CA1265793A - Derives insatures cycloaliphatiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents
Derives insatures cycloaliphatiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutiqueInfo
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Abstract
L' invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés cycloaliphatiques, leurs procédés de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés sont représentés par la formule: <IMG> (I) dans laquelle R1 à R7 représentent H ou C1-C4 alkyle; R8 représente -C=N, oxazolinyle, -CH2OR9 ou <IMG>; Z représente un radical monoaliphatique saturé ou un radical br ou tri-cyclique; a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c et d représentent 0 ou 1, étant entendu que: a + c + e >1 et b et/ou d = 1. Ces dérivés présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité anti-tumorale et dans le domaine ophtalmologique pour le traitement des cornéopathies.
Description
, ~;Z65~93 La présente inventlon a pour ob~et de nouveaux dérivés lnsaturé6 cycloallphatiques, leurs procédés de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
Les nouveaux dérivés insaturés cycloallphatlques selon l'inventlon se sont avérés présenter une activlté dans le traitement topique et systémlque des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prollfération), d'affections dermatologiques, ou autres, à
composante inflammatoire et/ou lmmunoallergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu con~onctif ainsi qu'une activité
anti-tumorale et dans le domaine ophtalmologique pour le traitement des cornéopathies.
Les dérivés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante :
~i .R a tI) dans laquelle :
- Rl à R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférleur, - R8 représente un radical -C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes :
(1) - CH20Rg (ii) - C-Rl~) o dans lesquelles :
R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radlcal cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyle, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
Les nouveaux dérivés insaturés cycloallphatlques selon l'inventlon se sont avérés présenter une activlté dans le traitement topique et systémlque des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prollfération), d'affections dermatologiques, ou autres, à
composante inflammatoire et/ou lmmunoallergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu con~onctif ainsi qu'une activité
anti-tumorale et dans le domaine ophtalmologique pour le traitement des cornéopathies.
Les dérivés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante :
~i .R a tI) dans laquelle :
- Rl à R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférleur, - R8 représente un radical -C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes :
(1) - CH20Rg (ii) - C-Rl~) o dans lesquelles :
R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radlcal cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyle, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
- 2 - ~ % ~57~3 - Rlo représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -OR ou le radical -N~r dans lequel r' et r", 11 ~r"
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou,pris e~nsemble,forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radlcal alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé
ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi ou tri-cyclique, éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent O ou 1, étant entendu que :
a + c + e ~1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Par radical alkyle,on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Lorsque les radicaux Rl à R7 représentent un radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué(s) par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle, ou un alkoxy inférieur de préférence méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
Comme radical aralkyle,on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitué(s) par un hydroxyle ou un alkoxy inférieur, Par radical alkényle, on doit entendre un radical insaturé ayant de 2 à 18 atomes de carbone de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, buténylP et isopentényle.
Par radlcal mono hydroxyalkyle inférieur on doit entendre les JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou,pris e~nsemble,forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radlcal alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé
ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi ou tri-cyclique, éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent O ou 1, étant entendu que :
a + c + e ~1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Par radical alkyle,on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Lorsque les radicaux Rl à R7 représentent un radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué(s) par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle, ou un alkoxy inférieur de préférence méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
Comme radical aralkyle,on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitué(s) par un hydroxyle ou un alkoxy inférieur, Par radical alkényle, on doit entendre un radical insaturé ayant de 2 à 18 atomes de carbone de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, buténylP et isopentényle.
Par radlcal mono hydroxyalkyle inférieur on doit entendre les JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
- 3 ~ S7~3 radicaux ayant de 2 à 3 atomes de carbone notamment les radicaux hydroxy-2-éthyle et hydroxy-2-propyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.
Lorsque les radicaux r' et r'' pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Par l'expression "reste d'un sucre" on doit entendre un radlcal dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol, l'érythritol ou le galactose.
Selon l'invention le radical Z est de préférence un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane, et du cyclododécane.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes :
(A) ~ ~ / R8 1 ~II) dans laquelle :
Rl et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : -Il_Rlo r' o Rlo représentant ORll ou N
JD/AA - ~R.72839-C - CDE 70986
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.
Lorsque les radicaux r' et r'' pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Par l'expression "reste d'un sucre" on doit entendre un radlcal dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol, l'érythritol ou le galactose.
Selon l'invention le radical Z est de préférence un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane, et du cyclododécane.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes :
(A) ~ ~ / R8 1 ~II) dans laquelle :
Rl et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : -Il_Rlo r' o Rlo représentant ORll ou N
JD/AA - ~R.72839-C - CDE 70986
4~ 5'793 Rll étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou UD radlcal hydroxyalkyle inférieur, r' et r" representent un atome dlhydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du d~méthyl-2,2 norbornane, ou de l'adamantane.
Z~R8 Rl (III) dans laquelle :
Rl, R5, R6, R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : -C-Rlo 10 rePr~sentant -OR ou N' r' Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur ou un reste de sucre, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.
(C) D~f ~ P`R
I (IV) dans laquelle:
Rl et R5 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
Z~R8 Rl (III) dans laquelle :
Rl, R5, R6, R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : -C-Rlo 10 rePr~sentant -OR ou N' r' Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur ou un reste de sucre, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.
(C) D~f ~ P`R
I (IV) dans laquelle:
Rl et R5 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
- 5 ~ l~S~3 R8 représente le radlcal - ~ - OR11, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical al~yle ou un radical hydroxyalkyle in~érieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.
~f ~ R8 Rl R3 R~3 dans laquelle:
R1, R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical -C - 0 Rll R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
Parmi les composés de formule (I) on peut citer les suivants :
-~Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -C(Carboxy-4'phényl) 3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~ -ylidène-2 adamantane, -~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~ -ylidène -2 adamantane, -~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~-ylidène-2 norbornane, -~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~-ylidène-2 norbornane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -~Carboxy-4 méthyl-3 butadièn -1,3~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,~ -yl 4' benzylidène-2 norbornane, -CCarboxy-4 methyl-3 butadièn-1, ~ yl-4' benzylidène-2 norbornane, -L(N-éthylamino csrbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~ -ylidène-2 adamantane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~ yl-4' benzylidène cyclododécane, -LCarboxy-4 méthyl-3 butadièn~ y~-4' benzylidène cyclododécane, -~Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 ~ E;$7~33 -LCarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrlèn-1,3,5~ yl-4' benzylldène-2 adamantane, -~ Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -L(Carboxy-4' phényl)-3 propèn- ~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, - ~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4~ -ylidène-3 diméthy1-2,2 norbornane, - ~(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, - ~ thylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2-adamantane, - ~Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-l,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~ di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-dien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~thoxycarbonyl-4 butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~arboxy-4-butadien-1, ~ yl-4'-benzylidène adamantane, - LEthoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3-propen-2 ~ ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane.
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envlsagées pour l'obtention des composés de formule (I). Ces méthodes sont les suivantes :
A - Première méthode -Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (1) sur un composé de formule (2).
' - 1 + A ~ h3 Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (2) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant représenter -ICl-Rlo Rlo représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.
A représente soit un groupement triarylphosphonium de formule :
- P~3~ Y~, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 _ 7 _ 1'~7~
inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule : ~ P L~l étant un alkoxy.
Lorsque Al représente - P M 3~ Y~, la condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque Al représente -P ~ 2 la condensation est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0C
et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (II).
B - Deuxième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (3) sur un composé de formule (4).
+ B
~3) ( Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (3) et (4) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formuie générale (I~, R8 ne pouvant cependant représenter - C - Rlo, o JD/AA - BR.72839-C - CD~ 70986 - 8 ~ '7'~3 Rlo représentant un atome d'hydrogène, ou un alkyle.
Dans les formules (3) ou (4) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P~X]3~ YQ soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - PL~72 ,X, Y et o ~ ayant les mêmes significstions que données ci-dessus pour la première méthode.
Les conditions de la réaction de condensation scnt les mêmes que celles décrites cl-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et B.
C - Troisième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (5) sur un composé de formule générale (6).
B
~f ~ R8 Rl R3 R~3 dans laquelle:
R1, R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical -C - 0 Rll R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
Parmi les composés de formule (I) on peut citer les suivants :
-~Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -C(Carboxy-4'phényl) 3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~ -ylidène-2 adamantane, -~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~ -ylidène -2 adamantane, -~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-~-ylidène-2 norbornane, -~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~-ylidène-2 norbornane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -~Carboxy-4 méthyl-3 butadièn -1,3~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,~ -yl 4' benzylidène-2 norbornane, -CCarboxy-4 methyl-3 butadièn-1, ~ yl-4' benzylidène-2 norbornane, -L(N-éthylamino csrbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~ -ylidène-2 adamantane, -~Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~ yl-4' benzylidène cyclododécane, -LCarboxy-4 méthyl-3 butadièn~ y~-4' benzylidène cyclododécane, -~Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 ~ E;$7~33 -LCarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrlèn-1,3,5~ yl-4' benzylldène-2 adamantane, -~ Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, -L(Carboxy-4' phényl)-3 propèn- ~ yl-4' benzylidène-2 adamantane, - ~(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4~ -ylidène-3 diméthy1-2,2 norbornane, - ~(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, - ~ thylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2-adamantane, - ~Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-l,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~ di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-dien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~thoxycarbonyl-4 butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~arboxy-4-butadien-1, ~ yl-4'-benzylidène adamantane, - LEthoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - ~(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3-propen-2 ~ ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane.
