LU85700A1 - Nouveaux derives du benzonorbornene,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

Description

NOUVEAUX DERIVES DU BENZONORBORNENE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES - CONTENANT.

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques V 5 constitués par des benzonorbornènes substitués sur le cycle benzénique, ainsi que, d'une part, le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés et, d'autre part, l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions cosmétiques ou dans des préparations pharmaceutiques pour le 10 traitement des affections dermatologiques ou autres, liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, ainsi que pour le traitement de l'atopie cutanée ou de l'atopie respi-15 ratoire.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (vcir - à cet égard la publication "EXPER1ENTIA, volume 34 pages 1105 - 1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliféra-rj 20 tions cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action rétinoîque". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinoîque, mais que l'effet secondaire d'hypervitami-25 nose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoîque recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED.

CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n° 1, pages 9 - 15) ; ainsi, les demandes de brevet français 30 2.422.620 et 2.529.458 décrivent de nouveaux dérivés du stil- bène et du méthylstyryl-naphtalène comportant, sur le noyau où est greffée une chaîne substitutive insaturée, un certain nombre de groupes méthyle, car il ressortait des études effectuées que la multiplication des groupes méthyle semblait 35 améliorer l'efficacité thérapeutique (voir la publication / y ' 2 »EUR. J. MED. CHEM, précitée).

Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient ^ déjà connus (voir à cet égard J. ORG. CHEM., 32, pages 893 - 901 (1967) et J. AM. CHEM. SOC., 87 : 21, pages 4794 - 4804 5 (1965)), mais jamais il n'avait été mis en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action rétinoï-que. Il a ensuite été indiqué que certains dérivés du norbor-nène avaient une activité rétinoïque (voir à cet égard la publication J. MED. CHEM. 1980, 23, pages 1013 - 1022 et 1981, 10 24, pages 1214 - 1223). Cependant, dans la recherche de l'amé lioration de l’efficacité thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonorbornène. Or, il s'est avéré, selon l'invention, que, de façon 15 surprenante, certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action rétinoïque particulièrement intéressante.

L'invention a donc pour objet le produit industriel ^ nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorborène correspondant à la formule générale (I) : ΰ 20

ï |h1 Y

25 |\H2 « <I> |t a h *‘4 30 formule dans laquelle : - Rï, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alcoxy Ci-Cg, un atome d’halogène, un radical acyloxy C-|-Cg ou un radical hydroxyle ; 35 _ R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 3 Cη“C5, sous réserve que R' ne puisse représenter CH3 lorsque les trois substituants R η 7 R3, R4 représentent un atome d'hydrogène ; - R" représente un groupement insaturé qui est ç. 1 ) ou bien une chaîne polyénique de formule (II) : I FH3 ; ' lC X| (11)

10 HH

dans laquelle le groupement A2 représente un groupe dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

Ci-C5 ou encore un groupe COR7, dans lequel R7 est un atome 15, ' d'hydrogene, un radical alcoxy C-j-Cg, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino, un radical alkyle C-j-Cg ou encore un radical hydroxyle ; 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III) 20

i H

(III) 25 & dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations précé-30 demment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C5, un groupe alkyl- thio-SR5, alkylsulfinyle -S-R5 ou alkylsulfonyle -SO2R5, où

A

0 R5 représente un radical alkyle C-j — C5- *«r 4 L'invention a également pour objet les sels et isomères du composé de formule (I).

^ Lorsque le substituant A2 ou A3 représente un groupe ment CORy et que Rj est un radical alcoxy Cγ-C5, on préfère • 5 que R7 soit un radical ORq, R8 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexy-le et par les radicaux alkyle C1-C4 substitués par un ou plu- « sieurs hydroxyle, tels que l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du di-hydroxy-propyle comme le dihy-10 droxy-2,3 propyle et le (dihydroxy-1,3) propyle-2.

Lorsque le substituant A2 ou A3 représente un groupement COR7 et que R7 est un hydroxyle, ce groupement carboxy-lique peut avantageusement être salifié par une base forte, telle que la soude ou la potasse, ou par une amine compatible 15 avec la peau, telle que la triéthanolamine.

Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7 et que R7 est un aryloxy, le radical aryle de R7 peut avantageusement correspondre à la formule (IV) : γ->< -

If (IV) 25 r9 30 formule dans laquelle Rg et R13 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4 , un hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe carbo-xyle ou un groupe trifluorométhyle.

s.

5

Lorsque le substituant A^ ou A^ est un groupement COR^ et que R^ est un benzyloxy, le radical benzyle de R^ peut avantageusement correspondre à la formule (V) : 5 — * "9 ^ formule dans laquelle Rg et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (IV).

Lorsque le substituant A2 ou A^ est un groupement COR^ et que est un reste de sucre, COR^ provient, avantageusement, d'un ester de glucose, d'un ester de mannitol ou d'un ester de pentaérythritol.

Lorsque le substituant A0 ou A-, est un groupe-

15 , d J

ment CORy et que R^ représente un amino de formule NR^qR^, R 0 et R^ peuvent avantageusement représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, linéaire ou ramifié,substitué ou _ 20 non Par un ou plusieurs hydroxyle, ----ou, pris ensemble, forment un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R-|o ou ^11 pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles Rg 25 et R η 3 ont les significations indiquées ci-dessus. NR-igR-pl peut correspondre également à la fonction amine d'un amino-acide ou à la fonction amine d'une glucosamine.

Lorsque R" est une chaîne polyénique de formule (II), si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2 , 3 le 30 carbone portant le substituant méthyle et A le carbone ultérieur adjacent à ce dernier sur la chaîne, les structures au niveau des carbones 2 et A peuvent être 2-E, A-E ou 2-Z, A-Z ou 2-E, A-Z ou encore 2-Z, A-E. De façon générale, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être de struc-35 ture trans (structure E) ou de structure cis----------------- 6 (structure Z) ; l’invention porte sur l’ensemble des isomères ainsi que sur les isomères optiques. Il convient d’ailleurs de préciser que lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'iso-5 mère en un autre type.

â’ L'invention a également pour objet deux procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I). Dans tous les cas, ces procédés de préparation utilisent, comme composés de départ, un acyl-2 benzonorbornène substitué de formule : 10 R1 R ' AJLJL (vii) 15 Ri* L'invention a également pour objet le produit industriel nouveau que constitue un composé répondant à la formule (VII) ci-dessus mentionnée formule dans laquelle R^, R^, et R’ ont les significations précédemment indiquées.

