JP2515292B2 - 不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途 - Google Patents

不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途

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Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、新規不飽和脂環式誘導体、その製造方法
およびその治療および化粧用途に関する。
［発明の記載］ この発明による新規不飽和脂環式誘導体は、角質化
（分化−増殖）異常に関係する皮膚疾患または炎症性お
よび／または免疫アレルギー要因による皮膚疾患の局所
および全身処置および結合組織の変質疾患の処置におけ
る活性および抗腫傷活性ならびに眼科領域における角膜
疾患の処置に活性を呈することがわかった。
同様にこれらの新規化合物は、化粧組成物の活性成分
または主成分としての適用性も有する。
この発明による不飽和脂環式誘導体は、下式： ［式中、 R1〜R7は、同一または異なって、水素原子または低級
アルキル基を表わし、 R8は、基−Ｃ＝Ｎ、オキサゾリニル基または下式： （ｉ）−CH2OR9 （式中、 R9は、水素原子、低級アルキル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、モノもしくはポリヒドロキシア
ルキル基またはテトラヒドロピラニル基を表わし、 R10は、水素原子、低級アルキル基、−OR11基または
基 （式中、ｒ′およびｒ″は、同一または異なって、水素
原子、直鎖状もしくは分枝状アルキル、モノもしくはポ
リヒドロキシアルキル基、アルケニル基、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシル基、場合により置換されたア
リールもしくはアラルキル基または一緒になって複素環
を形成するか、またはｒ′は水素原子を表わし、ｒ″は
アミノ酸もしくはグルコサミンの残基を表わし、ｒ″は
アミノ酸もしくはグルコサミンの残基を表わし、 R11は、水素原子、アルキル基、低級モノもしくはポ
リヒドロキシアルキル基または糖の残基を表わす） を表わす） で表わされる化合物のうち一方に対応する基を表わし、 Ｚは、場合により置換された、炭素原子８〜12個を有
する飽和モノ脂環式基の残基または二もしくは三環式基
を表わすが、ただしＺ基はカルボニル官能基を含まない
ものとし、 ａおよびｅは、０、１または２、ｂ、ｃおよびｄは０
または１であり、 ａ＋ｃ＋ｅ≧１およびｂおよび／またはｄ＝１であ
る］ で示され得、式（Ｉ）で示される前記化合物の幾何およ
び光学異性体およびその塩も含まれる。
この発明の場合、アルキル基としては、１〜18個の炭
素原子を有する基、すなわちメチル、エチル、プロピ
ル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサ
デシル、オクタデシルが挙げられる。
低級アルキル基としては、１〜４個の炭素原子を有す
る基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
およびｔ−ブチルが挙げられる。
基R1〜R7が低級アルキル基を表す場合、好ましくはメ
チル基である。
アリール基としては、場合により塩素、臭素もしくは
ふっ素のようなハロゲン原子、ヒドロキシまたは低級ア
ルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソ
プロポキシにより置換（複数でもよい）されたフエニル
基が挙げられる。
アラルキル基としては、場合によりヒドロキシまたは
低級アルコキシにより置換された、ベンジル基およびフ
エネチル基が挙げられる。
アルケニル基としては、炭素原子２〜18個、好ましく
は３〜６個を有する不飽和基、すなわちプロペニル、ブ
テニルおよびイソペンテニル基が挙げられる。
低級モノヒドロキシアルキル基としては、２〜３個の
炭素原子を有する基、すなわち２−ヒドロキシエチルお
よび２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
ポリヒドロキシアルキル基としては、３〜６個の炭素
原子および２〜５個のヒドロキシ基を有する基、すなわ
ち2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシ
ブチル、2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基および
ペンタエリスリトール残基が挙げられる。
基ｒ′およびｒ″が一緒になって複素環を形成する場
合、ピペリジノ、ピペラジノ、モノホリノ、ピロリジノ
または４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノであり
得る。
「糖の残基」という表現は、グルコース、マンニトー
ル、エリスリトールまたはガラクトースのような糖から
誘導された基を包含する。
この発明によると、基Ｚは好ましくはノルボルナン、
2,2−ジメチルノルボルナン、アダマンタンおよびシク
ロドデカンの誘導脂環式残基である。
この発明による化合物が塩形で存在するとき、少なく
とも１個の遊離酸官能基を含む場合亜鉛、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩または有機アミン塩が問題
となり、また少なくとも１個のアミノ官能基を含む場合
鉱酸もしくは有機酸塩すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩ま
たはクエン酸塩が問題となる。
この発明による特に好ましい式（Ｉ）の化合物として
は、下式： ［式中、 R1およびR3は水素原子を表し、 R2は水素原子または低級アルキル基を表し、 R8は基 を表し、 R10はOR11または を表し、 R11は水素原子、アルキル基または低級ヒドロキシア
ルキル基であり、ｒ′およびｒ″は水素原子または低級
アルキル基を表し、 Ｚはノルボルナン、2,2−ジメチルノルボルナンまた
はアダマンタンの誘導脂環式残基を表す］ ［式中、 R1、R5、R6、R7およびＲ′7は水素原子を表し、 R4は低級アルキル基を表し、 Ｒ′6は水素原子または低級アルキル基を表し、 R8は を表し、 R10は−OR11または を表し、 R11は水素原子、アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基を表し、 ｒ′は水素原子を表し、ｒ″は低級アルキル基または
アミノ酸残基を表し、 Ｚはノルボルナン、アダマンタンまたはシクロドデカ
ン誘導脂環式残基を表し、 ｃは０または１である］ ［式中、 R1およびR5は水素原子を表し、 R4は低級アルキル基を表し、 R8基 を表し、 R11は水素原子、アルキル基または低級ヒドロキシア
ルキル基を表し、 Ｚはアダマンタンの誘導脂環式を表す］ ［式中、 R1、R2、R3およびR3′は水素原子を表し、 Ｒ′2は低級アルキル基を表し、 R8は基 を表し、 R11は水素原子、アルキル基または低級ヒドロキシア
ルキル基を表し、 Ｚは2,2−ジメチルノルボルナン誘導脂環式残基を表
わす］ で示される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物としては、下記化合物が挙げられ
る： （１）３−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニ
ル）−２−プロペン］イリデン−2,2−ジメチルノルボ
ルナン （２）３−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
プロペン］イリデン−2,2−ジメチルノルボルナン （３）２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニ
ル）−２−メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタ
ン （４）２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタン （５）２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニ
ル）−２−メチル−２−プロペン］イリデンノルボルナ
ン （６）２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
メチル−２−プロペン］イリデンノルボルナン （７）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メ
チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマン
タン （８）２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,
3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン （９）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メ
チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンノルボル
ナン （10）２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,
3−ブタジエン）イル］ベンジリデンノルボルナン （11）２−［３−（４′−Ｎ−エチルアミノカルボニル
フエニル）］−２−メチル−２−プロペン］イリデンア
ダマンタン （12）４′−（４−エトキシカルボニル−３−メチル−
1,3−ブタジエン）イルベンジリデンシクロドデカン （13）４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,3−ブ
