CA1253860A - Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones et leur procede de preparation - Google Patents
Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones et leur procede de preparationInfo
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Abstract
La présente invention concerne des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, répondant à la formule générale (I): <IMG> (I) dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-Z ou un radical aromatique de formule (II): <IMG> (II) dans laquelle: X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, une fonction nitro ou une fonction hydroxyle. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés. Ces composés sont utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire en tant qu'agents anti-prolifératifs et anti-inflamma-toires et en cosmétique en tant qu'agents anti-acnéiques, antipelliculaires, anti-séborrhéiques et anti-chute des cheveux.
Description
~L2S386(~
La présente invention a pour objet des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones qui sont des nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou an-thraline, ainsi que le procede de preparation de ces composes. En thérapeutique humaine ou véterinaire, ces composés sont des agents anti-prolifératifs notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, ou des agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. En cosmétique, ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et anti-chute.
Par rapport à l'anthraline et à certains dérivés de l'anthraline tels que ceux décrits dans le brevet US
4.299.846, les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones présentent l'avantage d'etre moins irritants, plus stables et de ne pas tacher la peau et les vetements notamment en lavage basique.
Par ailleurs, par rapport aux composés décrits dans la demande allemande 2.154.609 les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones possèdent une stabilité beaucoup plus grandedans le temps.
Uh procédé selon l'invention, pour la préparation des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones de formule générale suivante:
R2 C~ o C~ R2 ~I) dans laquelle:
~253866i Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule:
~Y
z dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou diff~rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, une fonction nitro ou une fonction hydroxyle, est caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit un chlorure d'acide de formule:
RlCOCl dans laguelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification préc~dente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
12~i38~
La présente invention a pour objet des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones qui sont des nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou an-thraline, ainsi que le procede de preparation de ces composes. En thérapeutique humaine ou véterinaire, ces composés sont des agents anti-prolifératifs notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, ou des agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. En cosmétique, ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et anti-chute.
Par rapport à l'anthraline et à certains dérivés de l'anthraline tels que ceux décrits dans le brevet US
4.299.846, les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones présentent l'avantage d'etre moins irritants, plus stables et de ne pas tacher la peau et les vetements notamment en lavage basique.
Par ailleurs, par rapport aux composés décrits dans la demande allemande 2.154.609 les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones possèdent une stabilité beaucoup plus grandedans le temps.
Uh procédé selon l'invention, pour la préparation des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones de formule générale suivante:
R2 C~ o C~ R2 ~I) dans laquelle:
~253866i Rl et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule:
~Y
z dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou diff~rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, une fonction nitro ou une fonction hydroxyle, est caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit un chlorure d'acide de formule:
RlCOCl dans laguelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification préc~dente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
12~i38~
- 2~ ~
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acids étant en excès;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
~R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
RlCOCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
Lorsque les radicaux Rl et R2 représentent un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle ou pentadécyle.
Lorsque les radicaux R1 et R2 représentent un ra-dical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cy-clopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque les radicaux R1 et R2 représentent un ra-. ~
~;~5386(~
- 2b -dical aromatique, celui-ci est de préférence un radical phényle ou un radical phényle mono ou di-substitue.
Les radicaux X, Y et X représentent de préférence un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un radical alkoxy tel que méthoxy ou éthoxy ou un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de fluor.
La présente invention a également pour objet les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones de formule (I) ci-dessus.
Parmi les composés de formule tI) on peut en particulier citer les suivants:
diacétoxy-1,8 acétyl-lO anthrone diacétoxy-1,8 propionyl-lO anthrone dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-lO anthrone dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone L'accès aux composés de formule (I) peut être envisagé par deux voies de synthèse différentes ~ui peuvent être représentées à l'aide des deux schémas réactionnels (A) suivants:
~i~
~S3~36C~
Schéma A
HO O OH HO O OH
R~COCl ~ h ~ (R2CO)2 pyridine ~O~ pyridine (1) (2) R2C(10 0 OCOR2 COR
(I) Schéma B
(R2CO)20 ~ ~ ~ l)HNa,THF~
ou R2 COCl 2) RlC
pyridine (1) (3) R COO O ,OCOR2 COR
(I) ~ZS386~
- 3a -~a première voie de synthèse (schéma A) est de préférence utilisée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels le radical acyl en position 10 comporte un proton en ~ du carbonyle.
On suppose en effet qu^en faisant réagir un chlorure d'acide comportant un proton en a du carbonyle, il se forme intermédiairement un cétène qui réagit avec la dihydroxy-1,8 anthrone pour conduire à un adduct gui est ensuite transformé en dérivé acyl-10 de formule (2).
La deuxième voie de synthèse est plus particuliè-rement employée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R2 sont fortement encombrés et plus particulièrement lorsque les radicaux R2 ne comportent pas de proton en ~ du carbonyle.
En effet, en présence d'une base forte, le carbanion formé en position 10 est en équilibre avec la forme énolate du carbonyle en position 9 et du fait de l'encombrement stérique dans les positions 1 et 8 des composés de formule (3), c'est le carbanion en position 10 qui est acylé préférentiellement à l'aide d'un chlorure d'acide R1 COCl.
Selon la première voie de synthèse, représentée par le schéma réactionnel (A), la première étape consiste à
faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (1) ou anthraline, un chlorure d'acide (R1 COCl) en présence d'une base telle que la pyridine, la réaction étant effectuée dans un solvant organique tel que le toluène sous atmosphère d'azote et à l'abri de la i.~.
?1 253866:~
lumicre et de l'humidltc de l'air.
La deuxi~me étape consiste cl traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone ( ) à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R2 CO)20, soit seul, soit en mélange dans un solvant or~anique tel que le toluène ou encore à
l'aide d'un chlorure d'acide R2 COCl lorsque l'anhydrlde correspondant est difficilement accessible.
Afin d'obtenir de fa~on preférentielle le dérive (2) monoacylé en position 10, il est nécessalre d'utillser un excès de chlorure d'acide par rapport à l'anthraline, cet excès étant d'environ 1,5 à 3 équivalents.
Par ailleurs, il est recommande d'ajouter la pyridine et le chlorure d'acide en deux fois afin de limiter la formation de produits di-ou tri-acylés et d'arrêter la reaction lorsque l'anthraline mise à reaglr a éte transformée en produit monoacylé, en position 10, attendu.
L'agent basique, telle que la pyridine, doit également être utilisé
en excès par rapport à l'anthraline, un excès de 1,8 à 3,2 equivalents s'etant avere particullèrement souhaitable.
