CH667868A5

CH667868A5 - Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.

Info

Publication number: CH667868A5
Application number: CH3816/85A
Authority: CH
Inventors: Gerard Lang; Jean Maignan; Serge Restle; Braham Shroot
Original assignee: Oreal
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1985-09-04
Publication date: 1988-11-15
Also published as: FR2569689A1; NL8502439A; US4931589A; US5053547A; DE3531722C2; US5198567A; GB2164644A; GB2164644B; CA1272448A; NL192721B; JP2618225B2; IT8567757A0; NL192721C; US4783549A; BE903183A; CA1267153A; FR2569689B1; IT1203635B; JPS61126038A; DE3531722A1

Description

DESCRIPTION

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des benzonorbornènes substitués sur le cycle benzénique, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit dans des compositions cosmétiques, soit dans des préparations pharmaceutiques pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergi-que, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu con-jonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoïde. De plus, ces composés peuvent être utilisés dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie [voir à cet égard la publication «Experientia», volume 34, pages 1105-1119 (1978)]; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde».

On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde,

mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché [voir à cet égard «Eur. J. Med.; Chem.-Chimica Therapeutica», janvier-février 1980, 15, N° 1, pages 9-15)]; ainsi, les demandes de brevets français 2.422.620 et 2.529.458 décrivent de nouveaux dérivés du stilbène et du méthylstyrylnaphtalène comportant, sur le noyau où est greffée une chaîne substitutive insaturée, un certain nombre de groupes méthyle, car il ressortait des études effectuées que la multiplication des groupes méthyle semblait améliorer l'efficacité thérapeutique (voir la publication «Eur. J. Med. Chem.» précitée).

Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus [voir à cet égard «J. Org. Chem.», 32, pages 893-901 (1967) et «J. Am. Chem. Soc.», 87:21, pages 4794-4804 (1965)], mais jamais il n'avait été mis en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action rétinoïque. Il a ensuite été indiqué que certains dérivés du norbornène avaient une activité rétinoïque [voir à cet égard la publication «J. Med. Chem.» 1980,23, pages 1013-1022, et 1981, 24, pages 1214-1223)]. Cependant, dans la recherche de l'aménagement de l'efficacité thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonorbornène. Or, il s'est avéré, selon l'invention, que, de façon surprenante, certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action de type rétinoïde particulièrement intéressante.

L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I):

H

r

• R"

(I)

25

formule dans laquelle:

— Ri, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Cg, un radical alcoxy Cx-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy Cj-Cg ou un radical hydroxyle;

— R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Q-Q;

— R" représente un groupement insaturé qui est:

a) ou bien une chaîne polyénique de formule (II) :

H

CH. I 3

(II)

I

H

dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe CH2OR6 35 dans lequel R6 est soit un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Ci-Cg, soit un groupe COR7, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy Ci-Q, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino pouvant être substitué, un radical alkyle Cj-Qî ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique corres-40 pondants;

b) ou bien un noyau benzénique de formule (III):

HC

II

(m)

CH

C \

H

50

dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations précédentes données pour Az et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Ca, un groupe alkylthio — SR5, alkylsulfi-nyle

55 —S —R5

i o ou alkylsulfonyle — S02R5, où R5 représente un radical alkyle Q-C<5, avec la condition que, si R' = H ou un groupe méthyle, avec 60 Rj = R4 = H et R3 désignant H ou un groupe méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III) dans laquelle A3 signifie —COR7, R7 représentant OH, alcoxy, aryloxy ou -NR10R„ avec R10 signifiant un alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non par OH et Rn signifiant H ou prenant les valeurs de R10.

65 L'invention a également pour objet les sels et isomères du composé de formule (I).

Lorsque le substituant A2 ou A3 représente un groupement CQR7 et que R7 est un radical alcoxy C1-Cû, on préfère que R7 soit

667 868

6

un radical ORs, Rs étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle,

hexyle et par les radicaux alkyle C,-C0 substitués par un ou plusieurs hydroxyles, tels que l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du dihydroxypropyle comme le dihydroxy-2,3 propyle, le (dihydroxy-1,3) propyle-2 ou le reste du pentaérythritol.

Lorsque le substituant A2 ou A3 représente un groupement COR, et que R, est un hydroxyle, ce groupement carboxylique peut avantageusement être salifié. L'invention vise donc également les sels des composés de formule (I), par exemple celui de zinc, d'un métal alcalinoterreux, d'un métal alcalin ou même d'une amine organique comme la triéthanolamine.

Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR, et que R, est un aryloxy, le radical aryle de R, correspond à la formule (IV):

,R._

(IV)

formule dans laquelle R9 et R13 ont les mêmes significations que dans la formule (IV).

Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR, et que R, est un reste de sucre, COR, provient, avantageusement, d'un ester de glucose ou d'un ester de mannitol.

Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR, et que R, représente un amino de formule NR10Rn, Ri0 et Ru peuvent avantageusement représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Qs, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyles ou, pris ensemble, forment un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R10 et Ru pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles R9 et R13 ont les significations indiquées ci-dessus. NR10Rn peut correspondre également à la fonction amine d'un aminoacide ou à la fonction amine de la glucosamine.

Lorsque R" est une chaîne polyénique de formule (II), si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2, 3 le carbone portant le substituant méthyle et 4 le carbone ultérieur adjacent à ce dernier sur la chaîne, les structures au niveau des carbones 2 et 4 peuvent être 2-E, 4-E ou 2-Z, 4-Z ou 2-E, 4-Z ou encore 2-Z, 4-E. De façon générale, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être de structure trans (structure E) ou de structure eis (structure Z); l'invention porte sur l'ensemble des isomères ainsi que sur les isomères optiques. Il convient d'ailleurs de préciser que, lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'isomère en un autre type.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner ceux appartenant à la formule (I') suivante:

R,

(I-)

Rj, R3 et R4 ayant les significations indiquées précédemment, R' étant hydrogène ou méthyle, R" représentant la chaîne de formule 15 (II) dans laquelle A2 représente un reste — COR,, R, étant un hydroxyle, un alcoxy C^Qs ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants.

L'invention a également pour objet des procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I). Dans tous les cas, ces procé-20 dés de préparation utilisent, comme composés de départ, un acyl-2 benzonorbornène de formule:

formule dans laquelle R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Q, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un radical alcoxy.

Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR, et que R, est un benzyloxy, le radical benzyle de R, correspond à la formule (V):

(V)

K. n '

(VII)

30

L'invention a également pour objet le composé répondant à la formule (VII) ci-dessus mentionnée, formule dans laquelle Rlt R3, R4 et R' ont les significations précédemment indiquées, R' ne pouvant représenter un hydrogène ou un groupe méthyle lorsque 35 Ri = R4 = H, R3 étant un hydrogène ou un groupe méthyle comme moyen pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention.

Ce composé de formule (VII) peut être obtenu de différentes façons selon la nature des substituants, comme il sera indiqué plus loin.

40 Selon le premier procédé de l'invention, le composé de formule (VII) est mis en réaction directement avec un phosphonate de dial-kyle de formule:

• CH,

■R"

(VIII)

formule dans laquelle R12 représente un radical alkyle C^Q ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):

50

(C6H5)3P® - CH2 - R" Xe (IX)

R" ayant, dans ces deux formules, les significations précédemment indiquées, Xe désignant un halogénure.