20 Ce composé de formule (VII) peut être obtenu de différentes façons selon la nature des substituants, comme il sera indiqué plus loin.

Selon le premier procédé de l'invention, le composé de formule (VII) est mis en réaction directement avec un phosphonate de dialkyle de formule; 25 R12°\ jj P—CH2—R" R12° (VIII) formule dans laquelle R^ représente un radical alkyle 2° C -C, ou avec un sel de triphényl- phosphonium de formule (IX) : 1 6 (Ο,ίΟ-ρΦ— CH0-R" XÔ (IX) o 5 3 2 R" ayant, dans ces deux formules, les significations précédemment indiquées , X ® désignant un halogénure.

-ï 35 7

Selon le deuxième procédé de l'invention, on obtient, dans une première étape, le composé de formule (VII) y et, dans une deuxième étape, on le réduit par le 5 borohydrure de sodium en un alcool secondaire de formule : ,τΆλ - dans une troisième étape, on transforme le composé de formu-15 le (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule ; R1 R' 20 ( <XI> dans une quatrième étape, on fait agir sur le composé de 2^ formule (XI), la triphényl-phosphine pour obtenir le bromure de triphényl-phosphonium de formule *.

R-, R' ΓΓΥίΤ" P®( C6H513 ( Rr@ (XII) 30 \ R4 dans une cinquième étape, on fait réagir le composé de for-35 mule (XII) sur un aldéhyde R"-CH0 pour obtenir le composé de formule (I), R', R", R^, R^ et R^ ayant dans ces formu- 8 les les significations précédemment indiquées.

Il convient de remarquer que les deux voies d'accès au produit de formule (I) que constituent les deux procé-dés de préparation ci-dessus mentionnés, ne sont pas équiva-5 lentes et doivent être choisies en fonction de la nature des substituants.

• Pour obtenir les composés de formule (VII) qui servent de matériau de départ dans les deux procédés de préparation selon l'invention, on peut, dans une première va-10 riante, préparer, dans un premier stade, un benzonorbornène substitué de formule (VI) :

(tA

15 / (VI) K4 20 formule dans laquelle R^et R^ ont les significations précédemment indiquées ; dans un deuxième stade, on acyle le composé de formule (VI) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 benzonorbornène substitué de formule (VII), R' ayant les 25 significations précédemment indiquées.

Selon une autre variante, on réalise, dans un premier stade, l'acylation par un chlorure ou un anhydride d'acide faisant apparaître le groupe R’ -CO- sur le noyau du benzonorbornène, puis, dans un deuxième stade, on fixe sur le composé obtenu les substituants R^ , 30 R^ et R^, R', R^, R^ et R^ ayant les significations précédemment indiquées.

Le choix entre les deux variantes susmentionnées d’obtention du composé de formule (VII) est effectué suivant la nature des substituants.

35 Selon une troisième variante, utilisable égale- 4 9 ment lorsque la nature des substituants le permet, le composé de formule (VII) est obtenu en réalisant, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne substitué de formule (XXV) : 5 ( XXV ) 10 avec le cyclopentadiène, R^ ayant les significations précédemment indiquées ; dans un deuxième stade, le benzonorbor- nadiène substitué de formule (XXIII) : 15 riyv"3 \ (XXIII)

vV

ainsi obtenu est réduit en benzonorbornène substitué de formule (XXIV) : tfYY3 25 ( (XXIV) «· dans un troisième stade, on acyle le composé de formule 2Q (XXIV) par un chlorure d'acyle R’COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir le composé de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.

A titre d'exemples non limitatifs des modes d'obtention ci-dessus définis, on va indiquer ci-après de 2^ façon plus précise les voies d'accès correspondant à certains composés de formule (VII).

' 10

Premier exemple d’accès aux composés de formule (VII) :

Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels - R1 = - H? R3= alkyle C-|-Cg ; et R' = alkyle

On utilise comme produit de départ des acyl-2 5 5 benzonorbornène non substitués de formule (XIV) : R”' /ry\\ / (XIV) 10 formule dans laquelle R"' est défini par le fait que 15 R3 = R” ' -CH^ ; le composé de formule (XIV) dans lequel R'1' = CH3 est décrit dans la demande de brevet luxembourgeois n° 85 531 déposée le 5 Septembre 1984 . On soumet le composé de for mule (XIV) à une réduction de Wolff-Kishner pour obtenir l'alkyl-2 benzonorbornène de formule (XV) : 20 R’" ( (XV) MA/ 25

Le composé de formule (XV) est ensuite acylé par réaction de Friedel et Craft par un chlorure d’acyle R’COCl, en présence de chlorure d’aluminium, pour obtenir l’acyl-2 alkyl-3 benzonorbornène de formule (XVI) : 30 ?'

r7YVX

/ (XVI) 35 .>* 11

Deuxième exemple d'accès aux composés de formule (VII) :

Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels R .J et/ou R^ = Br ; r3 - alkyle Ο,-Cgou H ; et R' = alkyle C|-Cg.

On utilise les composés de formules (XVI) ou (XIV) précé-5 demment préparés et on les traite directement par un ou deux équivalents de brome en présence de bromure d’aluminium ; « on obtient ainsi l'acyl-2 benzonorbornène mono ou dibromé, * éventuellement alkylé en 3, de formule (XVII) : 10 R1 R’ rfVVS» ( (XVII)

«A

Troisième exemple d’accès aux composés de formule (VII) :

Synthèse des composés de formule (VII) pour les-20 quels = R^ = alcoxy C^-Cg et R^ = H ou alkyle C^-Cg.

On utilise, comme produit de départ, le dihydroxy-1,A benzonorbornène de formule (XIX) :

OH

fîrS

25 / (XIX) 30 Ce produit commercial est soumis, en milieu basique, à une alcoylation par un halogénure d'alcoyleR’” X, où X est un atome d’halogène et R’’’ est défini par le fait que R^ = R^ = OR"’. On obtient ainsi un dialcoxy-1,A benzonorbornène de formule (XX) : 35 - Ή r 12 OR"» " 5 ( (XX) OR"’ • Le composé de formule (XX) est acylé ensuite par 10 un chlorure d'acyle R'COCl en présence de chlorure d’aluminium pour obtenir un acyl-2 dialcoxy-1,4 benzonorbornène de formule (XVIII) » îîyV^ A (XVIII) 20 R4 formule où R' a les significations indiquées pour la formule (I), ce composé étant le composé de formule (VII) désiré.

