NL8600040A - Nieuwe naftaleenderivaten van benzonorborneen, werkwijze ter bereiding daarvan en medische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

*5 —*

Nieuwe nafta!eenderivaten van benzonorborneen, werkwijze ter bereiding daarvan en medische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten._ 5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen gevormd door aan een van de koolstofatomen van de benzeenring gesubstitueerde benzonorbornenen, alsmede enerzijds de bereidingswerkwijze, die het mogelijk maakt deze nieuwe verbindingen te verkrijgen en anderzijds het gebruik van deze nieuwe verbindingen in cosmetische preparaten en 10 in farmaceutische preparaten voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verband houden met een wanorde van de keratinisering (differentiatie-proliferatie), alsmede bij de behandeling van dermatologische aandoeningen, of andere met een inf1ammatoire en/of immuno-allergische component.

15 Bovendien kunnen deze produkten gebruikt worden bij de behandeling van uit- of ademhalingsatopie.

De therapeutische werking van vitamine A in de zuur-, aldehyd- of alcoholvorm ervan is in de dermatologie welbekend (zie in dit opzicht de publikatie "EXPERIENTIA", deel 34, bladzijden 1105-1119 (1978)); 20 deze werking bij de behandeling van huidproliferaties, acne, psoriasis en analoge aandoeningen zal hierna worden aangeduid door de uitdrukking "differinische werking". Men heeft vastgesteld dat produkten met een structuur analoog aan vitamine A eveneens een differinische werking vertonen, maar dat de bijwerking van toxische hypervitaminose voor be-25 paalde verbindingen met een veel kleinere factor kan worden vermenigvuldigd dan de vermenigvuldigingsfactor van de onderzochte differinische werking (zie in dit opzicht "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA", januari-februari 1980, 15, nr. 1. bladzijden 9-15); zo beschrijven de Franse octrooiaanvragen 2.422.620 en 2.529.458 nieuwe 30 derivaten van stilbeen en methylstyrylnafta!een, die in de kern, waarop een onverzadigde substituerende keten is geënt, een bepaald aantal methyl groepen draagt, want uit uitgevoerde studies volgde, dat de vermenigvuldiging van methylgroepen het therapeutische effect lijken te verbeteren (zie de hiervoor geciteerde publikatie "EUR. J. MED. CHEM.).

35 Het benzonorborneen en bepaalde derivaten daarvan waren reeds bekend (zie in dit opzicht J. 0RG. CHEM., ZZ (1967) 893-901 en J. Am.

CHEM. SQC., 87:21, (1965) 4794-4804) maar nooit is bewezen, dat deze benzonorborneenderivaten een differinische werking kunnen hebben. Men heeft vervolgens aangetoond, dat bepaalde norborneenderivaten ook een 40 dergelijke werking hebben (zie in dit opzicht de publikatie J. MED.

W *Vν' J .· '\J

2 4 .

CHEM., 23 (1980) 1013-1022 en 24, (1981) 1214-1223). Inmidels was bij het onderzoek van de verbetering van de therapeutische werkzaamheid de deskundige, wetende dat hij de methylsubstituenten in deze kern moet vermeerderen, ertoe gebracht af te wijken van de benzonorborneenderiva-5 ten. Welnu, het is volgens de uitvinding gebleken, dat verrassenderwij-ze bepaalde benzonorborneenderivaten een bijzonder belangwekkende dif-ferinische werking bezitten. Bovendien hebben de verbindingen volgens de uitvinding vanwege hun structuur een goede bestandheid tegen licht en zuurstof.

10 Gezien hun chemische structuur en, hun biologische activiteit wor den de naftaleenderivaten van het benzonorborneen volgens de uitvinding met de naam "naftodifferinen" aangeduid. De uitvinding heeft derhalve betrekking op een nieuw industrieel produkt, dat bestaat uit een nieuwe chemische verbinding, die is afgeleid van het benzonorborneen 15 met de formule 1, waarin

Rp R3 en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een CpCg alkyl groep, een CpCg alkoxygroep, een CpCg acyloxygroep of een hydroxyl groep voorstellen, R, R' en R" onafhankelijk van elkaar een van de hiervoor voor 20 Rp R3 en R^ gegeven betekenissen of een halogeenatoom of een primaire, secundaire of tertiaire aminogroep voorstellen, A H, OH, een CpCg alkyl groep, CpCg alkoxygroep, een CH20Rg groep, waarin Rg een waterstofatoom of een CpCg alkyl groep voorstelt, een mono- of polyhydroxy C2-Cg alkyl, een CORg groep, waarin Rg 25 een waterstofatoom of een CpCg alkoxy-, aryloxy-, benzyloxygroep, een suikerrest, een al of niet gesubstitueerde CpCg aminogroep,

CpCg alkyl rest voorstelt ofwel een hydroxyl groep voorstelt, en de overeenkomstige zouten.

