NL8600418A - Onverzadigde cycloalifatische derivaten, tussenprodukten daarvoor, alsmede cosmetische en farmaceutische preparaten, die deze onverzadigde cycloalifatische derivaten bevatten. - Google Patents

Description

N.0. 33.709 * .

Onverzadigde cycloalifatische derivaten, tussenprodukten daarvoor, alsmede cosmetische en farmaceutische preparaten, die deze onverzadigde cycloalifatische derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe onverzadigde cycloalifatische derivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en hun therapeutische en cosmetische gebruik.

De nieuwe onverzadigde cycloalifatische derivaten volgens de uit-5 vinding blijken een activiteit te hebben bij de topicale en systemische behandeling van dermatologische aandoeningen, die in verband staan met een wanorde van de keratinisering (differentiatie-proliferatie), dermatologische of andere aandoeningen met een inflammatore en/of immuno-allergische component, bij de behandeling van degeneratieziekte van 10 bindweefsel alsmede een anti-tumoractiviteit en op het oogheelkundige gebied voor de behandeling van corneopatieën.

Deze nieuwe derivaten vinden eveneens een toepassing als actieve middelen of bestanddelen van cosmetische preparaten.

De onverzadigde cycloalifatische derivaten volgens de uitvinding 15 kunnen worden voorgesteld door formule 1, waarin

Rj tot R7, identiek of verschillend, een waterstofatoom of een kleine alkyl groep voorstellen,

Rg een -CN groep, een oxazolinylgroep of een groep overeenkomende met 20 een van de formules (i) - CH20Rg 25 (Ti) - C-R10

II

o voorstelt, waarin 30 Rg een waterstofatoom, een kleine alkyl groep, een cyclopentylgroep, een cyclohexylgroep of een mono- of polyhydroxyalkylgroep of een tetra-hydropyranylgroep voorstelt, R10 een waterstofatoom, een kleine al kyl groep , de groep -0R^ of de groep

-.J V -* : O

ï τ 2 /T'

-N

5 voorstelt, waarin r' en r", gelijk of verschillend, een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkyl groep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, een alkenylgroep, een cyclopentyl- of cyclohexylgroep, een aryl- of aralkyl groep, eventueel gesubstitueerd voorstelt of tezamen een hetero-10 cyclische ring vormen, of r‘ een waterstofatoom voorstelt en r" een aminozuurrest of glucosamine voorstelt,

Ril een waterstofatoom, een alkyl groep, een kleine mono- of polyhy-droxyalkylgroep of een suikerrest voorstelt, Z een verzadigde monocycloalifatische groep met 8 tot 12 kool stofatomen 15 of een eventueel gesubstitueerde bi- of tricyclische rest voorstelt, waarbij de groep Z geen carbonyl groep bevat, a en e Ö, 1 of 2 voorstellen en b, c en d 0 of 1 voorstellen, met dien verstande, dat 20 a + c + e £ 1 en dat b en/of d = 1 en de geometrische en optische isomeren van deze verbindingen met formule 1, alsmede hun zouten.

Onder een alkylgroep verstaat men volgens de uitvinding groepen 25 met 1 tot 18 koolstofatomen, in het bijzonder methyl-, ethyl-, propyl-, 2-ethyl hexyl-, octyldodecyl-, hexadecyl- en octadecylgroepen.

Onder een kleine alkylgroep verstaat men groepen met 1 tot 4 koolstofatomen, in het bijzonder methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butyl groepen.

30 Wanneer de groepen Κχ tot R7 een kleine alkylgroep voorstel len, zijn zij bij voorkeur een methyl groep.

Onder een arylgroep verstaat men een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of fluor-atoom, een hydroxyl groep, of een kleine alkoxygroep, bij voorkeur me-35 thoxy, ethoxy of isopropoxy.

Als aralkyl groep kan men de benzyl groep, alsmede de fenetylgroep, eventueel gesubstitueerd met een hydroxyl groep of een kleine alkoxygroep, vermelden.

Onder een alkenylgroep verstaat men een onverzadigde groep met 2 40 tot 18 koolstofatomen, bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen, in het bij- Γ. -¾ n •'i 1 ί fi ï-j i v -i j <0 i » 3 zonder de propenyl-, butenyl- en isopentenylgroep.

Onder een kleine monohydroxyalkylgroep verstaat men groepen met 2 of 3 kool stofatomen, in het bijzonder de 2-hydroxyethyl- en 2-hydroxy-propy1 groep.

5 Onder een polyhydroxyalkylgroep verstaat men een groep met 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxyl groepen, zoals de 2,3-dihydroxypropyl-, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentylgroep en de pen-taerytritol rest.

Wanneer de groepen r' en r" tezamen een heterocyclische ring vor-10 men, kunnen zij de piperidino-, piperazino-, morfolino-, pyrrolidino-of 4-(2-hydroxyethyl)piperazinogroep zijn.

Onder de uitdrukking "suikerrest" verstaat men een groep afgeleid van een suiker zoals glucose, mannitol, erytritol of galactose.

Volgens de uitvinding is de groep Z bij voorkeur een cycloalifati-15 sche rest afgeleid van norbornaan, 2,2-dimethylnorbornaan, adamantaan en cyclododecaan.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zouten verkeren, kan het zinzkouten, al kalimetaal- of aardalkalimetaal zouten of van een organisch amine hetreffen, wanneer zij ten minste een 20 vrije zuurgeop dragen, zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraten, broomhydraten of citraten, wanneer zij ten minste een aminegroep dragen.

Onder de verbindingen met formule 1, die volgens de uitvinding bijzonder de voorkeur verdienen, kan men die vermelden, die overeenko-25 men met de formules 2 waarin en R3 een waterstofatoom voorstellen, R2 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstelt, R3 de groep 30 - C-R10

II

0 35 voorstelt, waarbij R10 0R11 of « ί 4 /Γ'

-N

5 voorstelt, waarbij

Ril een waterstofatoom, een kleine alkyl- of hydroxyalkylgroep, is en r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkyl groep voorstellen, en 10 Z een cycloalifatische rest voorstelt afgeleid van norbornaan, 2,2-di-methylnorbornaan of adamantaan. formule 3, waarin

Rl, Rg, Rg, R7 en R'7 een waterstofatoom voorstellen, 15 R4 een kleine alkyl groep voorstelt, R'g een waterstofatoom of een kleine alkyl groep voorstelt,

Rg de groep - C-R10

20 I

0 voorstelt, waarbij R10 "0R11 of 25 /Γ'

-N

\ pil 30 voorstelt, waarbij

Ril een waterstofatoom, een alkyl groep, een kleine hydroxyalkylgroep of een suikerrest voorstelt, r' een waterstofatoom voorstelt en r" een kleine alkyl groep of een aminozuurrest voorstelt, 35 Z een cycloalifatische rest afgeleid van norbornaan, adamantaan of cy-clododecaan voorstelt en c 0 of 1 is. formule 4, waarin 40 Ri en R5 een waterstofatoom voorstellen, «* ·. , · * . T s * · » *3 \'Λ ·»**. * JJ j o i * 5 R4 een kleine alkyl groep voorstelt, R8 de groep - C-0Rn 5 1 0 voorstelt, waarin

Rxj een waterstofatoom, een kleine alkyl groep of hydroxyalkylgroep 10 voorstelt, en Z een cycloalifatische rest afgeleid van adamantaan voorstelt, formule 5, waari n

Rj, R£» R3 en R*3 een waterstofatoom voorstellen, 15 R*2 een kleine alkyl groep voorstelt, r8 de groep - C-ORn

II

20 0 voorstelt, waarin R^X een waterstofatoom, een kleine alkyl- of hydroxyalkylgroep voorstelt, en 25 Z een cycloalifatische rest afgeleid van 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

Onder de verbindingen met formule 1 kan men de volgende vermelden: 3-[3-(4'-methoxycarbonylfenyl)-propeen-2]-y1i deen- 2,2-dimethylnorbornaan, 30 3-[3-(4'-carboxyfenyl)-propeen-2]-ylideen-2,2-dimethylnorbornaan, 2-[3-(41-methoxycarbonylfenyl}-2-methylpropeen-2]-ylideenadamantaan, 2-[3-(4'-carboxyfenyl)-2-methylpropeen-2]-yli deenadamantaan, 2-[3-(4‘-methoxycarbonylfenyl)-2-methylpropeen-2]-ylideennorbornaan, 2-[3-(4‘-carboxyfenyl)-2-methylpropeen-2]-ylideennorbornaan, 35 4,-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-l,3]-yl- 2-benzyli deenadamantaan, 4'-[4-carboxy-3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 4'-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-l,3]-yl-2-benzylideennorbornaan, 4'-[4-carboxy-3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzylideennorbornaan, 40 2-[3-(4'-N-ethylaminocarbonylfenyl)-2-methylpropeen-2]- 6 ylideenadamantaan, 4'-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadi een-1,3]-yl-benzylidèencyclododecaan, 41-[4-carboxy-3-methylbutadi een-1,3]-yl-benzyli deencyclododecaan, 5 4'-[6-ethoxycarbonyl-1,5-dimethylhexatrieen-1,3,5]-yl- 2- benzyli deenadamantaan, 41-[6-carboxy-l,5-dimethylhexatri een-1,3,5]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 4.' -[3-(4' -ethoxycarbonyl fenyl) -propeen-2]-yl -benzyl i deenadamantaan, 41-[3-(4’-carboxyfenyl)-propeen-2]-yl-2-benzylideenadamantaan, 10 3-[5-(4'-methoxycarbonylfenyl )-4-methylpentadieen-2,4]-ylideen- 2.2- dimethylnorbornaan, 3- [5-(4'-carboxyfenyl)-4-methylpentadieen-2,4]-ylideen- 2.2- dimethylnorbornaan, 4'-[4-ethylami nocarbonyl-3-methyl butadieen-1,3]-yl -15 2-benzyli deenadamantaan, 4'-[4-(2-ethyl hexyl ami nocarbonyl-3-methylbutadi een-1,3]-yl- 2- benzylideenadamantaan, 41-[(4-di-0-1,2,3,4-i sopropyli deen)-D-galactopyranosyloxy- 3- methylbutadi een-1,3]-yl-2-benzylideenadamantaan, 20 41 -[4-ethoxycarbonylbutadi een-1,3]-yl-2-benzylideenadamantaan, 4'-[4-carboxybutadieen-l,3]-yl-benzylideenadamantaan, 4'-[4-(1-ethoxycarbonylmethylthio-3)-propyl ami nocarbonyl- 3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 3-[3-(41-ethylami nocarbonylfenyl)-propeen-2]-yli deen-25 2,2-dimethylnorbornaan.

