CA1272448A - Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comporte dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I): <IMG> (I) ainsi que tous ses isomères et ses sels, dans laquelle: R1, R3 et R4 = H, halogène, alkyle C1-C8, alkoxy C1-C8, acyloxy Cl-Ce ou hydroxyle;R' = H, ou alkyle C1-C6; R" = ou bien une chaîne polyénique de formule (II): <IMG> (II) dans laquelle A2 = soit un groupe-CH2OR6 dans lequel R6 = H ou alkyle C1-C6, soit un groupe -COR7 dans lequel R7 = H,alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, amino non-substitué ou substitue,alkyle C1-C6 ou encore hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants; ou bien un noyau benzénique de formule (III): <IMG> (III) dans laquelle A3 = A2 et, en outre, = H, alkyle C1-C6, alkylthio -SR5, alkylsulfinyle <IMG> ou alkylsulfonyle -SO2R5, où R5 = alkyle C1-C6, sous réserve que R" ne désigne pas un noyau benzénique de formule (III) avec A3 =-CO2C2H5, lorsque R1, R3, R4 et R' = H. Ces compositions pharmaceutiques sont notammentutiles pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, et dans le traitement du psoriasis rhumatoïde.

Description

L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif da~s un excipient pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés constitués par des benzonorbornènes substitués sur le cycle benzénique. Ces compositions pharmaceutiques sont notamment utiles pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation ~différenciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques ou autres à composante inflamma-toire et/ou immuno-allergique, dans le traitement des . maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des ~: tumers, dans le traitement du psoriasis rhumatoide. De plus, ces compositions peuvent etre utilisées dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des . 15 cornéopathies.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34 pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des prolifération~ cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type réti-noïde".
On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action ~ de type rétinoide, mais que l'effet secondaire d'hypervitami-nose toxique pouvait, pour certains composés, etre multiplié
par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED; CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Fé~rier 1980, 15, n 1, pages 9 - 15); ainsi, les demandes publiées de brevet français 2.422.620 et 2.529.458 décrivent de nouveaux dérivés du stilbène et du méthylstyryl-naphtalène comportant, sur le noyau oil est greffée une chaine substitu-; 35 tive insaturée, un certain nombre de groupes méthyle, , -- 1 --~ ;~ 7~ ~ 4 ~3 `:, car il ressortait des études e~fectuées que la multiplication des groupes méthyle semblait améliorer l'efficacité thérapeutique (voir la publication ~EUR~
J~ MED~ CHEM~ précitée).
Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus (voir à cet egard J~ ORG. CHEM., 32~
pages 893 ~ 901 (1967) et J~ AM. CHEM~ SOC~ 87 21, pages 4794 - 4804 (1965)), mais jamais il n'avait été
i mis en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action rétinoïque~ Il a ensuite été indiqué
que certains dérives du norbornène avaient une activité
rétino~que (voir à cet égard la publication J~ MEDo CHEM~
1980, 23~ pages 1013 - 1022 et 1981, 24~ pages 1214 1223)~ Cependant, dans la recherche de l'amélioration de l'efficacite thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les subs-titutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonor- ;
bornène. Or, il s'est averé, selon l'invention, que, de fa~on surprenante, certains dérivés du benzonorbornène lorsqu'en association avec un excipient pharmaceut:iquement acceptable, possèdent une action de type rétino~de particu-lièrement intéressante.
L'invention a donc pour objet une nouvelle composi-tion médicamenteuse destinée notamment au traitement des 25 affections susmentionées, caracterisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé chimique dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I):

~ Rl f ,,&~ c ~ ~c ~c H2C~\C~ C ~ c~c\ H (I) , 1~7;~
:`

formule dans laquelle:
- Rl, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, ` un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C~, un radical alkoxy Cl-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy :-. 5 Cl-C8 ou un radical hydroxyle;
- R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6;
- R" represente un groupement insaturé qui est 1) ou bien une chaine polyénique de formule (II):

Hl ICH3 ~C~ /c~f/A2 H H (II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe -CH2OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, soit un groupe-COR7, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radica:L alkoxy Cl-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino non-substitué ou substitué, un radical alkyle Cl-C6 ou enco-re un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants;

2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):

~C~ / A3 (III) ~ C~ ~zCH
H
-;~
. dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations .:
précédemment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un groupe f j~ L~

alkylthio-SR5, alkylsulfinyle O ou alkylsulfonyle -SO2R5, où R5 représente un radical alkyle C1-C6,sous réserve que R" ne désigne pas un noyau benzenique de formule (III) avec A3 =-CO2C2H5 lorsque R1, R3, R4 et R' désignent simultanement l'hydrogène; et/ou un de ses isomère et/ou un de ses sels.
Lorsque le substituant A2 ou A3 du principe actif de formule (I) représente un groupement COR7 et que R7 est un radical alkoxy C1-C6, on préfère que R7 soit un radical OR8, R8 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle Cl-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle, tels que l'hydroxy -2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du di-hydroxy-propyle comme le dihydroxy-2,3, Propyle, le (dihydroxy-1,3) propyle-2 ou le reste du pentaerythritol.
Lorsque le substituant A2 ou A3 du principe actif de formule (I) représente un groupement COR7 et que R7 est un hydroxyle, ce groupement carboxylique peut avantageu-sement etre salifié. Avantageusement, le principe actif de formule (I) est sous forme de sels, par exemple sous forme d'un sel de zinc, d'un métal alcalino-terreux, d'un métal alcalin, ou même d'une amine organique comme la triéthanolamine.
Lorsque le substituant A2 ou A3 du principe actif de formule (I) est un groupement COR7 et que R7 est un aryloxy, le radical aryle de R7 peut avantageusement corres-pondre à la formule (IV):

~R13 (IV) Rg formule dans laquelle R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe trifluoro-méthyle ou un radical alkoxy.
Lorsque le substituant A2 ou A3du principe actif de formule (I) est un grou~lent -COR7 et que R7 est un benzyloxy, le radical benzyle de R7 peut avantageuse~ent correspondre à la formule (V):
~ 13 C 2 ~ ~ ~ (V) V~
Rg formule dans laquelle Rg et R13 ont les mêmes signiEica-tions que dans la formule (IV).
Lorsque le substituant A2 ou A3 du principe actif de formule (I) est un groupement COR7 et que R7 est un reste du sucre, COR7 provient, avantageusement, d'un ester de glucose, ou d'un ester de mannitol.
Lorsque le substituant A2 ou A3 du principe actif de formule (I) est un groupement -COR7 et que R7 représente un radical amin de formule NRloRll, Rlo et Rll p ment représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C5, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R1o ou R11 pouvant être egalement, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles Rg et R13 ont les significations indiquées ci-dessus. NR1oR11 peut correspondre également à la fonc-tion amine d'un amino-acide ou à la fonction amine de la glucosamine.
Lorsque le substituant R" du principe actif de formule (I) est une chaîne polyénique de formule (II), . ,,~, .

.