タジエン）イルベンジリデンシクロドデカン （14）２−［４′−（６−エトキシカルボニル−1,5−
ジメチル−1,3,5−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデ
ンアダマンタン （15）２−［４′−（６−カルボキシ−1,5−ジメチル
−1,3,5−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデンアダマ
ンタン （16）２−［３−（４′−エトキシカルボニルフエニ
ル）−２−プロペン］ベンジリデンアダマンタン （17）２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
プロペン］ベンジリデンアダマンタン （18）３−［５−（４′−メトキシカルボニルフエニ
ル）−４−メチル−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2
−ジメチルノルボルナン （19）３−［５−（４′−カルボキシフエニル）−４−
メチル−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2−ジメチル
ノルボルナン （20）２−［４′−（４−エチルアミノカルボニル−３
−メチル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダ
マンタン （21）２−［４′−（４−（２−エチル）ヘキシルアミ
ノカルボニル−３−メチル−1,3−ブタジエン）イル］
ベンジリデンアダマンタン （22）２−［４′−（４−（ジ−Ｏ−1,2,3,4−イソプ
ロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−３−メ
チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマン
タン （23）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−1,3−
ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン （24）２−［４′−（４−カルボキシ−1,3−ブタジエ
ン）イル］ベンジリデンアダマンタン （25）２−［４′−（４−（１−エトキシカルボニル−
３−メチルチオ）プロピルアミノカルボニル−３−メチ
ル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタ
ン （26）３−［３−（４′−エチルアミノカルボニルフエ
ニル）−２−プロペン）］イリデン−2,2−ジメチルノ
ルボルナン。
式（Ｉ）の化合物を得るための様々な合成方法があ
る。これらの方法は下記のものである。
Ａ−第１方法 この方法は、式（１）の化合物と式（２）と縮合する
ことからなる。
この方法によると、式（２）の化合物の様々な基は、
一般式（Ｉ）に関して前述した意味を有するが、R8は、 （R10は、水素原子またはアルキルを表す）ではあり得
ない。
A1は、式：−P[X]3 +Y-（式中、Ｘはアリール、Ｙは有
機または無機酸のアニオンである）で示されるトリアリ
ールホスホニウム基または （式中、Ｚはアルコキシである）で示されるジアルコキ
シホスフイニル基を表す。
A1が−P[X]3 +Y-を表す場合、縮合はナトリウムメチレ
ートのようなアルカリ金属アルコレートの存在下または
場合によってアルキル基により置換された酸化アルキレ
ンの存在下、メチレンクロライドまたはジメチルホルム
アミドのような溶媒中で行われる。反応温度は、周囲温
度ないし反応混合物の沸点温度の範囲内である。
A1が を表す場合、縮合は、塩基の存在下および好ましくは不
活性有機溶媒の存在下、例えばベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
または1,2−ジメトキシエタン中Na水素化物により、ま
たは同様にアルコレート、例えばメタノール中ナトリウ
ムメチレートにより、０℃ないし反応混合物の沸点の温
度範囲内で行われる。縮合は、同様にテトラヒドロフラ
ンのような有機溶媒中水酸化カリまたはソーダのような
無機塩基を用いて実施され得る。反応混合物に前記塩基
中に含まれる金属カチオンを錯体化し易い環状エーテル
を加えると、これの解離度を増加することができる。こ
の方法は特に式（II）の化合物の合成に適している。
Ｂ−第２方法 この方法は、式（３）の化合物を式（４）の化合物と
縮合することからなる。
この方法によると、式（３）および（４）の化合物の
様々な基は一般式（Ｉ）に関して定義された意味を有し
得るが、R8は、 （式中、R10は水素原子またはアルキル基を表す）では
有り得ない。
式（３）または（４）において、ＡまたはＢはオキソ
基を表し、他は式：−P[X]3 +Y-で示されるトリアリール
ホスホニウム基または で示されるジアルコキシホスフイニル基を表し、Ｘ、Ｙ
およびＺは第１方法の場合と同意義を有する。
縮合の反応条件は、ＡおよびＢの意義に応じ、第１方
法で既述したものと同じである。
Ｃ−第３方法 この方法は、一般式（５）の化合物と一般式（６）の
化合物を縮合することからなる。
この方法によると、式（５）および（６）の化合物の
様々な基は、一般式（Ｉ）に関して記載した意義を有し
得るが、R8は、 R10は水素原子またはアルキルを表す）ではあり得な
い。
式（５）または（６）一方において、ＡまたはＢはオ
キソ基を表し、他は式−P[X]3 +Y-で示されるトリアリー
ルホスホニウム基または で示されるジアルコキシホスフイニル基を表し、Ｘ、Ｙ
およびＺは前記と同意義である。
縮合の反応条件は、ＡおよびＢの意義に応じ、第１方
法で記載したものと同じである。
この方法は、特に式（III）および（IV）の化合物の
製造に適している。
前述の方法により得られた化合物の場合、置換基R8の
官能性修飾、例えば、カルボン酸エステルの鹸化または
ヒドロキシメチル基へのカルボン酸エステル基の還元が
なされる。ヒドロキシメチル基も同様にホルミル基へ酸
化されるか、またはエステル化またはエーテル化され
る。他方、カルボキシ基は、塩、エステル、アミド、ア
ルコール、アセチル基または対応する酸塩化物に置換さ
れ得る。カルボン酸エステル基は、アセチル基に変換さ
れ得る。アセチル基は還元により第２アルコール基に置
換され得、第２アルコール基はそれ自体アルキルまたは
アシル化され得る。これらの官能性修飾はすべて、自体
公知の操作方法により実施され得る。
式（Ｉ）の化合物は、シス／トランス混合物の状態で
得られ、これらは自体公知の方法でシスおよびトランス
化合物に分離されまたは完全なトランス化合物に異性化
され得る。
同様にこの発明は下式 ［式中、 R1は水素原子を表し、 R8は−CH2OHまたは基 を表し、 R10は水素原子、低級アルキル基または基−OR11（式
中、R11は水素原子またはアルキル基を表す）を表し、 Ｚはアダマンタン、ノルボルナンまたはシクロドデカ
ン誘導脂環式残基を表す］ で示される合成用中間体生成物を目的とするものであ
る。
前記式（VI）の化合物としては、次のものが挙げられ
る： ２−（４′−エトキシカルボニル）ベンジリデンアダマ
ンタン、 ２−（４′−カルボキシ）ベンジリデンアダマンタン、 ２−（４′−ホルミル）ベンジリデンアダマンタン、 ２−（４′−エトキシカルボニル）ベンジリデンノルボ
ルナン、 ２−（４′−ホルミル）ベンジリデンノルボルナン、 ２−（４′−エトキシカルボニル）ベンジリデンシクロ
ドデカン、 ２−（４′−ヒドロキシメチル）ベンジリデンシクロド
デカン、 ２−（４′−ホルミル）ベンジリデンシクロドデカン、 ２−（４′−メトキシカルボニル）ベンジリデンアダマ
ンタン。
これらの化合物はさらに日焼けどめ組成物の活性成分
または主成分として化粧領域で適用される中間体でもあ
る。
この発明によると、式（Ｉ）の化合物は特に角質化
（分化−増殖）異常に関係する皮膚疾患および炎症性お
よび／または免疫アレルギー要因に関係する他の皮膚疾
患の処置、すなわち一般的面ぼう性または多形性ざ瘡、
老人性・日焼けざ瘡、および薬物によるざ瘡または職業
性ざ瘡、広がりのあるおよび／または重症の乾癬状態、
および角質化の他の障害、および特に魚鱗癬および魚鱗
癬形症状、ダリエ病、手の平−足の裏におけるたこ、白
板症および白板形症状、苔癬変形、良性または悪性、重
症または広がりのあるあらゆる皮膚増殖の処置に有用で
ある。同様に乾癬性リウマチに対する活性も示す。同様
にこれらの化合物は、眼科領域における特に角膜の処置
および皮膚または呼吸器系のアトピーの処置に適してい
る。したがって、この発明は式（Ｉ）の化合物を含有す
る医薬組成物をもたらす。
したがって、この発明はまた、医薬として許容される
担体中に少なくとも上記式（Ｉ）の化合物および／また
はその異性体および／またはその塩類の１種を含有する
ことを特徴とする、上記疾患の処置に特に適した新規医
薬組成物をも目的とするものである。
この発明の化合物では、極めて高度の希釈率において
も良好な活性が見られる。すなわち、有効成分を約0.00
05〜２重量％の濃度範囲で用いることができる。勿論、
特定の治療用途に対して必要な場合にはそれ以上の濃度
でも用い得る。しかし、好ましい有効成分濃度は0.01〜
１重量％である。
この発明の化合物を局所用に用いる場合、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ポマード、粉末、チンク剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、ローション、スプレイ、タンブル（timbre）
または湿潤タンポンの形で適用する。この発明による化
合物を、局所処置に適した、一般に液体またはパテのよ
うな非毒性不活性媒体と混合する。
活性物質約0.01−0.3重量％を含む溶液および活性物
質約0.02−0.5重量％を含むクリームの形で有利に用い
ることができる。
この発明による化合物は腸溶経路で使用され得る。経
口経路の場合、この発明の化合物を１日当たり体重1kg