Après l'addltlon de la première partie de la pyridine et du chlorure d'acide, on porte la temperature à environ 80-90C pendant 30 minutes à 2 heures, puis après refroidissement à temperature ordinaire, on ajoute au melange reactionnel la quantite complementaire de pyridine et l'on additionne le reste du chlorure d'acide. On porte le melange à nouveau à une temperature d'environ 80-90C pendant 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète del'anthraline.
Après refroidissement, on élimine le chlorhydrate de pyridinium formé par filtration ou par extraction à l'eau et l'on concentre la phase toluènique à environ 1/5 de son volume initial. On procéde alors à la purification du produit attendu par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrones (2) sont en general entra~nees dans les premières fractions d'elution. Ensuite à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants de polarité croissante, on entra~ne les dérivés acyl-10 mono, di et tri-acyloxy éventuellement formés en cours de réaction.
Dans certains cas, le dérivé monoacyle en position 10 peut être isole par recristallisation sans qu'il soit nécessaire de proceder à une chromatographie.
Dans la deuxième etape, lorsque l'on n'utilise pas de solvant organique~ la temperature de réaction est géneralement comprise entre 100 et 150C et l'on arrête le chauffage lorsque l'on constate, par chromatographie sur couche mince, la dlsparition totale du produit de départ.
I,a réaction est de préf~rence réalisée en présence d'un solvant 12S386C~
aromatiqlle tel que le toluène lorsque l'on utilise un anhydride d'acide presentant un poinc d'ebullition éleve et par conséquent difficile à élimlner par évaporation sous vide.
La réaction est alors conduite à température d'ébullition du solvant organique pendant un temps compris entre 1 et 5 heures jusqu'à disparition totale du produit de depart verifiee par chromatographie sur couche mince.
De fa~on generale, la quantite d'anhydride d'acide ou de chlorure d'acide est en excès par rapport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone (2), cet excès étant d'au moins 5 equivalents.
lQ Après la fin de la reaction, on verse le milieu reactionnel dans l'eau et on procede à differents lavages notamment à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase toluenique est alors sechee sur sulfate de magnesium puis filtree.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide tel que l'anhydride acetique son elimination peut être obtenue par evaporatlon sous vide.
On procede alors à la purification du produit attendu soit par recristallisatlon, soit par chromatographie sur gel de silice en utilisant de preference comme eluant du toluène ou un melange toluene- acetate d'ethyle.
Selon la deuxième voie de synthèse, representee par le schema 2Q reactionnel (B), la première etape consiste à preparer une diacyloxy-1,8 anthrone (3) en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone (1) un excès d'un anhydride d'acide (R2 C)2 ou d'un chlorure d'acide R2 COCl de préference fortement encombrés et ne présentant pas de proton en ~ du carbonyle.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide, les conditions de reaction ne sont pas essentiellement différentes de celles ci-dessus décrites pour la préparation des composés de formule (I) à partir du dérive monoacyle (2).
Lorsque l'on utilise un chlorure d'acide, celui-ci est employe en excès de 2 ~ 5 equivalents avec une quantite equimoleculaire de pyridine, ce qui permet de conduire à de bons rendements et à diminuer le temps de reaction.
Dans une deuxième étape, on prepare tout d'abord le carbanion du compose (3) en traitant ce dernier dans un solvant aromatique ou dans un ether, de preference le toluène ou le tetrahydrofuranne, par un equlvalent d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, à une temperature comprise entre -70 et 25C, de preference a 0C.
La formation du carbanion est trcs rapide (quelques minutes) et slaccompagne de la formation d'une couleur rouge sang intense. Lorsque le degagement d'hydrogène est termine, on ajoute alors, dans une deuxième etape à
une temperature comprise entre 0 et 30C, le chlorure d'acide (R1COCl). La ~253860 rractlon est rapide et condult A la dlacyloxy-1,8 acyl-10 anthrone (I) qul est alors purifiée selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour la première methode de synthèse.
La présente invention a egalement pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
En therapeutique humaine ou veterinaire, les composés selon l'invention sont de puissants agents anti-proliferatifs notamment dans le traltement du psoriasis et des verrues et d'excellents agents anti-infla~matoires notamment dans le traltement des rhumatismes et des dermatoses tel que l'eczéma.
En cosmétique, les composes selon l'invention peuvent être utilises dans le traltPment de l'acne, des pellicules, de la séborrhee et de la chute des cheveu~. ~
Les compositions cosmetiques ou pharmaceutiques peuvent être '5 préparées par exemple en ajoutant le composé actif de formule (I), à uneconcentration comprise entre 0,1 et 5 %, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, generalement utilisés dans les compositions à
usage cosmetique ou thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrees par voie enterale~ parenterale ou topique. Pour une administration par voie enterale, les compositions se presentent sous forme de comprimes, de poudres, de granules, de gelules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions.
La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenlr en outre des additifs inertes ou éventuellement pharmacodynamiquement actifs. Les comprimés ou granulés peuvent contenlr par exemple des liants, des charges, des supports ou des diluants.
Les compositions liquides peuvent être présentes par exemple sous la forme d'une solution sterile miscible à l'eau. En plus du compose actif, les gelules peuvent contenir une charge ou un epaississant. Les co~positions pharmaceutiques par voie orale peuvent egalement contenir des agents d'amelioration de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons.
Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constituéS de substances organiques ou minérales, par exemple par de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnesium, du talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississants~ des colorants, des humectants ou des polyalkylene-glycols.
31~613~
Lorsque le~ comp~sitlons phar~Aceut~ques sont destinees ,1 une appllcation topique, celles-ci se presentent sous forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une teinture, d'une crème, d'une solution~ d'une lotion, d'une poudre micronlsée, d'un spray, d'une suspension ou d'un shampooing.
Les onguents ou pommades sont préferes et sont preparés en mélangeant le composé actif selon l'invention à des supports inertes non toxiques appropries pour un traitement par voie topique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de preparation des composes selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage therapeutique et cosmetique :
EXE~LE 1 Préparation de la diacetoxv-1,8 acétyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone A une solution de 56,5 g d'anthraline purifiee (0,25 mole) dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute sous agitation à temperature ordinaire, 27,3 cm~ de pyridine anhydre (0,34 mole) puis goutte a goutte a l'aide d'une ampoule a brome, 21,4 cmY de chlorure d'acetyle (0,3 mole). Il se produit au cours de l'addition une legère exothermicite puis après la fin de l'addition on porte le melange à une temperature de 90C environ pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute a nouveau a 30-35C, 27,3 cm3 de pyridine puls goutte a goutte 21,4 cm3 de chlorure d'acetyle. On agite alors le mélange pendant 1 heure a 85-90C. Après avoir verife que l'anthraline avait eté
transformée en dérivé acétyl-10, le mélange réactionnel est ramené a température ambiante puis lavé 3 fois à l'eau (250 cm3). On decante la phase toluénique que l'on sèche sur sulfate de sodium et que l'on concentre ensuite à environ 300 cm3. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice et l'on elue à l'aide de toluène et du melange toluène-chlorure de methylène (1:1). Les premières fractions sont rassemblees puis concentrees sous vide. Le solide obtenu est alors recristallisé dans le toluène et l'on obtient ainsi 21 g de cristaux jaune vif de dihydroxy-1,8 acetyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 146C.