Verschillende synthesewerkwijzen kunnen overwogen worden voor het verkrijgen van de verbindingen met formule 1. Deze werkwijzen zijn de volgende: A - Eerste werkwijze 30 Deze werkwijze bestaat uit het condenseren van een verbinding met formule 7 met een verbinding met formule 8.

Volgens deze werkwijze kunnen de verschillende groepen van de verbinding met formule 8 de betekenissen krijgen, die hiervoor voor de algemene formule 1 zijn gegeven, waarbij Rs niet -C(-0)kan 35 voorstellen, waarbij R^q een waterstofatoom of een alkyl groep voorstelt.

stelt een triarylfosfoniumgroep met de formule

-P[X]3V

40 7 voor, waarin X aryl is en Y een anion van een organisch of anorganisch zuur, of een dialkoxyfosfinylgroep met de formule -|W 2 5 0 waarbij I alkoxy is.

Wanneer Aj 10 -Ρ[Χ]3®ΥΘ voorstelt, wordt de condensatie uitgevoerd bij aanwezigheid van een alkalimetaalalkanolaat, zoals natriummethanolaat, of bij aanwezigheid van een eventueel met een alkyl gesubstitueerd alkyleenoxide, in een 15 oplosmiddel zoals dichloormethaan of dimethylformamide. De reactietem-peratuur ligt tussen omgevingstemperatuur en de kooktemperatuur van het reactiemengsel.

Wanneer Ai 20 - p m2 o voorstelt, wordt de condensatie uitgevoerd bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmid-25 del, bijvoorbeeld natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxyethaan of eveneens in een alkanolaat, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, in een temperatuur! nterval tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel. De condensatie kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van een an-30 organische base, zoals kaliumhydraxide of natriumhydroxide, in een organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. Men kan aan het reactiemengsel een kroonether toevoegen, die het in de base aanwezige metaal-kation in complexvorm kan brengen, hetgeen het mogelijk maakt de sterkte ervan te vergroten. Deze werkwijze is zeer in het bijzonder geschikt 35 voor de synthese van verbindingen met formule 2.

B - Tweede werkwijze

Deze werkwijze bestaat uit het condenseren van een verbinding met formule 9 met een verbinding met formule 10.

Volgens deze werkwijze kunnen de verschillende groepen van de ver-40 bindingen met de formules 9 en 10 de betekenissen aannemen, die hier- * ί 8 voor voor de algemene formule 1 zijn gegeven, waarbij Rg evenwel geen -C(=0)-R^ kan voorstellen, waarbij R]_g een waterstofatoom of een alkyl groep voorstelt.

In de formules 9 en 10 stelt A of B een oxogroep voor en stelt de 5 andere dan een triarylfosfoniumgroep met de formule -ρΜ3®υθ voor, of een dialkoxyfosfinylgroep met de formule 10 - I [Z]2 0 voor, waarbij X, Y en Z dezelfde betekenissen hebben, zoals hiervoor 15 aangegeven voor de eerste werkwijze.

De omstandigheden van de condensatiereactie zijn dezelfde als die beschreven voor de eerste werkwijze als functie van de betekenissen van . A en B.

C - Derde werkwijze 20 Deze werkwijze bestaat uit het condenseren van een verbinding met de algemene formule 11 met een verbinding met formule 12.

Volgens deze werkwijze kunnen de verschillende groepen van de verbindingen met de formules 11 en 12 de betekenissen aannemen, die hiervoor voor de algemene formule 1 zijn gegeven, waarbij Rg evenwel geen 25 -C(=0)-Rn kan voorstellen, waarbij R^g een waterstofatoom of een alkyl groep voorstelt.

In een van de formules 11 en 12 stelt A of B een oxogroep voor en stelt de andere dan een triarylfosfoniumgroep met de formule 30 -Ρ[Χ]3®ΥΘ of een dialkoxyfosfinylgroep met de formule - { C«2 35 0 voor, waarbij X·, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor aangegeven.

De omstandigheden van de condensatiereactie zijn dezelfde als die 40 hiervoor beschreven voor de eerste werkwijze als functie van de beteke- * Λ 9 nissen van A en B.

Deze werkwijze is zeer in het bijzonder geschikt voor de bereiding van de verbinding met de formules 3 en 4.

De verbindingen verkregen volgens de hiervoor beschreven werkwij-5 zen, kunnen functionele modificatie van de substituent Rg ondergaan, bijvoorbeeld de verzeping van een carbonzuurester of de reductie van de carbonzuurestergroep tot de hydroxymethyl groep. De hydroxymethyl groep kan eveneens geoxideerd worden tot een formyl groep, ofwel veresterd of veretherd worden. Anderzijds kan een carboxyl groep worden omgezet tot 10 een zout, een ester, een amide, een alcohol, een acetyl groep of een overeenkomstig zuurchloride. Een carbonzuurestergroep kan worden omgezet tot een acetyl groep. De acetyl groep kan worden omgezet tot een secundaire alcohol groep door reductie en de secundaire alcohol groep kan zelf gealkyleerd of geacyleerd zijn. Al deze functionele modificaties 15 kunnen worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende uitvoeringsvormen.

De verbindingen met de formule 1 worden verkregen in de vorm van cis/trans-mengsels, die men op bekende wijze kan scheiden tot de eisen trans-verbindingen of geheel tot de transverbindingen kan isomerise-ren.

20 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op tussenpro- dukten van de synthese met formule 6, waarin

Rl een waterstofatoom voorstelt,

Rg -CH2OH of de groep 25 - C-Rjg

II

o 30 voorstelt, waarbij R^q een waterstofatoom of een kleine alkyl of de groep -0R^ voorstelt, waarbij R-^ een waterstofatoom of een alkyl groep voorstelt, en Z een cycloalifatische rest afgeleid van adamantaan, norbornaan of cy-35 clododecaan voorstelt.

Onder de verbi ndi ngen met formule 6 kunnen vermeid worden: 2-[41-ethoxycarbonyl]-benzyli deenadamantaan, 2-[41-carboxy-]-benzyli deenadamantaan, 2-C41-formyl]-benzyli deenadamantaan, 40 2-[4'-ethoxycarbonyl]-benzylideennorbornaan, 10 2-[4'-formylί-benzylideennorbornaan, 2-[41-ethoxycarbonyl]-benzylideencyclododecaan, 2-[4'-hydroxymethyl]-benzyli deencyclododecaan, 2-[41-formyl]-benzyli deencyclododecaan, 5 2-[4'-methyl carbonyl]-benzy1i deenadamantaan.

Deze verbindingen vinden, behalve dat zij tussenprodukten zijn, een toepassing op het cosmetische gebied als actieve of bestanddeel van anti-zonpreparaten.

Volgens de uitvinding heeft men vastgesteld, dat de verbindingen 10 met formule 1 bijzonder goed geschikt zijn voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, die verband houden met een wanorde van de keratinisering (differentiatie-proliferatie) alsmede dermatologische of andere aandoeningen met een met een inflammatore en/of immuno-allergi-sche component, in het bijzonder voor de behandeling van gewone, mee-15 eterachtige of polymorfe acne's, ouderdoms- of zonne-acne's en medicamenteuze of beroepsacne's, uit gebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere moeilijkheden van de keratinisering en in het bijzonder de ichtyosen en ichtyosiforme toestanden, de ziekte van Darier, palma-plantaire keratodermieën, leucoplasieën en leucoplasiforme 20 toestanden, vlakke huiduitslag, alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatologische proliferates; zij zijn eveneens actief tegen rheumatofde psoriasis. Deze verbindingen kunnen eveneens een toepassing vinden op het oogheelkundige gebied, in het bijzonder bij de behandeling van corneopatieën en voor de behandeling van ato-25 pie, zowel van de huid als van de ademhaling. De uitvinding is dus eveneens gericht op geneesmiddel preparaten, die de verbindingen met formule 1 bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op een nieuwe geneesmiddel samenstel ling, die in het bijzonder bestemd is 30 voor de behandeling van de hiervoor vermelde aandoeningen, met het kenmerk, dat zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 1 en/of een van de isomeren ervan en/of een van de zouten ervan bevat.

Men neemt een goede activiteit van de verbindingen volgens de uit-35 vinding over een zeer ruim verdunningstraject waar; men kan in het bijzonder concentraties aan werkzame verbinding gebruiken van 0,0005 tot 2 gew.%. Het is vanzelfsprekend mogelijk hogere concentraties te gebruiken, wanneer dit noodzakelijk is voor een bijzondere therapeutische toepassing; evenwel liggen de voorkeursconcentraties aan werkzaam prin-40 cipe tussen 0,01 en 1 gew.%.

11 . Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding langs orale weg wor den gebruikt, verkeren zij doelmatig in de vorm van zalven, gelen, cremes, pommades, poeders, tincturen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, spray's, zegels of doordrenkte tampons. De verbindingen vol-5 gens de uitvinding worden met niet toxische inerte, in het algemeen vloeibare of pasteuze dragers, geschikt voor de behandeling langs topical e weg, gemengd.