A titre d'information complémentaire, on peut 25 mentionner que le composé de formule (XVIII) peut être utilisé pour obtenir des composés de formule (I) en le condensant directement avec des composés de formule (VIII) ou ' (IX), c'est-à-dire en mettant en oeuvre le premier procédé de préparation selon l'invention.

30 Quatrième exemple d'accès aux composés de formule (VII) :

Synthèse des composés de formule (VII) pour lesquels R^ = R^ = alcoxy C^-Cg et R^ = alkyle C^-Cg.

On utilise comme produit de départ le composé de formule (XVIII). Le groupement acyledu composé de for-35 mule (XVIII) est réduit en groupement alkylecorrespondant pour obtenir le composé de formule (XXVI) : // L·. / 13 ϊ ΐ ίΤΥτ^Η" { (XXVI) 5 s Le benzonorbornène trisubstitué de formale (XXVI) » est acylé par un chlorure d'acyle R'COCI, en présence de chlo rure d’aluminium, pour obtenir un acyl-2 alkyl-3 dialcoxy- 1,4 benzonorbornène de formule (VII), R' étant défini par le fait que R3 = CH2R’.

Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques ou 15 autres, liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques à composantes inflammatoires et/ou immuno-allergiques, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou poly- * morphes, les acnés séniles solaires, les acnés médicamen-20 teuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses et les états ichyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, 25 ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique ; ils peuvent être utilisés également dans le traitement de l'atopie cutanée et respiratoire. En 30 conséquence, l'invention porte également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un 35 support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).

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On observe une bonne activité des composés de formule (.1) sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser notamment des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est, bien a 5 entendu, possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les 5 concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 et 1% en poids.

Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par administration topique, ils se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de crèmes, d'émulsions, de solutions, de lotions, de sprays, de gels, de suspensions, de poudres, de timbres 15 ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,001% - 0,3% en poids de substance(s) 20 active(s), ou des crèmes à environ 0,002%-0,5% de substance ( s ) active(s).

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés de formule (I) à raison d'environ 2 / g jusqu'à 25 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posolo gie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La 30 dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées,les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions ; un mode 35 d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance (s) active(s).

15

Les composés de formule (I) peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solu-r tions ou de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on admï-5 nistre avantageusement les composés de formule (I) à raison d’environ 2^g jusqu’à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; en général, l'administration parentérale s’effectue à raison de 0,01 mg à 1 mg de substance(s) active(s) par ml.

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Le support pharmaceutiquement acceptable peut, selon les formes utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du 15 lactose, de l’amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou 6 gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents ; les solutions ou suspensions peu-20 vent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions médicamenteuses selon l'invention agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire 25 des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion ce sébum.

Les composés de formule (I) selon l'invention 30 trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, pour l’acné, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux^ pour 16 : la protection contre les effets néfastes du soleil ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches.

La présente invention vise donc également une ' composition cosmétique contenant, dans un support cosmé- 5 tiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou “ un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005% 10 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les compositions selon l’invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmaco-dynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydra-15 tants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l’urée ; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ; des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine ou les tétracyclines ; des 20 agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxyde et le Phénytoïn ; des agents anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non-stéroidiens ; des caroténoïdes et, notamment, le (^-carotène ; des agents 25 anti-psoriasiques, tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11 .

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, 30 des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d’humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que 1 'o(-tocophérol, le butylhydroxy-35 anisole ou le butylhydroxy-toluène.

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17

Pour mieux faire comprendre l’objet de l'invention, on va en décrire maintenant, plusieurs exemples de réalisation. Les exemples A et D à H illustrent la préparation „ d'un certain nombre de composés de formule (VII).

5 Les exemples B et C illustrent la préparation des précurseurs de composés de formule (VII).

EXEMPLE A - Préparation de 1'isobutyryl-2 benzonorbornène A une solution de 35 g de benzonorbornène dans . 600 cm de chlorure de méthylène, on ajoute 48,6 cnr d'anhy- 10 dride isobutyrique. Puis à une température d'environ 10°C, on introduit sous forme solide par petites fractions, 77,8 g de chlorure d'aluminium.

La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue vers 10°C. La solution initialement 15 incolore devient brune. Lorsque tout le chlorure d'aluminium est introduit, on vérifie par chromatographie en couche mince (C.C.M.) que le benzonorbornène est totalement transformé. Le mélange réactionnel est alors versé sur un litre " d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée au 20 bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium.

- Le solvant est rectifié sous pression réduite.

On obtient 53 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue.

25 EXEMPLE B -Préparation de l'isobutyl-2 benzonorbornène

Dans un ballon muni d'un réfrigérant avec un séparateur d'eau (Dean-Stark ), on place 40 g d'isobutyryl-2 3 benzonorbornène obtenu dans l'exemple A, 80 cm d'hydrazine 3 3q dans 500 cm de butanol.-------------------------------------

Le mélange est porté à 150°C. L'azéotrope eau-butanol distille. Lorsque la quantité d'eau théorique est éliminée (43 cm ), on vérifie en chromatographie en couche mince, que 1'isobutyryl-2 benzonorbornène est transformé en hydra-35 zone correspondante. Le butanol est alors éliminé par dis- 18 tillation sous vide. L'hydrazone brute est reprise par

O

500 cm de diéthylèneglycol, auquel on ajoute 20 g de potasse. La solution obtenue est alors portée à 220°C pendant 15 heures.

5 Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d’eau glacée, auquel on ajoute 300 g de chlorure d' ammonium.

Cette solution est alors extraite trois fois par 350 cm d’éther éthylique. Les phases éthérées sont rassem-10 blées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant éliminé par évaporation sous vide. On obtient 36,5 g d’isobutyl-2 benzonorbornène que l’on purifie par distillation sous une pression de 23 mBars. Le point d'ébullition à cette pression est de 136°C. Le spectre de résonance 15 magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince indiquent que les 30 g de produit obtenus sont purs.