Een bijzonder belangrijke sub-groep van de chemische verbindingen 30 met de formule 1 wordt gevormd door de verbindingen met de formule IA waarin R een CpCg alkyl rest is en A een groep CORg waarin Rg een CpCg-alkoxyrest, aryloxy, benzyloxy, een suikerrest, een al of niet gesubstitueerde aminogroep, of een hydroxyl rest en de overeenkomstige zouten voorstelt.

35 Wanneer A een CORg groep voorstelt en Rg een CpCg alkoxygroep voorstelt, geeft men er de voorkeur aan, dat Rg een 0R7 groep, waarbij Ry gekozen is uit de groep bestaande uit methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, hexyl groepen of een C2-Cg alkyl groep, gesubstitueerd met een of meer hydroxyl groepen en in het bijzonder 2-hydroxyethyl, 40 2-hydroxypropyl of de isomeren van dihydroxypropyl, zoals 2,3-dihydro- 830Q0-. o 3 xypropyl en 2-{l,3-dihydroxy)propyl of een pentaerytritol rest voorstelt.

Wanneer A een CORg groep is en Rg aryloxy is, kan de arylgroep Rg voordelig overeenkomen met formule 2, waarin Rg en Rg onafhan-5 kei ijk van elkaar een waterstofatoom, een CpC^ alkyl-, een hydroxyl-groep, een halogeenatoom, een carboxyl groep of een trifluormethylgroep voorstellen.

Wanneer A een CORg groep is en Rg benzyloxy is, kan de benzylgroep van Rg doelmatig overeenkomen met de formule 3, waarin Rg en Rg 10 dezelfde betekenissen hebben als in formule 2.

Wanneer A een CORg groep is en Rg een suikerrest is, is CORg doelmatig afkomstig van een glucose-ester, een mannitol ester of een erytritolester.

Wanneer A een CORg groep is en Rg een aminogroep met de 15 formule NR^qR^j voorstelt, kunnen R^q en Rp doelmatig onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte CpCg alkylgroep, al of niet gesubstitueerd met een of meer hydroxyl groepen voorstellen, of zij kunnen een al of niet gesubstitueerde heterocyclische ring vormen, terwijl een van de twee groepen R10 of Rp, wanneer de 20 andere een waterstofatoom is, eveneens een arylgroep met formule 2 of een benzyl groep met formule 3 kunnen zijn, in welke formules Rg en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben. Tenslotte kan NRi0Ru overeenkomen met de aminogroep van een aminozuur of met de aminogroep van een glucosamine.

25 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met formule 1, met het kenmerk, dat men in een eerste trap op bekende wijze de verbinding met formule 4 bereidt, waarin Rp Rg en R^ de hiervoor aangegeven betekenis hebben, dat men in een tweede trap het 2-broombenzonorborneen bereidt door de 30 verbinding met de formule 4 te behandelen met N-broomsuccinimimide in een mengsel van water en zwavelzuur voor het verkrijgen van het 2-broombenzonorborneen met formule 5, waarbij de groepen Rp Rg en R^ de hiervoor gegeven betekenissen hebben, dat men vervolgens het organomagnesiumderivaat van de verbinding met formule 5 bereidt en dat 35 men op de aldus verkregen organomagnesiumverbinding zinkchloride laat inwerken onder vorming van de overeenkomstige organozinkverbinding, dat men in een derde trap op bekende wijze een verbinding met formule 6 bereidt, waarin A, R, R' en R" de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en dat men in een vierde trap de bij de tweede trap verkregen organo-40 zinkverbinding met de verbinding met formule 6 bij aanwezigheid van een

θ g j j -j -v U

·> * 4 palladium- of nikkel katalysator koppelt onder vorming van de verbinding met formule 1.

Er wordt benadrukt, dat de synthese van de verbindingen met formule 4, die de eerste trap van de bereidingswerkwijze volgens de 5 uitvinding vormt, reeds beschreven is voor het geval dat Rj, R3 en R4 waterstof zijn in de Luxemburgse octrooiaanvrage 85531 en voor het geval, dat R-^, R3 en R^ van waterstof verschillen in de Luxemburgse octrooiaanvrage 85700.

Eveneens wordt benadrukt, dat de eerste reactie uitgevoerd bij de 10 tweede trap van de hiervoor gedefinieerde werkwijze een verrassende synthese is.