55 Selon le deuxième procédé de l'invention, on obtient, dans une première étape, le composé de formule (VII) et, dans une deuxième étape, on le réduit par le borohydrure de sodium en un alcool secondaire de formule:

(X)

7

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Dans une troisième étape, on transforme le composé de formule (X), par action du tribromure de phosphore, en un bromure de formule: „ t

(XI)

Dans un quatrième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphénylphosphine pour obtenir le bromure de triphényl-phosphonium de formule:

P®(C,H,>,

6 5 3 (xii)

groupe R'—CO— sur le noyaü du benzonorbornène, puis, dans un deuxième stade, on fixe sur le composé obtenu les substituants R1( R3 et R4, R', Rj, R3 et R4 ayant les significations précédemment indiquées.

Le choix entre les deux variantes susmentionnées d'obtention du composé de formule (VII) est effectué suivant la nature des substituants.

Selon une troisième variante, utilisable également lorsque la nature des substituants le permet, le composé de formule (VII) est obtenu en réalisant, dans un premier stade, la cycloaddition d'un benzyle de formule (XXV) :

Dans une cinquième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur un aldéhyde R"—CHO pour obtenir le composé de formule (I), R', R", Rls R3 et R4 ayant dans ces formules les significations précédemment indiquées.

Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l'on peut trouver dans le commerce.

On a également utilisé, à titre d'exemple d'aldéhyde, le formyl-5 méthyl-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publication précitée «Experientia» 1978, 34, pages 1105-1119 (voir également «Chemical Abstracts», 57, 2056 b et 58, 10066 e); dans ce procédé, on fait réagir en présence d'hydrure de sodium, dans le tétrahydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insaturé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore; le produit de condensation est alors hy-drolysé par l'acide phosphorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recristallisation.

Il convient de remarquer que les deux voies d'accès au produit de formule (I) que constituent les deux procédés de préparation ci-dessus mentionnées ne sont pas équivalentes et doivent être choisies en fonction de la nature des substituants.

Pour obtenir les composés de formule (VII) qui servent de matériau de départ dans les deux procédés de préparation selon l'invention, on peut, dans une première variante, préparer, dans un premier stade, un benzonorbornène de formule (VI):

r^xfR

(XXV).

avec le cyclopentadiène, R3 ayant les significations précédemment indiquées; dans un deuxième stade, le benzonorbornadiène de 20 formule (XXIII):

%^R3

(XXIII)

ainsi obtenu est réduit en benzonorbornène de formule (XXIV):

(XXIV)

35 . Dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir le composé de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.

A titre d'exemples non limitatifs des modes d'obtention ci-dessus 40 définis, on va indiquer ci-après de façon plus précise les voies d'accès correspondant à certains composés de formule (VII).

Premier exemple d'accès aux composés de formule (VII) :

45 Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels Ri = R4 = H; R3 = alkyle Q-Q; et R' = alkyle Cj-Q.

On utilise comme produit de départ des acyl-2 benzonorbornènes non substitués de formule (XIV):

50

(VI) 55

(XIV)

formule dans laquelle R'" est défini par le fait que R3 = R'"—CH2. On obtient notamment les acyl-2 benzonorbornènes de formule (XIV) par le processus opératoire suivant:

a) pour obtenir le benzonorbornadiène de formule (i):

60

formule dans laquelle Rj, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées; dans un deuxième stade, on acyle le composé de formule (VI) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 benzonorbornène de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.

Selon une autre variante, on réalise, dans un premier stade, l'acy-lation par un chlorure ou un anhydride d'acide faisant apparaître le

65

(i)

on fait réagir le cyclopentadiène fraîchement distillé sur le benzyne de formule (ii):

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8

CH

f 'S

CH /C "^CH

Le benzyne de formule (ii) est préparé soit à partir de l'acide amino-2 benzoïque de formule (iii):

Deuxième exemple d'accès aux composés de formule (VII) :

(ii) Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels Rj et/ou

R4 = Br; R3 = alkyle Q-Ca ou H; et R' = alkyle Cj-Ce.

On utilise les composés de formules (XVI) ou (XIV) précédemment préparés et on les traite directement par un ou deux équivalents de brome en présence de bromure d'aluminium; on obtient ainsi l'acyl-2 benzonorbornène mono- ou dibromé, éventuellement alkylé en 3, de formule (XVII):

(iii)

que l'on traite par le nitrite d'isoamyle, soit à partir de l'organoma-gnésien du bromo-2 fluorobenzène de formule (iv) :

(XVII)

(iv)

b) le benzonorbornadiène de formule (i) est purifié par distillation, puis réduit par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, la réduction permettant d'obtenir le benzonorbornène de formule (v):

20 Troisième exemple d'accès aux composés de formule (VII):

Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels R! = R4 = alcoxy CrC8 et R3 = H ou alkyle CrC8.

On utilise, comme produit de départ, le dihydroxy-1,4 benzonor-25 bornène de formule (XIX) :

OH

(v)

(XIX)

c) le benzonorbornène de formule (v) est acylé par réaction de Friedel et Craft avec du chlorure d'acyle en présence de chlorure d'aluminium; cette acylation est sélective en ß et l'on obtient l'acyl-2 benzonorbornène recherché de formule (XIV):

35 Ce produit commercial est soumis, en milieu basique, à une alky-lation par un halogénure d'alkyle R"'X, où X est un atome d'halogène et R"" est défini par le fait que Rj = R4 = OR"". On obtient ainsi un dialcoxy-1,4 benzonorbornène de formule (XX):

OR" «

(XIV)

qui sert de matière première au procédé de préparation selon l'invention.

On soumet le composé de formule (XIV) à une réduction de Wolff-Kishner pour obtenir l'alkyl-2 benzonorbornène de formule (XV):

(XX)

OR"

Le composé de formule (XX) est acylé ensuite par un chlorure 50 d'acyle R'COCl en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir un acyl-2 dialcoxy-1,4 benzonorbornène de formule (XVIII):

R.

(XV) 55

Le composé de formule (XV) est ensuite acylé par réaction de Friedel et Craft par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 alkyl-3 benzonorbornène de formule (XVI):

(XVIII)

•o formule où R' a les significations indiquées pour la formule (I).

A titre d'information complémentaire, on peut mentionner que (XVI) 65 le composé de formule (XVIII) peut être utilisé pour obtenir des composés de formule (I) en le condensant directement avec des composés de formule (VIII) ou (IX), c'est-à-dire en mettant en œuvre le premier procédé de préparation selon l'invention.

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Quatrième exemple d'accès aux composés de formule (VII) :

Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels Rj = R4 = alcoxy Cj-Cg et R3 = alkyle CrC8.

On utilise comme produit de départ le composé de formule (XVIII). Le groupement acyle du composé de formule (XVIII) est réduit en un groupement alkyle correspondant pour obtenir le composé de formule (XXVI):

Le benzonorbornène trisubstitué de formule (XXVI) est acylé par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir un acyle-2 alkyl-3 dialcoxy-1,4 benzonorbornène de formule (VII), R' étant défini par le fait que R3 = CH2R'.

Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) ont une action de type rétinoïde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, co-médoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses et les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leuco-plasiformes, le lichenplan, ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoïde; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les UV (carcinogenèse solaire), dans l'épi-dermodysplasie verruciforme et formes apparentées. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique et notamment dans le domaine des cornéopathies. En conséquence, l'invention porte également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de 1'Ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu [«Dermatologica», 169, N° 4 (1984): «A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat», M. Bouclier et al.]. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Les composés selon l'invention présentent également une activité dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellule F 9): «Cancer Research», 43, p. 5268 (1983).

Les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par Bonne et al. dans «International Journal of Cosmetic Science», 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agents co-médolytiques par Van Scott, en 1972, et fondée sur l'image histolo-gique.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.

Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par administration topique, on observe qu'ils présentent une bonne activité sur une très grande gamme de dilutions; on peut utiliser notamment des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque cela est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1% en poids.

Les composisitions topiques se présentent avantageusement sous forme d'onguents, de pommades, de teintures, de crèmes, d'émul-sions, de solutions, de lotions, de sprays, de poudres, de gels, de suspensions, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux appropriés au traitement par voie topique.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie enté-rale. Par voie orale, on administre les composés de formule (I) à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ I mg de substance(s) active(s).

Les composés de formule (I) peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre avantageusement les composés de formule (I) à raison d'environ 2 [ig jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; en général, l'administration parentérale s'effectue à raison de 0,01 mg à 1 mg de substance(s) active(s) par ml.

Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut, selon les formes utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents; les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Les composés de formule (I) selon l'invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir curatif et préventif contre les effets néfastes du soleil.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), un de ses sels, ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions selon l'invention agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion de sébum.

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10

15

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25

30

35

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50

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60

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10

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment:

— des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée;

— des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets français 1472021, 1 505 874, 1 560250, 2 002 461, 2 035 799, 2011 940, 2 060 407, 2126 996, 2 133 991,

2133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2447 189, 2468 362, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 332418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle;

— des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

2 862 921 ou la demande de brevet français 85-05785, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français 2492376;

— des agents favorisant la repousse des cheveux comme le Minoxidil (diamino-2,4 pipêridino-6 pyrimidineoxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1), le Phénytoïn (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapro-panium ou encore l'anthraline et ses dérivés;

— des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens);

— des caroténoïdes et, notamment, le ß-carotène;

— des agents antipsoriasiques comme les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou les demandes de brevet français 84-09203 et 84-10324, ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 299 846, les dérivés naphtaléniques et naphtoquinoni-ques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4229478, le brevet européen 7985 ou dans le «J.I.D.», 84 (4) 358 (1985).

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français 1 179 387 ou 2 528 420, et des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxyto-luène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

Les exemples a, b et c décrivent des étapes de préparation préalables aux étapes faisant partie intégrante du procédé de préparation selon l'invention.

Les exemples A et D à H illustrent la préparation d'un certain nombre de composés de formule (VII).

Les exemples B et C illustrent la préparation des précurseurs de composés de formule (VII).

Exemple a

Préparation de l'acètyl-2 benzonorbornène (formule (XIV) avec R'" = CH3)

Première étape : préparation de benzonorbornadiène (formule i)

Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome, et protégé de l'humidité de l'air par un tube à chlorure de calcium, on place 10 g de tournure de magnésium que l'on recouvre avec environ 75 cm3 de tétrahydrofu-ranne anhydre. On ajoute alors 25 cm3 d'une solution, préalablement préparée, de 65 g d'orthofiuorobromobenzène et de 26 g de cyclopentadiène dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Par chauffage local au sèche-cheveux du mélange réactionnel, la formation de l'organomagnésien commence et l'ébullition du solvant est alors maintenue par addition goutte à goutte du reste de solution.

L'introduction totale est réalisée en environ 1 heure. Le mélange est ensuite filtré à la température ordinaire et la solution est concentrée sous pression réduite. La solution est reprise à l'éther et la phase éthérée est lavée au chlorure d'ammonium, décantée, séchée sur sulfate de magnésium; le solvant est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est alors distillé et on obtient, avec un rendement de 40%, le benzonorbornadiène dont le point d'ébullition est de 82-83° C sous une pression de 16 millibars.

Deuxième étape: préparation du benzonorbornène (formule v)

A une solution de 40 g de benzonorbornadiène dans 400 cm3 de méthanol dégazé à l'azote, on ajoute 4 g d'un catalyseur qui contient 10% de palladium sur charbon. Dans ce mélange, on fait barboter de nouveau de l'azote et la solution hétérogène est placée sous agitation pendant 3 heures à une pression relative d'hydrogène de 2 bar. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et le benzonorbornène est purifié par distillation; sa température d'ébullition à 22,5 millibars est de 86° C. On obtient 33 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.

Troisième étape: préparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule XIV avec R'" = CH3)

A une solution de 30 g de benzonorbornène dans 400 cm3 de sulfure de carbone, on ajoute 30 cm3 de chlorure d'acétyle puis, progressivement, par petites quantités, on introduit, en environ 2 heures, 10,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. A ce stade, on vérifie la transformation totale du produit de départ par Chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est alors versé dans 2 litres d'eau glacée puis neutralisé au bicarbonate de sodium. Après trois extractions à l'éther, la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 38 g d'huile orange, qui correspond au produit attendu.

Exemple b

Synthèse du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-l éthyltriphénylphosphonium (formule XII avec Rj, R3, R4 = H et R' = CH3)

On dissout 15 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 75 cm3 de méthanol refroidi à 0° C. On introduit, par petites fractions, 3 g de bo-rohydrure de sodium et on maintient l'agitation pendant 1 heure. Lorsque le produit de départ est transformé (ce que l'on vérifie par Chromatographie sur couche mince), on concentre le milieu réactionnel de moitié et on le verse sur environ 250 cm3 d'acide chlorhydri-que IN. Le produit est extrait par deux fois à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Les 14 g d'alcool ainsi obtenus sont solubilisés dans 75 cm3 de dichlorométhane. On additionne goutte à goutte, à 0° C, 6 cm3 de tribromure de phosphore. On maintient l'agitation et la température à 0° C pendant environ 2 heures, puis on verse le milieu réactionnel sur 300 cm3 d'eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé. Le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de toluène anhydre. On ajoute 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l'éther.

On récupère 27 g de sel de triphénylphosphonium, soit un rendement global de 65%.

Masse moléculaire trouvée: 513.

Point de fusion : 156-158° C.

5

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15

20

25

30

35

40

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50

55

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65

11

667 868

Exemple c

Synthèse de l'éthylformyl-5 mèthyl-3 pentadiénoate-2,4 Première étape: synthèse du diméthylacétal-3 isocrotonate d'èthyle

Dans un réacteur de 2 litres muni d'une agitation mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 24 g d'hydrure de sodium à 50% en poids, préalablement lavé à l'hexane, en suspension dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est refroidie à 0° C et on additionne environ 1 cm3 d'éther couronne (15-Crown-5). On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 20° C, une solution de 112 g de triéthylphosphonoacétate et de 59 g d'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississe-ment du milieu réactionnel. Après addition (environ 2 heures), on maintient l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite: il bout à 50-53° C sous une pression de 0,13 millibar. On récupère 77 g d'un mélange (20/80) d'isomères cis-trans (détermination par résonance magnétique nucléaire 1H), ce qui correspond à un rendement de 82%.

