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Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procède de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
La présente invention a pour objet de nouveaux composés naphtyl aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.
Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/pu 1mmunollergiqu et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité antitumorale. En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de. l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Les composés naphtyl aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
EMI1.2
dans laquelle : n est 0 ou 1 R'représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical Ni 2#
RU représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur,
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ou R'ec R"pris ensemble forcenc un radical oxo (-0). méthano (-CH) ou 2 hydroxy-imino (-N-OH),
EMI1.4
R représente-CH2 OH ou le radical-CORg, r' R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical-OR ou-N, "'-r"
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Rg 9 représentant n atome dlhydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono-ou polyhydroxy
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EMI2.1
alkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s), ou un reste
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t d'un sucre ou encore le radical- (CH-) p-N "r
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p étant 1, 2 ou 3 r'et r"identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur,
un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué (s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R., R-, R et R,, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un'radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical-CF.-, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur
EMI2.4
ou un radical alkoxy carbonyl inférieur, les substituants R1 à R4 pouvant être répartis sur l'un des deux noyaux ou sur les deux à la fois,
Rut et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n - 1, RS et R7'pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R--R---CH CH-), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-1, 3 propyle, dihydroxy-2, 3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou une fonction nitro.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'et ou p alanine.
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Par reste de sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
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Lorsque les radicaux r'et r"pris ensemble forment un hétérocycle,
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celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholin, pyrrolidino ou (hydroxy-2 ethyl)-4 pipérazino.
Par radical cycloalkyle on doit entendre un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
Le radical alkoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou tertiobutoxy.
Le radical acyle inférieur est de préférence le radical acétyle ou propionyle.
L'atome d'halogène est le chlore, le brome ou le fluor.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Selon une forme de réalisation préférée les composés selon l'invention correspondent à l'une des formules suivantes :
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dans laquelle :
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n est O ou 1 R',R'etR'représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R13 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur,
R'représente un atome d'hydrogène ou un radical OH et R"représente
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un atome d'hydrogène ou R'et R"forment ensemble un radical oxo (=O)
EMI3.5
et R représente-CH-OH ou CO R'r' R',. représentant-OR. ou-N zur
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R'g étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r"un radical alkyle inférieur.
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dans laquelle :
EMI4.2
R, R', R", R',, R' < R' < et R, ont les mêmes significations que celles données pour la formule (II) ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants :
1)-le (diméthyl-6, 7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 2)-l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 3) - le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 4)-l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 5)-le N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
6)-le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 7)-l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
8)-l'acide (diméthyl-5,
8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carboxylique-2,
9)-le N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carboxamide-2, 10)-le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2,
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11)-le trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ceméthyl cinnamate d'éthyle, 12)-l'acide trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 # méthyl cinnamique, 13)-le N-éthyl trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 o méthyl cinnamide, 14)-l'acide trans (diméthyl-5,
8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 # méthyl cinnamique, 15)-le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle, 16)-l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque, 17)-l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque,
18) - le (diméthyl-5, 8 méthoxy -6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl carbinol,
19)-le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, 20)-Le N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide,
21)-Le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthane,
22) - Le (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2)-1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2)
-l méthane.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I telle que définie ci-dessus.
Les composés de formule (I) dans laquelle R'et R"forment ensemble un radical oxo et n-O sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
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Y , YY' A (D 2 ! 2 t L/i \J (CH) Cl /jt \J t Ji RI ."co D : : 02R9 () Al C1J > 3 R4 R3 R4 () 2 DKOH. COH) f"r""r" TY' (---- r \) 2) 3"4 R Ri 0 C D I R3 R4 () ''.. ''=.. '.
.''
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Rg-alkyle de 1 à 20 C L'acide alkoxycarbonyl-4 benzoique (J) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4
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benzoique (2) sur le dérivé naphtalénique (3) est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1, 2 éthane à une température comprise entre 0* et 25 C sous agitation.
A partir de l'ester () on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (6) par
EMI7.2
action d'une amine de formule HN en présence de N, N'-carbonyldiimidazole ll (CDI). r
EMI7.3
Pour certaines significations de R. de la formule (I) en particulier lorsque Ru représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide () à partir de l'ester méthylique () (Rq*-CH.,)'et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool, choisi selon les méthodes connues.