Volgens de uitvinding heeft men vastgesteld dat de verbindingen met formule 1 een retinol achtige werking hebben en bijzonder goed geschikt zijn voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die 15 verbonden zijn met een wanorde van de keratinisering (differentiatie-proliferatie) alsmede dermatologische of andere aandoeningen met in-flammatoire en/of immuno-allergische componenten, in het bijzonder voor de behandeling van gewone, meeëterachtige of polymorfe acne's, ouder-domsacne's van de zon, medicamenteuze of professionele acne's, uitge-20 breide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisering, in het bijzonder de ichtyosen en de ichtyosiforme toestanden, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leuco-plasieën en leucoplasiforme toestanden, vlakke huiduitslag, alsmede alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatologi-25 sche proliferaties; zij zijn eveneens werkzaam voor bepaalde reumatiek-achtige aandoeningen, in het bijzonder psoriasis-reumatiek. Zij vinden ook een toepassing bij de behandeling van huid- of ademhalingsatopie. Dientengevolge heeft de uitvinding eveneens betrekking op medicamenteuze preparaten, die de verbindingen met formule 1 bevatten.

30 De onderhavige uitvinding heeft dus ook betrekking op een nieuwe medicamenteuze samenstelling, in het bijzonder bestemd voor de behandeling van de hiervoor vermelde aandoeningen, met het kenmerk, dat zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 1 en/of overeenkomstige zouten daarvan bevat.

35 Men neemt een goede activiteit van de verbindingen met formule 1 over een zeer ruim verdunningstraject waar; men kan in het bijzonder concentraties aan werkzame verbinding(en) gebruiken, die van 0,0005 tot 2 gew.% gaan. Het is vanzelfsprekend mogelijk hogere concentraties te gebruiken, wanneer dit noodzakelijk is voor een bijzondere therapeut!-40 sche toepassing; echter zijn de voorkeursconcentraties aan werkzaam (\ *1 f: .. ·-

sV Üff ir V

5 principe tussen 0,01 en 1 gew.% gelegen.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden voor topicale toediening, zijn zij doelmatig aanwezig in de vorm van zalven, pommades, tincturen, cremes, emulsies, oplossingen, lotions, sprays, 5 gelen, suspensies, poeders, doordrenkte zegels of tampons. De verbindingen volgens de uitvinding zijn gemengd met in het algemeen vloeibare of pasteuze niet-toxische inerte dragers, die geschikt zijn voor behandeling langs topicale weg. Men kan doelmatig oplossingen gebruiken met ongeveer 0,001 tot 0,3 gew.% werkzame stof(fen) of cremes met ongeveer 10 0,002 tot 0,5% werkzame stof(fen).

De verbindingen met formule 1 kunnen langs enterale weg gebruikt worden. Langs orale weg dient men de verbindingen met formule toe met ongeveer 2/ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht; een bovenmatige posologie kan zich manifesteren in de vorm van een hypervitami-15 nose A, die herkenbaar is door zijn symptomen en een levertoxiciteit kan worden gevreesd, die een biologische regeling van de Teverfunctie noodzakelijk maakt. De noodzakelijke dosis kan in een of meer doses worden toegediend. Voor de toediening langs orale weg zijn geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, gelatinecapsules, dragees, siropen, sus-20 pensies, oplossingen, poeders, granules, emulsies; een toedieningsweg, die de voorkeur verdient, bestaat uit het gebruiken van gelatinecapsules, die 0,1 mg tot ongeveer 1 mg werkzame stof(fen) bevatten.

De verbindingen met formule 1 kunnen eveneens langs parenterale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of suspensies voor 25 perfusies of intraveneuze of intramusculaire injectie. In dat geval dient men doelmatig de verbindingen met formule 1 toe met ongeveer 2/ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht; in het algemeen wordt de parenterale toediening uitgevoerd met 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof(fen) per ml.

30 De farmaceutisch aanvaardbare drager kan volgens de gebruikelijke vormen bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, amidon, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen en magnesiumstearaat omvatten. De tabletten, poeders, granules, dragees of gelatinecapsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen, poedervormige dragers bevatten; de oplossingen of 35 suspensies kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen, verdikkingsmiddelen bevatten.

Bij de behandeling van stoornissen van de keratinisering werken de verbindingen met formule 1, gebruikt in de medicamenteuze preparaten volgens de uitvinding, onder het vergroten van de epitheliale follico-40 produktie van de niet-vastgegroeide cellen, waarbij de inhoud van de . ' · ' , J , ‘v · -l'J <L/ * , · 6 acne-meeëter wordt opengebroken en afgevoerd. Deze verbindingen verminderen de omvang van de smeerklieren en remmen ten dele de sebum-afschei ding.

De verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding vinden even-5 eens een toepassing op het cosmetische gebied, in het bijzonder op het gebied van de lichaams- en haarhygiëne en in het bijzonder voor de behandeling van de huid die neigt tot acne-vorming, voor het weer laten groeien van haar, voor het bestrijden van haaruitval, voor het bestrijden van het vetachtige uiterlijk van de huid of het haar, voor de be-10 scherming tegen schadelijke invloeden van de zon of voor het behandelen van fysiologisch droge huiden.