L ~ ;r~

si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2,

3 le carbone portant le substituant méthyle et 4 le carbone ultérieur adjacent à ce dernier sur la chaîne, les struc-tures au niveau des carbones 2 et 4 peuven-t être 2-E,

4-E, ou 2-Z, 4-Z ou 2-E, 4-Z ou encore 2-Z, 4-E. De façon générale, les princlpes actifs de formule (I) peuvent être de structure trans (structure E) ou de structure cis (structure Z).
Le principe actif de formule I peut se présenter sous la forme de n'importe lequel de ses isomères y inclus ses isomères optiques. Il convient d'ailleurs de préciser que lorsque ces produits sont exposes à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'isomère en un autre type.
Parmi les principe actifs préférés, on peut mention-ner ceux appartenent à la formule (I') suivante:

~ R"

.

dans laquelle Rl, R3 et R4 ont les significations précédemmentindiquées R' est un hydrogène ou un méthyle, R" représente la chaine de formule II dans laquelle A2-COR7, R7 étant un hydroxyle, un alkoxy Cl-C6 ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants.
Les principes actifs de formule I sont notamment obtenus à partir d'un acyl-2 benzonorbornène de Eormule (VII): Rl R' i ¦ ~r ~ (VII~

.

4~3 dans laquelle R1, R3, R4 et R' ont les significations précedemment indiquées, sous réserve que R' ne puisse representer hydrogène ou CH3 lorsque les trois substituants Rl, R3, R4 représentent un atome d'hydrogène.
Selon un premier procédé, le composé de formule ~VII) peut etre nLis en reaction direciement avec un phosphonate de dialkyle de formule (VII):

\ P CH2- R" ~VIII) formule dans laquelle R12 représente un radical alkyle Cl-C6 ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):

(C6H5)3 ~ - CH2 (IX) R" ayant, dans ces deux formules, les significations pre-:: 20 cédemment indiquées, X Q désignant un halogénure~
Selon un deuxième procédé, on obtient, dans une première étape, le composé de formule (VII) et, dans une deuxième étape, on le réduit par le borohydrure de sodium :: en un alcool secondaire de formule (X):

¦ OH (X) dans une troisième étape, on transforme le composé de formule (X), par action du tribromure de phosphore, en un bromure de formule (XI):
.

~8 (XI) dans une quatrième étape, on fait ag:ir sur le composé
de formule (XI), la triphénylphosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII):
R R' ; . ~\\~(C6~5)3 ; 15 ~ ~ ~ ~ (XII~

: R4 dans une cinqième étpe, on fait réagir le composé de formule :: ~XII) sur un aldehyde R"-CHO pour obtenir le composé de formule (I), R', R", Rl, R3 et R4 ayant dans ces formules les significations précédemment indiquees.
Parmi les aldéhydes gue l'on peut utiliser, on ~ 25 peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l'on peut :~ trouver dans le commerce.
- On peut également utilisé, à titre d'exemple d'aldéhyde, le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate dlé-thyle, qui est synthétisé en ~eux étapes, comme indiqué
dans la publication précités EXPERIENTIA 1978, 34, pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056 b :.: et 58, 10066 e); dans ce procédé, on fait réagir en pré-sence d'hydrure de sodium, dans le tétrahydrofuranne, - l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphono-:. acétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux.
:
. - 8 -, . ~ . . ~ .

.

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4~

On obtient ainsi un ester insature sur lequel on condense le vinylether ethylique en présence de trifluoroéthérate de bore; le produit de condensation est alors hydrolysé
par l'acide phosphorique e-t l'aldéhyde obtenu est purifie par recristallisation.
Il convient de remarquer que les deux voies d'accès au produit de Eormule (I) que constituent les deux procé-des de préparation ci-dessus mentionnes, ne sont pas equiva-lentes et doivent être choisies en fonction de la nature des substituants.
La demande de brevet canadien n ~90.040 du 5 septembre 1985, deposee au nom de 1a Demanderesse, decrit et revendique de nouveaux derives de formule ~I) utilisables pour l'hygiène corporelle et capillaire et contre les effets nefastes du soleilJ leurs procedés de préparation ainsi que leurs applications en cosmetique.
Selon l'invention, on a constaté que des composi-tions medicamenteuses contenant à titre de principes actifs un ou plusieùrs des composes de formule (I), ont une action de type rétino;de et conviennent particulièrem~nt bien pour traiter les af~ections dermatologiques liees a un désordre de la kératinisation (differenciation-prolifëration) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammato~re et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnes vulgaires, comedoniennes ou polymorphes, les acnes séniles, solaires, les acnes médicamenteuses ou profession-nelles, les formes étendues et/ou sevères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses et les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les keratodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; elles sont également actives contre ~ g _ .,r /,!

. , , ' ., .: ' .

le psoriasis rhumatoide; elles peuvent être prëconisées dans les épidermolyses bulleuses dystrophi~ues et dans la pathologie moléculaire du collagène; elles trouvent aussi.
une indication dans les carcinomes induits par les UV
(carcinogénèse solairel/ dans l'épidermodysplasie verru-ciforme et formes apparen-tees. Enfin, elles trouvent une application dans le domaine ophtalmologique e-t : /
/

- 9a -.,~ , ,.~j.

i 1~7~r~

notamment dans le domaine des cornéopathies.
Ces compositions médicamenteuses contenant à
titre du principe actif un ou plusieurs des composés de formule (I), présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 ( 1984 ) n A Rapid and Simple Test System for the Evaluation : oE the Inhibitory Activity of Topical Retinoïds on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat"
M. BOUCL~ER and Al. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les compositions médicamenteuses présentent égale-ment une activité dans le test de différenciation des lS cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellules Fg): Cancer Research 43, p 5268, 1983.
- Les compositions médicamenteuses selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981).
Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agents comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image : histologique.
Lorsque les compositions selon l'invention sont destinées à être utilisées par voie topique, on observe une bonne activité de celles-ci sur une très grande gamme de concentration des principes actifs de formule (I) dans l'excipient pharmaceutiquement acceptable; on peut utiliser, notamment, des concentrations en principe(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est, bien entendu, possible dlutiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière, toutefois, les concentrations préférées ,:

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. .
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en principe actif sont comprises entre 0,002 et l~ en poids.
Les compositions topiques se présentent avantageu-sement sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de crèmes, d'émulsions, de solutions, de lotions, de sprays, de poudres, de gels, de suspensions~ de timbres ou de tampons imbibés. L~s composés de formule (I) sont notamnent mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.
Les compositions selon l'invention peuvent être destinées à être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre des compositions selon l'invention de façon à ce que la dose de principe actif de formule (I) soit administré à raison d'environ 2 ~g jusqu'à
2 mg par jour et par kg de poids corporel; une poso:Logie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervita-minose A reconnaissable à ses symptomes et pouvant faire craindre une toxicité hépati~ue nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ l mg de principe( 5 ) actif(s).
Les compositions selon l'invention peuvent égale-ment être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on admi-nistre des compositions de façon à ce que les composés de formule (I) soient administrés à raison d'environ 2 ~g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporels;
en général, l'administration parentérale s'effectue à
:' '. - 11 -:, ' , ~ . , 7;~ 8 raison de 0,01 mg à l mg de principe(s) actif(s~ par ml.
Lorsque les compositions contenant les composés de formule (I) sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent avantageusement sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquemen-t acceptable peut, selon les formes utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline (marque de commerce), de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprirnés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents;
les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaissis-sants, Les compositions selon l'invention contena~tà titre de principe actif un ou plusieurs des composés de formule (I) ainsi que leurs isomères et leurs sels, trouvent - également une application dans le traitement de l'acné, des séborrhées, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre la chute des cheveux ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches. Enfin, elles ont un pouvoir curatif contre les effets néfastes du soleil.
Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés de formule (I), utilisés dans les compositions selon l'invention, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion de sebum.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou meme pharmaco-dynarniquement actifs et notamment:
- des agents hydratants comme la thiamorpholino-ne et ses dérivés ou l'urée;

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- des agents antiséborrhéiques ou antiacneiques tels que ceux décrits dans les breve.s français n 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250, 2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991, 2.133.992, 2.139.~376, 2.158.018, 2.296.406, 2.428.436, 2.446.277, 2.447.189, 2.468.362, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2.332.418 et, en particulier, la S-carboxyrnéthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tloxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle;
- des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des E-tats-Unis d'Amérique 2.862.921 ou la demande de brevet français 85-05785, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 iso-thiazolinones-3 -telles que décrites dans le brevet français n 2.492.376;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorome-thyl-3 ben-zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l), le Phény-toine (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés;
- des agents anti-inflamma-toires (stéroidiens et ~ non-stéroidiens~;
- des caroténoldes e-t, notamment, le ~-carotène;
- des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosaté-traynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2.495.934, 2.499.556 ou le brevet des 3~ Etats-Unis d'Amérique 4.299.846, les dérivés naphtaléniques et naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.229.478, le brevet européen no.
7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 358 (1985).

"
. . .
; - 13 -`,f :. , Les compositions selon l'invention peuvent egalement contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux decrits dans les brevets français n 1.179.387 ou 2.528.420, et des anti-oxydants tels que l'c~-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butyl-hydroxytoluène.
lG Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
Tout d'abord, mentionnons que les composés préférentiels contenus dans les compositions pharmaceutiques selon l'inven-tion, peuvent être obtenus selon les protocoles illustrés ci-après dans les exemples 1 à 25.

Synthèse du tout-trans (méthano-5,8 tétra dro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle _ (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, et R" est una chaîne polyénique, A2 ayant la signification COOC2~15) A une suspension de 10,25 g (0,02M) du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthyl triphényl-phosphonium dans 100 cm d'éther anhydre, on ajoute goutte à
goutte, sous atmosphère inerte, 20 cm3 de n-butyllithium (1,6M). Après deux heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 3 cm3 de dichloro-méthane pour détruire l'excès de butyllithium-~ on introduit à llabri de la_lumière, 3,3 g de l'éthyl formyl-5 methyl~3 pentadiénoate-2,4 en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant deux heures à température ambiante. Le mélange réac/rionnel est versé sur 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther.
~ La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et .~, .
~ -14 -"
' .

.

~;~ 7;~ ~L'7~

concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice téluant hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 3,9 g d'une huile jaune qui, par cristallisation dans un mé-lange hexane/méthanol, fournit 2,1 g (31%) de l'ester tout-trans attendu. Le spectre lH 250 MHz en résonance magnéti-que nucléaire est conforme à la structure attendue.
Masse moléculaire trouvée: 322.
Point de fusion: 78-80C.
Préparation du bromure de (méthano-5,8 tétrah~dro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthyl triphénylphosphonium (formule XII avec R , R , R = H et R' = CH ) On dissout 15 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 75 cm3 de méthanol refroidi à 0C. On introduit, par petites fractions, 3 g de borohydrure de sodium et on maintient l'agitation pendant une heure. Lorsque le produit de départ est transformé (ce que l'on vérifie par chromatographie sur couche mince), on concentxe le milieu réactionnel de moitié
et on le verse sur environ 250 cm3 d'acide chlorhydrique 1~.
Le produit est extrait par deux fois à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée ; sous pression réduite. Le spectre 1~1 de résonance magnétique nucléaire est conforme àla structure attendue. Les 14 g d'al-cool ainsi obtenus sont solubilisés dans 75 cm3 de dichloro-méthane. On additione goutte à goutte, à 0C, 6 cm3 de tri-bromure de phosphore. On maintient l'agitation et la tem-pérature à 0C pendant environ deux heures; puis on verse le milieu réactionnel sur 300 cm3 d'eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé.
Le spectre lH de résonance magnétique nucléaire est con-forme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de toluène anhydre. On ajoute :, ...

f~L'~, 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l'éther.
On récupère 27 g de sel de triphénylphosphonium soit un rendement global de 65%.
Masse moléculaire trouvée: 513.
Point de fusion: 156-158C.
S nthèse de l'éth lform 1-5 méthyl-3 pentadiénoate-2 t 4 v y Y
remière étape: synthèse du diméthylacétal-3 isocrotonate d'éthyle Dans un réacteur de deux litres muni d'une agita-tion mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 2~ g d'hydrure de sodium à 50 % en poids, préalablement lavé à
l'hexane, en suspension dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est refroidie à 0C et on additionne environ 1 cm3 d'éther couronne (lS-Crown-S). On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à
20C, une solution de 112 y de triéthylphosphonoacétate et de S9 g d'aldéhyde pyruvique-diméthyl-acétal dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississement du milieu réactionnel. Après addition (environ deux heures), on maintient l'agitation pendant une heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite: il bout à 50-53C sous une pression de 0,13 milli-bar. On récupère 77 g d'un mélange (20/80) d'isomères cis-trans, (détermination par résonance magnétique nucléaire lH), i ce qui correspond à un rendement de 82 %.
Deuxième étape: synthèse du foxmyl-5 méthyl-3 entadiènoate-2,4 ~, P

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Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm3 d'hexane anhydre et on porte la solution à 40C. On ajoute 1,8 cm3 de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm3 d'éthylvinyléther en maintenant la température inférieure à 50C. Après addi-tion, on maintient l'agitation pendant une heure à 40-50C.
On a~oute 10 g de bicarbonate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu - 10 est repris avec 350 cm3 d'acétate d'éthyleO Cette solution est introduite dans un ballon contenant 60 g dlacide ortho-phosphorique et 250 cm3 d'eau distillée. Le milieu réaction-nel est porté au reflux de l'acétate d'éthyle (70-75C) pendant cinq heures sous forte agitation puis concentré
sous pression réduite et extrait avec 500 cm de toluène.
La phase organique est lavée avec une solution de bicarbo-nate de sodium puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 47 g de produit brut cristallisé.
Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à la structure trans-trans.
La masse moléculaire trouvée est de 169. Le point de fusion est de 49-50C.