Men kan voordelig oplossingen gebruiken van ongeveer 0,01 tot 0,3 gew.% werkzame stof en cremes met ongeveer 0,02 tot 0,5% actieve stof. 10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen langs enterale weg gebruikt worden. Langs orale weg dient men de verbindingen volgens de uitvinding in een hoeveelheid van ongeveer 2 /ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht toe; een overmatige posologie kan zich uiten in de vorm van een hypervitaminose A, die aan haar symptomen herkenbaar 15 is. De noodzakelijke dosis kan in een of twee toedieningen worden gegeven. Voor de toediening langs orale weg zijn geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, gelatinecapsules, dragee's, siropen, suspensies, emulsies, oplossingen, poeders, granules; een toedieningswijze, die de voorkeur verdient, bestaat uit het gebruik van gelatinecapsules, die 20 0,1 mg tot ongeveer 1 mg werkzame stof bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen langs parenterale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of suspensies voor perfu-sies of intraveneuze of intramusculaire injecties. In dat geval dient men de verbindingen volgens de uitvinding in een hoeveelheid tussen on-25 geveer 2 /ug en 2 mg per dag en per kg lichaamsghewicht toe; een toedieningswijze, die de voorkeur verdient, bestaat uit het gebruiken van oplossingen of suspensies, die ongeveer 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof per ml bevatten.

De aanvaardbare farmaceutische drager kan bestaan uit water, gela-30 tine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, Arabische gom, polyalkyleengly-colen, magnesiumstearaat. De tabletten, poeders, dragee's, granules of gelatinecapsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen, poedervormige dragers bevatten. De oplossingen, cremes, suspensies, emulsies, of siropen kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen, verdikkingsmiddelen bevatten.

35 Bij de behandeling van wanorden van de keratinisering werken de verbindingen volgens de uitvinding, gebruikt in de hiervoor gedefinieerde geneesmiddel preparaten, onder het vergroten van de folliculaire epitheliale produktie van de niet aangehechte cellen, waarbij dus de inhoud van de acneachtige meeëter wordt opengebroken en afgevoerd.

40 Deze verbindingen verminderen de omvang van de smeerklieren en remmen 12 ten dele de sebumafschei ding.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegediend .langs oculaire weg in de vorming van oplossingen of dispersies (oogwaters).

5 De verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding vinden even eens toepassing op het cosmetische gebied, in het bijzonder op de lichaams- en capillaire hygiëne en in het bijzonder bij behandeling van huid met acneneiging, seborrhoe en haaruitval en voor het weer aangroeien van het haar alsmede voor de behandeling van fysiologisch droge 10 huid. Tenslotte hebben zij een preventief en curatief vermogen tegen schadelijke invloeden van de zon.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuw cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met formule 1 en/of een 15 van de isomeren ervan en/of een van de zouten ervan bevat; dit preparaat kan in de vorm van lotions, gelen, cremes, zepen, shampoo's op dergelijke verkeren.

De concentratie aan verbinding met formule 1 in deze cosmetische preparaten ligt tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 20 1 gew.% betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte of zelfs farma-codynamisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder hydrateringsmiddelen zoals ureum, thiomorfolinon en derivaten daarvan, anti-seborrhoemiddelen, zoals S-carboxymethylcysteine, S-ben-25 zylcysteamine, hun zouten en hun derivaten en tioxolon ofwel benzoyl-peroxide; antibiotica, zoals erytromycine en esters ervan, neomycine, tetracyclinen of polymethyleen-4,5-isothiazolinonen; middelen voor het begunstigen van het opnieuw groeien van haar, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidineoxide-3) en derivaten daarvan, 30 Diazoxide (7-chloor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazinedioxide-l,l) en Phenytonine (5,5-difenylimidazolidinedion-2,4); steroide-achtige of niet steroide-achtige anti-inflammatore middelen; carotenoiden en in het bijzonder β-caroteen; antipsoriasismiddelen zoals antraline en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetraynoië- en 5,8,11-eicosa-35 triynoëzuren, esters en amiden ervan.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, vochtregelingsmiddelen, pH-rege-1ingsmiddelen, middelen voor het regelen van de osmotische druk, emul-geermiddelen, UV-B- en UV-A-filters en antioxydatiemiddelen, zoals 40 α-tocoferol, butylhydroxyanisool of butylhydroxytolueen, bevatten.

13

Bereiding van de uitganqsprodukten Voorbeeld A

Bereidi ng van 2-[41 -ethoxycarbonyl Ibenzyl ideen-adamantaan Verbinding met formule 6, waarin H is, Rg -CO2C2H5 5 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men voegt druppelsgewijze in 30 min. 40 g diethyl 4-ethoxycarbo-nylbenzylfosfonaat toe aan 6,4 g natriumhydride in 60 cm·* tetrahydrofu-ran, die 0,5 g 1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecaan bevatten. Men roert gedurende 1 uur. De temperatuur van het reactiemengsel stijgt van 18 10 tot 30°C.

Men voegt in 1 uur 20 g 2-adamantanon opgelost in 100 cm·* tetrahy-drofuran toe. Men roert gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur en daarna voegt men 50 cm·* water toe. Het react iemengsel wordt met ether geëxtraheerd en de organische fase wordt boven natriumsulfaat ge-15 droogd. Na verdamping van het oplosmiddel wordt het residu door chroma-tografie over silicagel (elueermiddel: tolueen) gezuiverd.

Men verkrijgt 14 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 60eC

20 UV-spectrum (chloroform): ^max: 284 nm £ : 13100

Elementairanalyse: C H 0 berekend: 81,04 8,16 10,79 25 gevonden: 81,01 8,14 10,89

Voorbeeld B

Bereiding van 2-C4‘-carboxy]benz,yli deen-adamantaan

Verbinding met formule 6, waarin Rj H is, Rg -C00H is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

3Q Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld A onder terugvloeikoeling gedurende 1 uur bij aanwezigheid van een oplossing van 2N natriumhydroxide in ethanol. Na afkoeling verdampt men het oplosmiddel, zuurt aan en wast het neerslag met water. Na herkristallisatie uit aceton bezit het verkregen produkt de 35 volgende eigenschappen: smeltpunt: 236°C

UV-spectrum (chloroform): ^max: 286 nm Z : 17300

Elementairanalyse: 40 C H 0 14 berekend: 80,56 7,51 11,92 gevonden: 80,36 7,49 11,87

Voorbeeld C

Bereiding van 2-[41-formyljbenzylideen-adamantaan 5 Verbinding met formule 6, waarin H is, Rg -OHO is en Z

een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men voegt 15 g van de bij voorbeeld A verkregen verbinding toe aan de 3 g lithiumaluminiumhydride in 200 cm^ ether.

Men roert gedurende 1 uur bij 30°C. Men koelt tot -30°C af en men 10 voegt 100 cm^ ethyl acetaat en 200 cm^ water toe.

Men filtreert over Celite, wast de waterige fase met ethyl acetaat en droogt de organische fase boven natriumsulfaat. Het oplosmiddel wordt verdampt en het residu wordt opnieuw in 100 cm^ ether opgelost. Men voegt 30 g mangaandioxide toe en men roert gedurende een nacht bij 15 omgevingstemperatuur.

Men filtreert over Celite, verdampt het oplosmiddel en herkristal-liseert uit ethanol.

Men verkrijgt 3 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit:

20 smeltpunt: 78°C

UV-spectrum (chloroform): ^max: 308 nm £ : 14300

Elementalranalyse: C H 0 25 berekend: 85,67 7,98 6,34 gevonden: 85,48 8,01 6,60

Voorbeeld D

Bereiding van 2-[4l-ethox.ycarbon.yl]benz,ylideen-norbornaan Verbinding met formule 6, waarin Rj_ H is, Rg CO2C2H5 30 is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt volgens dezelfde werkwijze verkregen zoals die bij voorbeeld A beschreven, echter onder vervanging van 2-adamanta-non door norkamfer.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door chromatografie over si-35 licagel (elueermiddel: hexaan-ethylacetaat:9-l).

Het bezit de volgende eigenschappen: UV-spectrum (CHC13) : Amax: 293 nm t : 24800

Voorbeeld E

40 Bereiding van 2-[4'-formyl]benz,ylideen-norbornaan * \ » j 15

Verbinding met formule 6, waarin Rj H is, Rg -CHO is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt, verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld C, waarbij de verbinding van voor-5 beeTd A vervangen wordt door de verbinding van voorbeeld D.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (elueermiddel: hexaan-ethylacetaat: 9-1).

Voorbeeld F

Bereiding van 2-C41 -ethox.ycarbonyl Ibenzyl ideen-cycl ododecaan 10 Verbinding met formule 6» waarin H is, Rg -CO2C2H5 is en Z een rest afgeleid van cyclododecaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven bij voorbeeld A, evenwel onder vervanging van

2-adamantanon door cyclododecanon. Het verkregen produkt wordt door 15 herhaalde herkristallisaties uit ethanol gezuiverd. Het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 55°C

UV-spectrum (CHCl3) : ^ max: 282 nm t : 15600 20 Elementairanalyse: C H 0 berekend: 80,49 9,76 9,76 gevonden: 80,38 9,86 9,75

Voorbeeld 6 25 Bereiding van 2-[4'-hydroxymethylIbenzylideen-cyclododecaan

Verbinding met formule 6, waarin R]_ H is, Rg -CH2OH is en Z een rest afgeleid van cyclododecaan voorstelt.