Deuxième étape: synthèse du formyl-5 mèthyl-3 pentadiénoate-2,4

Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm3 d'hexane anhydre et on porte la solution à 40° C. On ajoute 1,8 cm3 de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm3 d'éthylvinyl-éther en maintenant la température inférieure à 50° C. Après addition, on maintient l'agitation pendant 1 heure à 40-50° C. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec 350 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est introduite dans un ballon contenant 60 g d'acide orthophosphorique et 250 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétate d'éthyle (70-75° C) pendant 5 heures sous forte agitation, puis concentré sous pression réduite et extrait avec 500 cm3 de toluène. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 47 g de produit brut cristallisé. Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à la structure trans-trans.

La masse moléculaire trouvée est de 169. Le point de fusion est de 49-50° C.

Exemple A

Préparation de l'isobutyryl-2 benzonorbornène

A une solution de 35 g de benzonorbornène dans 600 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 48,6 cm3 d'anhydride isobutyrique. Puis, à une température d'environ 10° C, on introduit sous forme solide, par petites fractions, 77,8 g de chlorure d'aluminium.

La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue vers 10° C. La solution initialement incolore devient brune. Lorsque tout le chlorure d'aluminium est introduit, on vérifie par Chromatographie en couche mince (CCM) que le benzonorbornène est totalement transformé. Le mélange réactionnel est alors versé sur 1 litre d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium.

Le solvant est rectifié sous pression réduite. On obtient 53 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue.

Exemple B

Préparation de l'isobutyl-2 benzonorbornène

Dans un ballon muni d'un réfrigérant avec un séparateur d'eau (Dean-Stark), on place 40 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène obtenu dans l'exemple A, 80 cm3 d'hydrazine dans 500 cm3 de butanol. Le mélange est porté à 150° C. L'azéotrope eau-butanol distille.

Lorsque la quantité d'eau théorique est éliminée (43 cm3), on vérifie en Chromatographie en couche mince que l'isobutyryl-2 benzonorbornène est transformé en hydrazone correspondante. Le butanol est alors éliminé par distillation sous vide. L'hydrazone brute est reprise par 500 cm3 de diéthylèneglycol, auxquels on ajoute 20 g de potasse. La solution obtenue est alors portée à 220° C pendant 15 heures.

Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d'eau glacée, auxquels on ajoute 300 g de chlorure d'ammonium.

Cette solution est alors extraite trois fois par 350 cm3 d'éther éthylique. Les phases éthérées sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant éliminé par évapora-tion sous vide. On obtient 36,5 g d'isobutyl-2 benzonorbornène que. l'on purifie par distillation sous une pression de 23 millibars. Le point d'ébullition à cette pression est de 136° C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la Chromatographie sur couche mince indiquent que les 30 g de produit obtenus sont purs.

Exemple C

Préparation de l'éthyl-2 benzonorbornène

On porte à la température d'ébullition du butanol une solution de 20 g d'acétyl-2 benzonorbornène (préparée à la troisième étape de l'exemple a ci-dessus), de 10 cm3 d'hydrazine hydratée dans 100 cm3 de butanol. L'azéotrope butanol-eau est distillé; ensuite, le butanol est évaporé sous pression réduite.

L'hydrazone brute ainsi obtenue est directement solubilisée dans 100 cm3 d'éthylèneglycol, auxquels on ajoute 5 g de potasse, et l'ensemble est porté au reflux de l'éthylèneglycol jusqu'à transformation totale de l'hydrazone.

A la température ordinaire, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et l'éthyl-2 benzonorbornène est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée au bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après évapora-tion du chlorure de méthylène, on obtient 15 g d'éthyl-2 benzonorbornène que l'on utilise brut pour les réactions d'acylation ci-dessous:

Exemple D

Préparation de l'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène (formule VII dans laquelle R3 = isobutyl, Rt = R4 = H, R' = CH3)

A une solution de 30 g d'isobutyl-2 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple B) dans 500 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 12,8 cm3 de chlorure d'acétyle, refroidie à une température voisine de 10° C, on ajoute, tout en maintenant cette température, 24 g de chlorure d'aluminium par petites fractions.

A la fin de l'addition, on vérifie par Chromatographie en couche mince que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple A précédent et on obtient 35 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène.

Exemple E

Préparation de l'acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène (formule VII dans laquelle R, = R4 = H, R3 = éthyle, R' = CH3)

L'éthyl-2 benzonorbornène préparé suivant l'exemple C est traité par le chlorure d'acétyle et le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène dans les mêmes conditions que l'isobutyl-2 benzonorbornène de l'exemple D précédent.

L'éthyl-2 benzonorbornène est transformé quantitativement en acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène.

Exemple F

Préparation de l'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène (formule VII dans laquelle Rj = R4 = Br, R3 = H, R' = CH3)

A une solution de 10 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 130 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, refroidie à 0° C, on introduit 14,3 g de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte, 5 cm3 de brome dilué dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est

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20

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667 868

12

ensuite agitée pendant 48 heures à la température ordinaire. A ce stade, la majorité du produit de départ est transformée.

On introduit alors 300 cm3 d'eau au mélange réactionnel. La solution de chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 18 g d'un produit brut que l'on purifie par passage sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élue avec un mélange 95/5 d'hexane/ acétate d'éthyle.

Après concentration des phases d'élution, on obtient 15 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure.

Exemple G

Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène

A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 g de tertiobutylate de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute 45 g de dihy-droxy-1,4 benzonorbornène. Après 1 heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 cm3 d'iodure de méthyle.

La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30e C à l'aide d'un bain glacé. On vérifie ensuite par Chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée.

Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation suivante.

A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est versé dans 300 cm3 d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium.

Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène.

Exemple H

Préparation du bromure de triphénylphosphonium-J' de l'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène

L'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène de l'exemple G est réduit en alcool correspondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transformé quantitativement en dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphénylphosphonium est obtenu par chauffage de ce dérivé bromé en présence d'un équivalent de triphényl-phosphine dans le toluène.

Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre 160 et 165 C (légère décomposition à partir de 130° C).

Exemple I

Préparation du formyl-2 benzonorbornène (formule VII dans laquelle Rj = R3 = R4 = R' = H) à partir du benzonorbornène suivant un mode opératoire décrit dans «Organic synthese», collective, vol. V, p. 49, qui concerne la formylation du triméthyl-2,4,6 benzaldéhyde

A une solution de 5,91 g (0,041 mole) de benzonorbornène dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, agitée à 0° C, on ajoute 9 cm3 de tétrachlorure de titane (0,082 mole) puis, goutte à goutte, une solution contenant 3,2 cm3 de dichlorométhylméthyléther (0,04 mole) dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre. La température est maintenue à 0: C pendant toute la durée de l'addition et, ensuite, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. Il est ensuite versé sur 60 g de glace fondante et extrait par 60 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée trois fois par 400 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le formyl-2 benzonorbornène est alors purifié par distillation à une pression de 0,027 bar (20 mmHg). C'est un liquide incolore (Teb — 144-147e C/0,027 bar).