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envlsagées pour l'obtention des composés de formule (I). Ces méthodes sont les suivantes :
A - Première méthode -Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (1) sur un composé de formule (2).
' - 1 + A ~ h3 Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (2) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant représenter -ICl-Rlo Rlo représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.
A représente soit un groupement triarylphosphonium de formule :
- P~3~ Y~, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 _ 7 _ 1'~7~
inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule : ~ P L~l étant un alkoxy.
Lorsque Al représente - P M 3~ Y~, la condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque Al représente -P ~ 2 la condensation est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0C
et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (II).
B - Deuxième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (3) sur un composé de formule (4).
+ B
~3) ( Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (3) et (4) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formuie générale (I~, R8 ne pouvant cependant représenter - C - Rlo, o JD/AA - BR.72839-C - CD~ 70986 - 8 ~ '7'~3 Rlo représentant un atome d'hydrogène, ou un alkyle.
Dans les formules (3) ou (4) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P~X]3~ YQ soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - PL~72 ,X, Y et o ~ ayant les mêmes significstions que données ci-dessus pour la première méthode.
Les conditions de la réaction de condensation scnt les mêmes que celles décrites cl-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et B.
C - Troisième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (5) sur un composé de formule générale (6).
B
(6) Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (5) et ~6) peuvent prendre les signlfications données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter - C - Rlo, Rlo représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.
Dans l'une des formules (5) ou (6) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P[X~3 ~ solt un groupement dialcoxyphosphlnyle de formule - P M 2 ' X, Y et g ayant les mêmes signiflcations que données ci-dessus.
Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des slgnifications de A et de B.
Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la préparation des composés de formules (III) et (IV).
Les composés obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent subir des modifications fonctionnelles du substituant R8, par exemple la JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 9 - l~ 'J3 saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié.
D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. ~e groupe aeétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et ]e groupe alcool secondaire peut lùi-même être alkylé ou acylé. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des ~odes opératoires connus en soi.
Les composés de formule ~I) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.
La présente invention a également pour objet les produits intermédiaires de synthèse de formule suivante:
~1 (VI~
dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène R8 représente -CH20H ou le radical -C - Rlo Rlo représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane, du norbornane ou du cyclododécane.
Parmi les composés de formule (~I) ci-dessus on peut citer:
- ~Ethoxy carbonyl-4 ~ benzylidène-2 adamantane, - [Carboxy-4'~ benzylidène-2 adamantane, - ~For~yl-4'~ benzylidène-2 adamantane, - CEthoxy-carbonyl-4 3 benzylidène-2 norbornane, - ~For~yl-4 ~ benzylidène-2 norbornane, - ~Ethoxy carbonyl-4 ~ benzylidène-2 cyclododécane, - ~Hydroxyméthyl-4'~ benzylidène-2 cyclododécane, - rFor~yl-4~ benzylidène-2 cyclododécane, - ~Méthylcarbonyl-4~ benzylidène-2 adamantane.
JD/AA - BR.72839~C - CDE 70986 ;*~3 Selon l'invention, on ~ constaté que les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumato~des. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique en particulier dans le traitement des cornéopathies et pour le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire,L'invention porte donc également sur les compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées~ caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomeres et/ou un de ses sels.
On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé actif allant de 0,0005~ à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particu]ière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01% et 1% en poids.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent, avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par vole topique.
On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,01% -JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
Dans l'une des formules (5) ou (6) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P[X~3 ~ solt un groupement dialcoxyphosphlnyle de formule - P M 2 ' X, Y et g ayant les mêmes signiflcations que données ci-dessus.
Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des slgnifications de A et de B.
Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la préparation des composés de formules (III) et (IV).
Les composés obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent subir des modifications fonctionnelles du substituant R8, par exemple la JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 9 - l~ 'J3 saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié.
D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. ~e groupe aeétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et ]e groupe alcool secondaire peut lùi-même être alkylé ou acylé. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des ~odes opératoires connus en soi.
Les composés de formule ~I) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.
La présente invention a également pour objet les produits intermédiaires de synthèse de formule suivante:
~1 (VI~
dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène R8 représente -CH20H ou le radical -C - Rlo Rlo représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane, du norbornane ou du cyclododécane.
Parmi les composés de formule (~I) ci-dessus on peut citer:
- ~Ethoxy carbonyl-4 ~ benzylidène-2 adamantane, - [Carboxy-4'~ benzylidène-2 adamantane, - ~For~yl-4'~ benzylidène-2 adamantane, - CEthoxy-carbonyl-4 3 benzylidène-2 norbornane, - ~For~yl-4 ~ benzylidène-2 norbornane, - ~Ethoxy carbonyl-4 ~ benzylidène-2 cyclododécane, - ~Hydroxyméthyl-4'~ benzylidène-2 cyclododécane, - rFor~yl-4~ benzylidène-2 cyclododécane, - ~Méthylcarbonyl-4~ benzylidène-2 adamantane.
JD/AA - BR.72839~C - CDE 70986 ;*~3 Selon l'invention, on ~ constaté que les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumato~des. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique en particulier dans le traitement des cornéopathies et pour le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire,L'invention porte donc également sur les compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées~ caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomeres et/ou un de ses sels.
On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé actif allant de 0,0005~ à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particu]ière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01% et 1% en poids.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent, avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par vole topique.
On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,01% -JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986
7~33 0,3% en poids de subfitance active et des crèmes à environ 0,02% - 0,5Z de substance actlve.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à
raison d'environ 2~g ~usqu'à 2mg par ~our et par Kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypPrvitaminose A
reconnaissable à ses symptômes. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2~g jusqu'à 2 mg par jour et par Kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance active par ml.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium~ Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liznts, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions, ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
Les composés selon l'invention peuvent ainsi être administrés par voie oculaire sous forme de solutions ou de dispersions (collyres).
JD/AA - BR.72839-C - CD~ 709~6 7~
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va maintenant donner plusieurs exemples de préparation des composés de départ et des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques.
- Préparation des produits de départ:
EXEMPLE A
Préparation de l'~Ethoxy carbonyl-4~benzylid~ne -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : Rl= H, R8 =~C2 C2H5 et Z représente un reste ùérivant de ~ _ /
/
/
- 13 ~ S7~3 On a~oute goutte à goutte, en 30mn, 40g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle à 6,4g d'hydrure de sodium dans 60cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,5g de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel s'élève de 18 à
30C.
On ajoute en une heure 20g d'adamantanone-2 en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis ajoute 50cm3 d'eau. Le mélange ré~ctionnel est extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : toluène).
On obient 14 g de produit zttendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 60C
- Spectre UV (Chloroforme) : A max: 284 nm ~ : 13100 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :81,048,16 10,79 Trouvé :81J01 8,14 10,89 EXE~lPLE ~
Préparation du ~Carboxy-4~ benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = CO2H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple A au reflux pendant une heure en présence d'une solution éthanolique de soude 2N.
Après refroidissement on évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité.
Après recristallisat1on dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 236~C
- Spectre UV (chloroforme) :~ max : 286 nm ~ : 17300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :80,567,Sl 11,92 Trouvé :80,36 7,49 11,87 JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 ~ 14 -EXEMPLE C
Préparatlon du rFormyl-4~ benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : R1 ~ H , R8 - -CHO et Z représente un restP dérivant de l'adamantane.
On a~oute 15 g de composé obtenu à l'exemple A à 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 cm3 d'éther.
On agite pendant 1 heure à 30C. On refroidit à -30C et OD a~oute 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm9 a'eau.
On filtre sur célite, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 100 cm3 d'éther. On a~oute 30g de bioxyde de manganèst et agite pendant une nuit à température ambiante.
On filtre sur celite, évapore le solvant et recristallise dans l'éthanol.
On obtient 3 g de produit attendu possedant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 78C
Spectre W (chloroforme): ~ max: 308 nm ~ : 14300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :85,67 7,98 6,34 Trouvé :85,48 8,01 6,60 EXEMPLE D
Préparation de l'[Ethoxy-carbonyl-4'~ benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle : Rl = H ~ ~8 = C02C2H5 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone -2 par le norcamp~re.