EXEMPLE C : Préparation de l’éthyl-2 benzonorbornène

On porte à la température d’ébullition du butanol, <· une solution de 20 g d'acétyl-2 benzonorbornène (préparée 20 comme indiqué dans la demande de brevet luxembourgeois n° 85 531------déposée le 5 Septembre 1984), de 10 cm^ 3 d'hydrazine hydratée dans 100 cm de butanol. L'azéotrope butanol-eau est distillé, ensuite le butanol est évaporé sous pression réduite.

25 L'hydrazone brute ainsi obtenue est directement solubilisée dans 100 cm d'éthylène glycol, auquel on ajoute 5 g de potasse et l'ensemble est porté au reflux de l'éthylène glycol jusqu'à transformation totale de l'hydrazone.

30 A la température ordinaire, le mélange réactionnel est versé dans l'eau et l'éthyl-2 benzonorbornène est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée au bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après évaporation du chlo-35 rure de méthylène, on obtient 15 g d'éthyl-2 benzonorbornè-

•VS

A t 19 ne que l’on utilise brut pour les réactions d'acylation ci-dessous : - EXEMPLE D : Préparation de l’acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbor- nène (Formule VII dans laquelle R3 = isobutyl, 5 Ri = R4= H, R’ = CH3) A une solution de 30 g d’isobutyl-2 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple B) dans 500 cnr de chlorure de

* f χ O

, méthylène anhydre et 12,8 cm de chlorure d'acétyle, refroi- 10 die à une température voisine de 10°C, on ajoute, tout en maintenant cette température, 2A g d.e chlorure d'aluminium par petites fractions.

A la fin de l'addition, on vérifie par chromatographie en couche mince que tout le produit de départ est 15 transformé. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple A précédent et on obtient 35 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène.

s EXEMPLE E : Préparation de l'acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène (Formule VII dans laquelle R1 = = H, 20 R3 = éthyle, R' = CH3) L'éthyl-2 benzonorbornène préparé suivant l'exemple C est traité par le chlorure d’acétyle et le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène dans les mêmes conditions que l'isobutyl-2 benzonorbornène de l'exempleD précédent.

25 ‘ L'éthyl-2 benzonorbornène est transformé quantita tivement en acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène.

EXEMPLE F : Préparation de l'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène (Formule VII dans laquelle R1 = = Br, R3 = H, R' = CH3) 30 A une solution de 10 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 130 cnr de chlorure de méthylène anhydre, refroidie à 0°C, on introduit 1A,3 g de chlorure d'aluminium puis, goutte-à-goutte, 5 cm de brome dilué dans A0 cm de chlo-35 rure de méthylène. La solution est ensuite agitée pendant 1 fi - f/\ / 20 48 heures à la température ordinaire. A ce stade, la majorité du produit de départ est transformée.

3

On introduit alors 300 cm d'eau au mélange réactionnel. La solution de chlorure de méthylène est décantée, 5 lavée à l'eau bicarbonatée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 18 g d'un produit brut que l'on purifie par passage sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué avec un mélange 95/5 d'hexane/acétate ‘ d'éthyle.

10 Après concentration des phases d'élution, on obtient 15 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure.

15 EXEMPLE G : Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 g de tertiobutyla-te de potassium dans 200 cm de diméthylsulfoxide 20 anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène.

Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 cm d'iodure de méthyle.

La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30°C à l'aide d'un bain glacé.

25 On vérifie ensuite par chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée.

Le mélange réactionnel est alors versé dans 300

O

crn d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-30 trée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation suivante .

A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonor-

O

bornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm de 35 chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions

•A

i a h / 21 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est versé dans 300 cm^ d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur £ 5 sulfate de magnésium.

. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-1, 4 benzonorbomène.

EXEMPLE H : Préparation du bromure de triphénylphosphonium-1' de l'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbomène 10 Le sel de phosphonium est obtenu suivant le mode opé ratoire décrit dans la demande de brevet luxembourgeois N° 85.531 déposée le 5 Septembre 1984. L'acétyl-2 diméthoxy- 1,4 benzonorbomène de l'exemple G est réduit en alcool correspondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transfor-15 mé quantitativement en dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphénylphosphonium est obtenu par chauffage de ce dérivé bromé en présence d'un équivalent de triphénylphosphi-ne dans le toluène.

L.e sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre : 20 16C et 165° C (légère décomposition à partir de 130° C).

EXEMPLE I : Préparation du formyl-2 benzonorbomène (formule (VII) dans laquelle R^ rR^R^R' =H) à partir du benzonorbomène suivant un mode opératoire décrit dans "Organic synthèses" Collective VqI.V - p.49, 25 qui concerne la formylation du triméthyl-2,4,6 ‘ benzaldéhyde A une solution de 5,91 g (0,041 mole) de benzonorbor- . 2 nène dans 50 cm de dichlorométhane anhydre, agitée à 0°C, 3 , on ajoute 9 cm de tétrachlorure de titane (0,082 mole), puis

O

30 goutte à goutte, une solution contenant 3,2 cm de dichloro-méthyl méthyl éther (0,04 mole) dans 10 cm de dichlorométhane anhydre. La température est maintenue à 0°C pendant toute la durée de l'addition et, ensuite, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. Il est ensuite versé 35 sur 60 g de glace fondante et extrait par 60 cm de dichloro- /1 22 méthane. La phase organique est décantée, lavée trois fois par 400 cm d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-- trée. Le formyl-2 benzonorbornène est alors purifié par distillation à une pression de 0,027 bar (20 mmHg). C'est un . 5 liquide incolore (T ^ ci 144°C-147°C/0,027 bar).

EXEMPLE J : Préparation du bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène Le sel de phosphonium est obtenu suivant le même mode • opératoire que celui décrit pour l'exemple H et repris dans la demande de brevet luxembourgeois N° 85.531 déposé le 5 Septembre 1984. Le formyl-2 benzonorbornène conduit après réduction, bromation et traitement avec la triphénylphosphine à un produit cristallin qui fond entre 185 et 190° C.