Lorsque dans les composés de formule (I) n"l, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
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R R o R RH OH X < TNF) X u 2 R-R, 3 R4 5 ... PCC, Y' CO H "'--------- k UL. c PCC 5 zu 3 4 (8) 0 Ry R2 0 Il, 7 (Alkyl 0) -CH-CO, R,.) f.
(jB)---------------) (1 j7 - ( !) 4
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Le céto-acide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant (7) qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire au céto-aldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono acétate d'alkyle, substitué ou non, conduit en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (2).
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L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de
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t formule HN---e' \..
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Les composés de formule (I) dans laquelle R'"OH et R"=* H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF.
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
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Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (R à-R7) ainsi qu'avec le radical R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R-COH.
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Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'"acyloxy C.-C, et R""H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle R'-OH et R"-H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R' aikoxy C--C, et R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et R"=H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (III) dans laquelle R'et R"forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
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HOOC cico Y--TT 2) - 0 R R R.- /xx < ? s n ** < // \ < "v\/'h 2 ., \ R R \.'RI \) (li) R, < 13) \ R R 0 I) 1) KOH. CH3 OH > 2) H+ R., - : ;. ' t { n CDI Qi) rlu ON/r' 3 R4 (16) re
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X-BrouClecRg"AlkyleC-C
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L'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate
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d'alkyle-2, 6, de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2, 6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé naphtalénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13) est réalisée dans le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (I) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R'et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par"tape stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et Coll-Dermatologica 169 nO 4, 1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment : - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes - la maladie de Darier, - les kératodermies pa1mo-p1antaires.
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du
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psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, un de ses sels et/ou un de ses isomères.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères.
Les composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle n - 0 ainsi que les composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 pg/kg à 2mg/kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 à 5 X en poids d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets
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néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0, 0005 et 27. en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ;
des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le"Minoxidil" (diamino-2,4 - pipéridino-6- pyrimidine-oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7méthyl-3-benzothiadiazine-1, 2, 4 dioxyde- !., !) et le Phénytoln (diphényl-5, 5-imidazolidinedione-2, 4) ; des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stéroldiens ; des caroténoldes et, notamment le #-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynolque-5. 8, 11, 14 et triynolque-5, 8, 11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l'-cocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE 1
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
EMI12.1
(Composé de formule III dans laquelle : R'et R"*=oxo,R'=R',=-CH..,R'=H, et R'-OCH et R-COCHj.
A une suspension de 1, 86g (lOmmoles) de diméthyl-1, 4 méthoxy-2
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naphtalène et de 2,49g (lOmmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cms de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1, 87g (14mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite.
Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 70/30, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Après séchage, on obtient 1, 3g de cristaux jaunes de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion : 179 C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C26H2S04
EMI13.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 78.37 <SEP> 5.57 <SEP> 16.06
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.75 <SEP> 6.26 <SEP> 15.68
<tb>
EXEMPLE 2
Préparation du (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle R* et R""oxo, R'."R',"H, R'2=R'3=-CH3etR=-CO2CH3).
A une suspension de 2,3g (12mmoles) de diméthyl-2,3 naphtalène et de 3g (12mmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1, 2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3. 2g (24mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 60/40, puis recristallisé dans le méthanol.
Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (uiméthyl-6, 7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion : 176OC.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25H2003
EMI13.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 81.50 <SEP> 5.47 <SEP> 13.03
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 81. <SEP> 48 <SEP> 5.44 <SEP> 13. <SEP> 28
<tb>
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EXEMPLE 3
Préparation du (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
EMI14.1
(Composé de formule III dans laquelle : R'etR"*=oxo,R'"R'-R, =H, RI et : R-COCH).
A une suspension de 2,06g (13mmoles) de méthoxy-2 naphtalène et de 3,23g (13mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3, 23g (25mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par deux recristallisations successives dans le méthanol.
Après séchage, on obtient 1, 95g de cristaux jaunes de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion : 160oC.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H18O4
EMI14.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 77.82 <SEP> 4.90 <SEP> 17. <SEP> 28
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.95 <SEP> 4.91 <SEP> 17.15
<tb>
EXEMPLE 4
Préparation de l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'et R"-oxo, R'1=4'4=-CH3, R'2=H,
EMI14.3
Pl R'-OCH. et R-CO H).