Exemple J

Préparation du bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène

Le sel de phosphonium est obtenu suivant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple H. Le formyl-2 benzonorbornène conduit, après réduction, bromation et traitement avec la tri-phénylphosphine, à un produit cristallin qui fond entre 185 et 190° C.

Exemple 1

Synthèse du tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle (composé de formule I dans lequel Rlf R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, et R" est une chaîne polyénique, A2 ayant la signification COOC2H2)

A une suspension de 10,25 g (0,02M) du bromure préparé à l'exemple b dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte à-goutte, sous atmosphère inerte, 20 cm3 de n-butyllithium (1,6M). Après 2 heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 3 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de butyllithium et on introduit, à l'abri de la lumière, 3,3 g de l'ester éthylique préparé à l'exemple C en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec trois fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 3,9 g d'une huile jaune qui, par cristallisation dans un mélange hexane/méthanol, fournit 2,1 g (31 %) de l'ester tout-trans attendu. Le spectre 'H 250 MHz en résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue.

Masse moléculaire trouvée: 322.

Point de fusion: 78-80° C.

Exemple 2

Synthèse de l'acide tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoïque-2,4,6 (composé de formule I dans lequel Rj, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" est une chaîne polyénique, dans laquelle A2 a la signification COOH)

1,5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 est dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à 50° C. On ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant 3 heures en maintenant la température à 50° C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhy-drique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient 1,1 g de produit pur (rendement: 80%).

Masse moléculaire trouvée: 294.

Point de fusion: 181° C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse:

Calculé: C 81,59 H 7,53 0 10,87%

Trouvé: C 81,46 H 7,56 0 10,66%

Exemple 3

Synthèse du N-méthyl tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoamide-2,4,6 (composé de formule I dans lequel Rt, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" est une chaîne polyénique, dans laquelle A2 a la signification CONHC2H5)

On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 dans environ 5 cm3 de toluène anhydre à 50° C. On ajoute 65 mg de trichlorure de phosphore et on maintient la température à 45-50° C pendant 15 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est additionnée goutte à goutte, à

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l'abri de la lumière, à une solution de 5 cm3 d'éthylamine dans 20 cm3 de toluène anhydre. Au cours de l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel au-dessous de 20° C. Après une nuit à température ambiante, la solution est versée dans 100 cm3 d'eau et extraite à l'éther. La phase organique est lavée et séchée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifiée par Chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 50/50). Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 150 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche.

Masse moléculaire trouvée: 321.

Point de fusion: 129° C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse pour C22H27NO:

Calculé: C 82,31 H 8,48 N4,36 0 4,98%

Trouvé: C 82,24 H 8,41 N4,36 O 5,22%

Exemple 4

Synthèse du transméthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (p-méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule I dans lequel Rx, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification H)

A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b dans 75 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,55 cm3 de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concentré sous pression réduite. On obtient 4,2 g d'une huile incolore, qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 2 g d'une huile qui cristallise dans l'iso-propanol au congélateur.

Masse moléculaire: 260.

Point de fusion: 33° C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse:

Calculé: C 92,26 H 7,74%

Trouvé: C 92,24 H 7,79%

Exemple 5

Synthèse du transméthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-4' ß-méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule I dans lequel R1( R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification CH3)

A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b dans 70 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm3 de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'isopropanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté et concentré sous pression réduite. On obtient 2,3 g d'une huile incolore après Chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane). Le produit cristallise dans l'isopropanol, au congélateur. Le spectre 1H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.

Masse moléculaire trouvée: 274.

Point de fusion: 59° C.

Exemple 6

Synthèse du transméthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthylsulfonyl-4' fl-méthylstyryl) -2 naphtalène (composé de formule I dans lequel R1; R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification S02CH3)

A une suspension de 4,2 g de bromure de l'exemple b dans 60 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthylsulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'isopropanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté. On récupère 1,65 g de produit, qui cristallise dans le filtrat. Le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant = dichlorométhane). On obtient 1,2 g de cristaux blancs. Le spectre 1H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.

Masse moléculaire trouvée: 338.

Point de fusion: 152° C.

Exemple 7

Préparation de l'acide [cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2propénylJ-4 benzoïque de formule:

Br

COOH

A une solution agitée à la température ordinaire de 0,5 g d'hy-drure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de té-trahydrofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther couronne (15 C 5), puis à une température de 10° C, on introduit goutte à goutte une solution contenant le mélange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle. L'évolution du mélange réactionnel est suivie par Chromatographie en couche mince. Après 5 heures à la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'éthanol pour détruire le reste éventuel d'hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec.

On obtient le [cis(dibromo-l,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle sous la forme d'une huile brune que l'on traite directement à 50° C dans un mélange constitué de 30 cm3 d'éthanol et 30 cm3 de potasse 6N pendant 3 heures à l'abri de la lumière. L'éthanol est alors évaporé. La phase aqueuse basique est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite trois fois à l'éther, ce qui permet d'extraire quelques impuretés.

La phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pH ^ 1, un précipité jaune clair se forme. Il est essoré, lavé à l'eau et deux fois par 10 cm3 d'éther. On obtient 1,7 g d'acide [cis(dibromo-l,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyI-2)-2 propényI]-4 benzoïque dont la structure est confirmée par un spectre lH 250 MHz. C'est un solide beige clair fondant à 267° C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

Analyse pour C2 jH18Br202 :

Calculé: C 54,57 H 3,92 Br 34,58 O 6,92%

Trouvé: C 54,32 H 3,86 Br 34,50 O 6,72%

Exemple 8

Préparation du [eis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylJ-4 benzoate d'éthyle de formule:

Br

A l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précédent dans 30 cm3 d'éthanol en présence de 1 g d'acide paratoluènesulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d'acide en ester éthylique correspondant. L'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. L'ester brut est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'ester éthylique ainsi

5

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15

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667 868

14

obtenu est cristallisé dans le méthanol. On obtient 0,2 g de cristaux de couleur crème fondant à 79° C.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 250 MHz confirme la structure eis du produit obtenu.

Exemple 9

Préparation du [eis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2 )-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle de formule:

COOCLH.

A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahy-drofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther couronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm3 de tétra-hydrofuranne contenant un mélange de 5 g d'éthoxycarbonyl-4 ben-zylphosphonate de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène.

Après 1 heure à la température d'ébullition du tétrahydrofu-ranne, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate.

Le mélange est encore agité pendant 4 heures à 70° C. A ce stade, la réaction est complète. Par ajout de 5 cm3 d'éthanol, l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi est détruit.

Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice et élué au chlorure de méthylène.

On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond majoritairement au [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle.

Exemple 10

Préparation de l'acide [eis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2 )-2 propényl]-4 benzoïque de formule:

Un mélange de 20 cm3 d'éthanol, de 20 cm3 de potasse 6N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50° C pendant 2 heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite deux fois par 25 cm3 d'éther.

La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 3N et extraite trois fois avec 30 cm3 d'éther.

Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide qui contient les deux isomères eis et trans. Par cristallisation dans 10 cm3 de méthanol, on isole 0,6 g d'acide [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de 191° C.