~ e produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1) Il possède les caractéristiques suivantes :
- Spectre W (CHC13): ~Max : 293nm ~ : 24.800 EXEMPLE E
Préparaelon du rFormyl-4'~ benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = -CHO et Z représente un reste dérivant du norbornane.
JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 _ 15 ~ 7~3 Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple C dans lequel le composé de l'exemple A est remplacé par le composé de l'exemple D.
~ e produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ((Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1).
EXEMPLE F
-Préparation de l' rEthoxy carbonyl-4'~ benzylidène-2 cyclododécane Compose de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = -CO2C2H5 et Z représent~
un reste dérivant du cyclododécane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone-2 par la cyclododécanone. Le produit obtenu est purifié par recristallisations répétées dans l'éthanol. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 55C
- Spectre W (CHCl3):~Max : 282nm : 15.600 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé: 80,49 9,76 9,76 Trouve: 80,38 9,86 9,75 EXEMPLE G
Préparation de l'~hydroxyméthyl-4~ benzylidène-2 cyclododecane Composé de formule (~I) dans laquelle: R1 - H , R8 = -CH2OH et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
On met en suspension lg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 70cm3 d'éther. On a~oute, goutte à goutte, vers 10C une solution de 8g de composé obtenu dans l'exemple F dans 20cm3 d'éther. On agite pendar.t une heure à température ambiante puis on ajoute lentement 20cm3 d'acétate d'éthyle et quelques cm3 d'eau. On filtre sur célite puis on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: hexane-acétate d'éthyle 9:1). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 68C
- Spectre W (CHCl3) ~ : 254nm : 14.400 - Analyse élementaire: C H O
Calcu]é : 83,92 10,49 5,59 Trouvé : 84,11 10,46 5,84 JD/ M - BR.72839-C CDE 70986 - 16 ~ 3 EXEMPLE H
Préparation du ~Formyl-4 ~ benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 ~ H , R8 ~ -CHO et Z représente un reste dérlvant du cyclododécane.
On agite pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 5,4g de composé obtenu dans l'exemple G et llg de bloxyde de manganèse activé dans 100cm3 d'éther. On filtre sur céllte et on évapore le solvant, Après recristalllsation dans l'hexane, on obtient 5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Polnt de fusion : 58C
- Spectre W (CHC13~ : ~ max : 302nm 16.600 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé: 84,51 9,86 5,63 Trouvé: 84,55 9,83 5,84 EXEMPLF I
Préparation du rméthylcarbonyl-4 ~ benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl s H , R8 = -C-CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On met en suspenslon 20g de composé obtenu à l'exemple B dans 150cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit vers 0C et on ajoute lentement 93cm3 de méthyllithium 1,6M. On laisse remonter ia température lentement. On refroidi~ à nGuveau vers 0C et ajoute goutte à goutte 65cm3 de chlorotri~éthylsilane puis 35cm3 d'acide chlorhydrique lN. On dilue par 150cm3 d'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et évapore le solvant.
On obtient 19,9g de produit qui est recristallisé dans un mélange éthanol-eau.
Le produit recristallisé possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 72C
- Spectre UV (chloroforme) : ~max : 298nm - Analyse élémentaire : C H O
Calculé : 85,71 8,27 6,02 Trouvé : 85,21 8,30 6,30 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 17 ~ 5'~3 Préparation des composés eelon l'inventlon:
Préparation du r(Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl -2,2 norbornane Composé de formule (II) dans laquelle :
R1, R2 et R3 ~ H, R8 ~ -C2 CH3 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On refroidit à -70C une suspension de 30g de bromure de diméthyl-2,2- triphénylphosphonioéthylidène-3 bicyclo 2,2,1 heptane dans 600 cm3 d'éther anhydre.
On a~oute 68 cm3 de solutlon 1,6 M de butylllthium et 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température jusqulà 0C. On refroidit à -70C et on ajoute en 20 minutes 10g de méthoxycarbonyl-4 -benzaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'éther.
On laisse revenir lentement à température ambiante et on a~oute 50 cm3 d'acide acétique dilué. La phase organique est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau et ~échée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant :
Hexane-acétate d'éthyle 99:1).
On obtient 4g de produit attendu possédant les caractérlstiques suivantes :
- Point de fusion : 128C
- Spectre ~ (chloroforme): ~ max : 333 nm - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,04 8,16 10,79 Trouvé : 81,20 8,29 10,66 Préparation du ~(carboxy-4'phényl)-3 propèn-2~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane composé de formule (II) dans laquelle :
R1, R2, et R3 = H, R8 = -COOH et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 1,2g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 de soude 2N.
On évapore le solvant, acidifie et lave ~ l'eau le précip$té. Par recristallisation dans 20cm3 d'acétone, or, obtient 0,5g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 226C
JD/ M - BR.72839-C - CDE 70986 - 18 - 1~5'~'~3 - Spectre W (Méthanol): ~ max : 319 nm ~ : 38000 - AnalyRe élémentaire:
C }~ O
Calculé: 80,81 7,85 11,33 Trouvé: 80,82 7,80 11,09 Préparation de l ~ Ethox~ carbonyl-4 méthyl -3 butadièn 1,~ yl-4' benzylidène -2 adamantane Composé de formule ~III) dans laquelle :
c = O, R1, R6, R7 et R'7 - H, R'6 = -CH3, R8 = -CO2C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On a~oute 3,85g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle à une suspension de 1,5 g de potasse broyée dans 10cm3 de tétrahydrofuranne.
Après 10 mn de contact, on a~oute 3 g de composé obtenu à
l'exemple C. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite puis on évapore le filtrat.
On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et on récupère 3g de produit attendu présentant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 76C
- Spectre W (CH C13): ~ max : 340 nm ~ : 35400 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :82,838,34 8,82 Trouvé :83,04 8,37 9,05 Préparation du rCarboxy-4 méthyl-3 butadièn-1, ~ yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle :
1 6~ 7~ et R 7 H, R 6 = -CH3, R8 = -CO H, et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 3 selon le même mode opératolre que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristalllsation dans le mélange acétone-hexane le produit obtenu possède les carsctéristiques suivantes :
- Point de fusion : 218C
- Spectre W (CHCl3): ~ max ; 342 nm JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 19 ~26~i733 - Analyse élémentalre :
Calculé :82,59 7,83 9,56 Trouvé : 81,84 7,50 9,36 Préparation du ~(Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 méthyl -2 propèn-2~ -ylidène -2 adamantane.
Composé de formule (II) dans laquelle :
Rl et R3 = H~ R2 = -CH3~ R8 C2 3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en rempla~ant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1). Il possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 56-58C
- Spectre UV (CHCl3): ~ Max: 310nm 18.100 - Analyse élementaire :
C H O
Calculé : 81,95 8,13 9,92 trouvé : 81,88 8,15 10,03 Préparation du ~(carboxy -4'phényl)-3 méthyl -2 propèn ~ ylidène -2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle :
Rl et R3 = H, R2 = ~ CH3, R8 = -C02H
et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 5 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 188C
- Spectre UV (CHC13)~: Max: 313nm 19.400 JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 20 - ~2~57~3 - Analyse élémentaire :
Calculé : 81,78 7,84 10,38 Trouvé : 81,67 7,98 10,29 Préparation du ~(Méthoxy carbonyl -4' phényl)-3 méthyl -2 propèn-2~ -ylidène -2_norbornane.
Composé de formule (II) dans laquelle :
R1 et R3 ~ H~ R2 = -CH3, R8 C2 3 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxy carbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle et l'adamantanone-2 par le norcamphre.
Le produit obtenu est purifié par chromatographle sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acetate d'éthyle : 9-1).
Préparation du ~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~ -ylidène-2 norbornane -Composé de formule (II) dans laquelle:
1 et R3 H ~ R2 = CH3 R8 = C02H
et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à llexemple 2.
Après deux recristallisations dans l'acétone, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:
- Point du fusion : 221C
- Spectre UV (CHCl3) : ~ max: 323nm - Analyse élémentaire : C H 0 Calculé: 80,56 7,51 11,92 Trouvé : 80,47 7,54 11,87 Préparation de l'rEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1 ~ yl-4 benzylidène-2 norbornane Composé de formule (III) dans laquelle:
c = 0 R , R6 ~ R7 et R'7 = H, R 6 CH3 ~ 8 2 2 5 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 21 ~ ~ 7e~3 à l'exemple 3 mais en remplasant le composé de l'exemple C par le composé de l'exemple E.
Après recristalllsation dans l'éthanol, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 58C
- Spectre UV (CHCl3) A Max : 348nm ~: 28300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,958,13 9,92 Trouvé : 82,048,15 9,97 Préparation du rCarboxy-4 méthyl -3 butadiène -1,~ yl -4' benzylidène -2 norbornane.