15 "\ 2° \ 25 \ 30 \

•A

t'U

35 > .......... — 23 EXEMPLE 1 : Préparation de lucide [cis(dibromo-1,4 méthano-*' 5.8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl"] -4 benzoïque de formule :

Br

COOH

A une solution agitée à la température ordinaire de 0,5 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l’huile) dans 50 cm de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l’humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther-couronne (15 C 5), puis à une température de 10°C, "*5 on introduit goutte à goutte une solution contenant le mélange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle. L’évolution du mélange réactionnel est suivie par chromatographie en couche mince . -------- Après cinq heures à la 20 température ordinaire, on ajoute alors 5 cm^ d'éthanol pour détruire le reste éventuel d’hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cnr d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec.

25 On obtient le £cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény;T]-4 benzoate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on traite directement à 50°C dans un mélange constitué de 30 cm d'éthanol et 30 cm de potasse 6 N pendant trois heures à l'abri de la lumière. L’éthanol 30 est alors évaporé. La phase aqueuse basique est diluée par 100 cm d'eau et extraite trois fois à l'éther, ce qui permet d'extraire quelques impuretés.

«/ 24

La phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pHaM, un précipité jaune clair se forme. Il est essoré, lavé à l'eau et deux fois par 10cm d'éther. On obtient 1,7 g d'acide [cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényll -4 benzoïque dont la structure * Ί est confirmée par un spectre H 250 MHz. C'est un solide beige clair fondant à 267°C.

L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants : 10

Analyse Calculé pour C^H^Br^ Trouvé C % 54,57 54,32 15 H % 3,92 3,86

Br % 34,58 34,50 0 % 6,92 6,72 20 EXEMPLE 2 : Préparation du Çcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylJ-4 benzoate d'éthyle de formule : 25

Br C00C.H,.

< 5 A l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, 3q on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précédent dans 30 cm^ d'éthanol en présence d'un gramme d'acide para toluène sulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d’acide en ester éthylique correspondant. L'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. L’ester 35 brut est solubilisé dans 50 cm de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau ; Â , 25 séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'ester éthylique ainsi obtenu est cristallisé dans le méthanol. On obtient , 0,2 g de cristaux de couleur crème fondant à 79°C.

Λ

Le spectre de résonnance magnétique nucléaire H 5 250 MHz confirme la structure cis du produit obtenu.

EXEMPLE 3 : Préparation du [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényj-4 benzoate d'éthyle de formule : ΦΟ^α I cooc2h5 15 A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes 20 d'éther-couronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm de tétrahydrofuranne contenant un mélange de 5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphona-te de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonor-bornène.

25 Après une heure à la température d'ébullition du tétrahydro furanne, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate.

Le mélange est encore agité pendant 4 heures à 70°C. A ce stade, la réaction est complète. Par ajout de 30 5 cm d'éthanol, l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi est détruit.

Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm^ d'eau puis extrait a l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par 35 chromatographie sur gel de silice et élue au chlorure de

Kr /¥ 26 méthylène.

On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre * de résonnance magnétique nucléaire correspond majoritairement au [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 ί 5 propénylj -4 benzoate d'éthyle.

EXEMPLE 4 : Préparation de l'acide {cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5.6.7.8 naphtyl-2)-2 propénvj] -4 * benzoïque de formule : 10

COOH

3 3

Un mélange de 20 cm d'éthanol, de 20 cm de potasse 6 N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50°C pendant deux heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm d'eau et extraite 3 20 deux fois par 25 cm d'éther.

La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide 3 chlorhydrique 3 N et extraite trois fois avec 30 cm d'éther.

Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide 25 qui contient les deux isomères cis et trans. Par cristalli-sation dans 10 cm de méthanol, on isole 0,6 g d'acide [cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylj -4 benzoïque. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de 191°C.

j ' /// 27

Analyse Calculé pour 28®2 Trouvé C % 83,29 83,09 5 H % 7,83 7,85 0 % 8,88 8,89 EXEMPLE 5 - Préparation du Çcis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 10 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoate d'éthyle de formule : C00C2H5

Dans des conditions expérimentales identiques à celles 20 décrites dans l'exemple 1, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonor- bornène et 5 g d'éthoxy carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthy- le dans 50 cm de tétrahydrofuranne anhydre par 0,87 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) en présence de quelques gouttes d'éther-couronne.

25 Le mélange est porté sous reflux pendant cinq heures et ensuite traité suivant l'exemple 1.

Après évaporation des extraits éthérés, on obtient 5 g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne gel de silice et élué au mélange 97/3 d'hexane/acétate d'éthyle.

30 On obtient 3 g de [cis(méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényil-4 benzoate d'éthyle dont le 1 / spectre H de résonnance magnétique nucléaire 250 MHz confirme la structure cis.

/U

28

Analyse Calculé pour C25H28°2 Trouvé C% 83,29 83,27 5 H% 7,83 7,90 0% 8,88 8,86 s EXEMPLE 6 - Préparation duÇtrans(méthano-5,8 tétrahydro-^^ 5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 buténylJ-4 benzoate d’éthyle de formule : C00CoH,_ 2 5

Une solution de 3 g de l'ester cis préparé suivant l’exemple 5 dans 400 cm de méthanol est exposée à la lumière naturelle. L’isomérisation cis - trans est suivie par H.P.L.C..

Après 24 heures d’exposition environ 80% d’isomère cis est

O

transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm en-25 viron et placée à -20°C. L’isomère trans attendu cristallise. Il est essoré, séché et analysé. On obtient 2 g de (trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoate d’éthyle. La structure trans est confirmée par le spectre de résonnance magnétique nucléaire 30 "'h 250 MHz. C’est un solide blanc dont le point de fusion est de 65°C.

EXEMPLE 7 - Préparation de l'acide |trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 buténylJ-A benzoïque 29

C02H

cDCr00 9 10 A une suspension de 1 g de l'ester précédent préparé 3 suivant l'exemple 6 dans 30 cm d'alcool absolu, on ajoute 30 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est agité pendant deux heures à 60°C à l'abri de la lumière. A ce stade, la totalité de l'ester est saponifiée. Le mélange 15 est versé dans 70 cm d'eau et extrait deux fois à l'éther.

La phase aqueuse est alors acidifiée à pH — 1.

L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est 20 recristallisé dans 20 cm de inéthanol à -20°C. Les cristaux sont essorés, séchés. On obtient 600 mg de d'acide [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 buténylj-A benzoïque, dont le point de fusion est del6l°C.