De onderhavige uitvinding beoogt dus eveneens een cosmetisch preparaat, dat in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 1 of een van de zouten ervan bevat, welk preparaat 15 zich in het bijzonder voordoet in de vorm van lotion, gel, creme, zeep of shampoo.

De concentratie aan verbinding(en) met formule 1 in deze cosmetische preparaten ligt tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.% betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

20 De preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte of zelfs farma-codynamisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder: hydrateringsmiddelen zoals thiamorfoline en derivaten daarvan of ureum; antiseborrhoeische middelen, zoals S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, hun zouten en hun derivaten, tioxolon; anti-acne-25 middelen, zoals benzoyl peroxide; antibiotica, zoals erytromycine, neo-mycine en esters daarvan of tetracyclinen of poly 4,5 methyl een 3-iso-thiazolinon; middelen die het opnieuw doen groeien van het haar begunstigen, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6 piperidinopyrimidineoxide-3) en derivaten daarvan, Diazoxide (7-chloor 3-methyl 1,2,4-benzothiadia-30 zine 1,1-dioxide) en Fenytoine; (5,5-difenyl 2,4-imidazolidinedion); sterofdeachtige of niet-steroldeachtige anti-inflammatoire middelen; karotenofden en in het bijzonder 3-caroteen; anti-psoriasismid-delen, zoals antraline en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetraynoë-zuur en 5,8,11-eicosatriynoëzuur, hun zouten en hun derivaten.

35 De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakverbete- ringsmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de cosmetische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters, anti-oxydatiemiddelen zoals α-tocoferol, butyl-40 hydroxyanisool of butylhydroxytolueen bevatten.

s.;0 0 0 4 0 7

In de volgende voorbeelden A en B worden de details van de bereiding van de twee verbindingen met formule 5 beschreven.

Voorbeeld A

Bereiding van 2-broombenzonorborneen (verbinding met formule 5, waarin 5 R^, R^ en R4 waterstof zijn).

Aan een mengsel van 5 g benzonorborneen, geroerd in 10 cm3 water en 10 cm3 zwavelzuur en op een temperatuur gelegen tussen 50°C en 55°C gebracht, voegt men in kleine hoeveelheden in ongeveer 2 uren 10 g N-broomsuccinimide toe. Het verloop van de reactie wordt door chromato-10 grafie in de dampfase gevormd. Wanneer het benzonorborneen volledig is omgezet, wordt het reactiemengsel bij omgevingstemperatuur met dichloor-methaan geëxtraheerd. De organische fase wordt met natriumwaterstof-carbonaat gewassen tot neutrale pH van het waswater, daarna boven mag-nesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Men verkrijgt 7 g onzuiver 15 2-broombenzonorborneen, dat door destillatie onder verminderde druk gezuiverd wordt. Men verkrijgt na destillatie 4 g zuiver produkt. Dit produkt is een lichtgele vloeistof, waarvan het kookpunt onder een druk C 1 van ongeveer 2,65.10-3 bar 70-75°C is. Het H kernmagnetische resonan-tiespectrum ervan komt overeen met de 2-broombenzonorborneenstructuur.

20 Voorbeeld B

Bereiding van 2-broom-3-ethylbenzonorborneen (verbinding met formule 5, waarin R^ en R4 waterstof zijn en R3 C2H5 is).

Op dezelfde wijze als bij voorbeeld A behandelt men 8 g 2-ethyl-benzonorborneen in een mengsel van 40 cm3 water en 40 cm3 zwavelzuur 25 met 15 g N-broomsuccinimide bij een temperatuur tussen 50 en 55°C.

Wanneer het gehele uitgangsprodukt is omgezet wordt, na extractie van het reactiemengsel, de organische fase met kaliumwaterstofcarbonaat gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Men verkrijgt 8 g onzuiver produkt, dat door chromatografie over een silica-30 gelkolom wordt gezuiverd. Na verdamping van de elutiefasen verkrijgt men 4 g 2-broom-3-ethylbenzonorborneen. Dit is een vloeistof, waarvan de zuiverheid en de structuur geverifieerd zijn door chromatografie in de dampfase en door het kernmagnestische resonantiespectrum.

Voorbeeld I

35 Bereiding van de 2-methylester van 6-[2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra-hydronaftyl)jnaftaleencarbonzuur.