につき約２μｇ〜2mgの割合で投与する。過剰量を投与
すると、微候を認め得るビタミンＡ過剰症の症状が現れ
る。必要量を１回または複数回の摂取で投与すべきであ
る。経口経路で投与する場合、適当な剤形は、例えば錠
剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、乳剤、溶
液、散剤、顆粒である。好ましい投与方法は、活性物質
0.1mg〜約1mgを含有するカプセルを使用することからな
る。
同様にこの発明による化合物は、持続注入または静脈
もしくは筋肉注射用の溶液または懸濁液の形で非経口投
与され得る。この場合、この発明の化合物を１日当たり
体重1kgにつき約２μｇ〜2mgの割合で投与する。好まし
い投与方法は、1ml当たり活性物質約0.01mg〜1mgを含有
する溶液または懸濁液を用いることからなる。
許容される医薬用媒体には、水、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、タルク、ワセリン、アラビアゴム、ポリアル
キレングリコールまたはステアリン酸マグネシウムがあ
る。錠剤、散剤、糖衣錠、顆粒またはカプセルは、結合
剤、増量剤、粉末媒体を含有し得る。溶液、クリーム、
懸濁液、乳液またはシロップは、希釈剤、溶剤、濃化剤
を含有し得る。
角質化異常の処置の場合、前記医薬組成物に用いられ
るこの発明の化合物は、非粘着細胞のろ胞産生増進、移
行およびざ瘡面ぼうの内容物の排出に役立つ。これらの
化合物は皮脂腺の切り込みを減らし、部分的に皮脂の分
泌を抑制する。
したがって、この発明による化合物は、溶液または分
散剤の形（目薬）で点眼され得る。
同様にこの発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧領域
特に体および毛髪の衛生および特にざ瘡傾向のある皮
膚、脂漏および頭髪脱毛の処置および毛髪再生ならびに
生理学的に乾燥した皮膚の処置において適用性を有す
る。
したがって、この発明は、許容される化粧用媒体中に
少なくとも式（Ｉ）の化合物および／またはその異性体
および／またはその塩を含有することを特徴とする、新
規化粧用組成物を目的とするものである。これらの組成
物はローション、ゲル、クリーム、石鹸、シャンプーま
たはこれらの類似物の形を呈する。
化粧用組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物
の全重量の0.0005〜２重量％好ましくは0.01〜１重量％
の割合である。
この発明の組成物は、不活性な添加剤または同時に薬
効もしくは化粧成分および特に尿素、チアモルホリンお
よびその誘導体のような水和剤、Ｓ−カルボキシメチル
−システイン、Ｓ−ベンジル−システアミン、その塩お
よび誘導体、チオキソロンまたは過酸化ベンゾイルのよ
うな抗脂漏剤、エリスロマイシンおよびそのエステル、
ネオマイシン、テトラサイクリンまたは4,5−ポリメチ
レンイソチアゾリノンのような抗生物質、「ミノキシジ
ル（Minoxidil）」（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノ−
３−ピリミジンオキシド）およびその誘導体、ジアゾキ
シド（Diazoxide）（３−クロロメチル−1,2,4−ベンゾ
チアジアジン−1,1−ジオキシド）およびフェニトイン
（Phenytoin）（5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジ
ンジオン）のような頭髪再生助剤、ステロイド系および
非ステロイド系抗炎症剤、カロテノイドおよび特にβ−
カロテン、並びにアントラリンおよびその誘導体、5,8,
11,14−エイコサテトライン酸および5,8,11−エイコサ
トリノイン酸、そのエステルおよびそのアミドのような
抗乾癬剤を含有し得る。
同様にこの発明による組成物は、呈味改良剤、保存
剤、安定剤、湿潤調節剤、pH調節剤、浸透圧修正剤、乳
化剤、UV−ＢおよびUV−Ａフィルター、抗酸化剤例えば
α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまた
はブチルヒドロキシトルエンを含有し得る。
この発明を説明するために、出発化合物および式
（Ｉ）の化合物の製造実施例ならびに医薬および化粧組
成物の実施例を以下に挙げる。
〔実施例〕
（出発原料の製造） ２−（４′−エトキシカルボニル）ベンジリデンアダマ
ンタンの製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝ア
ダマンタン誘導残基の化合物］ 1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデカン0.5g
を含有するテトラヒドロフラン60ml中に入れた水素化ナ
トリウム6.4gに４−エトキシカルボニルベンジルホスホ
ン酸ジエチル40gを30分間に滴下する。
テトラフラン100ml中２−アダマンタノン20gの溶液を
１時間に加える。室温で３時間撹拌後、水50mlを加え
る。反応混合物をエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒留去後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイー（溶離剤：トルエン）で精製する。
標記化合物14gを得、これは下記特性を有する。
mp＝60℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝284nm、ξ＝13100 元素分析 計算値 C81.04、H8.16、O10.79 実験値 C81.01、H8.14、O10.89 製造例Ｂ ２−（４′−カルボキシ）ベンジリデンアダマンタンの
製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝CO2H、Ｚ＝アダマン
タン誘導残基の化合物］ この化合物は、製造例Ａの化合物を2N−エタノール性
ソーダ溶液の存在下に１時間還流して得られる。冷後溶
媒留去し、酸性にし、沈澱を水洗する。
アセトンから再結晶して標記化合物を得、これは下記
特性を有する。
mp＝236℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝286nm、ξ＝17300 元素分析 計算値 C80.56、H7.51、O11.92 実験値 C80.36、H7.49、O11.87 製造例Ｃ ２−（４′−ホルミル）ベンジリデンアダマンタンの製
造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CHO、Ｚ＝アダマ
ンタン誘導残基の化合物］ 製造例Ａで得られた。化合物15gをエーテル200ml中に
水素化リチウムおよび水素化アルミニウム3g含んだもの
に加える。
30℃で１時間撹拌し、−30℃に冷却し、酢酸エチル10
0mlおよび水200mlを加える。
セライトを介してろ過し、水層を酢酸エチルで洗浄
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をエーテル100mlに溶解する。二酸化マンガ
ン30gを加え、室温で一夜撹拌する。
セライトを介してろ過し、溶媒を留去し、エタノール
から再結晶させる。
標記化合物3gを得、これは下記特性を有する。
mp＝78℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝308nm、ξ＝14300 元素分析 計算値 C85.67、H7.98、O6.34 実験値 C85.48、H8.01、O6.60 製造例Ｄ ２−（４′−エトキシカルボニル）ベンジリデンノルボ
ルナンの製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝CO2C2H5、Ｚ＝ノル
ボルナン誘導残基の化合物］ この化合物は、２−アダマンタノンをノルカンフルに
代えて以外は製造例Ａに記載と同様の方法によって得ら
れる。
得られた化合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付す。（溶離剤＝ヘキサン：酢酸エチル＝9:1） これは下記特性を有する。
UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝286nm、ξ＝24800 製造例Ｅ ２−（４′−ホルミル）ベンジリデンノルボルナンの製
造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CHO、Ｚ＝ノル
ボルナン誘導残基の化合物］ この化合物は、製造例Ａの化合物を製造例Ｄの化合物
に代える以外は製造例Ｃに記載と同様の方法によって得
られる。
得られた化合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付す。（溶離剤ヘキサン：酢酸エチル＝9:1） 製造例Ｆ ４′−エトキシカルボニル−ベンジリデンシクロドデカ
ンの製造法。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝シ
クロドデカン誘導残基の化合物］ この化合物は、２−アダマンタノンをシクロドデカノ
ンに代える以外は製造例Ａに記載と同様の方法によって
得られる。
得られた化合物をエタノールで繰返し再結晶する。こ
れは下記特性を有する。
mp＝55℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝282nm、ξ＝15600 元素分析 計算値 C80.49、H9.76、O9.76 実験値 C80.38、H9.86、O9.75 製造例Ｇ ４′−ヒドロキシメチル−ベンジリデンシクロドデカン
の製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CH2OH、Ｚ＝シク
ロドデカン誘導残基の化合物］ 水素化アルミニウムと水素化リチウムをエーテル70ml