AnalYSe :Cl6 ~112 4 Calc. C 71,63 H 4,51 0 23,85 Tr. 71,44 4,34 23,97 b) Diacetoxy-1,8 acetYl-ln anthrone Une solution de 37,5 g de dihydroxy-1,8 acetyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 3jO cm~ d'anhydride acetique est portee au reflux pendant 2 heures. On elimine alors l'acide acétique et l'anhydride en excès par evaporatiOn sous pression réduite. Le produit cristallise obtenu est alors ~25386(;
lav~ a l'hexane puis dissous dans du chlorure de m6thylène et deposé sur une colonne de gel d~ silice. Apres ~lution A l'aide de chlonlre de méthylène puis a l'aide d'un melange de chlorure de méthylene-acétate d'éthyle (9:1) on obtient après évaporation du solvant d'élution, 29 g de cristaux blancs de point de fusion : 169C.
Analyse : C20 H16 6 Calc. C 68,18 H 4,57 0 27,24 Tr. 68,23 4,66 27,06 Preparation de la diacetoxy-1,8 propionvl-10 anthrone a) Dihvdroxy-1,8 propionyl-10 anthrone A une suspension de 56,6 g (0,25 mole) d'anthraline purifiee dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute a temperature ambiante, 27,3 cm3 de pyridine anhydre t0,34 mole) puis goutte à goutte en 20 mlnutes environ, 26,2 cm~ de chlorure de propionyle (0,3 mole). On porte alors le mélange à 85C
environ pendant 1 heure. Après retour à la temperature ambiante, on ajoute de nou~eau 27,3 cm3 de pyridine et 26,2 cm3 de chlorure de propionyle puis l'on porte le mélange pendant 1 heure à une temperature d'environ 85C.
Le chlorhydrate de pyridinium precipité est filtré puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont alors concentrés à 1 litre environ puis lavés et séches sur sulfate de magnesium. On procéde alors à une chromatographie sur gel de silice en utilisant tout d'abord comme éluant le melange hexane-toluène puis le toluène.
Après évaporation des diffcrentes fractions, celles contenant la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone sont rassemblees et dissoutes à la température ordinaire dans du toluène. Par addition d'hexane, le produit attendu précipite et est isolé par essorage.
Après séchage, on obtient 54,6 g de cristaux ~aune pâle de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone ayant un point de fusion de : 154C.
Analyse : C17 H14 O4 Calc. C 72,33 H 4,99 Tr. 72,14 5,06 b) Diacétoxy-1,8 proPionvl-10 anthrone A une solution de 4 g de dih~droxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, dans 60 cm3 de toluène et quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonlaue~ on a~oute 6,7 cm3 d'anhydride acetique (5 équivalents). On porte alors le mélange au reflux pendant 10 hcures. Après refroidissement, on lave à
l'eau et la phase toluènique est séchée sur sulfate de sodium. Après concentration et refroidissement, la diac6toxy-1,8 propionyl-10 anthrone cristalliSe. On essore puis seche et obtient ainsi 2,5 g de cristaux blancs de ~25386(~
point de ~USiOIl: 16~C.
~nalYse : C~ 18 6 Calc. C 68,84 H 4,95 0 26,20 Tr. 68,71 4,93 26,16 E~IPLE 3 Pré~aration de la di-isobutvrvloxy-1,8 proeionvl-10 anthrone Dans un trlcol de 50 cm3 muni d'un refrigerant et d'une ampoule à
brome, on porte au reflux une solution de quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonique dans 30 cm3 de toluène.
On introduit ensuite à la temperature ordinaire, 4 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenu selon l'exemple 2 (a) puis l'on ajoute 12 cm3 d'anhydride isobutyrique (5 equivalents~.
On porte alors le melange au reflux pendant 14 heures, temps necessaire à la disparition du produit de depart. Après refroidissement à la temperature ordinalre, on procède alors au lavage du melange reactionnel à
l'aide d'eau et de bicarbonate de sodium. On sèche la phase toluènique sur sulfate de sodium puis on concentre à l'aide d'un evaporateur rotatif. Par addition d'hexane, la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone precipite.
Après essorage et recristallisation dans un melange toluène-hexane, on obtient 1,8 g de cristaux beiges de point de fusion : 122-123C.
Analyse : C2s H26 6 Calc. C 71,07 H 6,20 0 22,72 Tr. 71,11 6,24 22,57 Préparation de la dipropionyloxy-1,8 isobutvrvl-10 anthrone a) Dihvdroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone A une solution de 56,6 g d'anthraline (0,25 mole~ dans 1750 cm3 de toluène anhydre et 27,3 cm3 de pyridine, on ajoute en 30 minutes à température ordinaire et sous agitation, 31,5 cm3 de chiorure d'isobutyryle (0,3 mole).
On porte alors le mélange réactionnel à 85C pendant 1 heure. Après retour à la température ordinaire, on ajoute de nouveau 27,3 cm~ de pyridine et 31,5 cm3 de chlorure d'isobutyryle. On porte alors la suspension obtenue à
85-90C pendant 1 heure.
Le chlorhydrate de pyridinium précipité est éliminé par filtration puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont concentres sous pression redulte à environ 500 cm~, laves plusieurs fois ~ l'eau puis seches sur sulfate de magnesium.
On procede alors a la chromatographie sur gel de silice en utilisant co~me eluant du toluene puis un melange toluene-acetate d'ethvle. Les differentes iractions contenant la dihydroxy-1,8 isobutyry1-10 anthrone sont alor~s concentr6cs puis rccristalllsees dans un mclange tolucne-hexane.
On obtient ainsl 25 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone de point de fusion de : 160C.
Analyse : C18 H16 04 Calc. C 72,97 H 5,44 0 21,59 Tr. 73,00 5,42 21,77 Une nouvelle chromatographie sur gel de silice des dernières fractions dans le toluène permet d'isoler, après évaporation et recristallisation dans un melange toluène-hexane, 12 g de cristaux beige clair de poin~ de fuslon : 153C qui correspondent, après analyse, à la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
AnalYSe : C26 H28 6 Calc. C 71,35 H 6,40 0 21,95 Tr. 71,10 6,42 21,99 b) Dipropionyloxy-1,8 isobutyrvl~10 anthrone Selon le même mode operatoire que celui decrit à l'exemple 3, on traite 2 g de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, dans le toluène au reflux avec 5 equivalents d'anhydride propionique.