Men bereidt een oplossing van 4 g 2-broombenzonorborneen (0,018 mol) in 40 cm3 watervrij tetrahydrofuran (THF). Aan deze onder een argonatmosfeer geroerde oplossing voegt men bij omgevingstemperatuur 40 een joodkristal en 0,650 g magnesium (0,027 mol) toe. De vorming van de c, v: o 4 o 8 organomagnesiumverbinding wordt geïnitieerd door plaatselijk het react! emengsel te verwarmen. Vervolgens wordt dit laatste op de terugvloei koel ingstemperatuur van THF gebracht.

De omzetting van het 2-broombenzonorborneen wordt door chromato-5 grafie in de dampfase gevolgd. Na 2 uren verwarmen is het gehele 2-broombenzonorborneen tot de overeenkomstige magnesiumverbinding omgezet.

Bij omgevingstemperatuur voegt men dan 2,45 g watervrije zinkchlo-ride (0,018 mol) toe. De reactie is exotherm. De temperatuur stijgt tot 10 50°C en een witgrijs neerslag wordt gevormd. Men houdt het roeren gedurende 1 uur aan.

Het reactiemengsel wordt vervolgens tot 0°C afgekoeld, bij welke temperatuur men direct 2,40 g van de 2-methylester van 6-broomnafta-leencarbonzuur (0,009 mol) en 100 mg van een'nikkel chloride en difenyl-15 fosfonoëthaankatalysator toevoegt. Het reactiemengsel wordt verdund door nog eens 40 cm3 jhf toe te voegen en wordt gedurende een nacht geroerd.

Het mengsel wordt vervolgens gehydrolyseerd, daarna enkele malen met ethyl acetaat geëxtraheerd. De extractiefasen worden verenigd, met 20 water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, het verkregen onzuivere produkt wordt uit acetonitril gekristalliseerd. Men verkrijgt aldus 2 g van de 2-methylester van 6-[2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]naftaleencarbonzuur. Het *H kernmagnetische resonant! espectrum komt overeen met de verwachte structuur. Het is een wit-25 te vaste stof, waarvan het smeltpunt 107°C is.

Voorbeeld II

Bereiding van de 2-methylester van 6-[2-(3-ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]naftaleencarbonzuur .

De toegepaste uitvoeringsomstandigheden zijn dezelfde als die van 30 voorbeeld I.

Het 2-broom-3-ethylbenzonorborneen (3,7 g; 0,015 mol) wordt met 0,6 g magnesium behandeld. De organomagnesiumverbinding wordt vervolgens tot de overeenkomstige zinkverbinding omgezet door toevoeging van 2,5 g watervrije zinkchloride. Wanneer de uitwisseling volledig is 35 voegt men 2,4 g van de 2-methylester van 6-broomnaftaleencarbonzuur (0,009 mol) alsmede 0,10 g van de nikkel chloride en difenylfosfono-ethaankatalysator toe.

Na beëindiging van de reactie wordt het mengsel gehydrolyseerd, daarna enkele malen met ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische fase 40 wordt gewassen tot neutrale pH van het waswater, boven magnesiumsulfaat δ 0 0 « 0 9 gedroogd en daarna geconcentreerd. Het verkregen onzuivere produkt wordt uit acetonitril herkristalliseerd. Men verkrijgt 1,8 g van de 2-methylester van 6[2-(3-ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]-naftaleencarbonzuur in de vorm van witte kristallen, die bij 116-117°C 5 smelten.

De verwachte structuur wordt bevestigd door een kernmagnetische resonantiespectrum.

Voorbeeld III

Bereiding van 6-[2-(5,8-methano-5,6,7s8-tetrahydronaftyl)]naftaleen-2-10 carbonzuur.

Men bereidt een suspensie van 1 g van de volgens voorbeeld I bereide ester in 25 cm3 ethanol en 25 cm3 gN kaliumhydroxide. Deze geroerde suspensie wordt op een temperatuur tussen 50 en 60°C gebracht. Na drie uren verkrijgt men een homogene oplossing. Op dit moment veri-15 fieert men door dunne-laagchromatografie, dat het gehele uitgangspro-dukt is omgezet. Het reactiemengsel wordt vervolgens in 250 cm3 Water gegoten en door toevoeging van 5N zoutzuur aangezuurd. Het verwachte zuur slaat neer in de vorm van een witte vaste stof. Het wordt ontwaterd, gedroogd en geanalyseerd. Men verkrijgt 0,9 g 6-[2-(5,8-methano-20 5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]naftaleen-2-carbonzuur. Dit zijn witte kristallen met een smeltpunt van 261°C.

Het massaspectrum m/e = 314 en de *H en l3C kernmagnetische resonantiespectra zijn in overeenstemming met de structuur.