Analyse pour C25H2g02:

Calculé: C 83,29 H 7,83 0 8,88%

Trouvé: C 83,09 H 7,85 0 8,89%

Exemple 11

Préparation du [cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 buténylJ-4 benzoate d'éthyle de formule:

Dans des conditions expérimentales identiques à celles décrites dans l'exemple 7, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène et 5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre par 0,87 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) en présence de quelques gouttes d'éther couronne.

Le mélange est porté sous reflux pendant 5 heures et ensuite traité suivant l'exemple 7.

Après évaporation des extraits êthérés, on obtient 5 g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélange 97/3 d'hexane/acétate d'éthyle.

On obtient 3 g de [cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoate d'éthyle dont le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire 250 MHz confirme la structure eis.

Analyse pour C25H2802:

Calculé: C 83,29 H 7,83 0 8,88%

Trouvé: C 83,27 H 7,90 0 8,86%

Exemple 12

Préparation du [ trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2

méthyl-3 butényl]-4 benzoate d'éthyle de formule:

Une solution de 3 g de l'ester eis préparé suivant l'exemple 11 dans 400 cm3 de méthanol est exposée à la lumière naturelle. L'iso-mérisation eis -► trans est suivie par HPLC.

Après 24 heures d'exposition, environ 80% d'isomère eis est transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm3 environ et placée à —20° C. L'isomère trans attendu cristallise. Il est essoré, séché et analysé. On obtient 2 g de [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 mèthyl-3 butényl]-4 benzoate d'éthyle. La structure trans est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 250 MHz. C'est un solide blanc dont le point de fusion est de 65° C.

Exemple 13

Préparation de l'acide [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 buténylJ-4 benzoïque

A une suspension de 1 g de l'ester précédent préparé suivant l'exemple 12 dans 30 cm3 d'alcool absolu, on ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est agité pendant 2 heures à 60° C à l'abri de la lumière. A ce stade, la totalité de l'ester est saponifiée. Le mélange est versé dans 70 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée à pH =1.

s

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667868

L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans 20 cm3 de méthanol à —20° C. Les cristaux sont essorés, séchés. On obtient 600 mg d'acide [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoïque, dont le point de fusion est de 161° C.

Analyse pour C23H2402:

Calculé: C 83,10 H 7,27 0 9,63%

Trouvé: C 82,98 H 7,30 O 9,45%

Exemple 14

Préparation de l'acide [cis(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylJ-4 benzoïque

OCH.

et de son isomère trans.

Un mélange de 1,05 g d'hydrure de sodium (50% dans l'huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 C 5 dans 50 cm3 de tétrahy-drofuranne anhydre est agité sous atmosphère inerte pendant 30 minutes à la température ambiante. Puis, vers 10° C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,5 g d'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple G) et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydro-furanne. Le mélange est ensuite porté sous reflux pendant 5 heures. À la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'acide acétique et le mélange est traité suivant l'exemple 1. On obtient, après purification par passage sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de [cis(mé-thano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propênyl]-4 benzoate d'éthyle en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en solution dans 40 cm3 d'éthanol, est directement traité par 40 cm3 de potasse aqueuse 6N, à une température de 50° C, jusqu'à la transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évaporé. La phase aqueuse est extraite une fois à l'éther, puis acidifiée à pH cü 1 et extraite de nouveau à l'éther, plusieurs fois. La phase organique est séchée, puis concentrée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le minimum d'acétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à 212° C est ainsi isolé. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la strucutre de l'acide [cis(diméthoxy-l,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque.

Pour obtenir l'isomère trans correspondant, le mélange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis acidification, est directement repris au méthanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier.

L'acide [trans(diméthoxy-l,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque est un solide blanc fondant à 180° C.

Exemple 15

Préparation de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8

naphtyl-2)-7 mèthyl-3 heptatriénoïque-2,4,6

5 g de sel de phosphonium de l'exemple J sont mis en suspension dans du tétrahydrofuranne et traité avec 6 cm3 de butyllithium (2,5M). Après 2 heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlorométhane et, ensuite, 1,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après 1 heure de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice. On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RMN correspond à un mélange eis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 heptatriénoate-2,4,6 d'éthyle. Cette huile est chauffée à 50° C dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 de potasse 6N. On maintient le chauffage (environ 4 h) jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit obtenu est filtré et cristallisé dans du méthanol. On récupère 500 mg d'un produit jaune dont le spectre 1H RMN 250 MHz correspond à la structure attendue et dont le point de-fusion est de 199-201° C.

Exemple 16

Préparation du tout-trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle

OCH 3

0CH3

A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du sel de phosphonium de l'exemple H, on ajoute 5 cm3 de n-butylli-thium (2,5M) s.ous atmosphère inerte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on constate la solubilisation totale du sel de départ et une intense coloration rouge. On ajoute alors 1,5 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice. On obtient une fraction pure d'une huile jaune dont le spectre 'H RMN correspond à la structure tout-trans attendue.

Exemple 17

Préparation de l'acide tout-trans(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 mèthyl-3 octatriénoïque-2,4,6

OCH3

.COOH

och3

On porte à 50° C pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de l'ester de l'exemple 16, 25 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éthanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en *H RMN 250 MHz est conforme à la structure tout-trans attendue et dont le point de fusion est de 193-195° C.

L'analyse du produit obtenu a donné les résultats suivants:

Analyse pour C22H2e04:

Calculé: C 74,57 H 7,36 018,06%

Trouvé: C 74,67 H 7,40 0 18,07%

5

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iî

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16

Exemple 18

On prépare !a composition suivante:

Composé de l'exemple 2 0,1 g Polyéthyléneglycol (poids moléculaire moyen = 400) 60,0 g Polyéthyléneglycol (poids moléculaire moyen = 4000) 25,0 g

Huile de vaseline q.s.p. 100,0 g

On obtient ainsi une suspension constituant un onguent élimina-ble à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 19

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 1 0,15 g

Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocarbures vendu par la société BDF Médical sous le nom de «Eucerin anhydre» 40,0 g

Conservateur q.s.

Eau déminéralisée stérile q.s.p. 100,0 g

On obtient ainsi une suspension non ionique constituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 20

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 3 1,0 g

Dodécylsulfate de sodium 0,78 g

Propanediol-1,2 1,56 g

Alcool cétylique 19,50 g

Huile de vaseline épaisse 19,50 g Conservateurs q.s.

Eau déminéralisée stérile q.s.p. 100,00 g

On obtient ainsi une suspension anionique constituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement des acnés sèches et les taches délimitées de psoriasis, et est appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 21

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 7 0,050 g

Amidon de froment 0,265 g

Phosphate bicalcique 0,040 g

Lactose (variété «fine crystals» 0,040 g

Talc 0,010 g

Stéarate de magnésium 0,005 g

On obtient ainsi des comprimés de 0,4 g. Ces comprimés sont à prendre deux fois par jour pour le traitement du psoriasis rhuma-toïde et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

Exemple 22

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 16 0,05 g

Glycérine 2,40 g

Sorbitol à 70% 2,00 g

Saccharose 0,10 g

Parahydroxybenzoate de sodium 0,08 g Arôme q.s.