Men suspendeert 1 g lithiumaluminiumhydride in 70 cm3 ether. Men voegt druppelsgewijze bij ongeveer 10°C een oplossing van 8 g van de in 30 voorbeeld F verkregen verbinding aan 20 cm^ ether toe. Men roert gedurende een uur bij omgevingstemperatuur, daarna voegt men langzaam 20 cm^ ethylacetaat en enkele cm^ water toe. Men filtreert over Celite, daarna destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk. Het residu wordt door chromatografie over silicagel (elueermtddel: hexaan-35 ethylacetaat 9-1) gezuiverd. Na herkristallisatie uit hexaan verkrijgt men 5,5 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit:

smeltpunt: 68°C

UV-spectrum (CHCl3) : ^max: 254 nm 40 1 : 14400 16

Elementairanalyse:

C Η O

berekend: 83,92 10,49 5,59 gevonden: 84,11 10,46 5,84

5 Voorbeeld H

Bereiding van 2-[4,-formyl]benzylideen-cvclododecaan

Verbinding met formule 6, waarin H is, Rg -CHO is en Z een rest afgeleid van cyclododecaan voorstelt.

Men roert gedurende 18 uren bij omgevingstemperatuur een mengsel 10 van 5,4 g van de in voorbeeld G verkregen verbinding en 11 g mangaandioxide geactiveerd in 100 cm3 ether. Men filtreert over Celite en men verdampt het oplosmiddel. Na herkristallisatie uit hexaan verkrijgt men 5 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 58°C

15 UV-spectrum (CHCI3) : ^max: 302 nm ε : 16600

Elementairanalyse: C H 0 - berekend: 84,51 9,86 5,63 20 gevonden: 84,55 9,83 5,84

Voorbeeld I

Bereiding van 2-[4'-methylcarbonyljbenzylideen-adamantaan

Verbinding met formule 6, waarin Rj H is, Rg COCH3 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

25 Men suspendeert onder argon 20 g van de bij voorbeeld B verkregen verbinding in 150 cm3 tetrahydrofuran. Men koelt tot 0°C af en men voegt langzaam 93 cm3 1,6 mol air methyl lithium toe. Men laat de temperatuur langzaam stijgen. Men koelt opnieuw tot 0°C en men voegt druppelsgewijze 65 cm3 chloortrimethylsilaan en daarna 35 cm3 IN zoutzuur 30 toe. Men verdunt met 150 cm3 water en men extraheert met ether. Men droogt de organische fase en verdampt het oplosmiddel. Men verkrijgt 19,9 g van het produkt, dat uit een mengsel van ethanol en water her-kristalliseerd wordt. Het herkristalliseerde produkt bezit de volgende eigenschappen:

35 smeltpunt: 72°C

UV-spectrum (chloroform): ^max: 298 nm £ : 17800

Elemental ranalyse: C H 0 40 berekend: 85,71 8,27 6,02 ** ' ^ Λ * | « ·> . ' - ‘ ' ' > ï 17 gevonden: 85,21 8,30 6,30

Bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding Voorbeeld I

Bereiding van 3-[3-(4‘-inethoxycarbony]fenyl )-propeen-2]-5 yl ideen-2 ,2-dimethy1 norbornaan

Verbinding net formule 2, waarin R^, R£ en R3 H zijn, R3 -CO2CH3 is en Z een rest afgeleid van 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

Men koelt een suspensie van 30 g van het bromide van 2,2-dimethyl-10 3-trifenylfosfohioethylideenbicyclo[2,2,l]heptaan in 600 cm3 watervrije ether tot -70°C.

Men voegt 68 cm3 van een 1,6 molaire oplossing van butylüthium en 150 cm3 tetrahydrofuran toe. Men laat langzaam de temperatuur tot 0°C stijgen. Men koelt opnieuw tot -70°C en voegt in 20 min. 10 g 4-metho-15 xycarbonylbenzaldehyd opgelost in 50 cm3 tetrahydrofuran en 50 cm3 ether toe.

Men laat langzaam opnieuw op omgevingstemperatuur komen en men voegt 50 cm3 verdund azijnzuur toe. De organische fase wordt gedecanteerd, met waterstofcarbonaat houdend water en daarna met water gewas-20 sen en boven natriumsulfaat gedroogd. Na verdamping van het oplosmiddel wordt het residu gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel: hexaan-ethylacetaat 99-1).

Men verkrijgt 4 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit:

25 smeltpunt: 128°C

UV-spectrum (chloroform): ^max: 333 nm £ : 35500

Elementairanalyse: C H 0 30 berekend: 81,04 8,16 10,79 gevonden: 81,20 8,29 10,66

Voorbeeld II

Bereiding van 3-[3-(4‘-carboxyfenyl)-propeen-2]-,ylideen-2,2-dimethylnorbornaan 35 Verbinding met formule 2, waarin Rj, Rg en R3 H zijn, Rg -C00H is en Z een rest afgeleid van 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

Onder terugvloeikoeling verhit men gedurende 1 uur een oplossing van 1,2 g van de bij voorbeeld I verkregen verbinding in 30 cm3 ethanol en 3 cm3 2N natriumhydroxide.

40 Men verdampt het oplosmiddel, zuurt aan en wast het neerslag met

J

18

water. Door herkristallisatie uit 20 cm^ aceton verkrijgt men 0,2 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 226°C

UV-spectrum (methanol) : ^max: 319 nm 5 1 : 38000

Elementairanalyse: C H 0 berekend: 80,81 7,85 11,33 gevonden: 80,82 7,80 11,09

10 Voorbeeld III

Bereiding van 4l-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-l,3]-yl-benzylideenadamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, R^, Rg, R7 en R17 H zijn, R15 -CH3 is, Rg -CO2C2H5 is en Z een rest 15 afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men voegt 3,85 g diethyl 3-ethoxycarbonyl-2-methylpropeen-2-ylfos-fonaat toe aan een suspensie van 1,5 g fijngemaakt kaliumhydroxide in 10 cm3 tetrahydrofuran.

Na een contact van 10 min. voegt men 3 g van de bij voorbeeld C 20 verkregen verbinding toe. Men roert gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur en daarna verdunt men met 100 cm^ tolueen. Men filtreert over Celite en daarna dampt men het filtraat in.

Men herkristalliseert het verkregen produkt uit ethanol en men wint 3 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen be-25 zit:

smeltpunt: 76°C

UV-spectrum (CHC13) : ^max: 340 nm t : 35400

Elementairanalyse: 30 C H 0 berekend: 82,83 8,34 8,82 gevonden: 83,04 8,04 9,05

Voorbeeld IV

Bereiding van 4l-[4-carboxy-3-methylbutadieen-l ,3]yl-35 2-benzyli deen-adamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, Rg, R7 en R17 H zijn, R'g -CH3 is, Rg -C00H is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding 40 van voorbeeld III volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals beschreven bij ' , ] ·' . ; I Ό 19 voorbeeld II.

Na herkristallisat ie uit een mengsel van aceton en hexaan bezit het verkregen produkt de volgende eigenschappen: smeltpunt: 218°C

5 UV-spectrum (CHCI3) ; ^ max: 342 nm t :36250

Elementairanalyse: C H 0 berekend: 82,59 7,83 9,56 10 gevonden: 81,84 7,50 9,36

Voorbeeld V

Bereiding van 2-Γ3-(41-methoxycarbonylfenyl)-2-methy1propeen-2]-ylideen-adamantaan

Verbinding met formule 2, waarin Rj en Rg H zijn, Rg -CH3 15 is, Rg -CO2CH3 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven bij voorbeeld A, evenwel onder vervanging van diethyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door diethyl 3-[4-methoxycarbo-20 nylfenyl)-2-methylpropeen-2-yl fosfonaat.

Het verkregen produkt wordt door chromatografie over silicagel gezuiverd (elueermiddel: hexaan-ethylacetaat 9:1). Het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 56-58°C

25 UV-spectrum (CHCI3) : ^max: 310 nm £ : 18100

Elementalranalyse: C H 0 berekend: 81,95 8,13 9,92 30 gevonden: 81,88 8,15 10,03

Voorbeeld VI

Bereiding van 2-[3-(4l-carboxyfenyl)-2“methyTpropeen]-ylideen-adamantaan

Verbinding net formule 2, waarin Rj en R3 H zijn, R2 -CH3 35 is, Rg -CQ0H is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld V volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven bij voorbeeld II.

Na herkristallisatie uit azijnzuur bezit het verkregen produkt de 40 volgende eigenschappen: 20

smeltpunt: 188°C

UV-spectrum (CHC13) : ^max: 313 nm t : 19400

Elementairanalyse: 5 C H 0 berekend: 81,78 7,84 10,38 gevonden: 81,67 7,98 10,29

Voorbeeld VII

Bereiding van 2"[3-(4l-methoxycarbonylfenv1)-2-meth,ylpropeen-2~l-10 ,y1 ideen-norbornaan

Verbinding met formule 2, waarin Rj en R3 H zijn, Rg -CH3 is, Rg -CO2CH3 is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm 15 zoals die beschreven bij voorbeeld A, evenwel onder vervanging van diethyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door diethyl 3-[4-methoxycarbo-nylfenyl)-2-methyl propeen-2-ylfosfonaat en 2-adamantanon door norkam-fer.

Het verkregen produkt wordt door chromatografie over silicagel ge-20 zuiverd (elueermiddel: hexaan-ethylacetaat 9-1).

Voorbeeld VIIII

Bereiding van 2-[3-(4l-carboxyfen,yl )-2-methyIpropeen-2]-yl ideen-norbornaan

Verbinding met formule 2, waarin Rj en R3 H zijn, R2 CH3 25 is, Rg COOH is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

_ Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld VII volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven bij voorbeeld II.