中に懸濁させる。製造例Ｆで得られた化合物8gのエーテ
ル20ml溶液を10℃附近で徐々に滴下する。セライトを介
してろ過し、次にその溶液を減圧下で蒸留する。残留物
をリシカゲル上でクロマトグラフィーに付す（溶離剤＝
ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）。ヘキサンで再結晶後、
標記化合物5.5gを得、これは下記特性を有する。
mp＝68℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝254nm、ξ＝14400 元素分析 計算値 C83.92、H10.49、O5.59 実験値 C84.11、H10.46、O5.84 製造例Ｈ ４′−ホルミル−ベンジリデンシクロドデカンの製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、R8＝−CHO、Ｚ＝シクロ
ドデカン誘導残基の化合物］ 製造例Ｇで得た化合物5.4gと活性二酸化マンガン11g
のエーテル100ml中混合物を室温で18時間撹拌する。セ
ライトを介してろ過し、溶媒を留去する。ヘキサンで再
結晶させた後、標記化合物5gを得、これは下記特性を有
する。
mp＝58℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝302nm、ξ＝16600 元素分析 計算値 C84.51、H9.86、O5.63 実験値 C84.55、H9.83、O5.84 製造例Ｉ ２−（４′−メチルカルボニル）ベンジリデンアダマン
タンの製造。
［式（VI）において、R1＝Ｈ、 Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ アルゴンガス下で、テトラヒドロフラン150ml中に製
造例Ｂで得た化合物20gを懸濁させる。０℃に冷却し、
1.6モルメチルリチウム93mlを徐々に加える。徐々に温
度を再び上げる。改めて０℃に冷却し、クロロトリメチ
ルシラン65mlを徐々に滴下し、次いで1N−塩酸35mlを滴
下する。水150mlで希釈し、エーテルで抽出する。有機
層を洗浄し、溶媒を留去する。エタノール−水混合物で
再結晶させ、化合物19.9gを得る。再結した化合物は下
記特性を有する。
mp＝72℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝298nm、ξ＝17800 元素分析 計算値 C85.71、H8.27、O6.02 実験値 C85.21、H8.30、O6.30 （この発明の化合物の製造） 実施例１ ３−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニル）−２
−プロペン］イリデン−2,2−ジメチルノルボルナン ［式（II）において、R1、R2、R3＝Ｈ、R8＝−CO2CH3、
Ｚ＝2,2−ジメチルノルボルナン誘導残基の化合物］ 2,2−ジメチル−３−トリフエニルホスホニオエチリ
デンビシクロ［2,2,1］ヘプタンブロミド30gの無水エー
テル600ml中懸濁液を−70℃に冷却する。
1.6Mブチルリチウム溶液68mlおよびテトラヒドロフラ
ン150mlを加える。温度を０℃まで徐々に上昇させる。
−70℃に冷却し、20分間に４−メトキシカルボニルベン
ズアルデヒド10gとテトラヒドロフラン50mlおよびエー
テル50mlの溶液を加える。
徐々に室温にもどし、希酢酸50mlを加える。有機層を
傾斜で分け、炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をリ
シカゲルクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン：酢酸
エチル＝99:1）に付す。
標記化合物4gを得る。これは下記特性を有する。
mp＝128℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝333nm、ξ＝35500 元素分析 計算値 C81.04、H8.16、O10.79 実験値 C81.20、H8.29、O10.66 実施例２ ３−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−プロペ
ン］イリデン−2,2−ジメチルノルボルナン ［式（II）において、R1、R2、R3＝Ｈ、R8＝−COOH、Ｚ
＝2,2−ジメチルノルボルナン誘導残基の化合物］ 実施例１で得た化合物1.2gのエタノール30mlおよび2N
ソーダ3ml溶液を１時間加熱還流する。
溶媒を留去し、酸性にし、沈澱を水洗する。アセトン
20mlから再結晶して標記化合物0.5gを得る。これは下記
特性を有する。
mp＝226℃ UVスペクトル（メタノール） λmax＝319nm、ξ＝38000 元素分析 計算値 C80.81、H7.85、O11.33 実験値 C80.82、H7.80、O11.09 実施例３ ２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メチル−
1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝Ｏ、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、Rg＝CO2C2H5、Ｚ＝アダマンタン誘導
残基の化合物］ ３−エトキシカルボニル−２−メチル−２−プロペニ
ルホスホン酸ジエチル3.85gを、粉末カリ1.5gのテトラ
ヒドロフラン10ml中懸濁液に加える。
10分後、製造例Ｃで得た化合物3gを加える。室温で１
時間撹拌後トルエン100mlで希釈する。セライトを介し
てろ過し、ろ液を濃縮する。
得られた生成物をエタノールから再結晶して標記化合
物3gを得、これは下記特性を有する。
mp＝76℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝340nm、ξ＝35400 元素分析 計算値 C82.83、H8.34、O8.82 実験値 C83.04、H8.37、O9.05 実施例４ ２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,3−ブ
タジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝Ｏ、R1、R6、R7′＝Ｈ、
R6′＝−CH3、R8＝−CO2H、Ｚ＝アダマンタン誘導残基
の化合物］ この化合物は、実施例３の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
アセトン・ヘキサン混合物から再結晶して得た生成物
は下記特性を有する。
mp＝218℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝342nm、ξ＝36250 元素分析 計算値 C82.59、H7.83、O9.56 実験値 C81.84、H7.50、O9.36 実施例５ ２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニル）−２
−メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタン ［式（II）において、R1、R3＝Ｈ、R2＝−CH3、R8＝−C
O2CH3、Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ この化合物は、４−エトキシカルボニルベンジルスル
ホン酸ジエチルの代りに３−（４−メトキシカルボニル
フエニル）−２−メチル−２−プロペニルホスホン酸ジ
エチルを用いるほかは製造例Ａ記載と同様の方法により
操作して得た。
得られた生成物をリシカゲルクロマトグラフィー（溶
離剤＝ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付して精製した
ものは下記特性を有する。
mp＝56−58℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝310nm、ξ＝18100 元素分析 計算値 C81.95、H8.13、O 9.92 実験値 C81.88、H8.15、O10.03 実施例６ ２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−メチル
−２−プロペン］イリデンアダマンタン ［式（II）において、R1、R3＝Ｈ、R2＝−CH3、R8＝−C
O2H、Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ この化合物は、実施例５の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
酢酸から再結晶して得た生成物は下記特性を有する。
mp＝188℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝313nm、ξ＝19400 元素分析 計算値 C81.78、H7.84、O10.38 実験値 C81.67、H7.98、O10.29 実施例７ ２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニル）−２
−メチル−２−プロペン］イリデンノルボルナン ［式（II）において、R1、R3＝Ｈ、R2＝−CH3、R8＝−C
O2CH3、Ｚ＝ノルボルナン誘導残基の化合物］ この化合物は、４−エトキシカルボニルベンジルホス
ホン酸ジエチルの代りに３−（４−メトキシカルボニル
フエニル）−２−メチル−２−プロペニルポスホン酸ジ
エチルを用い、２−アダマンタノンの代りにノルカンフ
ルを用いるほかは製造例Ａ記載と同様の方法により操作
して得た。
得られた生成物をリシカゲルクロマトグラフイー（溶
離剤＝ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に付して精製す
る。
実施例８ ２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−メチル