25 Analyse Calculé pour C23 H2Z( O2 Trouvé C% 83,10 82,98 H% . 7,27 7,30 0% 9,63 9,A5 30 _L_____ A .

f h «* EXEMPLE 8 - Préparation de l'acide ^cis .(diméthoxy-1,4 métha- no-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylj-4

benzoïque J

30 5 0CH3 îTYji ru

10 l^JI

C02H

et de son isomère trans.

Un mélange de 1,05 g d'hydrure de sodium (50 % dans l’huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 crown 5 3 15 dans 50 cm de tétrahydrofurane anhydre est agité sous atmosphère inerte pendant une demi-heure à la température ambiante. Puis, vers 10°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,5 g d’acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène (préparé suivant l’exemple G) et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 20 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm de tétrahydrofurane. Le mélange est ensuite porté sous reflux pendant cinq heures. A la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm d'acide acétique et le mélange est traité suivant l’exemple 1. On obtient, après purification par passage 25 sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de £cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényf]-4 benzoate d’éthyle en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en solution dans 40- cm d'éthanol, est directement traité par 40 cm de potasse aqueuse 6N, à une température de 50°C, jusqu’à la 30 transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évaporé. La phase aqueuse est extraite une fois à l’éther, puis acidifiée à pHûil et extraite de nouveau à l’éther, plusieurs fois. La phase organique est séchée, puis concentrée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le mini-35 mum d'acétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à à f) i 31 212°C est ainsi isolé. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure de l'acide £cis(diraétbo-xy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propé-nyl^j -4 benzoïque.

5 Pour obtenir l’isomère trans correspondant, le mélange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis * acidification, est directement repris au inéthanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier.

L'acide £trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 10 naphtyl-2)-2 propényl]]-^ benzoïque est un solide blanc fondant à 180°C.

EXEMPLE 9 - Préparation du [trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényH-4 benzoate d'éthyle 15 C°2C“3 20

Une suspension de A,5 g (8,9 mmoles) de bromure de carbéthoxy-4 benzyl phosphonium, de 1,54 g (11,1 mmoles) de carbonate de potassium anhydre et de 1,5 g (8,7 mmoles) de formyl-2 benzonorbornène dans 50 cm d'éthanol est porté 25 à la température d'ébullition du solvant pendant une heure à l'obscurité et sous atmosphère inerte.

Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et la solution concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu, solubilisé dans le chlorure de méthylène, est filtré 30 sur gel de silice. Par évaporation du filtrat et séchage, on obtient 2,5 g de cristaux qui correspondent au mélange d'isomères cis-trans. L'isomère trans est obtenu pur par 3 recristallisation des 2,5 g obtenus dans 20 cm d'isopro-panol. On isole ainsi 0,9 g de £trans(méthano-5,8 tétra-35 hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthénylj-4 benzoate d'éthyle sous /) , * !/, / 32 forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109-111°C.

EXEMPLE 10 - Préparation de 1 'acide j^trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl -4 5 benzoïque 9 co2h 10 15 Une suspension de 0,7 g de l'ester précédent dans un mélange de 10 cm d’alcool et 10 cm de potasse 6N est chauffée sous agitation et à l'abri de la lumière à 50°C pendant quatre heures. La solution obtenue est diluée par 30 cm d’eau et l’éthanol est évaporé sous pres-20 sion réduite. Le produit attendu est précipité à 5°C par ajout de 100 cm d'acide chlorhydrique 1N. Il est filtré, lavé à l’eau et séché. On isole ainsi 0,5 g d'acide [_trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl^-4 benzoïque. Ce sont des cristaux blancs, dont 25 le point de fusion est de 272-273°C.

Analyse Calculé pour Trouvé ‘__C20H18°2__ 30 C% 82,73 82,52 H% 6,25 6,48 0% 11,02 10,99

O I

ni EXEMPLE 11 - Préparation de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 heptatrié- noïque-2,4,6.

33 '. s 10

Suivant le mode opératoire décrit dans la demande de brevet luxembourgeois N° 85.531 déposée le 5 Septembre 1984, 5 g de sel de phosphonium de l'exemple J sont mis en suspension dans du tétrahydrofuranne et traités avec 6 cm^ de butyl-15 lithium (2,5M). Après 2 heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo-rométhane et, ensuite 1,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadieno-ate-2,4 d’éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après 1 heure de réaction à température ambian-20 te, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RMN correspond à un mélange cis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6, 25 7,8 naphtyl-2 )-7 méthyl-3 heptatriénoate-2,4,6 d'éthyle.

Cette huile est chauffée à 50° C dans un mélange de 50 cm3 d’éthanol et 50 cm^ de potasse 6N. On maintient le chauffage (environ 4 h) jusqu'à disparition totale du produit de départ.

Le milieu -réactionnel est concentré sous pression réduite et 30 acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit obtenu est filtré et cristallisé dans du méthanol. On récupère 500 mg d’un produit jaune dont le spectre H RMN 250 MHZ correspond à la structure attendue et dont le point de fusion est de 199 - 201° C.

35 EXEMPLE 12 - Préparation du tout-trans (diméthoxy-1,4 métha- // 34 no-5,8 tétrahydro-5,6,7-8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle.

OCH3 OCH3 10 A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du sel de phosphonium de l'exemple H, on ajoute 5 cm3 de n-butyllithium (2,5 M) sous atmosphère inerte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on constate la solubilisation totale du sel. de départ et une intense coloration 15 rouge. On ajoute alors 1,5 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite,------------- et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili- 20 ce. On obtient une fraction pure d'une huile jaune dont le spectre H RMN correspond à la structure tout-trans attendue. EXEMPLE 13 - Préparation de l'acide tout-trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoïque-2,4,6.

25 OCH3 . 0^ 0CH3

: îJ

35

On porte à 50°C pendant environ 2 heures un mélange

O O

de 1 g de l'ester de l'exemple 12, 25 cm d'éthanol et 25 cm de potasse aqueuse 6N. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, la phase aqueuse est acidifiée avec de 5 l'acide chlorhydrique 2N et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éthanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en 1 H RMN 250 MH , est conforme à la structure tout-trans atten-z due et dont le point de fusion est de 193° - 195°C.