Na twee herkristallisaties uit aceton bezit het verkregen produkt 30 de volgende eigenschappen: smeltpunt: 221°C

UV-spectrum (CHCI3) : λ max: 323 nm 6 : 23800

Elementairanalyse: 35 C H 0 berekend: 80,56 7,51 11,92 gevonden: 80,47 7,54 11,87

Voorbeeld IX

Bereiding van 4'-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-1,3]-40 yl-2-benzylideen-norbornaan 21

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, R^, Rg, R7 en R*7 H zijn, R'5 -CH3 is, Rg -COgCgHg is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm 5 zoals die beschreven bij voorbeeld III, evenwel onder vervanging van de verbinding van voorbeeld C door de verbinding van voorbeeld E.

Na herkristallisatie uit ethanol bezit de verkregen verbinding de volgende eigenschappen: smeltpunt: 58°C

10 UV-spectrum (CHClg) : λ max: 348 nm S. : 28300

Elementai ranalyse: C H 0 berekend: 81,95 8,13 9,92 15 gevonden: 82,04 8,15 9,97

Voorbeeld X

Bereiding van 4l-[4-carbox.y-3-meth,ylbutadieen-l ,3]-yl- 2-benzylideen-norbornaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, R]_, Rg, Ry en 20 R‘7 H zijn, R'g -CH3 is, Rg -COOH is en Z een rest afgeleid van norbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld IX volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals beschreven bij voorbeeld II.

25 Na herkristallisatie uit aceton bezit de verkregen verbinding de volgende ei genschappen: smeltpunt: 225°C

UV-spectrum (CH3OH) : ^max: 340 nm t : 42200 30 Elementairanalyse: C H 0 berekend: 81,50 7,53 10,87 gevonden: 81,67 7,57 10,66

Voorbeeld XI

35 Bereiding van 2-[3-(4*-N-ethylaminocarbon.ylfenyl)-2-methylpropeen-2l-ylideen-adamantaan

Verbinding met formule 2, waarin Rj en R3 H zijn, Rg CH3 is, Rg -CONHCgHg is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

40 Men suspendeert 0,6 g van de in voorbeeld VI verkregen verbinding 22 en 0,31 g carbonyldiimidazool in 10 cm3 dimethylfonnami.de. Men verwarmt gedurende 2 uren tot 70°C.

Men koelt tot -0°C af en men voegt 1 cm3 ethyl amine toe. Men roert gedurende 2 uren, daarna verdunt men met water en extraheert men met 5 ether. Na verdamping van de ether wordt het olieachtige residu uit alcohol van 96° herkristalliseerd. Men verkrijgt 0,2 g produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 94-96°C

UV-spectrum (chloroform): ^max; 3D5 nm 10 ε : 18700

Elementairanalyse:

C H NO

berekend: 82,34 8,71 4,18 4,77 gevonden: 82,26 8,96 4,11 5,03

15 Voorbeeld XII

Bereiding van 4'-[4-ethox.ycarbon.yT-3-methylbutadieen-l ,3]-yl -benzylideencyclododecaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, R^, Rg, Ry en R'7 H zijn, R1q -CH3 is, Rg -CO2C2H5 is en Z een rest 20 afgeleid van cyclododecaan voorstelt.

Men voegt langzaam onder argon bij 0°C 4 cm3 2,5 mol air butyl lithium aan een mengsel van 20 cm3 tetrahydrofuran en 20 cm3 hexamethyl-fosforamide toe. Men koelt tot -30°C en men voegt langzaam 1,7 cm3 dll' sopropyl amine toe. Men koelt tot -60°C en voegt langzaam 2,7 g diethyl 25 3-ethoxycarbonyl-2-methylpropeen-2-ylfosfonaat in 10 cm3 tetrahydrofuran toe. Men laat gedurende 45 min. bij deze temperatuur roeren, daarna voegt men langzaam een oplossing van 2,9 g van de verbinding verkregen in voorbeeld H in 20 cm3 tetrahydrofuran toe.

Men roert gedurende 2 uren bij -10°C, daarna voegt men een verza-30 digde oplossing van ammoniumchloride toe. Men extraheert met ether, wast de etherfase met water, droogt boven natriumsulfaat en destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk.

Na herkristal!isatie uit hexaan verkrijgt men 2,4 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit:

35 smeltpunt: 80°C

UV-spectrum (chloroform): A max: 326 nm £ : 33900

Elementairanalyse: C H 0 40 berekend: 82,23 9,64 8,12 .·*. *Y \ • » 23 gevonden: 82,44 9,70 8,28

Voorbeeld XIII

Bereiding van 4'-r4-carboxy-3-meth.ylbutadieen-l ,3]-yl-benzyli deencyclododecaan 5 Verbinding met formule 3, waarin c 0 is,Rj, Rg, R7 en R'7 H zijn, R‘g -CH3 is, Rg -C00H is en Z een rest afgeleid van cyclododecaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld XIII volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschre-10 ven in voorbeeld II.

Na herkristallisatie uit azijnzuur bezit het verkregen produkt de volgende eigenschappen: smeltpunt: > 260°C

UV-spectrum (DMSO + MeOH): ^max: 335 nm 15 Elementairanalyse: (+ 0,4 CH3CO2H) C H 0 berekend: 79,38 9,13 11,49 gevonden: 79,20 8,94 11,86

Voorbeeld XIV

20 Bereiding van 4'-(3-c.yaanpropeen-2)-.yl-2-benzylideen-adamantaan Verbinding met formule 13.

Men suspendeert 10 g van het in voorbeeld I verkregen produkt in 40 cm3 tetrahydrofuran. Men voegt 6,72 g diethylcyaanmethylfosfonaat en vervolgens 5 g fijngemaakt kaliumhydroxide toe. Men roert gedurende 1 25 uur. Men verdunt met tolueen, daarna filtreert men over silicagel +

Celite. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd. Na herkristallisatie uit ethanol verkrijgt men 6,7 g lichtgele kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten: smeltpunt: 96°C

30 UV-spectrum (chloroform): ^max: 310 nm t . : 23275

Elementairanalyse:

C H O

berekend: 87,76 7,36 4,87 35 gevonden: 87,69 7,38 4,91

Voorbeeld XV

Bereiding van 4*-(3^οητιγ1 propeen-2)-yl-2-benz.ylideen-adamantaan Verbinding met formule 14.

Men suspendeert 6 g van de in voorbeeld XIV verkregen verbinding 40 in 100 cm3 watervrij tolueen. Men koelt tot -70°C af en men voegt 26 Λ t 24 cm3 diisobutylaluminiumhydride als 1 mol air oplossing in hexaan toe.

Men laat op 0°C komen en men roert gedurende 30 min. bij deze temperatuur. Men voegt langzaam verdund zoutzuur toe en daarna filtreert men over Celite. De tolueenfase wordt gedecanteerd, met water gewassen, ge-5 droogd en tot droog ingedampt. Men verkrijgt 5,1 g geel produkt. Voorbeeld XVI

Bereiding van 4l-[6-ethox,ycarbonvl-l,5-dimethy1hexatrieen-l,3,5]-y1- 2-benzyl ideen-adamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 1 is, R^, R5, Rg, R7 10 en R17 H zijn, R4 en R15 -CH3 zijn, Rg -CO2C2H5 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men voegt onder argon bij 0°C 8 cm3 2,5 molair butyllithium aan 50 cm3 tetrahydrofuran en 50 cm3 hexamethylfosforamide toe. Men koelt tot -30° C en men voegt snel 2,8 cm3 diisopropyl amine toe. Men koelt tot 15 -60°C en men voegt 4,6 g diethyl 3-ethoxycarbonyl-2-methylpropeen-2-yl-fosfonaat in 20 cm3 tetrahydrofuran toe. Men roert gedurende 30 min., daarna voegt men 5 g van de verbinding verkregen in voorbeeld XV opgelost in 30 cm3 tetrahydrofuran toe. Men laat de temperatuur op 0°C komen en men roert gedurende 30 min. Men voegt een verzadigde oplossing 20 van ammoniumchloride toe, daarna extraheert men de organische fase met ether, wast met water en droogt boven natriumsulfaat.

Na verdamping van het het oplosmiddel onder verminderde druk en herkristallisatie uit ethanol verkrijgt men 4,9 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit:

25 smeltpunt: 108°C

UV-spectrum (CHCI3) : '\max: 360 nm ί : 45200

Elementairanalyse: C H 0 30 berekend: 83,54 8,51 7,95 gevonden: 83,35 8,41 8,06

Voorbeeld XVII

Bereiding van 4l-[6-carboxy-l,5-dimethylhexatrieen-l,3,5]-yl- 2-benzylideen-adamantaan 35 Verbinding met formule 3, waarin c 1 is, Rj, R5, Rg, R7 en R1y H zijn, R4 en R'g -CH3 zijn, Rg -C00H is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld XVI volgens de uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in 40 voorbeeld II.

8 0 ·*; "5 i · - 25

Na herkristallisatie uit methanol bezit het verwachte produkt de volgende eigenschappen: smeltpunt: 207°C

UV-spectrum (MeOH) : ^raax: 347 nm 5 : 42770

El ementai ranalyse: C H 0 berekend: 83,42 8,02 8,56 gevonden: 83,30 7,80 8,70

10 Voorbeeld XVIII

Bereiding van 3-[5-(41-methoxycarbon.ylfeny1 )-4-methylpentadieen-2,4]-yli deen-2,2-dimethylnorbornaan

Verbinding met formule 5, waarin R^, Rgj R3 en R‘3 H zijn, R'2 -CH3 is, Rg -CO2CH3 is en Z een rest afgeleid van 15 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven bij voorbeeld I, evenwel onder vervanging van 4-methoxycarbonylbenzaldehyd door 3-(4-methoxycarbonylfenyl)-2-methyl-propeen-2-al.