Après la fin de la reaction, la phase toluenique est lavee à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium puis enfin sechee.
Par addition d'hexane à la phase toluenique, il se forme un précipité qui est essoré puis seché. On obtient 1,1 g de cristaux blancs de point de fusion : 119C.
AnalySe : C24 H24 6 Calc. C 70,57 H 5,92 0 23,50 Tr. 70,59 5,96 23,57 Préparation de la diacétoxy-1.8 lsopentano~l-10 anthrone a) Dihydroxv-1?8 isopentanoyl-10 anthrone On opère selon le même mode operatoire que celui décrit à l'exemple 4 a) mais en remplacant le chlorure d'isobutyryle par la quantité
correspondante de chlorure d'lsopentanoyle.
Après chromatographie sur gel de silice, évaporation du solvant et recrlstallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient 22 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isopentanoYl-l anthrone de point de fusion de Analyse : Clg H18 4 Calc. C 73,53 ~l 5,84 0 20,62 Tr. 73,34 5,89 20,48 Apres cvaporation des filtrats et nouvelle chromatographie sur gel ~2538ÇiC~
de silice en utllisant comme eluant le toluene, on lsole après évaporation des cristaux bei~e clair de point de fusion de 109C qui correspondent après analyse à la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Analyse : C2g H34 6 Calc. C 72,78 H 7,16 0 20,06 Tr. 72,06 7,18 19,92 b) Diacétoxy-1.8 isopentanoyl-10 anthror.e Selon le même mode opératoire que celui décrlt a l'exemple 3 on traite 5 g de dihydroxy-lJ8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, par 5 équivalents d'anhydride acétique dans 50 cm~ de toluene anhydre en présence d'une trace d'acide paratoluène sulfonique.
Après la fin de la reaction, le mélange es~ lavé à l'eau et la phase toluènique après séparation est sechee sur sulfate de sodium puis concentree sous vide. Le solide obtenu est alors dissous dans du chlorure de methylène et l'on procède à la chromatographie sur gel de silice.
Apres élution à l'aide d'un mélange toluène-acétate d'ethyle (9:1) et évaporation du solvant d'élut~on, on obtient 4 g de cristaux jaune pâle de point de fusion : 136C.
AnalYse : C23 H22 6 Calc. C 70,04 H 5,62 0 24,34 Tr. 70,30 5,70 24,34 Preparation de la dipropionYloxv-1,8 pro~lonvl-10 anthrone Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3 on traite 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenu à l'exemple 2 (a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. On procède ensuite à une chromatographie sur colonne de gel de silice en eluant à l'aide d'un melange toluène-acetate d'ethyle (9:1). L'évaporation puis la recrlstallisation dans le toluène conduisent à 1,5 g de cristaux beiges de point de fusion : 125C.
Analyse : C23 H22 6 Calc. C 70,04 H 5,62 0 24,34 Tr. 69,92 5,50 24,10 Préparation du dipropionyloxy-l~8 iso~entanoYl-10 anthrone Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3 on traite 6 g de dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenu selon l'exemple 5 (a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. Après 4 heures de reflux, on observe par chromatographie sur couche mince, la disparition du prodult de depart. Après refroidissement a la température ambiante, le produit attendu cristallise et est essoré puis recristallisé deux fois dans un mélan~e 1253~6C3 toluene- hexane.
On obtient 2,1 g de cristaux beiges de point de fusion : 124C.
AnalYse : C2s ~26 6 Calc. C 71,07 H 6,20 0 22,72 Tr. 71,11 6,22 22,89 EX~PLE 8 Pré~aration de la diacetoxv-1,8 cyclopentvlcarbonvl-10 anthrone a) Dihvdroxv-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone Ce compose est obtenu selon le même mode operatoire que celui décrit à l'exemple 4 (a) mais en remplasant le chlorure d'isobutyryle par la quantite correspondante du chlorure de l'acide cyclopentane carboxylique.
Après chromatographie sur gel de silice, evaporation du solvant et cristallisation dans llhexane, on obtiene 24 g d'une poudre jaune de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone de point de fusion : 164C.
AnalYse : C20 H18 4 Calc. C 74,52 H 5,63 0 19,85 Tr. 74,38 5,75 19,66 b~ DiacetoXy-1,8 cvclopentylcarbonyl-10 anthrone Une solution de 9 g de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 150 cm3 d'anhydride acetique est portee, sous agitation, à une temperature comprise entre 130 et 140C pendant 3 heures. La solution est ensuite concentree sous pression reduite à l'avaporateur rotatif.
Le residu liquide est alors traite par de l'hexane ce qui provoque la precipitation du produit attendu que l'on essore sous vide. On solubilise alors le solide dans du chlorure de methylène et l'on procède à une chromatographie sur colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'elutlon de chlorure de methylène et recristallisation dans un melange toluène-hexane, on obtient 4,2 g de diacetoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de :
180C.
Analyse : C24 H22 6 Calc. C 70,92 H 5,46 0 23,62 Tr. 71,01 5,4723,76 Preparation de 1~ diacétoxv-1,8 cvclohexylcarbonvl-10 anthrone a) Dihvdroxy_l,8 cvclohexvlcarbonVl-lo anthrone , _ , Ce composé est obtenu selon le même mode operatoire que celui décrit à l~exemple 4 (a) mais en remplacant le chlorure d'isobutyryle par la quantité
Correspondante du chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique.
Après chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans un -~25~36C~
mélange hexane-toluene, on obtlent 1,~ g de cristau~ jaune.s de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonvl-10 anthrone ayant un polnt de fusion de : 220C.
Analvse : C21 Hlo 04 Calc. C 74,98 H 5,99 0 19,03 Tr. 74,78 5,91 19,22 Par évaporation des dernières fractions d'élution à l'aide du mélange toluène-acétate d'éthyl (9:1) on isole 5 g de cristaux jaune clair de point de fusion 158C qui correspondent, après analyse, à la (dicyclohexylcarbonyloxy)-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.