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Synthèse de l'acide tout-trans tméthano-5,8 tétrahydro-

5,6l7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoique-2,4,6 (composé de formule (I) danis lequel R1, R3, ~4 sont des 5 hydrogènes, R~ - CH3, R" est une chalne polyénique, dans laquelle A2 a la signification COOH) 1,5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à 50C. On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant trois heures en maintenant la tem-pérature à 50C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l~éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le pro-duit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient 1,1 g de produit pur (rendement : 80 %).
Mas.se moléculaire trouvée : 294 Point de fusion : 181C
L~analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
,:"
¦ Analyse H O
. I
Théorique 81,59 7,53 10,87 jTrouvé L 81,46 7,56 10,66 ., Synthèse du N-éthyl tout-trans(méthano~5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoamide-2,4,6 (composé de formule (I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" est une cha;ne polyénique, dans laquelle A2 a la signification CONHC2H5) On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 dans environ 5 cm3 de toluène anhydre à 50C. On ajoute `:

~'7~

~5 mg de txichlorure de phosphore et on maintient la tem-pérature à 45-50 C pendant 15 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est additionnée goutte à goutte, à l'abri de la lumière, à une solution de 5 cm3 d'éthylamine dans 20 cm3 de toluène anhydre. Au cours de l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel au clessous de 10C.
` Après une nuit à température ambiante, la solution est versée dans 100 cm d'eau et extraite à l'éther. La phase organique est lavée et séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 50/50). Après recristalli-sation dans l'hexane, on xécupère 150 mg du produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
Masse moléculaire trouvee : 321.
Point de fusion : 129C.
L'analyse du produit obtenu donne les resultats suivants:

C H N O
; 20 _ Calculé pour C~2H27NO 82,31 8,48 4,36 4l98 - Trouvé 82,24 8,41 4l36 5,22 .

Synthèse du /trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl/-4 benzoate de méthyle (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification COOCH3) A une suspension de 5,2 g du bromure de (méthano-5,8 ;tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthyl triphénylphosphonium (obtenus selon le protocole illustré à l'exemple 1) dans . - 19 -4~

50 cm3 d'ether anhydre, on ajoute goutte à goutte 4 cm3 de butyllithium (2,5MJ sous atmosphère inerte. Après deux heures d'agitation à température ambiante de la solution rouge in-tense, on ajoute 1 cm~ de dichloromethane et ensuite 1,65 g de formyl-4 ben~oate de méthyle en solution dans du dichloro-methane, à l'abri de la lumière. L'agitation est maintenue pendant deux heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 100 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. La phase organique est sechée sur du sulfate de magnesium et concentree sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est /

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'," /

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purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant =
hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 1,7 g d'une huile jaune. Le spectre lH en résonance magnétique nucleaire correspond à la structure attendue.

.~
Synthèse de l'acide Ltrans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~-2 propényl~-4 benzoîque (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" est un cycle benzénique, A3 ayant la signification COOH~
1,5 g de l'ester méthylique de l'exemple 4 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à
50C. On ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N
` 15 et on agite pendant quatre heures en maintenant la température à 50 C. Le méthanol est évapore sous pression réduite et la phase aqueuse est acidi~iée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit attendu est extrait avec de lléther. Laphase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on récupère 850 mg d'un produit blanc pur.
Masse moléculaire trouvée: 304.
Point de fusion: 205-206C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

C H O

30 Calculé pour C21H20O2 ~ 6,62 10,51 Trouvé 82,71 6,65 10,38 - ~
'~

:.

3L~ L~ ~

Synthèse du trans-méthano-5 8 tétrahydro-5,6,7,8 (~-methyl styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydro~ènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification H).
A une suspension de 7,5 g du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) 1 éthyltriphényl-phosphonium (obtenu selon le protocole illustré à l'exemplel ) dans 75 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,55 cm3 de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium~ Le mélange réactionnel : 10 est porté au reflux pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concentré sous pression réduite. On obtient 4,2 g ; d'une huile incolore, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5).
On obtient 2 g d'une huile qui cristallise dans l'iso-propanol au congélateur.
: Masse moléculaire trouvée : 260 Point de fusion : 33C
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
Analyse ¦ C ¦ H

Théorique 92,26 7,74 Trouvé 92,24 7,79 ..
EXEMPLE_7 Synthse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-4' ~-méthyl-styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I)) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R
représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification CH3) A une suspension de 7,5 g du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthyl triphénylphosphonium (obtenu selon le protocole illustré à l'exemple 1) dans 70 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm3 de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porte au reflux de l'isopropanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté et concentré sous pression réduite.
On obtient 2,3 g d'une huile incolore après chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane). Le produit cristallise dans l'isopropanol, au congélateur. Le spectre H en réso-nance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.
Masse moléculaire trouvée : 274 Point de fusion : 59C.

Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl sulfonyl-4'~-méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule tI) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénigue, A3 ayant la signification " ': S02 CH 3 ) ~
A une suspension de 4,2 g de bromure de (methano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 éthyl triphényl-phosphonium (obtenus selon le protocole illustré à l'exemple 1) dans 60 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthyl-sulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potassium.
Le mélange réactionnel est porté au reflux dc l'isopropanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté. On récupere 1,65 g de produit, qui cristallise dans le filtrat. Le pro-. .
duit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant = dichlorométhane). On obtient 1,2 g de cristaux blancs. Le spectre lH en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendu~
Masse moleculaire trouvée : 338 Point de fusion : 152C.

~~'7~ 8 EXE~PLE 9: Preparation de l'acide [cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl~-4 benzolque de formule:
Br COOH
` 10 A une solution agitée à la température ordinaire de 0,5 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther-couronne (15 C 5), puis à une température de 10C, on introduit goutte à goutte une solution contenant le mélange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle.
L'évolution du mélange réactionel est suivie par chromatographie en couche mince. Après cinq heures à la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'éthanol pour détruire le reste éventuel d7hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec.
On obtient le ~cis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl~ -4 benzoate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on traite directement à 50C dans un mélange constitué de 30 cm3 d'éthanol et 30 cm3 de potasse 6N pendant trois heures à
l'abri de la lumière. L'éthanol est alors évaporé. La phase aqueuse basique est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite -trois fois à l'éther, ce qui permet d'extraire quelques impuretés.

' ' ' .