20 Het produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit hexaan.

Het bezit de volgende eigenschappen: smeltpunt: 94° C

UV-spectrum (chloroform): ^max: 348 nm £ : 34400 25 Elementairanalyse: C H 0 berekend: 82,10 8,38 9,51 gevonden: 82,21 8,41 9,75

Voorbeeld XIX

30 Bereiding van 3-[5-(4l-carboxyfen,yl)-4-meth.ylpentadieen-2,4]-,yl ideen-2,2-dimeth,yl norbornaan

Verbinding met formule 5, waarin R^, R£, R3 en R^ H zijn, R*2 -CH3 is, Rq -C00H is en Z een rest afgeleid van 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

35 Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld XVIII volgens de in voorbeeld II beschreven uitvoeringsvorm. Na herkristallisatie uit aceton bezit het verkregen produkt de de volgende eigenschappen: smeltpunt: 228°C

40 UV-spectrum (ethanol) : Amax: 344 nm « 26 £ : 38900

Element ai ranalyse: C Η 0 berekend: 81,94 8,12 9,92 5 gevonden: 81,88 8,15 9,77

Voorbeeld XX

Bereiding van 4'-[4-ethylaminocarbonyl-3-meth.ylbutadieen-l,3]-,yl -2-benzyl i deen-adamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, Rg, R7 en 10 R17 H zijn, R'g -CH3 is, Rg -CONHC2H5 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur een mengsel van 3,34 g van de bij voorbeeld IV verkregen verbinding en 1,78 g carbonyl di imidazool in 50 cm3 tetrahydrofuran. Men voegt 2 cm3 ethyl amine 15 toe en men roert gedurende 4 uren bij omgevingstemperatuur. Na verdunning met water extraheert men met ether. De organische fase wordt met water gewassen en daarna boven natriumsulfaat gedroogd. Na destillatie van het oplosmiddel onder verminderde druk wordt het residu uit ethanol herkristalliseerd. Men verkrijgt 2,3 g witte kristallen, die de volgen-20 de eigenschappen bezitten: smeltpunt: 120°C

UV-spectrum (methanol) : ^ max: 328 nm t : 42200

Elementalranalyse: 25 C Η N 0 berekend (0,33H20): 81,74 8,63 3,81 5,80 gevonden: 81,74 8,71 3,76 5,89

Voorbeeld XXI

Bereiding van' 4'-[4-(2-ethyl )hexyTaminocarbonyl-3-methyl-30 butadieen-l,3]-yl -2-benzylideen-adamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, Rg, R7 en R'7 H zijn, R'g -CH3 is, R8 -C0NHCH2-C(C2H5)H-CH2CH2CH2CH3 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

35 Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld XX be schreven uitvoeringsvorm, waarbij het ethyl amine door het 2-ethyl hexyl-amine is vervangen. Na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en water verkrijgt men het verwachte produkt in de vorm van lichtgele kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten:

40 smeltpunt: 102°C

. * 'f* . # -! Ó 27 UV-spectrum (chloroform): Amax: 334 nm t : 38000

Elementai ranalyse: C Η N 0 5 berekend: 83,54 9,72 3,14 3,59 gevonden: 83,46 9,81 3,21 3,98

Voorbeeld XXII

Bereiding van 4l-[4-(di-0-l<2,3,4-isoprop.ylideen)-D-galactop.yranos.yl-oxy-3-methylbutadi een-1,3]-yl-2-benzyli deen-adamantaan 10 Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, Rg, R7 en R'7 H zijn, R'g -CH3 is, Rg de groep met formule 15 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men roert gedurende 30 min. bij omgevingstemperatuur 1,5 g van de in voorbeeld IV verkregen verbinding en 0,87 g carbinyldiimidazool in 15 50 cm3 dichloormethaan. Men destilleert het dichloormethaan en men voegt een oplossing toe van 1,4 g l,2,3,4-di-0-isopropylideen-D-galac-topyranose in 20 cm3 tetrahydrofuran, die 0,28 g natriumhydride bevatten. Men roert gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur en daarna verdunt men met 50 cm3 ethyl acetaat. De organi sche fase wordt met een ver-20 zadigde oplossing van ammoniumchloride en daarna met water gewassen. Na droging boven natriumsulfaat en destillatie van het oplosmiddel onder verminderde druk verkrijgt men 1 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 78°C

25 UV-spectrum (chloroform): Amax: 342nm t : 37800

Elementairanalyse: C H 0 berekend: 72,89 7,69 19,42 30 gevonden: 73,01 7,68 19,24

Voorbeeld XXIII

Bereiding van 4'-[4-ethoxycarbonylbutadieen-1,31-yl- 2-benzylideenadamantaan

Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, R^, Rg, R'g, R; 35 en R‘7 H zijn, Rg -COOC2H5 is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Men koelt een oplossing van 4 cm^ diisopropyl amine in 20 cm^ te-trahydrofuran tot -30°C. Men voegt 35 cm^ van de 1,6 mol ai re oplossing van butyl!ithium in hexaan en 7 cm3 hexamethylfosforamide toe.

40 Men koelt tot -60°C en men voegt 10 g triethyl 4-fosfonocrotonaat 28 toe. Men roert gedurende 30 min. bij deze temperatuur, daarna voegt men een oplossing van 9 g van de in voorbeeld C verkregen verbinding in 40 cm3 tetrahydrofuran toe. Men laat langzaam de temperatuur tot 0°C stijgen. Na een reactie van 90 min. wordt het reactiemengsel op een verza-5 digde oplossing van ammoniumchloride gegoten. Men extraheert met ether. De organische fase wordt met water gewassen en daarna boven natriumsul-faat gedroogd. Na verdamping van het oplosmiddel en herkristallisatie uit hexaan verkrijgt men 6 g van het verwachte produkt in de vorm van lichtgele kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten:

10 smeltpunt: 80°C

UV-spectrum (chloroform): Amax: 334 nm 2. : 39000

Elementairanalyse: C H 0 15 berekend: 82,71 8,09 9,18 gevonden: 82,70 8,14 9,12

Voorbeeld XXIV

Bereiding van 4'-[4-carbox.ybutadieen-l,3j-yl-benzylideen-adamantaan 20 Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, R^, R'g, Ry en R*7 H zijn, Rq -C00H is en Z een rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding van voorbeeld XXIII volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die be-25 schreven in voorbeeld II.

Het verkregen produkt de volgende eigenschappen: smeltpunt: 240°C

UV-spectrum (DMS0 + methanol): ^max: 335 nm £ : 39000 30 Elementairanalyse: C H 0 berekend: 82,46 7,54 9,98 gevonden: 82,51 7,43 10,03

Voorbeeld XXV

35 Bereiding van 4'-[4-( 1-ethox.ycarbonyl-3-methylthio) propyl amino-carbonyl -3-meth,yl butadieen-1,3]-yl -2-benzyl ideen-adamantaan Verbinding met formule 3, waarin c 0 is, Rj, Rg, Ry en R17 H zijn, R'g -CH3 is, R8 -C0NH-C(C02C2H5)H-(CH2)2-S-CH3 is en Z een rest afge-40 leid van adamantaan voorstelt.

29

Men voegt bij 0°C 0,65 cm3 ethylchloorformiaat toe aan een oplossing van 2 g van de in voorbeeld IV verkregen verbinding in 50 cm3 te-trahydrofuran, dat 2,6 cm3 diethyl amine bevat. Men roert gedurende 15 min. en daarna filtreert men het triethylaminechloorhydraat. Men be« 5 reidt een oplossing van 2 g van het chloorhydraat van de ethylester van L-methionine in 30 cm3 tetrahydrofuran, dat 1,8 cm3 triethylamine bevat. Men roert gedurende 15 min. bij omgevingstemperatuur en daarna filtreert men het triethylaminechloorhydraat. Men voegt deze oplossing aan de op 0°C gehouden voorafgaande oplossing toe. Men roert gedurende 10 2 uren bij 0°C en daarna gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur.

Het reactiemengsel wordt in water gegoten. Men extraheert met ethyl acetaat. De organische fase wordt met water gewassen en daarna op natrium-sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gedestilleerd. Na herkristallisatie verkrijgt men het verwachte produkt, dat 15 de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 98°C

UV-spectrum (C^C^) : λ max: 336 nm £ : 40200

Elementairanalyse:

20 C Η N 0 S

berekend: 72,98 7,96 9,72 2,83, 6,49 gevonden: 72,95 7,90 9,81 2,90 6,54

Voorbeeld XXVI

Bereiding van 3-[3-(4'-ethylaminocarbonylfenyl)-propeen-2]-25 ylideen-2,2-dimethylnorbornaan

Verbinding met formule 2, waarin Rj, R2 en R3 H zijn, Rg -CONHC2H5 is en Z een rest afgeleid van 2,2-dimethylnirbornaan voorstelt.

Men verwarmt gedurende 15 min. bij 30°C een mengsel van 1,5 g van 30 de bij voorbeeld II verkregen verbinding en 1 g carbonyldiimidazooT in 25 cm3 dichloormethaan. Het oplosmiddel wordt verdampt en men voegt 25 cm3 tetrahydrofuran aan het residu toe. Men voegt vervolgens 1 cm3 ethyl amine toe en men roert gedurende 15 min. bij omgevingstemperatuur. Het oplosmiddel wordt verdampt en het residu wordt opnieuw in ethylace-35 taat opgelost. De organische fase wordt na wassen met water op natrium-sulfaat gedroogd en daarna ingedampt. Na kristallisatie van het residu uit ethanol verkrijgt men 1,5 g van het verwachte produkt in de vorm van witte kristallen, die de volgende eigenschappen bezitten: smeltpunt: 136°C

40 UV-spectrum (C^C^) ·' ^max; 326 nm i * 30 l : 36800

Elementairanalyse: C Η N 0 berekend: 81,51 8,79 4,53 5,17 5 gevonden: 81,60 8,74 4,61 5,01

Voorbeelden van preparaten Voorbeeld XXVII

Men bereidt een gel door de volgende formulering tot stand te brengen: 10 verbinding van voorbeeld II 0,05 g erytromycinebase 4,000 g butylhydroxytolueen 0,050 g hydroxypropylcel 1ulose 15 verkocht door de fa. Hercules onder de naam "KLUCEL HF" 2,000 g ethanol (95°) q.s.p. 100,000 g

Deze gel wordt op een huid met dermatose of een huid met acne tot 20 driemaal per dag aangebracht.