Eau purifiée q.s.p. 10,00 ml

On obtient ainsi une suspension buvable que l'on conditionne en ampoules de 10 ml. Cette suspension buvable est utilisée pour le traitement des cas particulièrement graves d'acné et de rhumatisme pso-riasique en une à trois ingestions par jour; on obtient une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

Exemple 23

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 2 0,001 g

Chlorure de sodium 0,8 g

Tampon acide citrique/soude q.s.p. pH 6

Eau pour préparation injectable q.s.p. 100 ml

On obtient ainsi un soluté injectable par voie intraveineuse. Ce soluté est utilisé pour le traitement des tumeurs épithéliales.

Exemple 24

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 13 0,1 g Polyéthyléneglycol (poids moléculaire moyen = 400) 60,0 g Polyéthyléneglycol (poids moléculaire moyen = 4000) 25,0 g

Huile de vaseline q.s.p. 100,0 g

On obtient ainsi une suspension constituant un onguent élimina-ble à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis, et appliquée une à trois fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 25

On prépare la composition suivante:

Composé de l'exemple 14 (trans) 0,15 g

Conservateurs q.s.

Eau déminéralisée stérile q.s.p. 100,0 g

Exemple 26

On prépare une lotion antiséborrhéique de la façon suivante:

A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 95° et de 30 cm3 de polyéthyléneglycol (masse moléculaire: environ 400) contenant 20 mg de buthylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du composé de l'exemple 4.

Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure.

De préférence, on effectue un traitement deux fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant.

Exemple 27

On prépare une lotion antiséborrhéique de la façon suivante:

A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 95° et de 30 cm3 de polyéthyléneglycol (masse moléculaire: environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du composé de l'exemple 9.

5

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667868

15

Exemple 28

On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:

Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de «MYRJ 52» par la société Atlas 4 g

Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la société Atlas 1,8 g

Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Gélêol» par la société Gattefosse 4,2 g

Propylèneglycol 10 g

Butylhydroxyanisole 0,01 g

Butylhydroxytoluène 0,02 g

Alcool cétostéarylique 6,2 g

Conservateurs q.s.

Perhydrosqualène 18 g M

Mélange de triglycérides caprylique-

caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel 4 g

S-carboxyméthylcystéine 3 g

Triéthanolamine 99% 2,5 g 25

Composé de l'exemple 6 0,02 g

Eau q.s.p. 100 g

Exemple 29

Mélange d'ester laurique de sorbitol et 35

de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la société Atlas 1,8 g

Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de 40

«Géléol» par la société Gattefosse 4,2 g

Propylèneglycol 10 g

Butylhydroxyanisole 0,01 g

Butylhydroxytoluène 0,02 g

Alcool cétostéarylique 6,2 g 45

Conservateurs q.s.

Perhydrosqualène 18 g

Mélange de triglycérides caprylique-

caprique vendu sous la dénomination de

«Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel 4 g 5o

Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthyammonium 3 g

Composé de l'exemple 2 0,02 g

Eau q.s.p. 100 g

Exemple 30 55

On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Ethanol 45 g

Propylèneglycol 44,85

Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 10

Composé de l'exemple 3 0,1

Butylhydroxytoluène 0,05

Exemple 31

On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Alcool éthylique

Propylèneglycol

Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co. Triéthanolamine 99%

Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène Eau purifiée

Composé de l'exemple 15 Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3' dicamphosulfonique-10,10'

44,15 g

1 g 0,5 g 0,01g 0,02 g 10 g 0,02 g

0,5 g

Exemple 32

On prépare une crème antiacnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthyléneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination de «Gélot 64»

par la société Gattefosse Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination de «Labrafil M 2130 CS» par la société Gattefosse Perhydrosqualène Colorant q.s.

Conservateurs q.s.

Parfums q.s.

Thioxolone

Polyéthyléneglycol de masse moléculaire 400 Eaupurifiée

Sel disodique de l'acide éthylène-

diaminetétracétique Composé de l'exemple 2

15 g

10 g

0,4 g 8g 58,5 g

0,05 g 0,05 g g 60

g

44g

Exemple 33

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :

Propylèneglycol 20 g

Ethanol 34,92 g

Polyéthyléneglycol de masse moléculaire 400 40 g

Eau 4 g

Butylhydroxyanisole 0,01 g

Butylhydroxytoluène 0,02 g

Composé de l'exemple 2 0,05 g

Minoxidil 1 g

Exemple 34

On prépare une crème antiacné en procédant au mélange des ingrédients suivants:

Stéarate de polyoxyéthynène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de «MYRJ 52» par la société Atlas Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la société Atlas Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Géléol» par la société Gattefosse Propylèneglycol Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène Alcool cétostéarylique Conservateurs q.s.

Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 18 g

4g

1,8 g

4,2 g 10 g 0,01g 0,02 g 6,2 g

667 868 18

Mélange de triglycérides caprylique-

caprique vendu sous la dénomination de

«Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel 4 g

Composé de l'exemple 2 0,02 g

Eau q.s.p. 100 g 5

Exemple 35

On prépare un gel antiacné en réalisant la formulation suivante:

Composé de l'exemple 2 0,05 g

Alcool isopropylique 40 g io Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940»

par la société Goodrich Chemical Co. 1 g

Triéthanolamine 99% 0,6 g

Butylhydroxyanisole 0,01 g 15

Butylhydroxytoluène 0,02 g

Thioxolone 0,5 g

Propylèneglycol 8 g

Eau purifiée q.s.p. 100 g

Exemple 36

On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante:

Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination 25

de « MYRJ 52» par la société Atlas 4,4 g

Alcool cétostéarylique 6,2 g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Géléol»

par la société Gattefosse 4,3 g m

Butylhydroxyanisole 0,05 g

Butylhydroxytoluène 0,05 g

Gomme de xanthanne 0,25 g Myristate d'isopropyle 4 g

Composé de l'exemple 10 0,1 g 35 Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3'

dicamphosulfonique-10,10' 2 g

Triéthanolamine 99% 1 g

Eau déminéralisée q.s.p. 100 g

Exemple 37

Il s'agit d'un kit antiacné comprenant deux parties:

a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

Alcool éthylique 48,4 g

Propylèneglycol 50 g Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940»

par la société Goodrich Chemical Co. 1 g

Diisopropanolamine 99% 0,3 g

Butylhydroxyanisole 0,05 g

Butylhydroxytoluène 0,05 g a-tocophérol 0,1 g

Composé de l'exemple 3 0,1 g b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

Alcool éthylique 5 g

Propylèneglycol 5 g Sel disodique de l'acide éthylène-

diaminetétracétique 0,05 g Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940»

par la société Goodrich Chemical Co. 1 g

Triéthanolamine 99% 1 g

Laurylsulfate de sodium 0,1 g Eau purifiée 75,05 g

Peroxyde de benzoyle hydraté à 25% 12,8 g

Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.