.'~ .
:

~ ~ 7~f~ ~

La phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pH~1, un précipité jaune clair se forme. Il est essoré, lavé à l'eau et deux fois par 10 cm3 dtéther. On obtient ; 1,7 g d'acide ~cis~dibromo-1,4 méthano-5,B tétrahydro-5~6,7,8 naphtyl-2)-2 propény~ -4 benzoique dont la structure est confirmée par un spectre H 250 MHz. C'est un solide beige clair fondant à 267~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats sui~ants :
., 10 ~ __ AnalyseCalculé pour C21H18Br202 Trouvé
.. ' ~ .
C % 54,57 54,32 H % 3,92 3,86 Br % 34,58 34,50 ;~ O X ~ ~ 6,72 '`.:
EXE~,PLE ~O : Préparation du Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,S,7,8 naphtyl-2)-2 propénylJ_4 benzoate d'ethyle de formule :
:, ~ ~ ~

~r COOC2H
A l'abri de la lumiere et sous atmosphère inerte, 3~ on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précé-dent dans 30 cm3 d'éthanol en présence d'un gramme d'acide para toluène sulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d'acide en ester éthylique correspon-dant. L'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. L'ester brut est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau ;

- i - 25 -, :``

séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'ester ethy-lique ainsi obtenu est cristallisé dans le méthanol. On obtient 0,2 g ~e cristaux de couleur crème fondant à 79C.
Le spectre de résonnance magnétique nucléaire lH
250 MHz confirme la structure cis du produit obtenu.
. ., ; EXEMPLE 11: Préparation du ~cis(isobutyl-3 méth~ano-5,8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény]~-4 benzoate _ d'éthyle de formule :

~C~2~s . A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lu-mière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes 20 d~éther couronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm3 de tétrahydrofuranne contenant un ~élange de 5 g dléthoxycarbonyl-4 benzylphosphona-te de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl~2 isobutyl-3 benzonor-bornène.
Après une heure à la température d'ébullition du tétrahydro-furannD, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate.
Le mélange est encore agité pendant 4 heures à
70C. A ce stade, la réaction est complète. Par ajout de 30 5 cm3 d'éthanol, l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi est - détruit.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par 35 chromatographie sur gel de silice et élué au chlorure de .
.;

méthylène.
On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre de résonnance magnétique nucléaire correspond majoritairement au Lcis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-21-2 propényl] -4 benzoate d'éthyle.

EXE~PL 12 : Préparation de l'acide ~cis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény~-4 benzoique de formule :

~ ~ i ~ COOH
;Un mélange de 20 cm3 d'éthanol, de 20 cm3 de po-tasse 6 N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50C pendant deux heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite 20 deux fois par 25 cm3 d'éther.
La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 3 N et extraite trois fois avec 30 cm3 d'éther.
Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur :sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide 25 qui contient les deux isomères cis et trans. Par cristalli-sation dans 10 cm3 de méthanol, on isole 0,6 g d'acide Lcis(isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl~ -4 benzolque. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de 191C.

.; .

:

~nalyseCalculé pour C~5H2802 Trouvé
,~, _ C ~ 83~29 ~3,09 : 5 H ~ 7,83 7,B5 . _ _ 8,~8 8989 EXE~.~LE 13 - Préparation du ~cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
.' ~

C~OC2H5 Dans des conditions experimentales identiques à celles 20 decrites dans l'exemple 9, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonor-bornène et 5 g d'éthoxy carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthy-le dans 50 cm3 ~e tétrahydrofuranne anhydre par 0,87 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huilel en présence de quelques gouttes d'éther~couronne.
Le ~élange est porté sous reflux pendant cinq heures et ensuite traité suivant l'exemple 9.
Après évaporation des extraits éthérés, on obtient 5 g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne gel de silice et élue au mélange 97/3 d'hexaneJacétate d'éthyle.
On obtient 3 g de ~cis(méthano-5,B tétrahydro-5,6,7,B naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl] -4benzoate d'éthyle dont le spectre H de résonnance magnétique nucléaire 250 MHz confirme . la structure cis.

~:' ; An-~V~' Calculé pour C25H2802 _ _~

` C% 83,~9 83,27 5H~ 7,83 7,90 0% 8,88 8,~

EXE~:PLE 14 - Préparation_du~trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
,, ~ COOC2H5 Y ll ~

Une solution de 3 g de l'ester cis préparé suivant ~ l'exemplel3 dans 400 c~3 de méthanol est exposée a la lumière naturelle. L'isomérisation cis ~ trans est suivie par H.P.L.C..
Après 24 heures A'exposition environ 80% d7isGmère cis est transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm3 en-viron et placée à -20C. Ltisomère trans attendu cristallise.
Il est essoré, séché et analysé. On obtient 2 g de Ltrans(~éthano-5,8 tétrahydro-5,6 9 7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl] -4 benzoate d'éthyle. La structure trans est con~irmée par le spectre de résonnance magnétique nucléaire 1H 250 MHz. C'est un solide blanc dont le point de fusion est de 65C.

;, ~L~2 r7~ ~L4~3 .

EXEMPLE 15: Préparation de l'acide ~trans(méthano-5,8 tetrahydro-5,6, _8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl~ -4 benzoîque - A une suspension de 1 g de l'ester precédent préparé suivant l'exemple 14 dans 30 cm3 d'alcool absolu, on ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est agité pendant deux heures à 60C à l'abri de la lumière. A ce stade, la totalité de l'ester est saponifiée.
Le mélange est versé dans 70 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée à pH -'1.
L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée SOU5 pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans 20 cm3 de méthanol à -20C. Les cristaux sont essorés, séchés. On obtient 600 mg de l'acide ~trans (méthano 5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl~-4 benzo;que, dont le point de fusion est de 161C.

; Analyse Calculé pour C23H24O2 jTrouvé

C% 83,10 82,98 H% 7,27 7,30 O% 19,63 9,4S

~ . . . -.

L~ 8 EXEMPLE 16~ Préparation de l'acide ~cis (diméthoxy-1,4 métha-no-5,8 tétrahydro-5~6,7,8_nap_tyl-2?-2 propényl]-4 benzolque , et de son isomère trans.
Un mélange de 1,05 ~ d'hydrure de ssdium ~50 % dans l'huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 crown 5 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre est agité sous at-mosphère inerte pendant une demi-heure à la température ambiante. Puis, vers 10C, on ajoute, goutte à goutte, une s~lution de 4,5 g d'acétyl 2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofu-rane. Le mélange est ensuite porté sous reflux pendant ; cinq heures. A la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'acide acétique et le mélange est traité suivant l'exemple 1. On obtient, après purification par passage sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de [cis(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl~-4 benzoate d'éthy-le en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en solution i; dans 40 cm3 d'éthanol, est directement traité par 40 cm3 de p~tasse aqueuse 6N,à une température de 50C~jusqu'à la transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évapore. La phase aqueuse est extraite une fois à l'ether, puis acidifiée à pH ~1 et extraite de nouveau à l'éther, plusieurs fois. ~a phase organique est séchée, puis concen-trée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le mini-mum d'acétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à

:

:' - .