Une suspension de 1, 15g (2, 86mmoles) de (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée pendant trois heures dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 800C sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,77g de cristaux beiges d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion : 273 C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
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Analyse élémentaire : C25H2O4
EMI15.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 78.10 <SEP> 5.25 <SEP> 16.64
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.52 <SEP> 5.88 <SEP> 16.43
<tb>
EXEMPLE 5
Préparation de l'acide (dimethyl-6, 7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'et R" =oxo, R'1=R'4=H, R'2=R'3=-CH3 et R=-CO2H).
Une suspension de 1, 1g (2, 98mmoles) d'acide (diméthyl-6, 7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple 2, est agitée 2 heures dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 10Ocm3 d'eau, l'alcool est éliminé par
EMI15.2
3 évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 200cm, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 800C sur potasse.
Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0, 67g de cristaux jaunes d'acide (diméthyl-6, 7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion : 275OC.
Le spectre de MN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C.4H1803
EMI15.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 81.34 <SEP> 5.12 <SEP> 13.54
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 80. <SEP> 89 <SEP> 5.13 <SEP> 13.96
<tb>
EXEMPLE 6
Préparation de l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
EMI15.4
(Composé de formule III dans laquelle : R'et R"=oxo,R'R'-R.-H, Pl R'--OCH et R=-C02H).
Une suspension de 1, 5g (4mmoles) de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple 3, est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 800C sur potasse. Après recristallisation dans un mélange isopropanol/méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0, 75g de cristaux jaunes d'acide (méthoxy-6
EMI15.5
naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion : 174'C.
Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Analyse élémentaire : C23H16 04
EMI16.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 77.51 <SEP> 4.53 <SEP> 17.96
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.81 <SEP> 4.80 <SEP> 17.42
<tb>
EXEMPLE 7
Préparation du N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle : R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H R'3=-OCH3etR=-CONHC2H5¯.
Une suspension de 260mg (0, 7mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple 4, et de 135mg (0, 84mmole) de N, N'-carbonyldiimidazole dans 5cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors 0, 06cm3 (0, 84mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à environ 130cm3 pour solubiliser l'amide qui a précipité. La solution obtenue est lavée successivement par 40cm3 d'eau, 40cm3 d'acide chlorhydrique 0, 5N puis 40cm3 d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'isopropanol contenant une trace d'acide acétique.
Après séchage, on obtient 260mg de cristaux jaunes de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion : 236*C.
Le spectre de RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C-HNO.,
EMI16.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 78.81 <SEP> 6.12 <SEP> 3.40 <SEP> 11.67
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 78.71 <SEP> 6.16 <SEP> 3.30 <SEP> 11.93
<tb>
EXEMPLE 8
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n-o, R'et R"=oxo R'1=R'4=-CH3, R'"H,R'---OCH,etR=-COCH). a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque :
A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate
EMI16.4
3 3 de potassium dans 150 cm d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée.
On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque
<Desc/Clms Page number 17>
brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et séchés. Le point de fusion est de 222OC. Le spectre de H R. M. N. correspond à la structure attendue.
EMI17.1
b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque : Une suspension de 5g de l'acide précédent dans 50cm de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40oC. A la fin de la réaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif.
Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensation.
EMI17.2
c) A une solution agitée à une température de 5 C, de 5g (0, 0268mole) de diméthyl-1, 4 méthoxy-2 naphtalène et de 4, 85g (0, 0245 mole) de chlorure 3 d'acide méthoxy carbonyl-4 benzolque obtenu en (b) ci-dessus dans 200 cm3 de dichloro-1, 2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions 5,5g (0, 0402mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ordinaire, puis versé sur de la glace. Il se forme un précipité insoluble dans les deux phases qui correspond à de l'acide méthoxy carbonyl-4 benzoïque. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques, le produit attendu cristallise. Par recristallisation dans un mélange hexane/toluène on obtient 2, 1g de cristaux jaunes de point de fusion : 14soc.
EXEMPLE 9
EMI17.3
Préparation de l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque.