Il est bien entendu que les exemples de réalisation ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

R

Claims

667 868

1. Composé dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I):

b) ou bien un noyau benzénique de formule (III):

H

I

C

F1

I

■ C<

H-.C

C I

H

(I)

2C\\^\c^C\r.

ainsi que tous ses isomères et ses sels,

formule dans laquelle:

— Rj, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Cg, un radical alcoxy Q-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy CrC8 ou un radical hydroxyle;

— R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C<5;

— R" représente un groupement insaturé qui est:

a) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):

H

CH, I 3

(II)

I

H

I

H

dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe CH2OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cr C6, soit un groupe COR7 dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy CrC6 substitué ou non par un ou plusieurs hy-droxyles, un radical aryloxy dont le groupe aryle correspond à la formule (IV):

?

(IV)

(III)

formule dans laquelle R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un radical alcoxy, ou dans lequel R7 est un radical benzyloxy dont le groupe benzyle correspond à la formule (V):

formule dans laquelle R9 et R13 ont les mêmes significations que dans la formule (IV),

ou un reste de sucre, un radical amino pouvant être substitué ou un hétérocycle azoté, un radical alkyle Cj-Cs ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants,

dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-C,;, un groupe alkylthio —SR5, alkylsulfi-nyle

-S-Rj 4 o ou alkylsulfonyl — S02R5, où R5 représente un radical alkyle Q-C6, avec la condition que, si R' = H ou un groupe méthyle, avec R! = R4 = H et R3 désignant H ou un groupe méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III) dans laquelle A3 signifie —COR7, R, représentant OH, alcoxy, aryloxy, ou —NR10RU avec R10 signifiant un alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non par OH et Ru signifiant H ou prenant les valeurs de R10.

2. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A3 représente un groupement COR7 et R7 est un radical ORs, Rs étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle Q-Q substitués par un ou plusieurs hydroxyles.

2

REVENDICATIONS

3

667868

CE^

(IO

où R', Rj, R3 et R4 ont les significations ci-dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (XI):

R:, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1 ;

R' représentant hydrogène ou méthyle;

R" représentant la chaîne de formule (II) dans laquelle A2 représente un reste — COR7, R7 étant un hydroxyle, un alcoxy Cj-Cs ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A3 représente un groupement COR7 et R7 est un hydroxyle, caractérisé par le fait que le groupe carboxylique COR7 est salifié par une base minérale ou par une amine compatible avec la peau.

4

sition 2 sur le noyau du benzonorbornène; que, dans une deuxième étape, on réalise les substitutions faisant apparaître les groupements Ri, R3 et R4 respectivement dans les positions 1, 3 et 4 sur le noyau du benzonorbornène, R', Rj, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1, et que, dans un troisième stade, on soumet le composé de formule (VIII):

ainsi obtenu à un traitement tel que défini dans la revendication 6

ou 7.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant 35 A2 ou A3 est un groupement COR7 et R7 est un amino de formule

NR10Rllt caractérisé par le fait que R10 et R„ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Cg, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxylés, ou forment ensemble un hétérocycle substitué ou 40 non, l'un des deux radicaux R10 ou RX1 pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV):

R,

30

5

667 868

conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsion-nants et les agents antioxydants.

5

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I') :

6. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans une première étape, on fait réagir un acyl-2 benzonorbornène substitué ou non de formule (VII):

(XI)

où R', Rx, R3 et R4 ont les significations ci-dessus indiquées; que, dans une troisième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphénylphosphine pour obtenir le bromure de triphényl-phosphonium de formule (XII):

7. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication I, caractérisé par le fait que, dans une première étape, 45 on réduit un acyl-2 benzonorbornène substitué ou non de formule (VII):

où R', Rlf R3 et R4 ont les significations ci-dessus mentionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur un aldéhyde R"CHO, R" ayant les significations indiquées à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule®.

8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans un premier stade, on prépare un norboraène substitué de formule (VI):

(VI)

(VII)

où R', R1; R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X):

où Rj, R3 et R4 ont les significations mentionnées à la revendication 1 ;

que, dans une deuxième étape, on acyle le composé de formule (VI) 50 par un chlorure d'acyle R'COCl en présence de chlorure d'aluminium, R' ayant les significations indiquées à la revendication 1 ; et que, dans une troisième étape, on soumet le composé de formule (VIII):

R. R'

(VIII)

(X)

ainsi obtenu à un traitement tel que défini à la revendication 6 ou 7.

65

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans un premier stade, on réalise, par un chlorure d'acyle R'COCl ou par un anhydride d'acide, une acylation faisant apparaître le groupe R'—CO— en po-

667 868

10

10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans un premier stade, on réalise la cycloaddition d'un benzyne de formule (XXV):

où R3 a les significations indiquées à la revendication 1, avec le cy-clopentadiène; que, dans un deuxième stade, on réduit le benzonor-bornadiène de formule (XXIII):

(XXXIII)

ainsi obtenu, où R3 a les significations indiquées à la revendication 1, en benzonorbornène de formule (XXIV):

où R3 a les significations indiquées ci-dessus; que, dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, R' ayant les significations indiquées à la revendication 1, et que, dans un quatrième stade, on soumet le composé de formule (VIII):

ainsi obtenu à un traitement tel que défini à la revendication 6 ou 7.

11. Composé répondant à la formule (VII) :

formule dans laquelle R1; R3, R4 et R' ont les significations mentionnées à la revendication 1, sous réserve que R' ne peut représenter un hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R! = R4 = H, R3 étant un hydrogène ou un groupe méthyle, comme moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6 ou 7.

12. Composé répondant à la formule (VII):

formule dans laquelle Rx, R3, R4 et R' ont les significations mentionnées à la revendication 1, sous réserve que R' ne peut représenter un hydrogène ou un groupe méthyle lorsque Rj = R4 = H, R3 étant un hydrogène ou un groupe méthyle, comme produits intermédiaires dans le procédé selon l'une des revendications 8 à 10.

13. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5.

'13

(IV)

50 9

ou un radical benzyle de formule (V):

(V)

60 9

formules dans lesquelles R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alcoxy ou un groupe trifluorométhyle,

65 ou en ce que l'amino NR10Ri i correspond à un reste aminoacide ou glucosamine.

14. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie topique, dans laquelle la concentration en composê(s) selon l'une des revendications 1 à 5 est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,002 et 1 % en poids.

15

15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion de spray, de timbre et de tampon imbibé.

16. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie entérale.

17. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale.

18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou de suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5.

19. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie oculaire, notamment sous forme de collyres.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20. Composition selon l'une des revendications 13 à 19, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalkylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges.

20

(VII)

25

(c6h5)3

(xn)

R', Rj, R3 et R4 ayant les significations mentionnées à la reven- 30 dication 1 avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII) :

■R"

(VIII)

R12 étant un alkyle C1-C6 et R" ayant les significations indiquées à la revendication 1, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):

(C6H5)3P®-CH2-R"Xe (IX) 40

où R" a les significations indiquées à la revendication 1, et Xe est un halogénure.

21. Composition selon l'une des revendications 13 à 20, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacody-namiquement actifs pris dans le groupe formé par les antibiotiques, les agents antiacnéiques, les agents anti-inflammatoires, les caroté-noïdes, les agents antipsoriasiques, les agents de sapidité, les agents

22. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5.

23. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait que le ou les composés selon l'une des revendications 1 à 5 est ou sont présents à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids.

24. Composition selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

25. Composition selon l'une des revendications 22 à 24, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents antiséborrhéiques, les agents antiacnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression os- : motique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.