Composé de formule (III) dans laquelle :
1' 6' R7 e~ R 7 = H~ R 6 = -CH3, R8 = -CO H
et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 9 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans l'acétone, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 225C
- Spectre ~V (CH30H) : ~ Max: 340nm ~: 42200 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,60 7,53 10,87 Trouvé : 81,67 7,57 10,66 Préparation du r(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propène-2~ -ylidène-2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle:
Rl et R3 = H , R2 = CH3 , R8 = -CONH C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On met en suspension 096g de composé obtenu daDs l'exemple 6 et 0,31g de carbor.yldiimidazole dans 10cm3 de diméthylformamide. On chauffe à
70C pendant 2 heures.
On refroidit à 0C et on ajoute lcm3 d'éthylamine. On agite pendant 2 heures puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. Après é~aporatlon de l'éther, le résidu huileux est recristallisé dans l'alcool à 96. On obtient JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 0,2g te prodult possédant les caractéristlques suivantes:
- Point de fusion : 94-96C
- Spectre W (chloroforme) : ~ max : 305nm ~ : 18700 - Analyse élémentaire : C H N o Calculé: 82,34 8,71 4,18 4,77 Trouvé : 82,26 8,96 4,11 5,03 Préparation de l'rEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l, ~ -yl-4' benzylldène cyclododéca_ Composé de formule (III) dans laquelle:
c = O R ~ R6 ~ R7 et R'7 = H ~ R 6 CH3 ~ R8 2 2 5 et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
On ajoute lentement sous argon 4cm3 de butyllithium 2,5M à un mélange de 20cm3 de tétrahydrofuranne et 20cm3 d'hexaméthyl phosphoramide à
0DC. On refroidit à -30C et on introduit lentement 1,7cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60C et on a~oute lentement 2,7g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle dans 10cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à cette température pendant 45mn puis on introduit lentement une solution de 2,9g du composé obtenu dans l'exemple H dans 20cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite pendant 2 heures à -10C puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à
l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant sous pression réduite.
Après recristallisation dans l'hexa~e, on obtient 2,4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 80~C
- Spectre UV : (chloroforme) : ~ max : 326nm ~ : 33900 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé: 82,23 9,64 8,12 Trouvé: 82,44 9,70 8,28 Préparation du rcarboxy-4 méthyl-3 butadiène-l,~ -yl-4' benzylidène cyclododécane Compose de formule (III) dans laquelle:
c = O R , R6 ~ R7 et R 7 = H , R 6 CH3 ~ 8 2 et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 13, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 23 ~ '7'~3 selon le même mode opératoire que celul décrlt à l'exemple 2.
Après recrlstallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : ~ 260C
- Spectre UV~ DMSO ~: ~ Max : 335r.m ~+ MEOH~
- Analyse élémentaire : C H O
(+ 0,4 CH3CO2H) Calculé : 79;38 9,13 11,49 Trouvé: 79,20 8,94 11,86 Préparation du (Cyano-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule :
~ CN
On met en suspension 10g de produit obtenu à l'exemple I dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 6,72g de cyanométhylphosphonate de diéthyle puis 5g de pctasse broyée. On agite pendant 1 heure. On dilue au toluène puis on filtre sur gel de silice + célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,7g de cristaux ~aune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 96C
- Spectre W (chloroforme) : ~ max : 310nm ~ : 23275 - Analyse élémentaire : C ~ O
Calculé 87,76 7,36 4,87 Trouvé87,69 7,38 4,91 Préparatior, du (Formyl-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule:
~ CH - 0 On met en suspension 6g de composé obtenu à l'exemple 14 dans lOOcm3 de toluène anhydre. On refroidit à -70C et on ajoute 26cm3 d'hydrure de diisobutyl aluminium en solution lM dans l'hexane. On laisse revenir à 0C et on agite pendant 30mn à cette température. On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué puis on filtre sur célite. La phase toluénique est JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 décantée, lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On obtient 5,lg de produit ~aune.
Préparation de l' ~ Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,~
yl-4' benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = 1, R1 = R5 = R6 = R7 = R'7 = H , R4 = R'6 = ~ CH3 , R8 = -C02C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On ajoute sous argon à 0C 8cm3 de butyllithium 2,5M à 50cm3 de tétrahydrofuranne et 50cm3 d'hexaméthylphosphoramide. On refroidit vers -30C
et on introduit rapidement 2,8cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60C et on ajoute 4,6g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2 yl phosphonate de diéthyle dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30mn puis on ajoute 5g de composé obtenu à l'exemple 15 en solution dans 30cm3 de tétrahydrofu-ranne. On laisse remonter la température vers 0C et on agite pendant 30 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'am~onium puis on extrait à l'éther la phase organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre.
Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 108C
- Spectre UV (CHC13) : ~ max : 360nm : 45200 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé 83,54 8,51 7,95 Trouvé 83,35 8,41 8,06 Préparation du ~Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrien-1,3,5~ yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle: c = 1,R1 = R5 = R6 = R7 = R'7 = H , R4 = R'6 = ~ CH3 R8 = -C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 16 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans le méthanol, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 207C
- Spectre UV (MEOH): ~ max : 347nm ~ : 42770 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 25 - ~ f~ ~ 5 7~:~3 - Anslyse élémentalre : C H O
Calculé 83,42 8,02 8,56 Trouvé 83,30 7,80 8,70 Préparation du ~ (méehoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4~ ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane.
Composé de formule (V) dans laquelle: R1 ~ R2 = R3 = R'3 = H , R'2 ~ -CH3, R8 = -CO2CH3 et Z représente un reste dérlvant du diméthyl-2,2 norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-al.
Le produ$t est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 94C
Spectre UV (chloroforme) : ~ max : 348nm ~ : 34400 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé 82,10 8,38 9,51 Trouvé 82,21 8,41 9,75 Préparation du [(carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2, ~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane Composé de formule (V) dans laquel]e: R1 = R2 = R3 = R'3 = H, R'2 = -CH3 , R8 = -CO2H et % représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 18 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 228C
- Spectre W (Ethanol) : ~ max : 344nm ~ : 38900 Analyse élémentaire : C H O
Calculé 81,94 8,12 9,92 Trouvé 81,88 8,15 9,77 Préparation de l' réthylaminocarbonyl-4-méthyl-1,3-butadien-1,~
yl-4'-benzylidène-2-adamantane.
Composé de formule (III) dans Laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7 = H, R'6=-CH3 R8=-CO~C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On agite pendant deux heures à température ambiante un mélange de 3,34g de composé obtenu à l'exemple 4 et 1,78g de carbonyldiimidazole dans JD/~ - BR.72839-C - CDE 70986 1;2~57'~3 50cm3 de tétrahydrofuranne. On a~oute 2cm3 d'éthylamlne et on agite pendant 4 heures à température ambiante. Après dilution à l'eau, on extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodlum. Après distlllation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé
dans l'éthanol. On obtient 2,3g de cristaux blancs possèdant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 120C
- Spectre W (méthanol): A màx : 328nm ~ : 42200 - Analyse élémentaire: C H N O
Calculé (0,33H20) 81,74 8,63 3,81 5,80 Trouvé 81,74 8,71 3,76 5,89 Préparation de 1' r(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-l, ~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, Rl, R6, R7 et R'7=H , R'6=-CH3,
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à
raison d'environ 2~g ~usqu'à 2mg par ~our et par Kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypPrvitaminose A
reconnaissable à ses symptômes. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2~g jusqu'à 2 mg par jour et par Kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance active par ml.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium~ Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liznts, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions, ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
Les composés selon l'invention peuvent ainsi être administrés par voie oculaire sous forme de solutions ou de dispersions (collyres).
JD/AA - BR.72839-C - CD~ 709~6 7~
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va maintenant donner plusieurs exemples de préparation des composés de départ et des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques.
- Préparation des produits de départ:
EXEMPLE A
Préparation de l'~Ethoxy carbonyl-4~benzylid~ne -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : Rl= H, R8 =~C2 C2H5 et Z représente un reste ùérivant de ~ _ /
/
/
- 13 ~ S7~3 On a~oute goutte à goutte, en 30mn, 40g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle à 6,4g d'hydrure de sodium dans 60cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,5g de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel s'élève de 18 à
30C.
On ajoute en une heure 20g d'adamantanone-2 en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis ajoute 50cm3 d'eau. Le mélange ré~ctionnel est extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : toluène).
On obient 14 g de produit zttendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 60C
- Spectre UV (Chloroforme) : A max: 284 nm ~ : 13100 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :81,048,16 10,79 Trouvé :81J01 8,14 10,89 EXE~lPLE ~
Préparation du ~Carboxy-4~ benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = CO2H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple A au reflux pendant une heure en présence d'une solution éthanolique de soude 2N.