10 EXEMPLE 14

On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 7,.................... 0,1 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 400 )............................... 60,0 g 15 - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 4000).............................. 25,0 g - Huile de vaseline... qsp.................... 100,0 g

On obtient ainsi une suspension constituant un onguent éliminable à l’eau. Cette préparation est utilisée t\ / 36 sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

5 EXEMPLE 15

On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 8 (trans)............ 0,15 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base 10 d'hydrocarbures vendu par la société B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin anhydre".................................. 40,0 g - Conservateurs...qs........................

- Eau déminéralisée stérile...qsp........... 100,0 g 15 On obtient ainsi une suspension non-ionique cons tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

20 EXEMPLE 16

On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 10................... 1,0 g - Dodécylsulfate de sodium.................. 0,78 g - Propanediol-1,2........................... 1,56 g 25 - Alcool cétylique.......................... 19,50 g - Huile de vaseline épaisse.·................ 19,50 g - Conservateurs...qs........................

- Eau-déminéralisée stérile... qsp.......... 100,00 g

On obtient ainsi une suspension anionique cons-30 tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traite ment des acnés sèches et les taches délimitées du psoriasis.

Appliquée une à trois fois par jour, on obtient de bons résultats dans un délai compris en 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

'o tf

H

37 EXEMPLE 17

On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante : » 3 A une solution constituée de 10 cm d'éthanol 5 à 95° et de 30 cm de polyéthylèneglycol (masse moléculaire : environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on * ajoute 0,1 g du composé de l'exemple 3.

Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure.

10 De préférence, on effectue un traitement deux fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant.

λ Λ

U

Claims (37)