(Composé de formule II dans laquelle : n=o, R'et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H R'3=-OCH3etR=-CO2H).
EMI17.4
Un mélange de 1, 9g de l'ester obtenu à l'exemple 8 et de 0, 55 g de 3 potasse à 85 Z dans 50 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris 3 avec 100cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré.
L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 1, 1g d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzolque de point de fusion : 240oC.
Le spectre 1H 250 MHz correspond à la structure attendue.
<Desc/Clms Page number 18>
Analyse élémentaire : C21H18O4
EMI18.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 75. <SEP> 43 <SEP> 5.43 <SEP> 19.14
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 75. <SEP> 56 <SEP> 5.46 <SEP> 19.36
<tb>
EXEMPLE 10
Préparation de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
EMI18.2
(Composé de formule II dans laquelle : n.. 0, R'et R" = oxo, R'''R, *'-CH-, R'H, R'g''-OCH. et R=-CONHCH-).
A une suspension de 500mg (l, 5moles) de l'acide obtenu à l'exemple 9 g dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 300mg (l, 8moles) de carbonyldiimidazole. On maintient l'agitation pendant 3 heures puis on g additionne lcm d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est repris avec de la méthyléthylcétone. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par
EMI18.3
chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène-CH-Cl-acétate d'éthyle/2-2-1). On obtient 130mg de cristaux jaune clair de point de fusion : 210 C.
Le spectre R RMN correspond au N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 benzamide.
EXEMPLE 11
Préparation de l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque.
(Composé de formule II dans laquelle : n = o, R'1=R'4 =-CH2, R'=-OH,
EMI18.4
R"=RH, R' --OCH et R-COH) 2 3 3 2
A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g de l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzolque obtenu à l'exemple 9 dans 50cm3 de méthanol on ajoute par petites portions 0, 25g de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale
EMI18.5
< 3 du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 50cm3 d'eau puis acidifié avec l'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est diluée avec 50cm3 d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane-acétone, on obtient 250mg d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoïque de point de fusion : 196-197"C. Le spectre H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 12
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol (Composé de formule II dans laquelle : n=o, R'=R', =-CH, R'=-OH, R"=R'H, R'3=-OCH3 et R=-CH2OH) A une suspension de 3, 3g d'hydrure de lithium aluminium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à-20 C on ajoute goutte à goutte une
EMI19.1
solution de 5, 30g d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 3 benzoïque obtenu à l'exemple 9 dans 150cm de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition on maintient l'agitation du milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction.
Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm d'eau, acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange toluène-hexane, on obtient une poudre blanche de point de fusion : 140-141OC dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue.
EXEMPLE 13
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde (Composé de formule II dans laquelle : n-o, R'et R"=oxo R'1=R'4=CH3,
EMI19.2
R'OCH Pl R'--OCH, R'H et Cl) A une suspension de 3, 5g de (dimethyl-5, 8 methoxy-6 naphtyl-2) o hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol obtenu à l'exemple 12 dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8, 5g de chlorochromate de pyridinium.
L'agitation est maintenue pendant environ 4 heures jusqu'à disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine
EMI19.3
g de grammes de silice et de 300cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère une huile qui cristallise dans l'oxyde de diisopropyle.
On obtient une poudre jaune, de point de fusion : 139=140 C, dont le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde attendu.
<Desc/Clms Page number 20>
EXEMPLE 14
EMI20.1
Préparation du trans (dimethyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 < < méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule II dans laquelle : n-1, R* eC R" oxo, R'."R',"R'-'=-CH-, R'-OCH,R'o*'Het:R-COCHg) A une solution de 1, 5 cm de triéthyl-2 phosphonopropionate dans
100cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par petites portions 0,4g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 1 heure, puis à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 1, 4g de (diméthyl-5,8
EMI20.2
méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 13 en solution dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Le produit attendu cristallise dans un mélange hexane-oxyde de diisopropyle et présente un point de fusion de : 112-114 C.
Le spectre lI RMN 80 MHz correspond à la structure du trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 #méthyl cinnamate d'éthyle.