AnalYse : C3s H40 6 Calc. C 75,51 H 7,24 0 17,25 Tr. 75,48 7,37 16,97 b) Diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonvl-10 anthrone Ce compose est obtenu selon le même mode operatoire que celui decrit à l'exemple 8 (b) en traitant 9 g de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone dans 150 cm3 d'anhydride acetique. ~près 3 heures, on concentre et l'huile obtenue cristallise par agitation dans l'hexane. Après avoir essore, les 11 g de produit obtenu sont solubilises dans 150 cm3 de toluène porte a 100C et agite en présence de 10 g de gel de silice. Après quelques minutes, la solutlon est filtree et le filtrat refroidi à 0C. On obtient ainsi 6 g de cristaux beige clair de diacetoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone ayant un point de fusion de : 188C.
AnalySe : C2s H24 6 Calc. C 71,41 a 5,75 0 22,83 Tr. 71,58 5,7122,68 .
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 Prooionvl-10 anthrone A une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenu selon l'exemple 2 (a) dans 100 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,7 cm3 de pyridine anhydre (4 équivalents molaires) et 8,7 cm3 de chlorure de pivaloyle (4 equivalents molaires). Le melange est alors porte pendant 8 heures à 100C, temps au bout duquel la plus grande partie du produit de depart est tran~forme. On ajoute alors 100 cm3 d'eau à la température ambiante~ on decante et la phase organique est lavée 2 l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux obtenu est solublllsé dans du chlorure de methylène et déposé sur une colonne de gel de silice. On procède alors à la chromatographie en utilisant, comme elllant, un mélange de toluene, de chlorure de méthylcne et d'acétate d'éthyle (15 3 : 2). Après concentratlon des phases d'clution et cristalllsation dans le pentane, on cbtlent 2 g de cristaux jaune pâle de dipivaloyloxv-1,8 propionyl-lO anthrone ayant un point i~5386(3 de fusion de : 115~C.
Ana1Yse : C27 ~30 6 Calc. C 71,98 H 6,71 0 21,31 Tr. 71,88 6,7521,50 EX~IPLE 11 PréDaratior. de la di~ivalovloxv-1,8 benzoyl-10 anthrone a) Dipivalovloxv-1,8 anthrGne Dans un réacteur de 2 litres, on prépare une solution de 90 g de dihydroxy-1,8 anthrone (0,4 mole) et de 130 cm3 de pyridine (4 equivalents) dans 1 l. de toluène anhydre.
Le mélange est alors porté à une temperature de 90-100C sous agitation puis on ajoute alors goutte à goutte 197 cm3 de chlorure depivaloyle (4 equivalents). Après la fin de l'introduction du chlorure de pivaloyle, le melange reactionnel est alors porte sous reflux pendant 4 heures.
Après filtratlon du melange reactionnel à temperature ambiante, le filtrat est lave à l'eau bicarbonatee puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est alors sechee sur sulfate de sodium pu$s concentree à
l'evaporateur rotatif sous pression reduite. Le solide obtenu est alors agité
dans 300 cm3 d'hexane, essoré, puls séché. On obtient 110 g d'un solide jaune qui, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, conduit à des aiguilles jaune clalr ayant un point de fusion de : 174C.
Analyse Calc. C 72,70 H 6,61 O 20,18 Tr. 72,73 6,61 20,40 b) Dlpivalovloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone A une solution de 5 g de dipivaloyloxy-1,8 anthrone, obtenue cl-dessus, dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agltation à l'abri de la lumlère et de l'humidité de l'air, 1,1 équivalent molaire d'hydrure de sodium. La couleur du milieu réactionnel passe alors au rouge sang. Lorsque le dégagement d"lydrogène a cessé, on lntroduit alors, goutte à
goutte, à 0C, 1,1 équivalent de chlorure de benzoyle. Le mélange réàctionnel est alors agité pendant 2 heures à temp~rature ordinaire puis on y ajoute 5 cm3 d'acide ac~tique et on le verse sur 300 cmJ d'eau. Le précipité formé est essoré et seché puis dissous dans 40 cm3 de chlorure de methylène. Après filtration, on ajoute au filtrat 250 cm3 d'hexane et l'on essore le produit blanc formé. Apres dissolution aans le minimum de ch1Orure de méthylène et addition progressive d'hexane. la dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone cristallise. Apres essorage et séchage, on obtient 3,j g de crl~taux blancs ayant un poin~ de fusion de : 191C.
12S386~
Ana1vse C~I ~`3n 6 Calc. C 74,68 H 6,06 0 19,25 Tr. 74,85 6,07 19,50 E~IPL~ 12 Préparatinn de la dipivalovloxv-1,8 (thénovl-2')-lO anthrone Après avoir préparé selon le même mode opératoire que celui décrit à
l'exemple 11 (b) le carbanion de la dipivaloyloxy-1,8 anthrone (5 g) on ajoute à 0C, 1,1 équivalent de chlorure de thénoyle. Le mélange est ensuite aglté
pendant 2 heures à la température ordinaire puis on y ajoute 5 cm3 d'acide acétique. La solution est slors concentrée sous pression reduite puis diluee par 200 cm3 de chlorure de méthylène et lavee à l'eau. La phase organique est décantee, sechee sur sulfate de magnesium, puis concentree et deposee sur une colonne de gel de sillce. Le produit attendu est elue au melange toluène-chlorure de méthylène (1:1) puis au chlorure de methylène. Après concentration des phases d'élution, le solide obtenu est dissous dans le minimum de toluène.
La phase toluènique est flltrée puis versée sur de l'hexane.
Après crlstallisation de la dipivaloyloxy-1,8 (thenoyl-2')-10 anthrone, on essore puis sèche. On obtient ainsi 1,5 g de cristaux jaune pale ayant un point de fusion de : 210C.
2~ Analyse : C29 H~8 6 S
Calc. C 69,03 H 5,59 0 19,03 S 6,35 Tr. 69,05 5,62 19,05 6,20 Preparation de la dipivalovloxv-1,8 butvrvl-10 anthrone a) Dihydroxv-1,8 but~-rvl-10 anthrone .~ _ .
A une suspension agitee, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, de 51 g (0,22 moles) de dihydroxy-1,8 anthrone dans 1,5 l de toluène, on ajoute en une fois 23,8 cm3 de pyridine puis en 15 mn, goutte à goutte, 27,4 cm3 de chlorure de butyryle. Le mélange est alors porté pendant 1 h à une température de 80-90C. On ajoute alors, à la température ordinaire~ la même quantite que precédemment de pyrldine et de chlorure de butyryle (soit au total 2,7 équivalents molaires pour la pyridine et 2,4 équivalents molaires pour le chlorure d'acide).