−２−プロペン］イリデンノルボルナン ［式（II）において、R1、R3＝Ｈ、R2＝−CH3、R8＝−C
O2H、Ｚ＝ノルボルナン誘導残基の化合物］ この化合物は、実施例７の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
アセトンから再結晶して得た生成物は下記特性を有す
る mp＝221℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝323nm、ξ＝23800 元素分析 計算値 C80.56、H7.51、O11.92 実験値 C80.47、H7.54、O11.87 実施例９ ２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メチル−
1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンノルボルナン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝CH3、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝ノルボルナン誘導
残基の化合物］ この化合物は、製造例Ｃの化合物の代りに製造例Ｅの
化合物を用いるほかは実施例３記載と同様の方法により
操作して得た。
エタノールから再結晶して得た生成物は下記特性を有
する。
mp＝58℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝348nm、ξ＝28300 元素分析 計算値 C81.95、H8.13、O9.92 実験値 C80.04、H8.15、O9.97 実施例10 ２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,3−ブ
タジエン）イル］ベンジリデンノルボルナン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、R8＝−CO2H、Ｚ＝ノルボルナン誘導
残基の化合物］ この化合物は、実施例９の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
アセトンから再結晶して得た生成物は下記特性を有す
る。
mp＝225℃ UVスペクトル（CH3OH） λmax＝340nm、ξ＝42200 元素分析 計算値 C81.60、H7.53、O10.87 実験値 C81.67、H7.57、O10.66 実施例11 ２−［３−（４′−エチルアミノカルボニルフエニル）
−２−メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタン ［式（II）において、R1、R3＝Ｈ、R2＝−CH3、R8＝−C
ONHC2H5、Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ 実施例６で得た化合物0.6gおよびカルボニルジイミダ
ゾール0.31gをジメチルホルムアミド10ml中に懸濁す
る。これを70℃に２時間加熱する。
０℃に冷却し、エチルアミン1mlを加える。２時間撹
拌し、水で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル留去
後、油状残渣を96°のアルコールから再結晶する。標記
化合物0.2gを得、これは下記特性を有する。
mp＝94−96℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝305nm、ξ＝18700 元素分析 計算値 C82.34、H8.71、N4.18、O4.77 実験値 C82.26、H8.96、N4.11、O5.03 実施例12 ４′−（４−エトキシカルボニル−３−メチル−1,3−
ブタジエン）イルベンジリデンシクロドデカン ［式（III）において、ｃ＝Ｏ、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝CH3、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝シクロドデカン誘
導残基の化合物］ 2.5Mブチルリチウム20mlを、アルゴン気流下、テトラ
ヒドロフラン20mlおよびヘキサメチルホスホルアミド20
mlの混合物に０℃で徐々に加える。−30℃に冷却し、ジ
イソプロピルアミン1.7mlを徐々に導入する。−60℃に
冷却し、３−エトキシカルボニル−２−メチル−２−プ
ロペニルホスホン酸ジエチル2.7gのテトラヒドロフラン
10ml溶液を徐々に加える。この温度で撹拌を45分間続
け、製造例Ｈで得た化合物2.9gのテトラヒドロフラン20
ml溶液を徐々に導入する。
−10℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を
加える。エーテルで抽出し、エーテル層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
ヘキサンから再結晶して標記化合物2.4gを得る。これ
は下記特性を有する。
mp＝80℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝326nm、ξ＝33900 元素分析 計算値 C82.23、H9.64、O8.12 実験値 C82.44、H9.70、O8.28 実施例13 ４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,3−ブタジエ
ン）イルベンジリデンシクロドデカン ［式（III）において、ｃ＝Ｏ、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、R8＝−CO2H、Ｚ＝シクロドデカン誘
導残基の化合物］ この化合物は、実施例13の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
酢酸から再結晶して得た生成物は下記特性を有する。
mp＝＞260℃ UVスペクトル（DMSO＋CH3OH） λmax＝335nm 元素分析（＋0.4CH3CO2H） 計算値 C79.38、H9.13、O11.49 実験値 C79.20、H8.94、O11.86 実施例14 ２−［４′−１−メチル−２−シアノ−エテン）イル］
ベンジリデンアダマンタン ［下式の化合物］ 製造例Ｉで得た化合物10gをテトラヒドロフラン40ml
にけんだくする。シアノメチルスルホン酸ジエチル6.72
gを加え、ついで粉末カリ5gを加える。１時間撹拌す
る。トルエンで希釈し、シリカゲル＋セライトを介して
ろ過する。溶媒を減圧留去する。エタノールから再結晶
して淡黄色結晶6.7gを得る。これは下記特性を有する。
mp＝96℃ UVスペクトル（クロロホルム） λmax＝310nm、ξ＝23275 元素分析 計算値 C87.76、H7.36、O4.87 実験値 C87.69、H7.38、O4.91 実施例15 ２−［４′−（１−メチル−２−ホルミル−エテン）イ
ル］ベンジリデンアダマンタン ［下式の化合物］ 実施例14で得た化合物6gを無水トルエン100mlにけん
だくする。−70℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム・ヘキサン溶液26mlを加える。希塩酸を徐々に
加え、セライトを介してろ過する。トルエン層を傾斜し
て分け、水洗、乾燥、濃縮乾固する。黄色の生成物5.1g
を得る。
実施例16 ２−［４′−（６−エトキシカルボニル−1,5−ジメチ
ル−1,3,5−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデンアダ
マンタン ［式（III）において、ｃ＝１、R1＝R5＝R6＝R7＝R7′
＝Ｈ、R4＝R6′＝CH3、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝アダマンタ
ン誘導残基の化合物］ 2.5Mブチルリチウム8mlを、アルゴン気流中０℃にお
いてテトラヒドロフラン50mlおよびヘキサメチルホスホ
ルアミド50mlに加える。−30℃に冷却し、ジイソプロピ
ルアミン2.8mlを急速に導入する。−60℃に冷却し、３
−エトキシカルボニル−２−メチル−２−プロペニルホ
スホン酸ジエチル4.6gのテトラヒドロフラン20ml溶液を
加える。30分間撹拌し、実施例15で得た化合物5gのテト
ラヒドロフラン30ml溶液を加える。０℃に昇温させ、30
分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、有機
層をエーテルで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。
溶媒を減圧留去後残渣をエタノールから再結晶し、標
記化合物4.9gを得る。これは下記特性を有する。
溶媒を減圧留去後残渣をエタノールから再結晶し、標
記化合物4.9gを得る。これは下記特性を有する。
mp＝108℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝360nm、ξ＝45200 元素分析 計算値 C83.54、H8.51、O7.95 実験値 C83.35、H8.41、O8.06 実施例17 ２−［４′−（６−カルボキシ−1,5−ジメチル−1,3,5
−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝１、R1、R5、R6、R7、R7′
＝Ｈ、R4、R6′＝−CH3、R8＝−CO2H、Ｚ＝アダマンタ
ン誘導残基の化合物］ この化合物は、実施例16の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
メタノールから再結晶して得た生成物は下記特性を有
する。
mp＝207℃ UVスペクトル（CH3OH） λmax＝347nm、ξ＝42770 元素分析 計算値 C83.42、H8.02、O8.56 実験値 C83.30、H7.80、O8.70 実施例18 ３−［５−（４′−メトキシカルボニルフエニル）−４