- .

r~L~

212 C est ainsi isolé. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure de l'acide /cis(diméthoxy-1,4 methano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl/~4 benzoique.
Pour obtenir l'isomère trans correspondant, le mélange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis acidification, est direc-tement repris au méthanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier.
L'acide /trans (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl/-4 benzolque est un solide blanc fondant à 180C.
Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy~l,4 _enzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégee de l'humidité de l'air, de 60 g de tertiobutyl~te de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxide anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène. Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 cm3 d'iodure de méth~le.
La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30C à l'aide d'un bain glacé.
On vérifie ensuite par chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-trée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation suivante.
A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonor-bornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est transformé. Le melange réac-tionnel est versé dans 300 cm d'eau. La phase organique est ' :

rLL~3 : lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous pression reduite, on obtient 28 9 d'acétyl-2 diméthoxy-l, 4 benzonorbornène.
/

` /

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' L~8 EXEMPLE 17 - Préparation de l'acide ~trans(methano-~,8 tétrahydro-5,~7,8 naphtyl-2)-2 éthényl]-4 benzoique ~ C02H
~

Une suspension de 0,7 g de /trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) éthenyl/-4 benzoate d'éthyl~
dans un mélange de lO cm3 d'alcool et lO cm3 de potasse 6N
est chauffée sous agitation et à l'abri de la lumière à
: 50C pendant quatre heures. La solution obtenue est diluée par 30 cm3 d'eau et l'éthanol est évaporé sous pres-20 si~n réduite. Le produit attendu est précipité à 5C par ajout de 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Il est filtré, lavé à l'eau et séché. On isole ainsi 0t5 g d'acide . ~trans(méthano-5,8 tétrahydro-S,6,7,8 naphtyl-2)-2 ethényl3-4 benzoique. Ce sont des cristaux blancs, dont `~ 25 le point de fusion est de 272-273C.
' _ .. Analyse Calcule pour Trouvé
: __ __ __ C% 82,73 82,52 H% 6,25 6,48 0% 11,02 10,99 ''; ____. I
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7 ~ ~ L~ ~

EXEMPLE l~ - Préparation de l'acide tout_trans ~méthano-5_,8 tétrahydro-5,6,?,8 naphtyl-2J~7 méthyl-3 heptatrié-noIque-2,4,6.
¢¢~b~C02H

5 g de bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène sont mis en suspension dans du tétrahydrofuranne et traités avec 6 cm3 de butyl_ lithium ~2,5M). Après 2 heures d'agitation à température am-biante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo , . . .
rométhane et, ensuite 1,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadieno- ¦
ate -2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lu~ière. Après 1 heure de réaction à température ambian-te, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le riésidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RMN corres-pond à un mélange cis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6, 25 7,8 naphtyl-2 )-7 méthyl-3 heptatrienoate-2,4,6 d'éthyle.
Cette huile est chauffée à 50 C dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 de potasse 6N. On maintient 'e chauffage (environ 4 h~ jusqu'à disparition totale du produit de départ.
Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit obtenu est filtré et cristallisé dans du méthanol. On récupère 500 mg d'un produit jaune dont le spectre 1H RMN 250 MHz cor-respond à la structure attendue et dont le point de fusion est de 199 - 201 C.

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~7~ 8 Préparation du bromure de triphénylphosphonium -du méthyl-2 benzonorbornène Le formyl -2 benzonorborène obtenu selon un protocole similaire à celui illustré à l'exemple 16 pour la preparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène, est réduit en alcool correspondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transformé quantitativement en dérivé
bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphényl-phosphonium est obtenu par chauffage de ce dérivé bromé en présence d'un équivalenL de triphénylphosphine dans letoluène. Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre 185C et 190C.
EXEMPLE 19 - Préparation du tout-trans (diméthoxy-1 4 métha-- no-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle.

OCH

1~ 1 ~ C2 ~t OC~3 A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du bromure de triphénylphosphonium-l' de l'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène, on ajoute 5 cm3 de n-butyl-lithium (2,5 M) sous atmosphère inerte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on constate la solu-bilisation totale du sel de départ et une intense coloration rouge. On ajoute alors 1,5 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de dé-part, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétique. La solution est concen.rée sous pression réduite, ' ' . ' '' '-tL~

et le résidu est purifie par chromatographie sur gel desilice. On obtien-t une fraction pure d'une huile jaune dont le spectre lH RMN correspond à la structure tout-trans attendue.
Préparation du bromure de triphénylphosphonium-l' de l'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène Stade A : Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 _ . _ _ . _ _ _ _ _ benzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 g de tertiobutylate - de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxide anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène. Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 cm3 d'iodure de méthyle.
La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30C à l'aide d'un bain glacé.
On vérifie ensui-te par chromatographie sur couche mince que la réaction est terminée.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm d'eau et extrait deux fois à l'éther~ La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée.
On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation suivante.
A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène - 25 et de 1,38 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions 23,5 g de chlorure dlaluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est versé dans 300 cm d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchee sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-l, 4 benzonorbornène.
Stade B : Préparation du bromure de triphénylphosphonium-l - -;
.

. , -LlL ~ 8 de l'éthyl-2 diméthoxy-1l4 benzonorbornène , L'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène précédemment obtenu est réduit en alcool correspondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transformé quantitativement en ; 5 dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphényl-phosphonium est obtenu par chauffage de ce dérivé bromé en présence d'un equivalent de triphénylphosphine dans le toluène.
Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond 10entre 160 et 165 C (légère décomposition à partir de 130C).
EXEMPLE 20 - Préparation de l'acide tout-trans (diméthoxy-1,4 -- méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénolque-2,4,6.
OCH
~ COOH

.
On porte à 50C pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de l'ester de l'exemple 19, 25 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, la phase aqueuse est acidi~iée avec de l'acide chlorhydrique 2N et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éthanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en 30 H RMN 250 MHz, est conforme à la structure tout-trans attendue et dont le point de fusion est de 190 - 195C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:

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~7 c ~

c n ~; Calcule pour 22H264 74,57 7,36 18,06 _ .

Trouvé 74, 67 7, 4 018, 07 . . ~

-- 3g --.....

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EXEMPLE 21 - Préparation du N-éthyl[trans(méthano~5,8 tétra-_ hydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -? pro~ènvl~ -4 benzamide ~ CONHC2H5 ~ i lQ pn dissout 9,1 g (0,03 mole) d'acide ~trans(métha-- no-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) propèny~ -4 benzoïque dans 135 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous azote et à
l'abri de la lumière. On a ajouté 6,23 g (1,3 équivalent) de carbonyldiimidazole 1,1' et on chauffe le mélange réaction-15 nel à 80QC pendant 3 heures.
On refroidit la solution à 0C et on ajoute rapi-dement 13,5 cm3 d'éthylamine aqueuse à 33% puis on laisse revenir à température ambiante pendant l heure. On verse le milieu réactionnel sur 500 cm3 d'eau et on extrait à l'éther.
20 On lave la phase organique puis on sèche sur sulfate de magné-sium. Par concentration sous pression réduite de cette phase organique, on récupère 11 g du produit attendu. Par recristal--~ lisationdans l'oX~de de diisopropyle, on récupère 6,8 g d'un . produit blanc dont le spectre lH 250 MHz est conforme à la 25 structure attendue et dont le point de fusion est de 104-105C.
~ L'analyse du produit obtenu donne les résultats - suivants :