Le melange réactionnel est alors de nouveau porté à 8Q-90C pendant 1 heure. Après retour à la température ordinaire, le mélange est alors versé
sur 500 cm3 d'eau acidulee. On décante la phase organique puls lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis seciIe sur sul~ate de magnesium. On procede alors à la chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme eluant du toluène. Apres concentration des phases d'elution, on verse sur de l'hexane ce qui provoque la cristallisation de la dihydroxy-1,8 ~25386~
butyrvl-10 anthrone. Apres essorage puis secha~e, on obtient 20 g de cristaux jaunes ayant un point de fusion de : 13SC.
Analysc : cl8 H16 04 Calc.C 72,96 H 5,44 0 21,60 Tr. 72,75 5,48 21,38 b) Di~ivalovloxv-1,8 butvrvl-lO anthrone A une solution, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 5 g de dihydroxy-1,8 butyryl-lO anthrone obtenu ci-dessus dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,5 cm~ de pyridine puis 8,4 cm~ de chlorure de pivaloyle (4 equivalents molaires). Le melange reactionnel est alors porté
sous reflux du toluène pendant 15 h.
On filtre à la température ordinaire le chlorhydrate de pyridinium formé puis concentre le filtrat sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite dissous dans 400 cm3 de dichloromethane et la solution obtenue lavee à
l'eau acidulee puis à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. Après décantation de la phase organique on sèche sur sulfate de magnésium puis ~oncentre. Le produit est alors précipite par addition de l00 cm3 d'hexane.
Après essorage et dissolution dans le minimum de toluène chaud, la phase toluènique est rapidement filtree puis versee sur 100 cm3 d'hexane. Par refroidissement à 0C le produit precipite sous forme de cristaux jaune pâle.
On essore puis sèche et obtient 5 g de dipivaloyloxy-1,8 butyryl-lO anthrone ayant un point de fusion de : 120C.
Analyse :
Calc. C 72,39 H 6,94 0 20,67 Tr. 72,41 7,06 20,71 ~XEMPLE 14 - Préparation de la cyclohexylcarbonyl-lO diisobutyryloxy-1,8 anthrone Une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-lO
anthrone obtenueà l'exemple 9 (a) dans 50 cm3 d'anhydride isobutyrique, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte est portée à une température de 110 pendant trois heures.
L'excès d'anhydride isobutyrique et l'acide isobutyrique formé
au cours de la réaction sont éliminés par évaporation sous vide.
Le produit brut cristallise par refroidissement. Après solubili-sation dans le minimum de toluène, la solution est déposée sur une colonne de chromatographie gel de silice (éluant : toluène).
Après évaporation des dernières fractions, on obtient 4 g d'un produit que l'on solubilise dans le minimun de toluène. Après filtration le produit attendu est cristallisé par addition d'hexane.
Les cristaux sont essorés et séchés. Cn obtient 3,3 g de cyclo-~2~386~
hc~ uIrIn-n\l-I() cIii~ ut~r~Io~y-l~ antilroIlc sous forrnc~ de cristaux jau~ dr~ pOillt dc Lusion : ]2') C.
l.cs spectres infra rouge et l~l ~ M.N. correspondent à la structure attendue :
Analyse : C28 H32 6 Calc. C : 72,39 Il : 6,94 0 : 20,66 Tr. 72,41 6,97 20,55 EXEMPLE 15 - Préparation de la dibenzovloxy-1,8 propiony]-10 anthrone A une soluticn agitée à la température ordinaire et sous atmosphère inerte de 10 g de dihydroxy-1,8 propionyl-lO anthrone obtenueà
l'exemple 2 (a) et de 8,1 cm3 de chlorure de benzoyle (2 équivalents) on ajoute lentement 2 équivalents de triéthylamine.
Le mélange réactionnel devient très brun et l'on maintient l'agitation pendant encore deux heures. Le mélange est alors lavé deux fois à
lIeau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentree et déposée directement sur une colonne de gel de silice.
Celle-ci est éluée au toluène et ensuite au mélange toluène-chlorure de méthylène puis chlorure de méthylène-acétate d'éthyle.
Après évaporation du solvant d'élution, on isole dans les premières fractions 6 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone non transformée et dans les dernières fractions 7,5 g de dibenzoyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on recristallise dans le toluène. On obtient ainsi 5,1 g de cristaux beige tres clair de point de fusion : 160C.
Les spectres infra rouge et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse : C3l H22 6 Calc. C : 75,91H : 4,520 : 19,57 Tr. 75,70 4,54 19,37 l~
:~253~6~
E~rlE~ n~ o~lTIo~s PI~ CEUTI~I~E~ ~T cosl~rTIol!l~s E~EM~LE I - Com~rimL non 501uble de 0.5 ~
Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone .............. 0,lC0 g Lactose ...... ............................. 0,082 g Acide stearique ............................... 0,003 g Talc purifié .................................. 0,015 g Edulcorant QS
Colorant QS
Amidon de riz QS ............. ----.-....... 0,500 g Ce comprime est prepare par compressi~n directe a sec du melange des différents constituants.
EXEMPEE 2 - Comprimé non soluble de 0,& g Diacetoxy-1,~ propionyl-10 anthrone ........... 0,200 g Lactose ... ...... ......................... 0,200 g Gomme arabi~ue ~I 20 % d~n~ l'eau ............. n,oso g Paraffine liquide ............................. 0,004 g Talc purlfie .................................. 0,016 g Amidon QSP .................................... 0,800 g Ce comprime est obtenu en granulant par voie humide le melange de diac~toxy-1,8 propionyl-10 anthrone, d'amidon, de lactose et de gomme arabique a 20 % dans l'eau. On procede ensuite au séchage puis au tamisage desgranulés. Ces derniers sont ensuite mélangés avec de la paraffine et le talc.
L'ensemble est enfin comprimé. Dans cet exemple, on peut remplacer la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone par la diacetoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
EX~IPLE 3 - Granules en sachets de 3 g Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 0,15Q g Saccharose .................................... 2,220 g ~éthylcellulose ............................... 0,030 g Eau purifiée .................................. 0,600 g La pâte obtenue par mélange des quatre constituants est granulée par voie humide puis séchée.
Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
EXE~IPLE 4 - Capsules de 1 g contenant 0,5 g de comDosé actif Contenu de la capsule : suspension huileuse Dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone .............. 0,050 g Huile de foie de morue QSP ................... 0,500 g ~125386~
L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, glycérine, eau et conservateur. La suspension est introduite dans la capsule qui est ensuite scellée.
EXEMPLE 5 - Gélule contenant 0,3 g de poudre Composition de la poudre:
Dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone. 0,080 g Amidon de mais............................ 0,060 g Lactose QSP............................... 0,300 g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de dioxyde de titane et d'un conservateur.
Dans cet exemple, la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
EXEMPLE 6 - Suspension buvable en ampoules teintées de 10 ml Diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone.................................. 0,120 g Huile d'arachide QSP...................... 10 ml Cette ampoule doit être agitée avant d'être utilisée.