Après refroidissement on évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité.
Après recristallisat1on dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 236~C
- Spectre UV (chloroforme) :~ max : 286 nm ~ : 17300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :80,567,Sl 11,92 Trouvé :80,36 7,49 11,87 JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 ~ 14 -EXEMPLE C
Préparatlon du rFormyl-4~ benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : R1 ~ H , R8 - -CHO et Z représente un restP dérivant de l'adamantane.
On a~oute 15 g de composé obtenu à l'exemple A à 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 cm3 d'éther.
On agite pendant 1 heure à 30C. On refroidit à -30C et OD a~oute 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm9 a'eau.
On filtre sur célite, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 100 cm3 d'éther. On a~oute 30g de bioxyde de manganèst et agite pendant une nuit à température ambiante.
On filtre sur celite, évapore le solvant et recristallise dans l'éthanol.
On obtient 3 g de produit attendu possedant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 78C
Spectre W (chloroforme): ~ max: 308 nm ~ : 14300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :85,67 7,98 6,34 Trouvé :85,48 8,01 6,60 EXEMPLE D
Préparation de l'[Ethoxy-carbonyl-4'~ benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle : Rl = H ~ ~8 = C02C2H5 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone -2 par le norcamp~re.
~ e produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1) Il possède les caractéristiques suivantes :
- Spectre W (CHC13): ~Max : 293nm ~ : 24.800 EXEMPLE E
Préparaelon du rFormyl-4'~ benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = -CHO et Z représente un reste dérivant du norbornane.
JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 _ 15 ~ 7~3 Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple C dans lequel le composé de l'exemple A est remplacé par le composé de l'exemple D.
~ e produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ((Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1).
EXEMPLE F
-Préparation de l' rEthoxy carbonyl-4'~ benzylidène-2 cyclododécane Compose de formule (VI) dans laquelle: Rl = H , R8 = -CO2C2H5 et Z représent~
un reste dérivant du cyclododécane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone-2 par la cyclododécanone. Le produit obtenu est purifié par recristallisations répétées dans l'éthanol. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 55C
- Spectre W (CHCl3):~Max : 282nm : 15.600 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé: 80,49 9,76 9,76 Trouve: 80,38 9,86 9,75 EXEMPLE G
Préparation de l'~hydroxyméthyl-4~ benzylidène-2 cyclododecane Composé de formule (~I) dans laquelle: R1 - H , R8 = -CH2OH et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
On met en suspension lg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 70cm3 d'éther. On a~oute, goutte à goutte, vers 10C une solution de 8g de composé obtenu dans l'exemple F dans 20cm3 d'éther. On agite pendar.t une heure à température ambiante puis on ajoute lentement 20cm3 d'acétate d'éthyle et quelques cm3 d'eau. On filtre sur célite puis on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: hexane-acétate d'éthyle 9:1). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 68C
- Spectre W (CHCl3) ~ : 254nm : 14.400 - Analyse élementaire: C H O
Calcu]é : 83,92 10,49 5,59 Trouvé : 84,11 10,46 5,84 JD/ M - BR.72839-C CDE 70986 - 16 ~ 3 EXEMPLE H
Préparation du ~Formyl-4 ~ benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 ~ H , R8 ~ -CHO et Z représente un reste dérlvant du cyclododécane.
On agite pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 5,4g de composé obtenu dans l'exemple G et llg de bloxyde de manganèse activé dans 100cm3 d'éther. On filtre sur céllte et on évapore le solvant, Après recristalllsation dans l'hexane, on obtient 5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Polnt de fusion : 58C
- Spectre W (CHC13~ : ~ max : 302nm 16.600 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé: 84,51 9,86 5,63 Trouvé: 84,55 9,83 5,84 EXEMPLF I
Préparation du rméthylcarbonyl-4 ~ benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (VI) dans laquelle: Rl s H , R8 = -C-CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On met en suspenslon 20g de composé obtenu à l'exemple B dans 150cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit vers 0C et on ajoute lentement 93cm3 de méthyllithium 1,6M. On laisse remonter ia température lentement. On refroidi~ à nGuveau vers 0C et ajoute goutte à goutte 65cm3 de chlorotri~éthylsilane puis 35cm3 d'acide chlorhydrique lN. On dilue par 150cm3 d'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et évapore le solvant.
On obtient 19,9g de produit qui est recristallisé dans un mélange éthanol-eau.
Le produit recristallisé possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 72C
- Spectre UV (chloroforme) : ~max : 298nm - Analyse élémentaire : C H O
Calculé : 85,71 8,27 6,02 Trouvé : 85,21 8,30 6,30 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 17 ~ 5'~3 Préparation des composés eelon l'inventlon:
Préparation du r(Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 propèn-~ -ylidène-3 diméthyl -2,2 norbornane Composé de formule (II) dans laquelle :
R1, R2 et R3 ~ H, R8 ~ -C2 CH3 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On refroidit à -70C une suspension de 30g de bromure de diméthyl-2,2- triphénylphosphonioéthylidène-3 bicyclo 2,2,1 heptane dans 600 cm3 d'éther anhydre.
On a~oute 68 cm3 de solutlon 1,6 M de butylllthium et 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température jusqulà 0C. On refroidit à -70C et on ajoute en 20 minutes 10g de méthoxycarbonyl-4 -benzaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'éther.
On laisse revenir lentement à température ambiante et on a~oute 50 cm3 d'acide acétique dilué. La phase organique est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau et ~échée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant :
Hexane-acétate d'éthyle 99:1).
On obtient 4g de produit attendu possédant les caractérlstiques suivantes :
- Point de fusion : 128C
- Spectre ~ (chloroforme): ~ max : 333 nm - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,04 8,16 10,79 Trouvé : 81,20 8,29 10,66 Préparation du ~(carboxy-4'phényl)-3 propèn-2~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane composé de formule (II) dans laquelle :
R1, R2, et R3 = H, R8 = -COOH et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 1,2g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 de soude 2N.
On évapore le solvant, acidifie et lave ~ l'eau le précip$té. Par recristallisation dans 20cm3 d'acétone, or, obtient 0,5g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 226C
JD/ M - BR.72839-C - CDE 70986 - 18 - 1~5'~'~3 - Spectre W (Méthanol): ~ max : 319 nm ~ : 38000 - AnalyRe élémentaire:
C }~ O
Calculé: 80,81 7,85 11,33 Trouvé: 80,82 7,80 11,09 Préparation de l ~ Ethox~ carbonyl-4 méthyl -3 butadièn 1,~ yl-4' benzylidène -2 adamantane Composé de formule ~III) dans laquelle :
c = O, R1, R6, R7 et R'7 - H, R'6 = -CH3, R8 = -CO2C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On a~oute 3,85g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle à une suspension de 1,5 g de potasse broyée dans 10cm3 de tétrahydrofuranne.
Après 10 mn de contact, on a~oute 3 g de composé obtenu à
l'exemple C. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite puis on évapore le filtrat.
On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et on récupère 3g de produit attendu présentant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 76C
- Spectre W (CH C13): ~ max : 340 nm ~ : 35400 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé :82,838,34 8,82 Trouvé :83,04 8,37 9,05 Préparation du rCarboxy-4 méthyl-3 butadièn-1, ~ yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle :
1 6~ 7~ et R 7 H, R 6 = -CH3, R8 = -CO H, et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 3 selon le même mode opératolre que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristalllsation dans le mélange acétone-hexane le produit obtenu possède les carsctéristiques suivantes :
- Point de fusion : 218C
- Spectre W (CHCl3): ~ max ; 342 nm JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 19 ~26~i733 - Analyse élémentalre :
Calculé :82,59 7,83 9,56 Trouvé : 81,84 7,50 9,36 Préparation du ~(Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 méthyl -2 propèn-2~ -ylidène -2 adamantane.
Composé de formule (II) dans laquelle :
Rl et R3 = H~ R2 = -CH3~ R8 C2 3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en rempla~ant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1). Il possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 56-58C
- Spectre UV (CHCl3): ~ Max: 310nm 18.100 - Analyse élementaire :
C H O
Calculé : 81,95 8,13 9,92 trouvé : 81,88 8,15 10,03 Préparation du ~(carboxy -4'phényl)-3 méthyl -2 propèn ~ ylidène -2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle :
Rl et R3 = H, R2 = ~ CH3, R8 = -C02H
et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 5 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 188C
- Spectre UV (CHC13)~: Max: 313nm 19.400 JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 20 - ~2~57~3 - Analyse élémentaire :
Calculé : 81,78 7,84 10,38 Trouvé : 81,67 7,98 10,29 Préparation du ~(Méthoxy carbonyl -4' phényl)-3 méthyl -2 propèn-2~ -ylidène -2_norbornane.