Voorbeeld IV

25 Bereiding van 6-[2-(3-ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)jnaf-taleen-2-carbonzuur.

Op dezelfde wijze als bij voorbeeld III behandelt men 1 g van de 2-methylester van 6-[2-(3-ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl}]-naftaleencarbonzuur bereid volgens voorbeeld II met een overmaat kali-30 umhydroxide. Wanneer de gehele ester is omgezet tot het kaliumzout wordt het mengsel met 200 cm3 water verdund en tot een pH van ongeveer 1,5 aangezuurd.

Het verwachte zuur slaat neer; het wordt ontwaterd en gedroogd.

Men verkrijgt 0,85 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 258°C is. 35 Het kernmagnetische resonantiespectrum (1H-250 Mhz) bevestigt de verwachte structuur. De elementair-analyse van het verkregen produkt geeft de volgende resultaten: ______C H 0 berekend voor 84,17 6,47 9,34 40 gevonden _84,21 6,49 9,29 v w* \J y ~j Ö 10

Voorbeeld V

Bereiding van N-ethyl 6-[2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)]-naftaleen-2-carboxamide.

Aan een suspensie van 3,7 g 0,012 mol) van het in voorbeeld III 5 beschreven zuur in ongeveer 75 cm3 watervrije diethyl ether voegt men druppelsgewijze 2,5 cm3 dicyclohexyl amine toe. Het zuur gaat in oplossing en men ziet na 10 minuten een wit neerslag verschijnen, dat wordt gefiltreerd, met ether wordt gewassen en wordt gedroogd.

Men lost onder stisktof 5 g (0,01 mol) van dit zout in ongeveer 10 75 cm3 watervrij dichloormethaan op en men voegt druppelsgewijze 0,75 cm3 thionylchloride opgelost in 2 cm3 dichloormethaan toe. Na verificatie van de totale omzetting van het zuur tot het overeenkomstige chloride, giet men deze oplossing op 25 cm3 watervrij ethylamine (40%). Na 30 minuten wordt de organische fase gedecanteerd, met een verdunde 15 oplossing van zoutzuur gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men wint 2,6 g van het verwachte produkt. Men herkristal!iseert uit acetonitril. Het kernmagnetische resonant lespeet rum (*H-250 Mhz) komt overeen met de verwachte structuur. Het smeltpunt is gelijk aan 149-150°C.

20 De elementair-analyse van het verkregen produkt geeft de volgende resultaten: _C Η N 0 berekend voor C24H23NO 84,42 6,78 4,10 4,68 gevonden_84,28 6,78 4,02 4,90 25

Voorbeeld VI

Men bereidt het volgende preparaat: - verbinding van voorbeeld III 0,010 g - glycerol 0,200 g 30 - saccaharose 0,050 g - polyethyleenglycol (gemiddeld molecuul gewicht 400) 0,050 g - gezuiverd water q.s.p. 0,400 g

Men verkrijgt aldus een suspensie, die men conditioneert in een capsule van 0,4 g bestaande uit gelatine, glycerol, titaandioxide en 35 water. Dit preparaat wordt tweemaal per dag toegediend; men verkrijgt goede resultaten op een termijn van 1 tot 3 maanden afhankelijk van het behandelde geval huiduitslag.

Voorbeeld VII

Men bereidt het volgende preparaat: 40

O ,2 Λ Λ σ', A

té w v C* '·» U

11 - verbinding van voorbeeld III 0,002 g - amidon 0,113 g - bicalciumfosfaat 0,020 g - siliciumdioxide 0,020 g 5 - lactose 0,030 g - talk 0,010 g - magnesiumstearaat 0,005 g

Men verkrijgt aldus een tablet van 0,2 g. Dit tablet wordt tweemaal per dag voor de behandeling van psoriasis genomen en men stelt een 10 aanzienlijke verbetering na drie maanden vast.

Voorbeeld VIII

Men bereidt het volgende preparaat: - verbinding van voorbeeld V 0,002 g - glycerol 0,500 g 15 - sorbitol (70%) 0,500 g - natriumsaccharinaat 0,010 g - methyl p-hydroxybenzoaat 0,040 g - aroma q.s.p.

- gezuiverd water q.s.p. 5,000 ml 20 Men verkrijgt aldus een drinkbare suspensie, die men in ampullen

van 5 ml brengt. Deze drinkbare suspensie wordt gebruikt voor de behandeling van palmo-plantaire keratodermieën met 1 tot 3 innamen per dag; men verkrijgt een aanzienlijke verbetering na 1 tot 3 maanden. Voorbeeld IX

25 Men bereidt het volgende preparaat: - verbinding van voorbeeld V 0,100 g - cetyl alcohol 3,000 g - stearylalcohol 3,400 g - cetyl al cohol geoxyethyleneerd met 20 mol 30 ethyleenoxide 0,630 g - stearylalcohol geoxyethyleneerd met 20 mol ethyleenoxide 1,470 g.