EXEMPLE 7 - Comprimé hypodermique de 32 mg Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone micro-nisée..................................... 0,005 g Chlorure de sodium........................ 0,027 g Le mélange est granulé au moyen d'une solution acétonique de Polyéthylène glycol 4000 puis l'on sèche et comprime. Le comprimé est mélangé extemporanément à 3 ml d'eau pour préparation injectable.
Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-lO
anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-,i -~, ~L2538~
10 anthrone ou la diacétoxy-1,8 cyclopentyl-carbonyl-10 anthrone ou encore par la diacétoxy-1,8 cyclohexyl-carbonyl-10 anthrone.
EXEMPLE 8 - Suspension huileuse injectable par voie intra-musculaire en ampoules de 1 ml Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone................................. 0,0001 g Huile de foie de morue QSP............... 1 ml Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone ou la dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.
EXEMPLE 9 - Onguent hydrophobe Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone......... ..1,00 g Vaseline ................................ .49,00 g Cérésine............ ........................ 15,00 g Huile de vaseline .......................... ...... .35,00 g Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone psut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
EXEMPLE 10 - Onguent Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 5,00 g Eucerin anhydre (mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinées à
base d'hydrocarbures) vendue par la Société
BDF........................................ .60,00 g Cire microcristalline...................... .15,00 g Huile de vaseline QSP ..................... 100,00 g Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
* (marque de commerce) ,;
125386~
- 20a -EXEMPLE ll - Emulsion non ionique pour une application topique Diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone....... 0,70 g Eucérine anhydre............................ 70,00 g Huile de vaseline .......................... 10,00 g Conservateur QS
Eau déminéralisée stérile QSP.............. 100,00 g Pour une bonne conservation, cette émulsion devra être stockée à l'abri de la chaleur.
Dans cette émulsion, la diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
EXEMPLE 12 - Emulsion non ionique Diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone................................... 1,00 g Arlacel 481 (ester d'acide gras, non saturé, de glycérol et de sorbitan) de la Sté ATLAS.................................. 15,00 g Huile de vaseline ......................... 65,00 g Conservateurs QS
Eau QSP.................................... 100,00 g RXEMPLE 13 - Gel anhydre Di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone 1,50 g Aerosil 200 (silice) de la Sté DEGUSSA....... 7,00 g Myristate d'isopropyle QSP................. 100,00 g Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone.
* (marque de commerce) ~L~538SC~
- 20b -EXEMPLE 14 - Lait en 2 parties a émulsionner extemporanément lère partie :
Diacetoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.... ............................. 2,00 g Miglyol 812 (triglycérides des acides caprique/caprylique) de la Sté DYNAMIT NOBEL.................... qsp 20,00 g 2ième partie:
Tween 80 (mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné
* (marque de commerce) ~' ~,~
i2~386~
. ., ~ ~0 molcs d'oxyde d'ethyl~ne) de la Ste .~TL~^~S ... 10,00 g Conservateurs QS
Eau deminéralisée stérile QSP ....................... 80,00 g La premiere partie est agitée en vue de mettre le compose actif en suspension puis on mélange les deux parties avant d'appliquer le lait.
EX~IPLE 15 - Stick Di-isobutyryloxy-1,8 isobutvr~l-10 anthrone.......... 5,CC 8 Beurre de cacao ..................................... 12,50 g Cire d'ozokérite ..,................................. 18,50 g Paraffine blanche raffinée .......................... 6,25 g Huile de vaseline ................................... 12,75 g Myristate d'isopropyle QSP .......................... lC0,00 g Dans cet exemple, la di-isobutvrvloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diac~toxy-1,8 propionyl-10 antl~rone.
~XEMPLE 16 - ComDosition capillaire anti-chtlte et anti-pelliculaire Dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone ................. 0,50 g Acide salicylique ..................................... 0,10 g Salicylate de benzyle ........................... qsp 100,00 g Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant 1/4 d'heure après quoi on procède à un shampooing conventionnel.
EXEMPLE 17 - Com~osition capillaire anti-chute et anti-~elliculaire Dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone .............. 0,50 g Chlorure stanneux ..................................... 0,30 g Myristate d'lsopropyle .......................... qsp 100,00 g Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant 1/4 d'heure après quoi on procède à un shampooing conventionnel.
EXEMPLE 18 - Co~position anti-acnéiaue sous forme de crème Lanolate de magnésium ................................. 3,40 g Alcool de lanoline ................................... 2,80 g Perhydrosqualène .................................... 20,00 g Myristate d'isopropyle ............................... 5,00 g Huile de sésame vierge .............................. 10,00 g Huile de vaseline .................................... 8,80 g Acide salicylique .................................... 1,00 g Parahydroxybenzoate de méthyle ....................... 0,30 g Dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone ................ 1,00 g Eau démineralisée stérile ...................... qsp 100,00 g
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acids étant en excès;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
~R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
RlCOCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
Lorsque les radicaux Rl et R2 représentent un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle ou pentadécyle.
Lorsque les radicaux R1 et R2 représentent un ra-dical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cy-clopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque les radicaux R1 et R2 représentent un ra-. ~
~;~5386(~
- 2b -dical aromatique, celui-ci est de préférence un radical phényle ou un radical phényle mono ou di-substitue.
Les radicaux X, Y et X représentent de préférence un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un radical alkoxy tel que méthoxy ou éthoxy ou un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de fluor.
La présente invention a également pour objet les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones de formule (I) ci-dessus.
Parmi les composés de formule tI) on peut en particulier citer les suivants:
diacétoxy-1,8 acétyl-lO anthrone diacétoxy-1,8 propionyl-lO anthrone dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-lO anthrone dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone L'accès aux composés de formule (I) peut être envisagé par deux voies de synthèse différentes ~ui peuvent être représentées à l'aide des deux schémas réactionnels (A) suivants:
~i~
~S3~36C~
Schéma A
HO O OH HO O OH
R~COCl ~ h ~ (R2CO)2 pyridine ~O~ pyridine (1) (2) R2C(10 0 OCOR2 COR
(I) Schéma B
(R2CO)20 ~ ~ ~ l)HNa,THF~
ou R2 COCl 2) RlC
pyridine (1) (3) R COO O ,OCOR2 COR
(I) ~ZS386~
- 3a -~a première voie de synthèse (schéma A) est de préférence utilisée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels le radical acyl en position 10 comporte un proton en ~ du carbonyle.
On suppose en effet qu^en faisant réagir un chlorure d'acide comportant un proton en a du carbonyle, il se forme intermédiairement un cétène qui réagit avec la dihydroxy-1,8 anthrone pour conduire à un adduct gui est ensuite transformé en dérivé acyl-10 de formule (2).