Voorbeeld XXVIII

Men bereidt de volgende formulering, die bestemd is om in een gelatinecapsule geconditioneerd te worden: 25 verbinding van voorbeeld I 0,06 g maïszetmeel 0,06 g lactose q.s.p. 0,3000 g

De gebruikte gelatinecapsules zijn samengesteld uit gelatine, ti-30 taanoxide en een conserveermiddel.

Men dient aan een volwassen individu 1 tot 3 gelatinecapsules per dag bij de behandeling van psoriasis toe.

Voorbeeld XXIX

Men bereidt een anti-seborrhoelotion door een mengsel van de vol-35 gende bestanddelen te verwezenlijken: Ί 31 verbinding van voorbeeld VI 0,03 g propyleenglycol 5,000 g butylhydroxytolueen 0,100 g 5 ethanol van 95° q.s.p. 100,000 g

Deze lotion wordt tweemaal per dag op een hoofdhuid met seborrhoe aangebracht.

Voorbeeld XXX

10 Men bereidt een cosmetische anti-zonnebrandsamenstelling door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: verbinding van voorbeeld X 1 g benzylideenkamfer 4 g 15 vetzuurtriglyceriden 31 g glycerolmonostearaat 6 g stearinezuur 2 g cetyl alcohol 1,2 g lanoline 4,0 g 20 conderveermiddelen 0,3 g propaandiol 2,0 g triethanolamine 0,5 g parfum . 0,4 g gedemineraliseerd water q.s.p. 100,0 g.

25

Voorbeeld XXXI

Men bereidt een gel voor topicale toepassing door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 30 verbinding van voorbeeld IV 0,05 g ethanol 43,00 g a-tocoferol 0,05 g

Carbopoi 941 0,50 g 20£*s oplossing van triethanolamine in water 3,80 g 35 water 9,30 g propyleenglycol q.s.p. 100,00 g

Voorbeeld XXII

Men vervaardigt een niet oplosbaar tablet van 0,5 g door mengsel 40 van de volgende stoffen tot stand te brengen: 3 * 32 verbinding van voorbeeld III 0,025 g lactose 0,082 g stearinezuur 0,003 g 5 gezuiverde talk 0,015 g zoetstof q.s.p.-kleurstof q.s.p.

rijstzetmeel q.s.p. 0,500 g

10 Voorbeeld XXX

Men bereidt een 0,20%'s oplossing door de volgende formulering tot stand te brengen: verbinding van voorbeeld XX 0,2 g 15 polyethyleenglycol (molecuulgewicht 400) 80,0 g ethanol (95°) q.s.p. 100,0 g

Deze oplossing wordt op een huid met acne 1 tot 3 maal per dag 20 aangebracht en men stelt een aanzienlijke verbetering vast in een termijn gelegen tussen 6 en 12 weken afhankelijk van de ernst van het behandelde geval.

%t - 'tuf 33

Voorbeeld XXXIV

Men bereidt een anti-seborrhoecreme door de volgende formulering te verwezenlijken: 5 polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naam Myrj 52 door Atlas 4 g mengsel van de laurinezuuresters van sorbitol en gepolyoxyethyleneerd sorbitan met 20 mol EO verkocht onder naam 10 Tween 20 door Atlas 1,8 g mengsel van glycerolmono- en -distearaat verkocht onder de naam GELEOL door de fa. GATTE FOSSE 4,2 g propyleenglycol 10,0 g 15 butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g ketostearylalcohol 6,2 g conserveermiddel en q.s.p.

perhydrosqualeen 18,0 g 20 mengsel van capryl- en caprinetriglyceriden verkocht onder de naam Miglyol 812 door Dynamit Nobel 4 g S-carboxymethylcystei ne 3 g triethanolamine 99% 3,5 g 25 verbinding van voorbeeld XXVI 0,02 g water q.s.p. 100,00 g J f 34

Voorbeeld XXXV

Men bereidt een anti-seborrhoecreme door de volgende formulering tot stand te brengen: 5 polyoxyethyleenstearaat (40 mol EO) verkocht onder de naam Myrj 52 door Atlas 4 g mengsel van de laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan gepolyoxyethyleneerd met 20 mol ethyleenoxide verkocht onder naam 10 Tween 20 door Atlas 1,8 g mengsel van glycerolmono- en -distearaat verkocht onder de naam GELEOL door de fa. GATTE FOSSE 4,2 g propyleenglycol 10,0 g 15 butylhydroxyanisooi 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g ketostearylalcohol 6,2 g conserveermiddelen q.s.p.

perhydrosqualeen 18 g 20 mengsel van capryl- en caprinetriglyceriden verkocht onder de naam Miglyol 812 door Dynamit Nobel 4 g 2-benzylthioethylammonium 5-amino- 5-carboxy-3-thiapentanoaat 3 g 25 verbinding van voorbeeld XXVI 0,02· g water q.s.p. 100 g 4 ,·Λ * : ' ' ! ·; 35

. Voorbeeld XXXVI

Men bereidt een anti-acnecreme door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 5 mengsel van stearaten van glycerol en polyethyleenglycol (75 mol) verkocht onder de naam Gelot 64 door de fa. GATTE FOSSE 15 g kernolie gepolyoxyethyleneerd 10 met 6 mol ethyleenoxide verkocht onder naam Labrafil M 2130 CS door de fa. GATTE FOSSE 8 g perhydrosqua!een 10 g kleurstof q.s.p.

15 conserveermiddelen q.s.p. parfums q.s.p.

tioxolon 0,4 g polyethyleenglycol 400 8 g gezuiverd water 58,5 g 20 natriumzout van ethyleendiaminetetraazijnzuur 0,05 g verbinding van voorbeeld IV 0,05 g

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld IV in dezelfde verhouding vervangen worden door de verbinding van voorbeeld II.

25 Voorbeeld XXXVII

Men bereidt een capillaire lotion met antihaaruitvaleigenschappen en voor het opnieuw doen groeien van het haar door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: 30 propyleenglycol 20 - g ethanol 34,92 g polyethyleenglycol 400 40 g water 4 g butylhydroxyanisool 0,01 g 35 butylhydroxytolueen 0,02 g verbinding van voorbeeld IV 0,05 g

Minoxidil 1 g

; J

If 36

. ' Voorbeeld XXXVIII

Men bereidt een lotion voor het opnieuw doen groeien van het haar door een mengsel van de volgende bestanddelen tot stand te brengen: propyleenglycol 13,96 g 5 polyethyleenglycol 300 40 g polyethyleenglycol 1500 32 g isopropanol 12 g butylhydroxyanisool 0,01 g butylhydroxytolueen 0,02 g 10 verbinding van voorbeeld XX 0,05 g

Minoxidil 2 g

Voorbeeld XXXIX

Dit voorbeeld betreft een anti-acne-uitrusting, die twee delen bevat: 15 a) men bereidt een gel door de volgende formulering tot stand te brengen: ethanol 48,4 g propyleenglycol 50 g

Carbopol 940 1 g 20 diisopropanolamine 99¾ 0,3 g butylhydroxyanisool 0,05 g butylhydroxytolueen 0,05 g ct-tocoferol . 0,1 g verbinding van voorbeeld XX 0,1 g 25 In dit deel kan men de verbinding van voorbeeld XX door die van voorbeeld II vervangen.

b) men bereidt een gel door de volgende formulering tot stand te brengen: ethanol 5 g 30 propyleenglycol 5 g natrtumzout van ethyleendiaminetetraazijnzuur 0,05 g

Carbopol 940 1 g triethanolamine 99% 1 g natrium!aurylsulfaat 0,1 g 35 gezuiverd water 75,05 g tot 25% gehydrateerd benzoyl peroxide 12,8 g

Het mengsel van de twee gelen wordt voor de vuist weg gewicht op gewicht op het tijdstip van toepassing gemaakt.

"* ’ | VA

··* - „ -3 ' *’ ' l |

Claims (21)

1. Onverzadigde cycloalifatische verbindingen, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin 5 tot R7, identiek of verschillend, een waterstofatoom of een kleine alkyl groep voorstellen, Rg een -CN groep, een oxazolinylgroep of een groep overeenkomende met een van de volgende formules 10 (i) - CH20Rg (ii) - C-R10 15 0 voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom, een kleine alkyl groep, een cyclopentylgroep, een cyclohexylgroep, een mono- of pol yhydroxyalkylgroep of een tetra-20 hydropyranylgroep voorstelt, R^q een waterstofatoom, een kleine alkyl groep, de groep -OR^ of de groep r'

25 -N^ X r" voorstelt, waarin r' en r", gelijk of verschillend, een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkyl groep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, 30 een alkenyl groep, een cyclopentyl- of cyclohexylgroep, een aryl- of aralkylgroep, eventueel gesubstitueerd voorstellen of tezamen genomen een heterocyclische ring vormen, of r' een waterstofatoom voorstelt en ru een aminozuur- of glucosaminerest voorstelt, waarbij R-q een waterstofatoom, een al kyl groep, een kleine mono- of 35 polyhydroxyalkylgroep of een suikerrest voorstelt, Z een rest van een verzadigde monocycloalifatische groep met 8 tot 12 kool stofatomen of een bt- of tricyclische groep, eventueel gesubstitueerd, voorstelt, waarbij de groep Z geen carbonylfunctie bevat, a en e 0, 1 of 2 voorstellen en b, c en d 0 of 1 voorstellen, met 40 dien verstande, dat • v ♦ a + c + e 1 en dat b en/of d = 1 en de geometrische en optische isomeren van de verbindingen met formule 5 1, alsmede hun zouten.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkyl groep i tot 18 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit methyl-, ethyl-, propyl-, 2-ethyl hexyl- , octyl -, dode-cyl-, hexadecyl- of octadecylgroepen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat de arylgroep de fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halogeen-atoom, een hydroxyl groep of een kleine alkoxygroep, is.

4. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de aralkyl groep de benzyl groep of de fenetylgroep is, eventueel gesub- 15 stitueerd met een hydroxyl groep, een alkoxygroep of een quaternaire ammoniumgroep.

5. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de alkenyl groep 3 tot 6 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de propenyl-, butenyl- en isopentenylgroepen.

6. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de kleine monohydroxyalkylgroep 2 of 3 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2-hydroxyethyl- en 2-hydroxypropyl-. groepen.

7. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat 25 de polyhydroxyalkylgroep 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxyl - groepen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit de groepen 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl en de pentaerytritol rest.

8. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat 30 de groepen r' en r" tezamen een heterocyclische ring vormen gekozen uit piperidino, piperazino, morfolino, pyrrolidino of 4-(2-hydroxyethyl)-piperazino.

9. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat de groep Z een cycloalifatische rest voorstelt afgeleid van norbornaan, 35 2,2-dimethylnorbornaan, adamantaan of cyclododecaan.

10 -N \ r” voorstelt, waarbij Rn een waterstofatoom, een alkyl groep of een kleine hydroxyalkyl-15 groep is en r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstellen, en Z een cycloalifatische rest voorstelt afgeleid van norbornaan, 2,2-di-methylnorbornaan of adamantaan.

10. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat zij overeenkomen met de algemene formule 2, waarin R]_ en R3 een waterstofatoom voorstellen, R2 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstelt,

40 Rg de groep * .·* > i ·Λ· · 1 8 - C-R10 !i O 5 voorstelt, waarin RlO 0RX1 of /Γ'

11. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 9, met het 20 kenmerk, dat zij overeenkomen met de algemene formule 3, waarin Rl, R5, Rg, R7 en R'7 een waterstofatoom voorstellen, R4. een kleine alkylgroep voorstelt, R*g een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstelt, Rg de groep 25 - C-R10 II 0 30 voorstelt, RlO -OR11 of -N 35. r“ * voorstelt, waarin Ril een waterstofatoom, een alkyl groep of een kleine hydroxyalkyl-groep voorstelt en 40 r' een waterstofatoom voorstelt en r“ een kleine alkylgroep of een ami- . ' nozuurrest voorstelt, Z een cycloaTifatische rest afgeleid van norbornaan, adamantaan of cyclododecaan voorstelt en c 0 of 1 is.

12. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat zij overeenkomen met de algemene formule 4, waarin Rj en R5 een waterstofatoom voorstellen, R4 een kleine alkyl groep voorstelt, Rs de groep 10 - C-0Rn II o 15 voorstelt, waarin R-q een waterstofatoom, een alkyl groep of een kleine hydroxyalkyl-groep voorstelt, en Z een cycloaTifatische rest afgeleid van adamantaan voorstelt.

13. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 9, met het 20 kenmerk, dat zij overeenkomen met de algemene formule 5, waarin Rl, R29 R3 en R'3 een waterstofatoom voorstellen, R'2 een kleine alkylgroep voorstelt, R8 de groep

25. C-0Rn 11 o voorstelt, waarin

30 Rn een waterstofatoom, een al kyl groep of een kleine hydroxyalkyl-groep voorstelt, en Z een cycloaTifatische rest afgeleid van 2,2-dimethylnorbornaan voorstelt.

14. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 13, met het 35 kenmerk, dat zij gekozen worden uit de groep bestaande uit: 3-[3-(4'-methoxycarbonylfenyl)-propeen-2]-yli deen- 2,2-dimethylnorbornaan, 3-[3-(41-carboxyfenyl)-propeen-2]-yl i deen-2,2-dimethyl norbornaan, 2-[3-(4'-methoxycarbonylfenyl )-2-methyl propeen-2]-ylideenadamantaan, 40 2-[3-(4'-carboxyfenyl)-2-methylpropeen-2]-ylideenadamantaan, ", . j-'i ^ . 1 4 2-[3-(4‘-methoxycarbony 1fenyI)-2-methyTpropeen-2]-yl i deennorbornaan, 2-[3-(4‘-carboxyfenyl)-2-methylpropeen-2]-ylideennorbornaan, 41-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadi een-1,3]-yl- 2-benzylideenadamantaan, 5 4'-[4-carboxy-3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzylideenadamantaan, 4'-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-1,3]-yl- 2-benzylideennorbornaan, 4'-[4-carboxy-3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzylideennorbornaan, 2- [3-(4'-N-ethylaminocarbonylfenyl)-2-methylpropeen-2]-10 ylideenadamantaan, 41-[4-ethoxycarbonyl-3-methylbutadieen-1,3]-yl-benzylideencyclododecaan, 41-[4-carboxy-3-methylbutadi een-1,3]-yl-benzyli deencyclododecaan, 4'-[6-ethoxycarbonyl-1,5-dimethylhexatrieen-1,3,5]-yl -15 2-benzylideenadamantaan, 4‘-[6-carboxy-l,5-dimethylhexatri een-1,3,5]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 4'-[3-(4'-ethoxycarbony!feny1)-propeen-2]-yl-benzylideenadamantaan, 4'-[3-(4'-carboxyfenyl)-propeen-2]-yl-2-benzylideenadamantaan, 3- [5-(41-methoxycarbony!fenyl)-4-methylpentadi een-2,4]-ylideen-20 2,2-dimethylnorbornaan, 3-[5-(4'-carboxyfenyl)-4-methylpentadieen-2,4]-yl ideen- 2.2- dimethylnorbornaan, 41-[4-ethylami nocarbonyl-3-methylbutadi een-1,3]-yl- 2-benzylideenadamantaan, 25 4'-[4-(2-ethyl hexyl anti nocarbonyl -3-methyl butadieen-1,3]-yl - 2- benzylideenadamantaan, 4'-[(4-di-0-1,2,3,4-i sopropyli deen)-D-galactopyranosyloxy- 3- methylbutadi een-1,3]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 4’-[4-ethoxycarbonylbutadi een-1,3]-yl-2-benzyli deenadamantaan, 30 4‘-[4-carboxybutadieen-l,3]-yl-benzylideenadamantaan, 4'-[4-(l-ethoxycarbonylmethylthio-3)-propylami nocarbonyl- 3-methylbutadieen-1,3]-yl-2-benzylideenadamantaan, 3-[3-(4'-ethylaminocarbonylfenyl)-propeen-2]-ylideen- 2.2- dimethylnorbornaan.

15. Tussenprodukten'voor de synthese van de verbindingen volgens een van de conclusies 1 tot 14, met het kenmerk, dat zij overeenkomen met de algemene formule 6, waarin een waterstofatoom voorstelt, Rg -CH2OH of de groep %/ * '< - C-R10 II o 5 voorstelt, waarin R^g een waterstofatoom, een kleine alkyl groep of de groep -OR^ voorstelt, waarbij een waterstofatoom of een alkyl groep voorstelt, en 10. een cycloalifatische rest afgeleid van adamantaan, norbornaan of cy-clododecaan voorstelt.

16. Verbindingen volgens conclusie' 15, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 2-[41-ethoxycarbonyl]-benzyl1deen-adamantaan, 15 2-[4'-carboxy-]-benzylideen-adamantaan, 2-[41-formyl]-benzylideen-adamantaan, 2-[41-ethoxycarbonyl]-benzylideen-norbornaan, 2-[41-formyl]-benzyli deen-norbornaan, 2-[4'-ethoxycarbonyl]-benzyl1deen-cyclododecaan, 20 2-[4'-hydroxymethyl]-benzylideen-cyclododecaan, 2-[4'-formyl]-benzylideen-cyclododecaan, 2-[4'-methyl carbonyl]-benzyli deen-adamantaan.

17. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het een verbinding is volgens een van de conclusies 1 tot 14.

18. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een ge schikte drager voor een toediening langs enterale, parenterale, topica-le of oculaire weg ten minste een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 14 bevat.

19. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat het 30 0,0005 tot 2 gew.% van de verbinding bevat.

20. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een geschikte drager ten minste een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 14 of een verbinding volgens een van de conclusies 15 en 16 bevat.

21. Cosmetisch preparaat volgens conclusies 20, met het kenmerk, 35 dat het in een cosmetische drager 0,0005 tot 2 gew.% van de verbinding bevat. . ί <3 3 "f • ih ' ('21 |> ] ö\^H · AVMl \ RiL kJ & z_ K - - - / 8 / ] *2 ^ f»» I j ri 4 ,- rJUVv ! z. I . I I L sk h R'7 R, _L_ • z , ~ , l 5 JL 1 ]i'z ^ R, R, R' R! L jl Γ 1 R, f o : Z \ · ηγ*« 1 r^\.i /» '••^ f"f i "vV^Lu ’ f L ^ R p J 9. ja Cöyl [r£ llofc' J-·'N\ L | J? Rl \ AJ* T1 Jd * T1 1 J‘ ¾ 1L ü ' r i r ' '— f *2 i ^ 1 f® ;zj I ^ , fi'V^ T T^*b *! 1* R* " · :λ- 7, ·ι u J J ·} } ó 5 __________;«e A. xrcv. Ü £Τ0γ... J5_ coo-ch2 —/ ÖV °\s O'^Y^Q -4—> . -"30418