−メチル−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2−ジメチ
ルノルボルナン ［式（Ｖ）において、R1＝R2＝R3＝R3′＝Ｈ、R2′＝−
CH3、R8＝−CO2CH3、Ｚ＝2,2−ジメチルノルボルナン誘
導残基の化合物］ この化合物は、４−メトキシカルボニルベンズアルデ
ヒドの代りに３−（４−メトキシカルボニルフエニル）
−２−メチル−２−プロペナールを用いるほかは実施例
１記載と同様の方法により操作して得た。
得られた生成物をヘキサンから再結晶して精製したも
のは下記特性を有する。
mp＝94℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝348nm、ξ＝34400 元素分析 計算値 C82.10、H8.38、O9.51 実験値 C82.21、H8.41、O9.75 実施例19 ３−［５−（４′−カルボニルフエニル）−４−メチル
−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2−ジメチルノルボ
ルナン ［式（Ｖ）において、R1、R2、R3、R3′＝Ｈ、R2′＝−
CH3、R8＝−CO2H、Ｚ＝2,2−ジメチルノルボルナン誘導
残基の化合物］ この化合物は、実施例18の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
アセトンから再結晶して得た生成物は下記特性を有す
る。
mp＝228℃ UVスペクトル（C2H5OH） λmax＝344nm、ξ＝38900 元素分析 計算値 C81.94、H8.12、O9.92 実験値 C81.88、H8.15、O9.77 実施例20 ２−［４′−（４−エチルアミノカルボニル−３−メチ
ル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタ
ン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、R8＝−CONHC2H5、Ｚ＝アダマンタン
誘導残基の化合物］ 実施例４で得た化合物3.34g、カルボニルジイミダゾ
ール1.78gおよびテトラヒドロフラン50mlの混合物を、
室温で２時間撹拌する。エチルアミン2mlを加え、室温
で４時間撹拌する。水で希釈後、エーテルで抽出する。
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去後、残渣をエタノールから再結晶すると、白色結
晶2.3gを得る。これは下記特性を有する。
mp＝120℃ UVスペクトル（メタノール） λmax＝328nm、ξ＝42200 元素分析（0.33H2O） 計算値 C81.74、H8.63、N3.81、O5.80 実験値 C81.74、H8.71、N3.76、O5.89 実施例21 ２−［４′−（４−（２−エチル）ヘキシルアミノカル
ボニル−３−メチル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジ
リデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝CH3、R8＝CONHCH2CH(C2H5)CH2CH2CH2CH3、Ｚ
＝アダマンタン誘導残基の化合物］ この化合物は、エチルアミンの代りに１−エチル−２
−ヘキシルアミンを用い、実施例20と同様に操作して得
た。エタノール・水混合物から再結晶し、淡黄色の結晶
として標記化合物を得た。これは下記の特性を有する mp＝102℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝334nm、ξ＝38000 元素分析 計算値 C83.54、H9.72、N3.14、O3.59 実験値 C83.46、H9.81、N3.21、O3.98 実施例22 ２−［４′−（４−（ジ−Ｏ−1,2,3,4−イソプロピリ
デン）−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−３−メチル−
1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、 、Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ 実施例４で得た化合物1.5g、カルボニルジイミダゾー
ル0.87gおよびシクロロメタン50mlの混合物を室温で30
分間撹拌する。ジクロロメタンを留去し、1,2,3,4,−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのテ
トラヒドロフラン溶液（水素化ナトリウム0.28g含有）
を加える。室温で１時間撹拌後、酢酸エチル50mlで希釈
する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、ついで水で
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て標記化合物1gを得る。これは下記特性を有する。
mp＝78℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝342nm、ξ＝37800 元素分析 計算値 C72.89、H7.69、O19.42 実験値 C73.01、H7.68、O19.24 実施例23 ２−［４′−（４−エトキシカルボニル−1,3−ブタジ
エン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R6′、R7、
R7′＝Ｈ、R8＝−CO2C2H5、Ｚ＝アダマンタン誘導残基
の化合物］ ジイソプロピルアミン4mlのテトラヒドロフラン20ml
溶液を−30℃に冷却する。1.6Mブチルリチウム・ヘキサ
ン溶液35mlおよびヘキサメチルホスホルアミド7mlを加
える。
−60℃に冷却し、４−ホスホノクロトン酸トリエチル
10.8gを加える。この温度で30分間撹拌後、製造例Ｃで
得た化合物9gのテトラヒドロフラン40ml溶液を加える。
徐々に０℃まで昇温させる。1.5時間反応後、反応混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液にあける。エーテルで抽
出し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶として標
記化合物を得る。これは下記特性を有する。
mp＝80℃ UVスペクトル（CHCl3） λmax＝334nm、ξ＝39000 元素分析 計算値 C82.71、H8.09、O9.18 実験値 C82.70、H8.14、O9.12 実施例24 ２−［４′−（４−カルボキシ−1,3−ブタジエン）イ
ル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R6′、R7、
R7′＝Ｈ、R8＝−CO2H、Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化
合物］ この化合物は、実施例23の化合物を実施例２記載と同
様の方法により加水分解して得た。
得られた生成物は下記特性を有する。
mp＝240℃ UVスペクトル（DMSO＋CH3OH） λmax＝335nm、ξ＝39000 元素分析 計算値 C82.46、H7.54、O9.98 実験値 C82.51、H7.43、O10.03 実施例25 ２−［４′−（４−（１−エトキシカルボニル−３−メ
チルチオ）プロピルアミノカルボニル−３−メチル−1,
3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン ［式（III）において、ｃ＝０、R1、R6、R7、R7′＝
Ｈ、R6′＝−CH3、R8＝−CONHCH(CO2C2H5)(CH2)2SCH3、
Ｚ＝アダマンタン誘導残基の化合物］ ０℃において、クロロギ酸エチル0.65mlを、実施例４
で得た化合物2gのテトラヒドロフラン50ml溶液（トリエ
チルアミン2.6ml含有）に加える。15分間撹拌後、トリ
エチルアミン塩酸塩をろ去する。Ｌ−メチオニンエチル
エステル塩酸塩2gのテトラヒドロフラン30ml溶液（トリ
エチルアミン1.8ml含有）を作る。室温で15分間撹拌
後、トリエチルアミン塩酸塩をろ去する。この溶液を前
記溶液に０℃を維持しつつ加える。０℃で２時間撹拌
後、室温で24時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去する。再結晶して標記化合
物を得る。これは下記特性を有する。
mp＝98℃ UVスペクトル（CH2Cl2） λmax＝336nm、ξ＝40200 元素分析 計算値 C72.98、H7.96、N9.72、O2.83、S6.49 実験値 C72.95、H7.90、N9.81、O2.90、S6.54 実施例26 ２−［３−（４′−エチルアミノカルボニルフエニル）
−２−プロペン）イリデン−2,2−ジメチルノルボルナ
ン ［式（II）において、R1、R2、R3＝Ｈ、R8＝−CONHC
2H5、Ｚ＝2,2−ジメチルノルボルナンの誘導残基の化合
物］ 実施例２で得た化合物1.5g、カルボニルジイミダゾー
ル1gおよびジクロロメタン25mlの混合物を30℃で15分間
加温する。溶媒留去後、残渣にテトラヒドロフラン25ml
を加える。つぎに、ジエチルアミン1mlを加え、室温で1
5分間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに
溶かす。有機層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をエタノールから再結晶して白色結晶の標記化
合物を得る。これは下記特性を有する。
mp＝136℃ UVスペクトル（CH2Cl2） λmax＝326nm、ξ＝36800 元素分析 計算値 C81.51、H8.79、N4.53、O5.17 実験値 C81.60、H8.74、N4.61、O5.01 （組成物） 製剤例１ 下記組成を有するゲルを製造する。