; _ l C H N
Calculé pour C23H25NO 83,347,60 4,834,23 .. , ... _ Irouvé 83,44 7,57 4,94 4,21 Les exemples 22 à 34 ci-après décrivent des modes de réalisations préférés de composition selon l'invention.
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L~ ~

On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 2............................... 0,1 g - Polyethylèneglycol ( poids moléculaire ~oyen - 400~........................................ ~0,0 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire ~oyen - 4000).~..................................... 25,0 g - Huile de vaseline*..qsp............................ 100,0 g On obtient ainsi une suspension constituant un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons ré-sultats dans un d;elai compris entre 6 ~et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple i................... ~.......... 0,15 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires e~ d'huiles raf~inées à base d'hydrocar-20 bures vendu par la Sté B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin anhydre~ .......................... . 40,0 g Conservateurs... qs - ~au déminéralisée stérile...qsp........................ 100,0 g On obtient ainsi une suspension non-ionique cons-tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 1~ semaines selon la gravité du c~s traité.
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~ *(marque de commerce) .

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On prepare la composition suivante :
- Compose de l'exemple 5........................... 0,050 g - Amidon de ~roment............ O.................. 0,265 g - Phosphate bicalcique............................. 0,040 g - Lactose (variéte "fine crystals").. ~............ 0,040 g - Talc............................................. 0,010 g - S~éarate de ~agnésium............................ 0,005 e On obtient ainsi des comprimés de 0,4 g. Ces ~' 10 comprimés sont a prendre deux rois par jour pour le traite-ment du psoriasis rhumatoide et on constate une améliora-tion significative au bout de 30 jours environ.

. _ On prépare la eomposit-ion suivante :
Composé de l'exemple 4........................... o,o5 g - Glycerine........................................ 2,40 g - Sorbitol à 70 %.................................. 2,00 g ` - Saccharose.. ~ 0,10 g -~ - Parahydroxybenzoate de sodium.................... O,OB g - Arome.. qs - Eau purifiée... qsp............................. 10,00 ml - On obtient ainsi une suspension buvable que l'on conditionne en ampoules de 10 ~l. Cette suspension buvable est utilisée pour le traitement des cas particulièrement graves d'acné et de rhumatisme psoriasique en une à trois '; ingestions par jour ; on obtient une amelioration signi~ica-..
~ ti~e au bout de 30 jours environ.
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. ., :~,'``~ ` ' '". "'7 " ' ` ' ' : , j `, , "" ' . ' .
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EXEMPLE _26 On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 5........................... 0,001 g - Chlorure de sodium............................... 0,8 g 5 - Tampon acide citriquetsoude..... qsp............... pH 6 - Eau pour préparation injectable... qsp.......... .100 ml On obtient ainsi un soluté injectable par voie intraveineuse. Ce soluté est utilisé pour le traitement des tumeurs épithéliales.

..
On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 18 ...................... 0,1 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 400).................................. 60,0 g 15 - Polyéthylèneglycol lpoids moléculaire moyen - 4000)................................. 25,0 g - Huile de vaseline*.. qsp........................ 100,0 g On obtient ainsi une suspension constituant un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation est utilisée *(marque de commerce) .:
~ - 43 -,. :

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sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une a trois ~ois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
EXEMPLE ~
On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 16(trans)................ 0,15 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocarbures vendu par la société
- B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin ` anhydre*"................................... 40,0 g - Conservateurs...qs........................
- Eau déminéralisée stérile... qsp............. 100,0 g On obtient ainsi une suspension non-ionique cons-tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traite-ment de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour ;
on obtient de bons résultats dans un délai c~mpris entre

6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

On prépare la composition suivante :
~-~ - Composé de l'exemple 17 ~..................... 1,0 g - Dodécylsulfate de sodium...................... 0,78 g - Propanediol-1,2............. 0............. 1,56 g - Alcool cétylique............................ .19,50 g - Huile de vaseline*épaisse................... .19,50 g - Conservateurs...qs........................
- Eau déminéralisée stérile... qsp............. 100,00 On obtient ainsi une suspension anionique cons-tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traite-ment des acnés sèches et les taches délimitées du psoriasis.
Appliquée une à trois fois par jour, on obtient de bons résultats dans un délai compris en 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
,~ *Imarque de commerce) .. .

L~

EX!EMPLE .3 0 On pr~p~re une cr~me anti-~cn~i~aue en proc~d~nt ~u m~l~nge ~es ingr~dient~ 6uivant~ s - M~l~nge de ~t~arates de glyc~rol et de poly~thyl~neglycol ( 75 mole~ ) vendu ~ous le nom de "Gelot 64 " par la Soci~t~
" F " 15 GATTE O~SE .............................
- Huile de noyau polyoxyethyl~n~e ~ 6 moles d'oxyde d'~thylène vendue i~OuS le nom de ~Labrafil M 2130 CS ~ par la Sociét~
nGATTEFOSSE~.................................. 8 9 - Perhydrosqualène........ O..................... 10 g - C~lorant...................................... qs - Conservateuxs........... ............,......... qs - Parfums....................................... qs - Tioxolone..................................... 0,~ 9 - - Poly~thyl~ne glycol de masse moléculaire 400 8 g - Eau purifi~e............ ~..................... S8,5 g - Sel disodique de l'acide ~thyl~nediamine-tetracétigue.................................. .0,05 - Compos~ de l'exemple 2........................ .0,05 9 On obtient ainsi une suspension non-ionigue cons~
tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traite-ment des acnés et appliquée une a trois fois par jour. On 25 obtient des résultats satisfaisants dans un délai ~ompris ` entre six et douze semaines selon la gravité des cas traités.

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:
- Propylène glycol............................. 2 0 9 - Ethanol....... ~............................. 34,92 g ~ - Polyéthylène glycol de masse moléculaire ; 400.......................................... 40 g - Eau.......................................... 4 g - Butylhydroxyanisole.... ................ 0,01 g - Butylhydroxytoluène.......................... 0,02 9 - Composé de l'exemple 2....................... 0,05 9 ~(marque de commerce) . .

L~ ~

- Minoxidil ..................................... ....l g On effectue un massage sur le cuir chevelu une fois par jour avec cette lotion. Apr~s quel~ues semaines, on note une tendance à la repousse des cheveux.

_ On pr~pare une cr~me anti acn~ en procédant au m~lange des ingr~dients suivants:
- Stéarate de polyoxyéthylene (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52 ~ par la Sociét~ "Atlas~.............. .....4 g - M~lange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthylén~ ~
20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20 n par la Societé
nAtlas~........................................ .~ 1,8 g - Mélange de ~ono et distéarate de glycérol....................................... ....4,2 g - Propyl~ne glycol............................... ...l0 g - Butylhydroxyanisole............................ ....0,01 9 - Butylhydroxytoluène~........................... ....0,02 g -- Alcool céto-st~arylique....................... ....6,2 g - Conservateurs........... ,.......... ....gs - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne l~ g - Mélange de triglycéri~es caprylique -caprique vendu sous la denomination de nMiglyol 812 " par la Sté nDynamit , NObeln.................. ,.......... .....D, g ~ - Composé de l'exemple 2............. .....0,02 g !~` - Eau................................ qsp 100 g On obtient ainsi une crème qui, appliquée sur la peau une à trois fois par jour, permet de traiter l'acné: des résul-tats satisfaisants sont observés dans un délai de six à douze semaines selon la gravité des cas traités.