Composé de formule (II) dans laquelle :
R1 et R3 ~ H~ R2 = -CH3, R8 C2 3 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxy carbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle et l'adamantanone-2 par le norcamphre.
Le produit obtenu est purifié par chromatographle sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acetate d'éthyle : 9-1).
Préparation du ~(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~ -ylidène-2 norbornane -Composé de formule (II) dans laquelle:
1 et R3 H ~ R2 = CH3 R8 = C02H
et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à llexemple 2.
Après deux recristallisations dans l'acétone, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:
- Point du fusion : 221C
- Spectre UV (CHCl3) : ~ max: 323nm - Analyse élémentaire : C H 0 Calculé: 80,56 7,51 11,92 Trouvé : 80,47 7,54 11,87 Préparation de l'rEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1 ~ yl-4 benzylidène-2 norbornane Composé de formule (III) dans laquelle:
c = 0 R , R6 ~ R7 et R'7 = H, R 6 CH3 ~ 8 2 2 5 et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 21 ~ ~ 7e~3 à l'exemple 3 mais en remplasant le composé de l'exemple C par le composé de l'exemple E.
Après recristalllsation dans l'éthanol, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 58C
- Spectre UV (CHCl3) A Max : 348nm ~: 28300 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,958,13 9,92 Trouvé : 82,048,15 9,97 Préparation du rCarboxy-4 méthyl -3 butadiène -1,~ yl -4' benzylidène -2 norbornane.
Composé de formule (III) dans laquelle :
1' 6' R7 e~ R 7 = H~ R 6 = -CH3, R8 = -CO H
et Z représente un reste dérivant du norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 9 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans l'acétone, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 225C
- Spectre ~V (CH30H) : ~ Max: 340nm ~: 42200 - Analyse élémentaire :
C H O
Calculé : 81,60 7,53 10,87 Trouvé : 81,67 7,57 10,66 Préparation du r(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propène-2~ -ylidène-2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle:
Rl et R3 = H , R2 = CH3 , R8 = -CONH C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On met en suspension 096g de composé obtenu daDs l'exemple 6 et 0,31g de carbor.yldiimidazole dans 10cm3 de diméthylformamide. On chauffe à
70C pendant 2 heures.
On refroidit à 0C et on ajoute lcm3 d'éthylamine. On agite pendant 2 heures puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. Après é~aporatlon de l'éther, le résidu huileux est recristallisé dans l'alcool à 96. On obtient JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 0,2g te prodult possédant les caractéristlques suivantes:
- Point de fusion : 94-96C
- Spectre W (chloroforme) : ~ max : 305nm ~ : 18700 - Analyse élémentaire : C H N o Calculé: 82,34 8,71 4,18 4,77 Trouvé : 82,26 8,96 4,11 5,03 Préparation de l'rEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l, ~ -yl-4' benzylldène cyclododéca_ Composé de formule (III) dans laquelle:
c = O R ~ R6 ~ R7 et R'7 = H ~ R 6 CH3 ~ R8 2 2 5 et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
On ajoute lentement sous argon 4cm3 de butyllithium 2,5M à un mélange de 20cm3 de tétrahydrofuranne et 20cm3 d'hexaméthyl phosphoramide à
0DC. On refroidit à -30C et on introduit lentement 1,7cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60C et on a~oute lentement 2,7g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle dans 10cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à cette température pendant 45mn puis on introduit lentement une solution de 2,9g du composé obtenu dans l'exemple H dans 20cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite pendant 2 heures à -10C puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à
l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant sous pression réduite.
Après recristallisation dans l'hexa~e, on obtient 2,4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 80~C
- Spectre UV : (chloroforme) : ~ max : 326nm ~ : 33900 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé: 82,23 9,64 8,12 Trouvé: 82,44 9,70 8,28 Préparation du rcarboxy-4 méthyl-3 butadiène-l,~ -yl-4' benzylidène cyclododécane Compose de formule (III) dans laquelle:
c = O R , R6 ~ R7 et R 7 = H , R 6 CH3 ~ 8 2 et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 13, JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 - 23 ~ '7'~3 selon le même mode opératoire que celul décrlt à l'exemple 2.
Après recrlstallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : ~ 260C
- Spectre UV~ DMSO ~: ~ Max : 335r.m ~+ MEOH~
- Analyse élémentaire : C H O
(+ 0,4 CH3CO2H) Calculé : 79;38 9,13 11,49 Trouvé: 79,20 8,94 11,86 Préparation du (Cyano-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule :
~ CN
On met en suspension 10g de produit obtenu à l'exemple I dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 6,72g de cyanométhylphosphonate de diéthyle puis 5g de pctasse broyée. On agite pendant 1 heure. On dilue au toluène puis on filtre sur gel de silice + célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,7g de cristaux ~aune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 96C
- Spectre W (chloroforme) : ~ max : 310nm ~ : 23275 - Analyse élémentaire : C ~ O
Calculé 87,76 7,36 4,87 Trouvé87,69 7,38 4,91 Préparatior, du (Formyl-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule:
~ CH - 0 On met en suspension 6g de composé obtenu à l'exemple 14 dans lOOcm3 de toluène anhydre. On refroidit à -70C et on ajoute 26cm3 d'hydrure de diisobutyl aluminium en solution lM dans l'hexane. On laisse revenir à 0C et on agite pendant 30mn à cette température. On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué puis on filtre sur célite. La phase toluénique est JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 décantée, lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On obtient 5,lg de produit ~aune.
Préparation de l' ~ Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,~
yl-4' benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = 1, R1 = R5 = R6 = R7 = R'7 = H , R4 = R'6 = ~ CH3 , R8 = -C02C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On ajoute sous argon à 0C 8cm3 de butyllithium 2,5M à 50cm3 de tétrahydrofuranne et 50cm3 d'hexaméthylphosphoramide. On refroidit vers -30C
et on introduit rapidement 2,8cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60C et on ajoute 4,6g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2 yl phosphonate de diéthyle dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30mn puis on ajoute 5g de composé obtenu à l'exemple 15 en solution dans 30cm3 de tétrahydrofu-ranne. On laisse remonter la température vers 0C et on agite pendant 30 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'am~onium puis on extrait à l'éther la phase organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre.
Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 108C
- Spectre UV (CHC13) : ~ max : 360nm : 45200 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé 83,54 8,51 7,95 Trouvé 83,35 8,41 8,06 Préparation du ~Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrien-1,3,5~ yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle: c = 1,R1 = R5 = R6 = R7 = R'7 = H , R4 = R'6 = ~ CH3 R8 = -C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 16 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.
Après recristallisation dans le méthanol, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 207C
- Spectre UV (MEOH): ~ max : 347nm ~ : 42770 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 25 - ~ f~ ~ 5 7~:~3 - Anslyse élémentalre : C H O
Calculé 83,42 8,02 8,56 Trouvé 83,30 7,80 8,70 Préparation du ~ (méehoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4~ ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane.
Composé de formule (V) dans laquelle: R1 ~ R2 = R3 = R'3 = H , R'2 ~ -CH3, R8 = -CO2CH3 et Z représente un reste dérlvant du diméthyl-2,2 norbornane.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-al.
Le produ$t est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 94C
Spectre UV (chloroforme) : ~ max : 348nm ~ : 34400 - Analyse élémentaire : C H O
Calculé 82,10 8,38 9,51 Trouvé 82,21 8,41 9,75 Préparation du [(carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2, ~ -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane Composé de formule (V) dans laquel]e: R1 = R2 = R3 = R'3 = H, R'2 = -CH3 , R8 = -CO2H et % représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 18 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 228C
- Spectre W (Ethanol) : ~ max : 344nm ~ : 38900 Analyse élémentaire : C H O
Calculé 81,94 8,12 9,92 Trouvé 81,88 8,15 9,77 Préparation de l' réthylaminocarbonyl-4-méthyl-1,3-butadien-1,~
yl-4'-benzylidène-2-adamantane.
Composé de formule (III) dans Laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7 = H, R'6=-CH3 R8=-CO~C2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On agite pendant deux heures à température ambiante un mélange de 3,34g de composé obtenu à l'exemple 4 et 1,78g de carbonyldiimidazole dans JD/~ - BR.72839-C - CDE 70986 1;2~57'~3 50cm3 de tétrahydrofuranne. On a~oute 2cm3 d'éthylamlne et on agite pendant 4 heures à température ambiante. Après dilution à l'eau, on extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodlum. Après distlllation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé
dans l'éthanol. On obtient 2,3g de cristaux blancs possèdant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 120C
- Spectre W (méthanol): A màx : 328nm ~ : 42200 - Analyse élémentaire: C H N O
Calculé (0,33H20) 81,74 8,63 3,81 5,80 Trouvé 81,74 8,71 3,76 5,89 Préparation de 1' r(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-l, ~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, Rl, R6, R7 et R'7=H , R'6=-CH3,
8=-CO~CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 20 dans lequel l'éthylamine est remplacée par l'éthyl-2-hexylamine. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtiene le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 102C
- Spectre ~V (chloroforme): ~ max : 334nm - Analyse élémentaire: C H N O
Calculé 83,54 9,72 3,14 3,59 Trouvé 83,46 9,81 3,21 3,98 Préparation du r(D;-0-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto-pyranosyloxy-4-méthyl-3-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Co~posé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7=H, R'6=-CH3 R8=-COO-CH ~ ~ ~ X et Z représente un reste dérivant de 1'adamantane.