実施例２の化合物 0.05g エリスロマイシン塩基 4.000g ブチルヒドロキシトルエン 0.050g ヒドロキシプロピルセルロース（ソシエテ・エル・キュ
ル社から「クルセルHFの名で市販」） 2.000g エタノール（95°）適量加えて 100.000g とする。
このゲルは皮ふ病の皮ふまたはざそう（acnｓ）の
皮ふに１日３回適用する。
製剤例２ 下記組成物をカプセル剤に調製する。
実施例１の化合物 0.06g とうもろこしでんぷん 0.060g ラクトース 適量加えて20.300g とする。
使用するカプセルはゼラチン、酸化チタンおよび防腐
剤で構成されている。
乾癬治療中の成人１人に１日３回カプセルを投与す
る。
製剤例３ 下記成分を混合して抗脂漏ローショを調製する。
実施例６の化合物 0.03g プロピレングリコール 5.000g ブチルヒドロキシトルエン 0.100g エタノール（95°） 適量加えて100.000g とする。
このローションは脂漏性有毛頭皮上に１日２回適用す
る。
製剤例４ 下記成分を混合して日焼け止め化粧品組成物を調製す
る。
実施例10の化合物 1g ベンジリデンカンフル 4g 脂肪酸トリグリセリド 31g グリセロールモノステアレート 6g ステアリン酸 2g セチルアルコール 1.2g ラノリン 4.0g 防腐剤 0.3g プロパンジオール 2.0g トリエタノールアミン 0.5g 着香料 0.4g 脱イオン水 適量を加えて100.0g とする。
製剤例５ 下記成分を混合して局所適用ゲルを調製する。
実施例４の化合物 0.05g エタノール 43.00g α−トコフェロール 0.05g カルボポール941 0.05g トリエタノールアミン水溶液（20％） 3.80g 水 9.30g プロピレングリコール適量加えて 100.00g とする。
製剤例６ 下記物質を混合して不溶性の錠剤0.5gを調製する。
実施例３の化合物 0.025g ラクトース 0.082g ステアリン酸 0.003g 精製タルク 0.015g 甘味料 適量 着色剤 適量 米でんぷん 適量を加えて0.500gとする。
製剤例７ 下記組成を有する0.20％溶液を調製する。
実施例20の化合物 0.2g ポリエチレングリコール （分子量400） 80.0g エタノール（95°）適量加えて100.0gとする。
この溶液はざそうの皮ふに１日３回適用する。処置さ
れる症状の重さに応じた６〜12週間の間の適当な期間内
での適用で明白な効果が認められる。
製剤例８ 下記組成を有する抗脂漏クリームを製造する。
ポリオキシエチレンステアレート （オキシエチレン40モル） （アトラス（Atlas）社により商品 名ミルジ（Mirj）52として市販 されている） 4g ソルビトールラウリン酸エステルと ソルビタンラウリン酸エステルの混 合物がオキシエチレン20モルでポ リオキシエチレン化されたもの （アトラス社により商品名トウィー ン（Tween）20として市販されて いる） 1.8g グリセロールモノおよびジステアレ ートの混合物 （ソシエテ・ガット・フォスにより 商品名ゲロール（GELEOL）として市 販されている） 4.2g プロピレングリコール 10.0g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g セト−ステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 適量 ペルヒドロスクアレン 18.0g カプリル酸カプリン酸トリグリセリ ド混合物 （ディナミ・ノベル（Dynamit Nobel）社より商品名ミグリオール （Miglyol）812として市販され ている） 4g Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3g トリエタノールアミン（99％）） 2.5g 実施例26の化合物 0.02g 水 適量加えて100.00g とする。
製剤例９ 下記組成を有する抗脂漏クリームを製造する。
ポリオキシエチレンステアレート （オキシエチレン40モル） （アトラス（Atlas）社により商品名 ミルジ（Mirj）52として市販されて いる） 4g ソルビトールラウリン酸エステルと ソルビタンラウリン酸エステルの混 合物がオキシエチレン20モルでポ リオキシエチレン化されたもの （アトラス（Atlas）社により商品名 トウィーン（Tween）20として市 販されている） 1.8g グリセロールモノおよびジステアレ ートの混合物 （ソシエテ・ガット・フォス（Societe GATTE FOSSE）により商品名ゲロー ル（GELEOL）として市販されている） 4.2g プロピレングリコール 10.0g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g セト−ステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 適量 ペルヒドロスクアレン 18g カプリル酸カプリン酸トリグリセリ ド混合物 （ディナミ・ノベル（Dynamit Nobel）社により商品名ミグリオー ル（Miglyol）812として市販さ れている） 4g ５−アミノ−５−カルボキシ−３−チ アペンタン酸２−ベンジルチオエチ ルアンモニウム塩 3g 実施例26の化合物 0.02g 水 適量加えて100gとする。
製剤例10 下記組成を混合して抗ざそうクリームを調製する。
グリセロールステアレートとポリ エチレングリコール（75モル）の混 合物 （ソシエテ・ガット・フォス（Societe GATTE FOSSE）により商品名ゲロ （Gelot）64として市販されて いる） 15g オキシエチレン６モルでポリオキシ エチレン化された種子油 （ソシエテ・ガット・フォス（Societe GATTE FOSSE）により商品名ラブラ フィーユ・エム（Labrafil M）2130 として市販されている） 8g ペルヒドロスクアレン 10g 着色剤 適量 防腐剤 適量 着香料 適量 チオキソロン 0.4g ポリエチレングリコール400 8g 精製水 58.5g エチレンジアミン四酢酸 ジナトリウム塩 0.05g 実施例４の化合物 0.05g この実施例において実施例４の化合物は同じ割合の実
施例２の化合物と換えることができる。
製剤例11 下記組成を混合して抗脱毛および髪の発育のための頭
髪ローションを調製する。
プロピレングリコール 20g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール400 40g 水 4g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g 実施例４の化合物 0.05g ミンオキシジル 1g 製剤例12 下記組成を混合して髪の発育のためのローションを調
製する。
プロピレングリコール 13.96g ポリエチレングリコール300 40g ポリエチレングリコール1500 32g イソプロパノール 12g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g 実施例20の化合物 0.05g ミンオキシジル 2g 製剤例13 ２つの部分を包含する抗ざそうキット ａ）を下記組成を有するゲルを調製する。
エチルアルコール 48.4g プロピレングリコール 50g カルボポール940 1g ジイソプロパノールアミン（99％） 0.3g ブチルヒドロキシアニソール 0.05g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g トコフェロール 0.1g 実施例20の化合物 0.1g この部分において実施例20の化合物は実施例２の化合
物と換えることができる。
ｂ）下記組成を有するゲルを製造する。
エチルアルコール 5g プロピレングリコール 5g エチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩 0.05g カルボポール940 1g トリエタノールアミン（99％） 1g ラウリル硫酸ナトリウム 0.1g 精製水 75.05g ベンゾイルペルオキシドヒドラート（25％） 12.8g ２つのゲル混合物を使用時に等しい重量を用いて調製
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 47/238 Ｃ０７Ｃ 47/238 47/548 47/548 49/252 49/252 49/798 49/798 57/42 57/42 63/66 63/66 69/618 69/618 69/76 69/76 233/11 233/11 255/34 255/34 Ｃ０７Ｄ 263/10 Ｃ０７Ｄ 263/10 295/18 295/18 493/14 493/14 Ｃ０７Ｈ 13/04 Ｃ０７Ｈ 13/04 // Ａ６１Ｋ 31/045 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/045 ＡＢＦ 31/075 ＡＤＡ 31/075 ＡＤＡ 31/11 ＡＢＥ 31/11 ＡＢＥ 31/12 31/12 31/165 31/165 31/215 31/215 31/275 31/275 31/35 31/35 31/42 31/42 (Ｃ０７Ｄ 493/14 (Ｃ０７Ｄ 493/14 311:00 311:00 317:00） 317:00）

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式： ［式中、R1〜R7は、それぞれ独立して、水素原子または
    低級アルキル基を表わし、 R8は、基−Ｃ≡Ｎ、または下式： （ｉ）−CH2OR9および （式中、R9は、水素原子を表わし、 R10は、水素原子、−OR11基または基 （ここで、ｒ′およびｒ″は、それぞれ独立して、水素
    原子、直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはｒ′は水