*(marque de commerce) , .
~ 46 -~7~f~

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On pr~pare un gel ~nti-~cn~ en r~li6~nt l~ for-mulation ~uivante~
- Compos~ de l'exemple ~1 ......... ~... .~, 0,05 g - Alcool i~opropylique...... ~...... D... .....40 9 - Polymere de l'~cide acrylique vendu ~ous la d~n~mination ~carbopol 940 " par 1A
Soci~t~ ~OODRICH CHEMICAL CO~.... l g - Triéthanolamine 99~....... r ~ O ~ 6 g - Butylhydroxyanisole....... ~.......... ......0,01 g - Butylhydroxytolu~ne ................ . ......0, 02 9 - Tioxolone.... O..................................... ......0,5 - Propyl~ne glycol..................... ......~ g - Eau purifi~e......................... qsp 100 g L~ gel ainsi obtenu est utilis~ sur les peaux pour le traitement des acnés et est appliqué une a trois fois par jour. On obtient de bons résultats dans un délai compris environ entre six et douze semaines selon la gravité des cas traités.

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Il s'agit d'un kit anti-acn~ comprenant ~eux ' parties:
, 25 a) on prepare un gel en realisant la formulation suivante:
alcool ~thylique................................. .....48,4 g - Propylène glycol................................. .....50 9 - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 ~ par la Societe nGOODRICH CHEMICAL con........................... ......l (marque de commerce) .. , - Diisopropanolamine 99% ~ 0,3 g `~ - Butylhydroxyanisole................... .0,05 g - Butylhydroxytoluène................... .0,05 9 `~ - -tocophérol.......................... .0,1 g - Compos~ de l'exemple 3................ .0,1 g b~ On pr~pare un gel en réalisant la formulation suivante:
- Alcool éthylique...................... .5 g - Propylène glycol...................... .5 g - 10 - Sel disodique de l'acide éthylène-- diaminetétr~cétique................... .0,05 g Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination *
"CARBOPOL 940 " par la Société
"GOODRICH CHEMICAL CO".................. .1 g - Triéthanolamine 99%................... .1 g - Lauryl sulfate de sodium.............. .0,1 g - Eau purifiee.......................... 75,05 g Peroxyde de benzoyle hydraté ~ 25%.... 12,8 g - 20 Le mélange des deux gels se fera extemporanement, poids pQur poids.
On utilise le mélange de ces deux gels sur une peau pour le traitement des acnés, on l'applique une a trois fois par jour. Dans un délai de six a douze semaines, on observe une régression des comedons acnéiques.
Il est bien entendu que les exemples de réalisation ci-dessus décrits ne sont aucunement limi.atifs et pourront donner lieu à toutes modi~ications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

*(marque de commerce) :`~

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Claims (22)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I):

(I) ainsi que tous ses isomères et ses sels, formule dans laquelle:
- R1, R3 et R4 representent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle, - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6;
- R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):

(II) dans laquelle le groupement A2 représenté soit un groupe CH2OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe COR7 dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino non-substitué
ou substitué, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):

(III) dans laquelle A3 peut prendre toutes les significations precédémment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio -SR5, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle -SO2R5, où R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):

s o (III) dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:

dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifie, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le substituant A2 du ou des composés de formule (I) représente un groupement -COR7 où R7 est un radical -OR8, R8 étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle C1-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle.

3. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que le substituant A2 du ou des composés de formule (I) représente un groupement -COR7 où R7 est un hydroxyle, et que le groupe carboxylique COR7 est salifié
par une base minérale ou par une amine compatible avec la peau.

4. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que le substituant A2 d u o u d e s c o m p o s és de formule (I) est un groupement- COR7 où R7 est un radical amino de formule NR10R11, et que R10 et R11 représentent, indé-pendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyde, ou A2 et A3 forment ensemble un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R10 ou R11 pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV):

(IV) ou un radical benzyle de formule (V):

(V) formules dans lesquelles R9 et R13 représentent, indépendam-ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkoxy ou un groupe trifluorométhylel le radical amino NR10R11 correspondant également à la fonction amine d'un amino-acide ou encore à la fonction amine de la glucosamine.

5. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que le ou les composés de formule (I) répondent à la formule (I'):

(I') dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations don-nées à la revendication 1, R' représente un atome hydrogène ou un radical méthyle, R" représente la chaîne de formule II dans laquelle A2 représente -COR7, R7 étant un hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6 ou un radical amino;
et les isomères et sels d'acide correspondants.

6. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie topique, et que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 0,0005 et 2% en poids.

7. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que l'excipient pharmaceutique ment acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie topique, et que la concentration en composé
de formule (I) est comprise entre 0,002 et 1% en poids.

8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre ou de tampon imbibé.

9. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale.

10. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale, et qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 a 1 mg de composé(s) de formule (I).

11. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie oculaire.

12. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce que l'excipient pharmaceutiquement accepta-ble renferme au moins un produit choisi dans le groupe constitue par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline (marque de commerce), la gomme arabique, les polyalkyleneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges.

13. Composition selon la revendication 1, caracté-risée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs autres principes actifs choisis dans le groupe constitué
par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents anti-acnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflamma-toires, les caroténoides et les agents anti-psoriasiques, et/ou un ou plusieurs additifs choisis dans le groupe constitué par les agents de sapidité, les agents conserva-teurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modifi-cateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.

14. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un exciplent pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés choisis dans le groupe constitué par:
- le tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle;
- l'acide tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoïque-2,4,6;
- l'acide tout-trans(méthano-5,8 té-trahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7-méthyl 3-heptatriénoîque 2,4,6;
- le tout-trans(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoate-2,4,6 d'éthyle;
- l'acide tout-trans(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriénoique-2,4,6.

15. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie topique, et que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,0005 et 2%
en poids.

16. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie topique, et que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,002 et 1%
en poids.

17. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre ou de tampon imbibé.

18. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale.

19. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale, et qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) de formule (I).

20. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'administration par voie oculaire.

21. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable renferme au moins un produit choisi dans le groupe constitué par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline (marque de commerce), la gomme arabique, les polyalkylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges.

22. Composition selon la revendication 5 ou 14, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs autres principes actifs choisis dans le groupe constitué par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents anti-acnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les carotenoides et les agents anti-psoriasiques, et/ou un ou plusieurs additifs choisis dans le groupe constitué par les agents de sapidite, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents regulateurs d'humidite, les agents regulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les fitres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.