EXEMPLE 15
Préparation de l'acide trans (dimethyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 cl-methyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle : n'=l, R' et R"=oxo, R'1=R'4=R'7=-CH3, R-OCH, R'H et R-COH)
Une suspension de 1, 1g de trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 d méthyle cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 14 est agitée
EMI20.3
3 3 pendant 2 heures dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50 C. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 500 cm d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau et séché.
On récupère lg d'acide qui, après recristallisation dans le toluène présente un point de fusion de : 190-191OC.
Analyse élémentaire : C24H2204
EMI20.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76.98 <SEP> 5.92 <SEP> 17.09
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.07 <SEP> 5.98 <SEP> 17.09
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 16
EMI21.1
Préparation du N-éthyl (dimethyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'-OH, R""H,R'"R'.-CH,, R'-H, R'-OCH et R=-CONHCH)
A une solution de 0, 74g (1, 8 mmoles) de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0, 3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante on chauffe 3h au reflux.
La réduction est alors complète et le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 50C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O, 1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Après séchage on obtient 0, 55g de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion : 198*C.
Le spectre 1H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EMI21.2
Analyse élémentaire : C-H,,-NO.,
EMI21.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 78.42 <SEP> 6.58 <SEP> 3.39 <SEP> 11.61
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 78.26 <SEP> 6.62 <SEP> 3.32 <SEP> 11. <SEP> 48
<tb>
EXEMPLE 17
Préparation de l'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle : R'=OH, R"=H, R'1=R'4=-CH3, R'2=H R'3=-OCH3etR=-CO2H)
A une solution de 0, 77g (2 mmoles) d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0, 3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium.
Après 30h d'agitation le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5 C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O, 1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique contenant un peu de méthyl éthylcétone. Après séchage, on obtient 0, 58g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 223-225 C.
Le spectre 1H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
<Desc/Clms Page number 22>
Analyse élémentaire : C25H22O4
C H 0
EMI22.1
<tb>
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 77.70 <SEP> 5.74 <SEP> 16.56
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77.31 <SEP> 5. <SEP> 85 <SEP> 16.22
<tb>
EXEMPLE 18
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2
EMI22.2
(Composé de formule III dans laquelle : R'=OH, R"-=H,R'"R'-CH, R'H, R'--OCH et R='-CHOH) A une suspension de 230mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à-5 C on ajoute 0, 65g (1, 7 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4.
Après 6h d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O, 1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant : Acide acétique/dioxanne/toluène (2 : 8 : 90) suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0, 45g de cristaux blancs de (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 de point de fusion : 164-165 C.
Les spectres IR et 1H RMN sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE 19
Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) -1 {carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthane
EMI22.3
(Composé de. formule III dans laquelle : R'='R"=R.=H,R'=R',"-CH.,R'=-OCH et R"-COH).
A une suspension de 2,5g (37,5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0, 96g (2,5mmoles) d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2, 5cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 1 heure. Après refroidissement à température ambiante et addition de 50cm'd'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2xlOOcm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.
Le solide jaune isolé est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 avec une élution par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20) suivie d'une recristallisation dans l'alcool isopropylique.
<Desc/Clms Page number 23>
Après séchage, on obtient 0, 62g de cristaux blancs de (diméthyl-5, 8 méthoxy-6
EMI23.1
naphtyl-2) -1 {carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthane de point de fusion : 179 C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 20 Préparation du (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) -1 {N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2) -1 méthane (Composé de formule III dans laquelle : R'-R""R'"H, R'-R'.-CH, R'g-OCHet R=-CONHC2H5).
A une suspension de 2, 5g (37, 5 mmoles) de zinc en poudre dans 25cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute lg (2,43 mmoles) de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2, 5cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 20 minutes. Après refroidissement à température ambiante et addition de 80cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune récupéré est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 avec élution au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5).
Après évaporation, le solide blanc isolé est recristallisé dans un mélange hexane/acétone. On obtient, après séchage, 0, 64g de cristaux blancs de (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) -1 (N-éthylcarboxamide-6 naphtyl-2) -1 méthane de point de fusion : 166 C.