1. 38
2. 1. Composé dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I) P : 5 i î1 Γ I \H2 I 4 !I) Î i 3 ainsi que tous ses isomères et ses sels, 15 formule dans laquelle : - R^, et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C g un radical alcoxy C^-C^ , un atome d'halogène, un radical acyloxy C -C ou un radical hydroxyle ; - 1 o
3. 20. R’ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C^-Cg, sous réserve que R' ne puisse représenter CH^ lorsque les trois substituants R , R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène ; - R" représente un groupement insaturé qui est : 25 1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II) f ?H3 - ^iC 1 (II) H H 35 dans laquelle le groupement A2--------------------------- ΐ fi f\ 39 --------- représente un groupe CH^OR^ dans lequel Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C„-C, ou ID encore un groupe COR„ dans lequel R7 est un atome d’hydro- y ( l 5 gène, un radical alcoxy C^-Cg, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino, un radical alkyle C-j-Cô ou encore un radical hydroxyle ; 2. ou bien un noyau benzénique de formule (III)
4. 10 H 11 c ^CH 15 i H dans laquelle A^ peut prendre toutes les significations 20 précédemment données pour A^ et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, .un radical alkyle C.j-Cg, un groupe alkylthio-SR , alkylsulfinyle -S-Rj. ou alkyl- J ψ 0 0 sulfonyle -SO^R^, où R^ représente un radical alkyle 25 CrC6.
5. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A^ ou A^ représente un groupement COR^ et R^ est un radical ORg, Rg étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle 30 et par les radicaux alkyle C^-C^ substitués par un ou plusieurs hydroxyle.
6. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A^ ou A^ représente un groupement COR^ et R^ est un hydroxyle, caractérisé par le fait que le groupe 35 carboxylique COR^ est salifié par une base forte ou par 1 a 40 une amine compatible avec la peau.
7. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A3 est un groupement COR^ et est un aryloxy, ----------------------caractérisé par le 5 fait que le radical aryle de correspond à la formule (IV) K’3 io (P (iv) w R9 15 formule dans laquelle R^ et R.^ représentent, indépendamment l’un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe carboxyle ou un groupe trifluorométhyle.
8. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel 20 le substituant A^ ou A^ est un groupement COR^ et est un benzyloxy,---------------------caractérisé par le fait que le radical benzyle de R^ correspond à la formule (V) 25 — q> (V)
9. 30 R9 formule dans laquelle R^ et R^3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe 35 carboxyle ou un groupe trifluorométhyle. [if Al
10. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel le substituant A2 ou A^ est un groupement COR^, et R^ est un reste de sucre, caractérisé par le fait que COR^ provient d’un _ ester de glucose, d'un ester de mannitol ou d'un ester de pentaérythritol. ji 5 7 _ Composé selon la revendication 1 , dans lequel le substituant A ou A est un groupement COR et R ^ ^ Il est un amino de formule NR^R^, caractérisé par le fait que R^Q et R représentent, indépendamment l'un de . l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-Cg, 10 linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou forment ensemble un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R10 ou R-]-| pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV)
11. 15 Rl3 (P (iv) R9 ou un radical benzyle de formule (V) 25 ^^/R13 i oP ^ (V) 30 *9 formules dans lesquelles R et R représentent, indépendam- y IJ ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical 35 alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe carboxyle ou un groupe trifluorométhyle » l'amino NR^R^ fj 42 correspondant également à la fonction amine d’un amino-acide ou encore à la fonction amine d'une glucosamine.
12. 8. Composé répondant à la formule (VII) 5 i1 f ( (VII) 10 r4 formule dans laquelle R^, R^, R^ et R' ont les significations mentionnées à la revendication 1. A3
13. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, 5 on prépare un acyl-2 benzonorbornène substitué de formule (VII) ” rrrV"" \ , (VII)
14. 15 Ra 3 H', R^, R^ et R^ ayant les significations mentionnées à la revendication 1, et que,dans une deuxième étape, on fait réagir directement le composé de formule (VII) avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII) R12°\ fi 25 p_CH2—R" P 0^^ (VIII) r12u ^^2 étant un alkyle C^-C^ et R" ayant les significations indiquées à la revendication 1, ou 30 avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX) (Ο,Η.ΚΐΦ— CH5-R" X® (IX) 6 5 3 2 rJ 44 où R” a les significations indiquées à la revendication 1, et X ® est un halogénure.
15. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, “S1 ç- ? ^ ^ o on préparé un acyl-2 benzonorbornene substitue de formule (VII) R1 R’ 10. d [ (VII) *4 3 15 où R’, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées à la revendication 1 ; que, dans une deuxième étape, on réduit le composé de ' formule (VII), par le borohydrure de sodium, en un alcool 20 secondaire de formule (X) irtV'· lAA^\R3 . K*, où R’, R^, R^ et R^ ont les significations ci-dessus 30 mentionnées ; que, dans une troisième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (XI) U kh R1 R' \ (Xi) Ù5* 1 5 où R', R , R^ et R^ ont les Significations ci-dessus indiquées ; • que, dans une quatrième étape, on fait agir sur le composé 10 de formule (XI) la triphénylphosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII) R1 R'
16. 15. Br® UII) ’ 20 où R', R^, R^ et R^ ont les significations ci-dessus mentionnées ; et que, dans une cinquième étape, on fait réagir ie composé de formule (XII) sur un aldéhyde R"CH0 (R" ayant les 25 significations indiquées à la revendication 1) pour obtenir le composé de formule (I).
17. 11. Procédé selon l’une des revendications 9 ou 10, :· caractérisé par le fait que pour obtenir le composé de formule (VII) : r* eJ . 46 R1 R· TY^t*0 : 5 \Xtfkh r4 * on prépare, dans un premier stade, un benzonorbornène substitué de formule (VI) \_ ‘ ni 47 - Γ 5 { (VI) 10 où R^, R^ et R^ ont les significations mentionnées à la revendication 1 ; et que, dans une deuxième étape, on acyle le composé de formule (VI) par un chlorure d’acyle R'COCl en présence de chlorure d’aluminium, R’ ayant les significations 15 indiquées à la revendication 1.
18. 12. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé par le fait que, pour obtenir le composé de formule (VII) : R1 R’ îo iTyy^· \ / 3 (VII)
19. 25 Ra dans un premier stade, on réalise, par un chlorure d'acyle R’COCl ou par un anhydride d’acide, une acylation faisant apparaître le groupe R*-CO- en---------------------------------------------------- position 2 sur le noyau du benzonorbornène et que, dans 30 une deuxième étape, on réalise les substitutions faisant apparaître les groupements R^, R^ et R^ respectivement dans les positions 1, 3 et 4 sur le noyau du benzonorbornène, R’, R^et R^ ayant les significations indiquées à la revendication 1. : A/ 48
20. 13. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé par le fait que, pour obtenir le composé de formule (VII)
21. 5 R1 R» //7Sss ^2 (VII) R4 on réalise, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne substitué de formule (XXV) 15 ( XXV ) ^ 20 où a les significations indiquées à la revendication 1, avec le cyclopentadiène ; que, dans un deuxième stade, 25 on réduit le benzonorbornadiène substitué de formule (XXIII) Rs / (XXIII) 30 \ 35 ainsi obtenu, où R^ a les significations indiquées à la : il 49 revendication 1, en benzonorbornène substitué de formule (XXIV) ; 5 ( (XXIV) s 10 \ où a les significations indiquées ci-dessus ; et que, dans un troisième stade, on acyle le composé de 15 formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R’COCl, en présence de chlorure d’aluminium, R’ ayant les significations indiquées à la revendication 1.
22. 14. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu’elle comprend, dans un support pharmaceuti-" 20 quement acceptable, au moins un composé selon l’une des revendications 1 à 7. 25 \ 30 \ 35 \ : /J 50
23. 15. Composition selon la revendication IA, caractérisée par le fait qu’elle est destinée au traitement des affections dermatologiques, ou autres,liées à un désordre de w la kératinisation (différenciation-prolifération) et des 5 affections dermatologiques à composantes inflammatoires et/ou immuno-allergiques et, notamment, des acnés, de l’ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo-plantaires, des leucoplasies et des états leucoplasi.formes, du lichen et du psoriasis, de toutes 10 proliférations dermatologiques bénignes ou malignes ou au traitement de certaines affections rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasique, ou au traitement des atopies-cutanée ou respiratoire.
24. 16. Composition selon l’une des revendications · 15 14 ou 15, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids.
25. 17. Composition selon la revendication 15 , carac- " térisée par le fait que la concentration pondérale en 20 composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7' est comprise entre 0,01 et 1 % en poids.
26. 18. Composition selon l’une des revendications 14 à 17‘, caractérisée par le fait qu’elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d’onguent, de 25 gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d’émulsion, de lotion, de spray de timbre et de tampons imbibés.
27. 19. Composition selon la revendication 18 , présentée sous forme de solution, caractérisée par le 30 fait qu’elle contient de 0,001 % à 0,3 % en poids de composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7 . 2Q - Composition selon la revendication 18 , présentée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu’elle contient de 0,002 % à 0,5 % en poids de composé(s) £ 35 selon l’une des revendications 1 à7 . ilf 4, 51
28. 21. Composition selon l'une des revendications .14 a 17 » caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale. -- 22 - Composition selon la revendication 21 » utili- 5 sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 f*g jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 » par jour . et par kg de poids corporel.
29. 23. Composition selon l’une des revendications 14 10 à 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale.
30. 24. Composition selon la revendication 23 , caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison de
31. 15. J*g jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids corporel .
32. 25. Composition selon l'une des revendications 23 ou 24 , caractérisée par le fait qu'elle contient, 20 par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de com-posé(s) selon l’une des revendications 1 à 7.
33. 26. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, 20 l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les poly-alcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges. : u 52
34. 27. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement accep-*= table, au moins un composé selon l'une des revendications ; 1 à 7.
35. 28. Composition selon la revendication .27, carac- , térisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des j revendications 1 à 7 est (ou sont) présent(s) à une concen- • tration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préféren ce, entre 0,01 et 1 % en poids. 10 '29 - Composition selon l'une des revendications 27 ou 28, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
36. 30. Utilisation d'une composition selon l'une 15 des revendications 27 à 29, en hygiène corporelle et capillaire, et notamment dans le traitement de l’acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil et pour le traitement des c peaux physiologiquement sèches. 20 31 - Composition selon l'une des revendications 14 à 29, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien bharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs.
37. 32. Composition selon la revendication 3.1, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le 25 groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabili-30 sants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. Dessins ;........^ planches .....pagtës ffput.....ji.........page de garde ç pages de description - f-'scvs ce revendication ......^...^s’r.îcos descriptif Luxembou.ro, fa dk L·. , : > / * û