    素原子を表わし、ｒ″はアミノ酸の残基を表わし、 R11は、水素原子、アルキル基、または糖の残基を表わ
    す）を表わす）で表わされる化合物のうちの一方に対応
    する基を表わし、 Ｚは、場合により少なくとも１個のメチル基で置換され
    ていてもよい、ノルボルナン、アダマンタン、またはシ
    クロドデカンから誘導される脂環式基を表し、 ａおよびｅは、０、１または２、ｂ、ｃおよびｄは０ま
    たは１であり、 ａ＋ｃ＋ｅ≧１およびｂおよび／またはｄ＝１である］ で示されることを特徴とする不飽和脂環式化合物および
    式（Ｉ）で示される前記化合物の幾何および光学異性体
    およびその塩。
  2. 【請求項２】アルキル基が１〜18個の炭素原子を有し、
    メチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オク
    チル、ドデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルから
    なる群から選ばれることを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚ基が、ノルボルナン、2,2−ジメチルノ
    ルボルナン、アダマンタンまたはシクロドデカンの誘導
    脂環式残基を表わすことを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】下記一般式： ［式中、R1およびR3は水素原子を表し、 R2は水素原子または低級アルキル基を表し R8は基 を表し、 R10は−OR11または を表し、 R11は水素原子、またはアルキル基であり、ｒ′および
    ｒ″は水素原子を表し、 Ｚはノルボルナン、2,2−ジメチルノルボルナンまたは
    アダマンタンの誘導脂環式残基を表す］で示されること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
    項記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記一般式： ［式中、R1、R5、R6、R7およびＲ′7は水素原子を表
    し、 R4は低級アルキル基を表し、 Ｒ′6は水素原子または低級アルキル基を表し、 R8は を表し、 R10は−OR11または を表し、 R11は水素原子、またはアルキル基を表し、 ｒ′は水素原子を表し、ｒ″は低級アルキル基またはア
    ミノ酸残基を表し、 Ｚはノルボルナン、アダマンタン、またはシクロドデカ
    ン誘導脂環式残基を表し、 ｃは０または１である］ で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜３
    項のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】下記一般式： ［式中、R1、R2、R3およびR3′は水素原子を表し、 Ｒ′2は低級アルキル基を表し、 R8は基 を表し、 R11は水素原子、またはアルキル基を表し、 Ｚは2,2−ジメチルノルボルナン誘導脂環式残基を表わ
    す］ で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜３
    項のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】（１）３−［３−（４′−メトキシカルボ
    ニルフエニル）−２−プロペン］イリデン−2,2−ジメ
    チルノルボルナン （２）３−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
    プロペン］イリデン−2,2−ジメチルノルボルナン （３）２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニ
    ル）−２−メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタ
    ン （４）２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
    メチル−２−プロペン］イリデンアダマンタン （５）２−［３−（４′−メトキシカルボニルフエニ
    ル）−２−メチル−２−プロペン］イリデンノルボルナ
    ン （６）２−［３−（４′−カルボキシフエニル）−２−
    メチル−２−プロペン］イリデンノルボルナン （７）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メ
    チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマン
    タン （８）２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,
    3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン （９）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−３−メ
    チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンノルボル
    ナン （10）２−［４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,
    3−ブタジエン）イル］ベンジリデンノルボルナン （11）２−［３−（４′−Ｎ−エチルアミノカルボニル
    フエニル）］−２−メチル−２−プロペン］イリデンア
    ダマンタン （12）４′−（４−エトキシカルボニル−３−メチル−
    1,3−ブタジエン）イルベンジリデンシクロドデカン （13）４′−（４−カルボキシ−３−メチル−1,3−ブ
    タジエン）イルベンジリデンシクロドデカン （14）２−［４′−（６−エトキシカルボニル−1,5−
    ジメチル−1,3,5−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデ
    ンアダマンタン （15）２−［４′−（６−カルボキシ−1,5−ジメチル
    −1,3,5−ヘキサトリエン）イル］ベンジリデンアダマ
    ンタン （16）３−［５−（４′−メトキシカルボニルフエニ
    ル）−４−メチル−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2
    −ジメチルノルボルナン （17）３−［５−（４′−カルボキシフエニル）−４−
    メチル−2,4−ペンタジエン］イリデン−2,2−ジメチル
    ノルボルナン （18）２−［４′−（４−エチルアミノカルボニル−３
    −メチル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダ
    マンタン （19）２−［４′−（４−（２−エチル）ヘキシルアミ
    ノカルボニル−３−メチル−1,3−ブタジエン）イル］
    ベンジリデンアダマンタン （20）２−［４′−（４−（ジ−Ｏ−1,2,3,4−イソプ
    ロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−３−メ
    チル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマン
    タン （21）２−［４′−（４−エトキシカルボニル−1,3−
    ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタン （22）２−［４′−（４−カルボキシ−1,3−ブタジエ
    ン）イル］ベンジリデンアダマンタン （23）２−［４′−（４−（１−エトキシカルボニル−
    ３−メチルチオ）プロピルアミノカルボニル−３−メチ
    ル−1,3−ブタジエン）イル］ベンジリデンアダマンタ
    ン （24）３−［３−（４′−エチルアミノカルボニルフエ
    ニル）−２−プロペン］イリデン−2,2−ジメチルノル
    ボルナン からなる群から選ばれたことを特徴とする、特許請求の
    範囲第１〜６項のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】下記一般式： ［式中、R1〜R7は、それぞれ独立して、水素原子または
    低級アルキル基を表わし、 R8は、基−Ｃ≡Ｎ、または下式： （ｉ）−CH2OR9および （式中、R9は、水素原子を表わし、 R10は、水素原子、−OR11基または基 （ここで、ｒ′およびｒ″は、それぞれ独立して、水素
    原子、直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはｒ′は水
    素原子を表わし、ｒ″はアミノ酸の残基を表わし、 R11は、水素原子、アルキル基、または糖の残基を表わ
    す）を表わす） で表わされる化合物のうち一方に対応する基を表わし、 Ｚは、場合により少なくとも１個のメチル基で置換され
    ていてもよい、ノルボルナン、アダマンタン、またはシ
    クロドデカンから誘導される脂環式基を表し、 ａおよびｅは、０、１または２、ｂ、ｃおよびｄは０ま
    たは１であり、 ａ＋ｃ＋ｅ≧１およびｂおよび／またはｄ＝１である］
    で示されることを特徴とする不飽和脂環式化合物および
    式（Ｉ）で示される前記化合物の幾何および光学異性体
    およびその塩の少なくとも１種を含有することを特徴と
    する化粧用組成物。
  9. 【請求項９】化粧用担体中に化合物を0.0005〜２重量％
    の割合で含有することを特徴とする、特許請求の範囲第
    ８項記載の化粧用組成物。
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