Le spectre RMNIH 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS A-VOIE ORALE
EMI23.2
<tb>
<tb> Exemple <SEP> l <SEP> - <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> 0, <SEP> 2g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (diméthyl-5,8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> carbonyl-6 <SEP> naphtalène <SEP> carboxylique-2......... <SEP> 0, <SEP> 005g
<tb> - <SEP> Amidon....................................... <SEP> 0, <SEP> 114g
<tb> - <SEP> Phosphate <SEP> bicalcique......................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Silice....................................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Lactose...................................... <SEP> 0, <SEP> 030g
<tb> -Talc..........................................
<SEP> 0,010%
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 005g
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
Exemple II-Suspension buvable en ampoules 5ml
EMI24.1
<tb>
<tb> - <SEP> Acide <SEP> trans <SEP> (dimethyl-5, <SEP> 8 <SEP> methoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> carbonyl-4 <SEP> # <SEP> méthyl <SEP> cinnamique <SEP> ............... <SEP> 0,005%
<tb> - <SEP> Glycérine.............................. <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70%................................. <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 040g
<tb> - <SEP> Arôme......................................... <SEP> @
<tb> - <SEP> Eau <SEP> purifiée..... <SEP> qsp.........................
<SEP> 5, <SEP> 000ml
<tb>
B-VOIE TOPIQUE
Exemple III-Onguent
EMI24.2
<tb>
<tb> - <SEP> (diméthyl-5, <SEP> 8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2) <SEP> carbonyl-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxylate <SEP> de <SEP> méthyle-2 <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle....................... <SEP> 81, <SEP> 700g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> fluide <SEP> 9, <SEP> 100g
<tb> - <SEP> Silice <SEP> vendue <SEP> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> DEGUSSA <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> d'"Aérosil <SEP> 200"................ <SEP> 9,180g
<tb>
EMI24.3
Exemple IV-Crème huile-dans-l'eau anionique
EMI24.4
<tb>
<tb> - <SEP> N-éthyl <SEP> trans <SEP> (diméthyl-5, <SEP> 8 <SEP> méthoxy-6
<tb> napthyl-2) <SEP> carbonyl-4 <SEP> < méchyl <SEP> cinnamide.....
<SEP> 0, <SEP> 100g
<tb> - <SEP> Dodécyl <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 800g
<tb> - <SEP> Glycérol........................................ <SEP> 2,000g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> stéarylique <SEP> 20,000g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> caprique/caprylique
<tb> vendus <SEP> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> DYNAMIT <SEP> NOBEL <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> de"Myglyol <SEP> 812"................ <SEP> 20, <SEP> 000g
<tb> -Conservateurs............................ <SEP> qs
<tb> -Eau <SEP> déminéralisée.....qsp..............
<SEP> 100, <SEP> 000g
<tb>
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité d'acide (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque Exemple V-Gel
EMI24.5
<tb>
<tb> - <SEP> N-éthyl <SEP> (diméthyl-5, <SEP> a <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> carbonyl-6 <SEP> naphtalène <SEP> carboxamide-2.......... <SEP> 0, <SEP> 05g
<tb> - <SEP> Hydroxypropyl <SEP> cellulose <SEP> vendue <SEP> par <SEP> la
<tb> Société <SEP> HERCULES <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de
<tb> "Klucel <SEP> Ha"2, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Eau/éthanol <SEP> (50/50)... <SEP> qsp.................... <SEP> 100, <SEP> 000g
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par 0, 2g de N-éthyl (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide.
Exemple VI-Crème anti-séborrhéique
EMI25.1
<tb>
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> (40 <SEP> mole <SEP> d'oxyde
<tb> d'éthylène) <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de"Myrj <SEP> 52"
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> ATLAS <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> d'esters <SEP> lauriques <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> et <SEP> de
<tb> sorbitant, <SEP> polyoxyéthyléné <SEP> à <SEP> 20 <SEP> moles <SEP> d'oxyde
<tb> d'éthylène <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de"Tween <SEP> 20"par
<tb> la <SEP> Société <SEP> ATLAS <SEP> 1,800g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> mono-et <SEP> distéarate <SEP> de <SEP> glycérol
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de"GELEOL"par <SEP> la
<tb> Société <SEP> GATTEFOSSE...........................
<SEP> 4,200g
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole......................... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluene......................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> céto-stéarylique <SEP> ....................... <SEP> 6,200g
<tb> Conservateurs <SEP> q. <SEP> s.