0~\0 - I
~ n agite pendant 30 minutes à température ambiante 1,5g de composé
ob-tenu à l'exemple 4 et 0,87g de carbonyldiimidazole dans 50cm3 de JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 27 - ~ 3 dichlorométhane. On distille le dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,4g de 1,2~3,4-Dl-O-isopropylidène-D-galacto-pyranose dsns 20cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,28g d'hydrure de sodium. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 50cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient lg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 78C
- Spectre UV (chloroforme): ~ max : 342nm ~ : 37800 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 72,89 7,69 19,42 Trouvé 73,01 7,68 19,24 EXEMP_E 23 Préparation de l'~ Ethoxycarbonyl-4-butadien-1,~ yl--4'-benzyli-dène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl, R6, R'6, R7 , R'7 = H, R8=-COOC2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On refroidit à -30C une solution de 4cm3 de diisopropylamine dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 35cm3 de solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane et 7cm3 d'hexaméthylphosphoramide.
On refroidit à -60C et on ajoute 10,8g de phosphono-4-crotonate de triéthyle. On agite pendant 30 minutes à cette te~pérature puis on ajoute une solution de 9g de composé obtenu à l'exemple C dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température vers 0C. Après lh30 de réaction, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée à
l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6g de produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 80C
- Spectre W (chloroforme): ~ max : 334nm - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 82,71 8,09 9,18 Trouvé 82,70 8,14 9,12 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 28 ~ S7'33 Préparation du rcarboxy-4-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl , R6 ~ R'6 ~ R7 , R'7~H , R8~-COOH et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Le composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 23 selon le même mode opérstoire que celui décrit à l'exemple 2.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 240C
- Spectre UV (DMSO ~ Méthanol) ~ max : 335nm ~ : 39000 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 82,46 7,54 9,98 Trouvé 82,51 7,43 10,03 Préparation del'rEthoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylamino carbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl , R6 ~ R7 et R'7=H , R 6=-CH3 ~ R8 = -CONH-CH-(CH2)2-S-CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantar.e.
On ajoute à 0C 0,65cm3 de chloroformiate d'éthyle à une solution de 2g de composé obtenu à l'exemple 4 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne contenant 2,6cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 minutes puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On prépare une solution de 2g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-méthionine dans 30cm3 de tétrahydrofuranne contenant l,8cm3 de triéthylamine. On aglte pendant 15 minutes à température ambiante puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute cette solution à la solution précédente maintenue à 0C. On agite pendant deux heures à 0C puis pendant 24heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation, on obtient le produit attendu qui possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 98C
- Spectre W (CH2Cl2) ~ max : 336nm - Analyse élémentaire: C H N O S
Calculé 72,98 7,96 9,72 2,83 6,49 Trouvé 72,95 7,90 9,81 2,90 6,54 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 29 - ~ 3 Préparation de l' r Ethylamlnocarbonyl-4'-p-hén~ 3-propen ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane, Composé de formule (II) dans laquelle: Rl , R2 et R3=H, R8'-CONHC2H5 et Z
représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On chauffe pendane 15 minutes à 30C un mélange de 1,5g de composé
obtenu à l'exemple 2 et lg de carbonyldiimidazol dans 25cm3 de dichlorométhane. Le solvant est évaporé et on ajoute 25cm3 de tétrahydrofuranne au résidu. On ajoute ensuite lcm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique après lavage à
l'eau est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Après cristallisation du résidu dans l'éthanol on obtient 1,5g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de Fusion: 136C
- Spectre U~ (CH2Cl2) ~max : 326nm - Analyse élémentaire: C H ~ O
Calculé 81,51 8,79 4,53 5,17 Trouvé 81,60 8,74 4,61 5,01 EXEMPLES DE COMPOSITIONS
EXEMPLE I
On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
- Composé de l'exemple 2 0,05g - Erythromycine base 4,000g - Butylhydroxytoluène 0,050g - Hydroxypropylcellulose vendu par la Société Hercules sous le nom de "KLUCEL*HF" 2,000g - EthanDl (à 95) qsp 100,000g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.
EXEMPLE II
On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gelule:
- Composé de l'exemple 1 0,06g - Amidon de ma~s 0,060g - Lactose qsp 0,3000g Les gelules utilisées sont constituées de gélati~e, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 * ~rq~e de commerce ~265~
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement de psoriasis.
EXEMPLE III
On prépare un lotion antiseborrhéique en procédant 5au mélange des ingrédients suivants:
- Composé de l'exemple 6 0,03g - Propylène glycol5,000g - Butylhydroxytoluène0,100g - Ethanol à 95 qsp100,000g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique.
EXEMPLE IV
On prépare un gel pour application topique en procé-dant au mélange des ingrédients suivants:
- Composé de l'exemple 4 0,05g - Ethanol 43,00g ~ ~-tocophérol 0,05g - Carbopol*941 0,50g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80g - Eau 9,30g - Propylène glycol q.s.p. 100,00g EXEMPLE V
On prépare un comprimé non soluble de 0,5g en pro-25 cédant au mélange des substances suivantes:
- Composé de l'exemple 3 0,025g - Lactose 0,082g - Acide stéarique0,003g - Talc purifié 0,015g - Edulcorant qs - Colorant qs - Amidon de riz q.s.p. 0,500g EXEMPLE VI
On prépare un solution à 0,20~ en réalisant la formu-* marque de commerce ;7~33 lation suivante:
- Composé de l'exemple 20 0,2g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 80,0g - Ethanol (à 95) qsp lOO,Og Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration signifi-cative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 20 dans lequel l'éthylamine est remplacée par l'éthyl-2-hexylamine. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtiene le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 102C
- Spectre ~V (chloroforme): ~ max : 334nm - Analyse élémentaire: C H N O
Calculé 83,54 9,72 3,14 3,59 Trouvé 83,46 9,81 3,21 3,98 Préparation du r(D;-0-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto-pyranosyloxy-4-méthyl-3-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Co~posé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7=H, R'6=-CH3 R8=-COO-CH ~ ~ ~ X et Z représente un reste dérivant de 1'adamantane.
0~\0 - I
~ n agite pendant 30 minutes à température ambiante 1,5g de composé
ob-tenu à l'exemple 4 et 0,87g de carbonyldiimidazole dans 50cm3 de JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 27 - ~ 3 dichlorométhane. On distille le dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,4g de 1,2~3,4-Dl-O-isopropylidène-D-galacto-pyranose dsns 20cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,28g d'hydrure de sodium. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 50cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient lg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 78C
- Spectre UV (chloroforme): ~ max : 342nm ~ : 37800 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 72,89 7,69 19,42 Trouvé 73,01 7,68 19,24 EXEMP_E 23 Préparation de l'~ Ethoxycarbonyl-4-butadien-1,~ yl--4'-benzyli-dène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl, R6, R'6, R7 , R'7 = H, R8=-COOC2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
On refroidit à -30C une solution de 4cm3 de diisopropylamine dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 35cm3 de solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane et 7cm3 d'hexaméthylphosphoramide.
On refroidit à -60C et on ajoute 10,8g de phosphono-4-crotonate de triéthyle. On agite pendant 30 minutes à cette te~pérature puis on ajoute une solution de 9g de composé obtenu à l'exemple C dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température vers 0C. Après lh30 de réaction, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée à
l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6g de produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 80C
- Spectre W (chloroforme): ~ max : 334nm - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 82,71 8,09 9,18 Trouvé 82,70 8,14 9,12 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 28 ~ S7'33 Préparation du rcarboxy-4-butadien-1,3~ yl-4'-benzylidène adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl , R6 ~ R'6 ~ R7 , R'7~H , R8~-COOH et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.
Le composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 23 selon le même mode opérstoire que celui décrit à l'exemple 2.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 240C
- Spectre UV (DMSO ~ Méthanol) ~ max : 335nm ~ : 39000 - Analyse élémentaire: C H O
Calculé 82,46 7,54 9,98 Trouvé 82,51 7,43 10,03 Préparation del'rEthoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylamino carbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,~ yl-4'-benzylidène-2 adamantane.
Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl , R6 ~ R7 et R'7=H , R 6=-CH3 ~ R8 = -CONH-CH-(CH2)2-S-CH3 et Z représente un reste dérivant de l'adamantar.e.
On ajoute à 0C 0,65cm3 de chloroformiate d'éthyle à une solution de 2g de composé obtenu à l'exemple 4 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne contenant 2,6cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 minutes puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On prépare une solution de 2g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-méthionine dans 30cm3 de tétrahydrofuranne contenant l,8cm3 de triéthylamine. On aglte pendant 15 minutes à température ambiante puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute cette solution à la solution précédente maintenue à 0C. On agite pendant deux heures à 0C puis pendant 24heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation, on obtient le produit attendu qui possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 98C
- Spectre W (CH2Cl2) ~ max : 336nm - Analyse élémentaire: C H N O S
Calculé 72,98 7,96 9,72 2,83 6,49 Trouvé 72,95 7,90 9,81 2,90 6,54 JD/M - BR.72839-C - CDE 70986 - 29 - ~ 3 Préparation de l' r Ethylamlnocarbonyl-4'-p-hén~ 3-propen ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane, Composé de formule (II) dans laquelle: Rl , R2 et R3=H, R8'-CONHC2H5 et Z
représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
On chauffe pendane 15 minutes à 30C un mélange de 1,5g de composé
obtenu à l'exemple 2 et lg de carbonyldiimidazol dans 25cm3 de dichlorométhane. Le solvant est évaporé et on ajoute 25cm3 de tétrahydrofuranne au résidu. On ajoute ensuite lcm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique après lavage à
l'eau est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Après cristallisation du résidu dans l'éthanol on obtient 1,5g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:
- Point de Fusion: 136C
- Spectre U~ (CH2Cl2) ~max : 326nm - Analyse élémentaire: C H ~ O
Calculé 81,51 8,79 4,53 5,17 Trouvé 81,60 8,74 4,61 5,01 EXEMPLES DE COMPOSITIONS
EXEMPLE I
On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
- Composé de l'exemple 2 0,05g - Erythromycine base 4,000g - Butylhydroxytoluène 0,050g - Hydroxypropylcellulose vendu par la Société Hercules sous le nom de "KLUCEL*HF" 2,000g - EthanDl (à 95) qsp 100,000g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.
EXEMPLE II
On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gelule:
- Composé de l'exemple 1 0,06g - Amidon de ma~s 0,060g - Lactose qsp 0,3000g Les gelules utilisées sont constituées de gélati~e, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 * ~rq~e de commerce ~265~
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement de psoriasis.
EXEMPLE III
On prépare un lotion antiseborrhéique en procédant 5au mélange des ingrédients suivants:
- Composé de l'exemple 6 0,03g - Propylène glycol5,000g - Butylhydroxytoluène0,100g - Ethanol à 95 qsp100,000g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique.
EXEMPLE IV
On prépare un gel pour application topique en procé-dant au mélange des ingrédients suivants:
- Composé de l'exemple 4 0,05g - Ethanol 43,00g ~ ~-tocophérol 0,05g - Carbopol*941 0,50g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80g - Eau 9,30g - Propylène glycol q.s.p. 100,00g EXEMPLE V
On prépare un comprimé non soluble de 0,5g en pro-25 cédant au mélange des substances suivantes:
- Composé de l'exemple 3 0,025g - Lactose 0,082g - Acide stéarique0,003g - Talc purifié 0,015g - Edulcorant qs - Colorant qs - Amidon de riz q.s.p. 0,500g EXEMPLE VI
On prépare un solution à 0,20~ en réalisant la formu-* marque de commerce ;7~33 lation suivante:
- Composé de l'exemple 20 0,2g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 80,0g - Ethanol (à 95) qsp lOO,Og Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration signifi-cative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
Claims (19)
1. Composés insaturés cycloaliphatiques caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante :
(I) dans laquell.e :
- R1 à R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, - R8 représente un radical -C?N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes :
(i) - CH2OR9 (ii) dans lesquelles :
R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyl, - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR11 ou un radical dans lequel r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou, pris ensemble forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé
ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné bi ou tri-cyclique, le cas échéant substitués, ledit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que :
a + c + e? 1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
(I) dans laquell.e :
- R1 à R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, - R8 représente un radical -C?N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes :
(i) - CH2OR9 (ii) dans lesquelles :
R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyl, - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR11 ou un radical dans lequel r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou, pris ensemble forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé
ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné bi ou tri-cyclique, le cas échéant substitués, ledit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que :
a + c + e? 1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, ou octadécyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical aryle est le radical phényle le cas échéant substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, ou un alkoxy inférieur.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, le cas échéant substitués par un hydroxyle ou un alcoxy inférieur.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle a de 3 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux propényle, butényle et isopentényle.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2 éthyle et hydroxy-2 propyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl -2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante :
dans laquelle :
R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical :
R10 représentant OR11 ou R11 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane ou de l'adamantane.
dans laquelle :
R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical :
R10 représentant OR11 ou R11 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane ou de l'adamantane.
11. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante :
dans laquelle :
R1, R5, R6, R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : R10 représente -OR11 ou JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 34 R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.
dans laquelle :
R1, R5, R6, R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical : R10 représente -OR11 ou JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 34 R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante :
dans laquelle:
R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical , R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.
dans laquelle:
R1 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical , R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.
13. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:
JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 35 dans laquelle:
R1, R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986 35 dans laquelle:
R1, R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.
14. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
-[(Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Carboxy-4'phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 adamantane, -[(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène -2 adamantane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 norbornaneJ
-[(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 norbornane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3]yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[Carboxy-4 methyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2] -ylidène-2 adamantane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3] yl-4' benzylidène cyclododécane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3] yl-4' benzylidène cyclododécane, -[Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Carboxy-4' phényl)-3 propèn-2] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[Ethylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2-adamantane, -(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2 adamantane, -[(di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-dien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane, -[Ethoxycarbonyl-4 butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2 adamantane, JD/AA M - BR.72839-C - CDE 70986 36 - [Carboxy-4-butadien-1,3]yl-4'-benzylidène adamantane, - [(Ethoxycarbonyl-1-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3]yl-4'-benzylidène-2 adamantane, et - [(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3-propen-2] ylidène-3-dimé-thyl-2,2 norbornane.
-[(Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Carboxy-4'phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 adamantane, -[(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène -2 adamantane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 norbornaneJ
-[(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 norbornane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3]yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[Carboxy-4 methyl-3 butadièn-1,3]-yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2] -ylidène-2 adamantane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3] yl-4' benzylidène cyclododécane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3] yl-4' benzylidène cyclododécane, -[Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Carboxy-4' phényl)-3 propèn-2] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -[Ethylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2-adamantane, -(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2 adamantane, -[(di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-dien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane, -[Ethoxycarbonyl-4 butadien-1,3] yl-4'-benzylidène-2 adamantane, JD/AA M - BR.72839-C - CDE 70986 36 - [Carboxy-4-butadien-1,3]yl-4'-benzylidène adamantane, - [(Ethoxycarbonyl-1-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3]yl-4'-benzylidène-2 adamantane, et - [(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3-propen-2] ylidène-3-dimé-thyl-2,2 norbornane.
15. Composés insaturés cycloaliphatiques caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
- R1 à R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, - R8 représente un radical -C=N, ou un radical correspondant à la formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR11 ou un radical dans lequel r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical phényle le cas échéant substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alkoxy inférieur, ou un radical benzyle ou phénéthyle le cas échéant substitués par un hydroxyle ou un alkoxy inférieur;
- R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono hydroxyalkyle inférieur ayant 2 ou 3 atomes de carbone ou un radical polyhydroxy-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c et d représentent 0 ou 1, étant entendu que:
a + c + e ? 1 et que b et/ou d = 1 ainsi que les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) et leurs sels.
(I) dans laquelle:
- R1 à R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, - R8 représente un radical -C=N, ou un radical correspondant à la formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -OR11 ou un radical dans lequel r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical phényle le cas échéant substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alkoxy inférieur, ou un radical benzyle ou phénéthyle le cas échéant substitués par un hydroxyle ou un alkoxy inférieur;
- R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono hydroxyalkyle inférieur ayant 2 ou 3 atomes de carbone ou un radical polyhydroxy-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c et d représentent 0 ou 1, étant entendu que:
a + c + e ? 1 et que b et/ou d = 1 ainsi que les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) et leurs sels.
16. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un des ses isomères ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés listés dans la revendication 14, ou un des ses isomères ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 15, ou un des ses isomères ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Composition médicamenteuse selon la revendication 16, 17 ou 18, caractérisé en ce qu'elle contient de 0,01% à 1% en poids de composé actif.
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