- glycerolmonostearaat 2,000 g - vaselineolie 15,000 g 35 - glycerol 10,000 g - conserveermiddelen q.s.p.

- gedestilleerd water q.s.p. 100,000 g

Men verkrijgt aldus een niet-ionogene suspensie bestaande uit een Olie-in-water creme. Deze creme wordt gebruikt voor de topicale behan-40 deling van ichtyose en een tot vier maal per dag aangebracht; men ver- O · ' *· Λ _·, fj

* V

12

krijgt goede resultaten op een termijn van twee tot drie maanden. Voorbeeld X

Men verkrijgt het volgende preparaat: - verbinding van voorbeeld III 0,010 g 5 - hydroxypropylcellulose verkocht onder de naam "KLUCEL HF" door de firma HERCULES 2,000 g - water/ethanol (50/50) q.s.p. 100,000 g

Men verkrijgt aldus een gel, die gebruikt wordt voor de behandeling van acne en van seborrhoe en een tot vier maal per dag wordt aan-10 gebracht; men verkrijgt goede resultaten op een termijn van een tot drie maanden afhankelijk van het geval.

Π Λ Λ s'\ : Λ v v 'J Ki

Claims (29)

1. Verbinding afgeleid van benzonorborneen, die overeenkomt met formule 1. en de overeenkomstige zouten, in welke formule Rj, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een 5 CrC8 alkylgroep, een C^Cg alkoxygroep, een C^Cg acyloxy-groep of een hydroxyl groep voorstellen, R, R' en R" onafhankelijk van elkaar een van de hiervoor voor Rj, R3 en R4 gegeven betekenissen hebben of een halogeenatoom een primaire, secundaire of tertiaire aminogroep voorstellen,

10. H, OH, een Cj-Cg alkylgroep, een C^-Cg alkoxygroep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep van Cg-Cg, een CH2OR5 groep, waarin R5 een waterstofatoom of een Cj-Cg alkylgroep voorstelt, een CORg groep, waarin Rg een waterstofatoom of een C^-Cg alkoxy-, aryloxy-, benzyloxygroep, een suikerrest, een al/of niet gesubstitueer-15 de aminogroep, Cj-Cg alkylgroep voorstelt ofwel nog een hydroxyl-groep voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A een CORg groep voorstelt en Rg een Cj-Cg alkoxygroep voorstelt, met het kenmerk, dat Rg een OR7 groep is, waarbij R7 gekozen is uit de groep bestaande 20 uit methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, hexyl groepen of uit een met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerde C2“Cg alkylgroep.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A een CORg groep is en Rg een aryloxygroep is, met het kenmerk, dat de arylgroep van Rg - overeenkomt met formule 2, in welke formule Rg en Rg onafhankelijk 25 van elkaar een waterstofatoom, een C2-C4 alkylgroep, een hydroxyl-groep, een halogeenatoom, een carboxyl groep of een trifluormethylgroep voorstellen.

4. Verbinding volgens conclusie 1,.waarin A een CORg groep is en Rg een benzyloxygroep is, met het kenmerk, dat de benzyloxygroep van

30 Rg overeenkomt met formule 3, in welke formule Rg en Rg onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een C1-C4 alkylgroep, een hydroxyl groep, een halogeenatoom, een carboxyl groep of een trifluormethyl groep voorstellen.

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A een CORg groep is en 35 Rg een suikerrest is, met het kenmerk, dat CORg afkomstig is van een glucoseester, een mannitolester of een erytritolester.

5. Verbinding volgens conclusie 1,‘waarin A een CORg groep en Rg een aminogroep met de formule NR^qR^ is, met het kenmerk, dat R30 en ^11 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een 40 al of niet met een of meer hydroxylgroepen gesubstitueerde rechte of !} * Λ Λ J -ν' - \J ' » vertakte C^-Cg alkyl groep voorstellen, ofwel een al of niet gesubstitueerde heterocyclische ring kunnen vormen, waarbij een van de twee groepen R^g of R^, wanneer de andere een waterstofatoom is, eveneens een arylgroep met formule 2 of een benzyl groep met formule 3 5 kan zijn, waarbij Rg en Rg de bij conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, waarbij de aminogroep met de formule NR]_gRn eveneens overeenkomt met de aminefunctie van een aminozuur ofwel met de aminefunctie van een glucosamine.

7. Verbinding volgens formule 1, met het kenmerk, dat deze verbin-10 ding de formule IA bezit, waarin R een C^-Cg alkyl groep en A een CORg-groep voorstelt, waarin Rg een C^-Cg alkoxyrest, aryloxy, benzyloxy, suikerrest, een al of niet gesubstitueerde aminorest, een hydroxyl rest, en de overeenkomstige zouten voorstelt.

8. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1, 15 met het kenmerk, dat men in een eerste trap, op een bekende wijze, bereidt de verbinding met de formule 4, waarin A, R, R' en R" de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten; en dat men, in een vierde trap, het organozink dat verkregen is in de tweede trap, koppelt met de verbinding met de formule 6, bij aanwezigheid van een palladium- of 20 nikkel katalysator voor het verkrijgen van de verbinding met de formule 1.

9. Geneesmiddel preparaat, met het kenmerk, dat het in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 7 bevat.

10. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het be stemd is voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verband houden met een wanorde van de keratinisering (differentiatie-pro-liferatie) en dermatologische of andere aandoeningen met een inflamma-tore en/f immuno-allergische component en in het bijzonder acne's, 30 ichtyose en ichtyose-achtige toestanden, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leucoplasieën en leucoplasie-achtige toestanden, alle goedaardige of kwaadaardige dermatologische prol iteraties, huiduitslag of psoriasis, voor de behandeling van bepaalde reuma-tiekachtige aandoeningen zoals psoriasis reumatiek of voor de behande-35 ling van huid- en ademhalingsatopieën.

11. Preparaat volgens een van de conclusies 9 of 10, met het kenmerk, dat het concentraat aan verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 7 tussen 0,0005 en 2 gew.% ligt.

12. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de ge-40 wichtsconcentratie aan verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 > ~ λ n n "J J J* ^ tot 7 tussen 0,01 en 1 gew.% ligt.

13. Preparaat volgens een van de conclusies 9 tot 12, met het kenmerk, dat het preparaat langs topicale weg, in het bijzonder in de vorm van zalf, gel, creme, pommade, poeder, tinctuur, oplossing, sus- 5 pensie, emulsie, lotion, spray, zegel en doordrenkte tampons toegediend kan worden.

14. Preparaat volgens conclusie 13 in de vorm van een oplossing, met het kenmerk, dat het 0,001 tot 0,3 gew.% verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 7 bevat.

15. Preparaat volgens conclusie 13 in de vorm van een creme, met het kenmerk, dat het 0,002 tot 0,5 gew.% verbinding (en) volgens een van de conclusies 1 tot 7 bevat.

16. Preparaat volgens een van de conclusies 9 tot 12, met het kenmerk, dat het langs enterale weg te gebruiken is.

17. Preparaat volgens conclusie 16, dat langs orale weg te gebrui ken is, met het kenmerk, dat het wordt toegediend met ongeveer 2/ug tot 2 mg verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 7 per dag en per kg lichaamsgewicht.

18. Preparaat volgens een van de conclusies 9 tot 12, met het 20 kenmerk, dat het zich voordoet in de vorm van oplossing of suspensie bestemd om langs parenterale weg te worden toegediend.

19. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat het wordt toegediend met 2/ug tot 2 mg verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 7 per dag en per kg lichaamsgewicht.

20. Preparaat volgens een van de conclusies 18 of 19, met het kenmerk, dat het per ml oplossing of suspensie 0,01 tot 1 mg verbindingen) volgens een van de conclusies 1 tot 7 bevat.

21. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de farmaceutisch aanvaardbare drager van het preparaat ten minste een produkt 30 bevat gekozen uit de groep bestaande uit water, gelatine, lactose, ami-don, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesium-stearaat, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen, verdikkingsmiddelen, bindmiddelen en vulstoffen.

22. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een 35 cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 7 bevat.

23. Preparaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de verbinding(en) volgens een van de conclusies 1 tot 6 aanwezig is (zijn) bij een concentratie tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 40 0,01 en 1 gew.%. > λ /. n '* 'ü

24. Preparaat volgens een van de conclusies 22 of 23, met het kenmerk, dat het zich voordoet in de vorm van lotion, gel, creme, zeep of shampoo.

25. Toepassing van een preparaat volgens een van de conclusies 22 5 tot 24 bij de lichaams- en haarhygiene en in het bijzonder bij de behandeling van huiden die neigen tot acne-vormen, seborrhoees, haaruitval, voor het opnieuw doen groeien van haar, voor de bescherming tegen schadelijke invloeden van de zon en voor de behandeling van fysiologisch droge huiden.

26. Preparaat volgens een van de conclusies 9 tot 24, met het kenmerk, dat het inerte of farmacodynamisch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevat.

27. Preparaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de toevoegsels gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydrateringsmiddelen, 15 anti-seborrhoe-middelen, antibiotica, middelen voor het begunstigen van het opnieuw groeien van haar, anti-inflammatore middelen, caroteno?-den, anti-psoriasismiddelen, smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de osmotische 20 druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters en anti-oxydatiemidde-len. ++++++++++ fï -4 Π Π 0 0 m* . J 5* J W