<tb> -Perhydrosqualène <SEP> ............................. <SEP> 18, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> triglycérides <SEP> caprylique/caprique
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de"Miglyol <SEP> 812"
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> DYNAHIT <SEP> NOBEL................ <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> -S-carboxyméthyl <SEP> cystéine <SEP> ....................
<SEP> 3, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> 99 <SEP> Z <SEP> 2,500g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (diméthyl-5,8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> hydroxyméthyl-6 <SEP> naphtalène <SEP> carboxylique-2.... <SEP> 0, <SEP> 200g
<tb> Eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p <SEP> 100, <SEP> 000g
<tb>
Exemple VII-Crème anti-séborrhéique
EMI25.2
<tb>
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> (40 <SEP> moles <SEP> d'oxyde
<tb> d'éthylène) <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de"Myrj <SEP> 52"par
<tb> la <SEP> Société <SEP> ATLAS <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> d'esters <SEP> lauriques <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> et <SEP> de
<tb> sorbitan, <SEP> polyoxyéthyléné <SEP> à <SEP> 20 <SEP> moles <SEP> d'oxyde
<tb> d'éthylène,
<SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de"Tween <SEP> 20"
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> ATLAS <SEP> 1, <SEP> 800g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> mono-et <SEP> distéarate <SEP> de <SEP> glycérol
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de"GELEOL"par <SEP> la
<tb> Société <SEP> GATTEFOSSE........................... <SEP> 4,200g
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole......................... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
<tb>
<tb> -Butylhydroxytoluène <SEP> .......................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> -Alcool <SEP> céto-stéarylique <SEP> ...................... <SEP> 6,200g
<tb> -Conservateurs <SEP> ................................... <SEP> qs
<tb> - <SEP> Perhydrosqualène............................
<SEP> 18, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> triglycérides <SEP> caprylique/caprique
<tb> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de"Miglyol <SEP> 812"
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> DYNAMIT <SEP> NOBEL <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> -Amino-5 <SEP> carboxy-5 <SEP> thia-3 <SEP> pentanoate <SEP> de
<tb> benzylthio-2 <SEP> éthylammonium <SEP> .................. <SEP> 3, <SEP> 000g
<tb> -N-éthyl <SEP> (diméthyl-5,8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> carbonyl-4 <SEP> #méthyl <SEP> cinnamide............... <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.................................... <SEP> 100, <SEP> 000g
<tb>
Exemple VIII-Lotion pour les cheveux
EMI26.2
<tb>
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol <SEP> 20, <SEP> 000g
<tb> -Ethanol <SEP> ...................................
<SEP> 34, <SEP> 87g
<tb> - <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> de <SEP> masse <SEP> moléculaire <SEP> 400. <SEP> 40, <SEP> 000g
<tb> -Eau <SEP> ...................................... <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole......................... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> -Butylhydroxytoluène <SEP> ......................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (diméthyl-5, <SEP> 8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> naphtyl-2)
<tb> carbonyl-4 <SEP> et <SEP> méthyl <SEP> cinnamique <SEP> 0, <SEP> 100g
<tb> -Minoxidil <SEP> ..................................... <SEP> 1,000g
<tb>
EMI26.3
Exemple IX-Gel anti-acné
EMI26.4
<tb>
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (diméthyl-5, <SEP> 8 <SEP> méthoxy-6 <SEP> napthyl-2)
<tb> carbonyl-4 <SEP> 06 <SEP> methyl <SEP> cinnamique.............. <SEP> 0, <SEP> 100g
<tb> -Alcool <SEP> isopropylique <SEP> .........................
<SEP> 40, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Polymère <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> acrylique <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la
<tb> dénomination <SEP> de"Carbopol <SEP> 940"par <SEP> la <SEP> Société
<tb> GOODRICH <SEP> CHEMICAL <SEP> CO........................ <SEP> 1, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> 99 <SEP> %........................ <SEP> 0, <SEP> 600g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole......................... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> -Butylhydroxytoluène <SEP> ......................... <SEP> 0, <SEP> 020g
<tb> - <SEP> Tioxolone................................... <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> -Propylène <SEP> glycol <SEP> ............................. <SEP> 8, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.......................... <SEP> 100, <SEP> 000g
<tb>