523A1 (fr) Nouveaux dérivés aromatiques d&#39;acide butyrique, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique ainsi qu&#39;en médecine humaine et vétérinaire
NL193316C (nl) Onverzadigde cycloalifatische verbindingen, en cosmetische en farmaceutische preparaten, die deze onverzadigde cycloalifatische verbindingen bevatten.
US4739099A (en) 1-substituted 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzene derivatives, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
NL8600040A (nl) Nieuwe naftaleenderivaten van benzonorborneen, werkwijze ter bereiding daarvan en medische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
FR2725205A1 (fr) Nouveaux composes derives du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BV The patent application has lapsed