La deuxième voie de synthèse est plus particuliè-rement employée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R2 sont fortement encombrés et plus particulièrement lorsque les radicaux R2 ne comportent pas de proton en ~ du carbonyle.
En effet, en présence d'une base forte, le carbanion formé en position 10 est en équilibre avec la forme énolate du carbonyle en position 9 et du fait de l'encombrement stérique dans les positions 1 et 8 des composés de formule (3), c'est le carbanion en position 10 qui est acylé préférentiellement à l'aide d'un chlorure d'acide R1 COCl.
Selon la première voie de synthèse, représentée par le schéma réactionnel (A), la première étape consiste à
faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (1) ou anthraline, un chlorure d'acide (R1 COCl) en présence d'une base telle que la pyridine, la réaction étant effectuée dans un solvant organique tel que le toluène sous atmosphère d'azote et à l'abri de la i.~.
?1 253866:~
lumicre et de l'humidltc de l'air.
La deuxi~me étape consiste cl traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone ( ) à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R2 CO)20, soit seul, soit en mélange dans un solvant or~anique tel que le toluène ou encore à
l'aide d'un chlorure d'acide R2 COCl lorsque l'anhydrlde correspondant est difficilement accessible.
Afin d'obtenir de fa~on preférentielle le dérive (2) monoacylé en position 10, il est nécessalre d'utillser un excès de chlorure d'acide par rapport à l'anthraline, cet excès étant d'environ 1,5 à 3 équivalents.
Par ailleurs, il est recommande d'ajouter la pyridine et le chlorure d'acide en deux fois afin de limiter la formation de produits di-ou tri-acylés et d'arrêter la reaction lorsque l'anthraline mise à reaglr a éte transformée en produit monoacylé, en position 10, attendu.
L'agent basique, telle que la pyridine, doit également être utilisé
en excès par rapport à l'anthraline, un excès de 1,8 à 3,2 equivalents s'etant avere particullèrement souhaitable.
Après l'addltlon de la première partie de la pyridine et du chlorure d'acide, on porte la temperature à environ 80-90C pendant 30 minutes à 2 heures, puis après refroidissement à temperature ordinaire, on ajoute au melange reactionnel la quantite complementaire de pyridine et l'on additionne le reste du chlorure d'acide. On porte le melange à nouveau à une temperature d'environ 80-90C pendant 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète del'anthraline.
Après refroidissement, on élimine le chlorhydrate de pyridinium formé par filtration ou par extraction à l'eau et l'on concentre la phase toluènique à environ 1/5 de son volume initial. On procéde alors à la purification du produit attendu par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrones (2) sont en general entra~nees dans les premières fractions d'elution. Ensuite à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants de polarité croissante, on entra~ne les dérivés acyl-10 mono, di et tri-acyloxy éventuellement formés en cours de réaction.
Dans certains cas, le dérivé monoacyle en position 10 peut être isole par recristallisation sans qu'il soit nécessaire de proceder à une chromatographie.
Dans la deuxième etape, lorsque l'on n'utilise pas de solvant organique~ la temperature de réaction est géneralement comprise entre 100 et 150C et l'on arrête le chauffage lorsque l'on constate, par chromatographie sur couche mince, la dlsparition totale du produit de départ.
I,a réaction est de préf~rence réalisée en présence d'un solvant 12S386C~
aromatiqlle tel que le toluène lorsque l'on utilise un anhydride d'acide presentant un poinc d'ebullition éleve et par conséquent difficile à élimlner par évaporation sous vide.
La réaction est alors conduite à température d'ébullition du solvant organique pendant un temps compris entre 1 et 5 heures jusqu'à disparition totale du produit de depart verifiee par chromatographie sur couche mince.
De fa~on generale, la quantite d'anhydride d'acide ou de chlorure d'acide est en excès par rapport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone (2), cet excès étant d'au moins 5 equivalents.
lQ Après la fin de la reaction, on verse le milieu reactionnel dans l'eau et on procede à differents lavages notamment à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase toluenique est alors sechee sur sulfate de magnesium puis filtree.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide tel que l'anhydride acetique son elimination peut être obtenue par evaporatlon sous vide.
On procede alors à la purification du produit attendu soit par recristallisatlon, soit par chromatographie sur gel de silice en utilisant de preference comme eluant du toluène ou un melange toluene- acetate d'ethyle.
Selon la deuxième voie de synthèse, representee par le schema 2Q reactionnel (B), la première etape consiste à preparer une diacyloxy-1,8 anthrone (3) en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone (1) un excès d'un anhydride d'acide (R2 C)2 ou d'un chlorure d'acide R2 COCl de préference fortement encombrés et ne présentant pas de proton en ~ du carbonyle.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide, les conditions de reaction ne sont pas essentiellement différentes de celles ci-dessus décrites pour la préparation des composés de formule (I) à partir du dérive monoacyle (2).
Lorsque l'on utilise un chlorure d'acide, celui-ci est employe en excès de 2 ~ 5 equivalents avec une quantite equimoleculaire de pyridine, ce qui permet de conduire à de bons rendements et à diminuer le temps de reaction.
Dans une deuxième étape, on prepare tout d'abord le carbanion du compose (3) en traitant ce dernier dans un solvant aromatique ou dans un ether, de preference le toluène ou le tetrahydrofuranne, par un equlvalent d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, à une temperature comprise entre -70 et 25C, de preference a 0C.
La formation du carbanion est trcs rapide (quelques minutes) et slaccompagne de la formation d'une couleur rouge sang intense. Lorsque le degagement d'hydrogène est termine, on ajoute alors, dans une deuxième etape à
une temperature comprise entre 0 et 30C, le chlorure d'acide (R1COCl). La ~253860 rractlon est rapide et condult A la dlacyloxy-1,8 acyl-10 anthrone (I) qul est alors purifiée selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour la première methode de synthèse.
La présente invention a egalement pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
En therapeutique humaine ou veterinaire, les composés selon l'invention sont de puissants agents anti-proliferatifs notamment dans le traltement du psoriasis et des verrues et d'excellents agents anti-infla~matoires notamment dans le traltement des rhumatismes et des dermatoses tel que l'eczéma.
En cosmétique, les composes selon l'invention peuvent être utilises dans le traltPment de l'acne, des pellicules, de la séborrhee et de la chute des cheveu~. ~
Les compositions cosmetiques ou pharmaceutiques peuvent être '5 préparées par exemple en ajoutant le composé actif de formule (I), à uneconcentration comprise entre 0,1 et 5 %, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, generalement utilisés dans les compositions à
usage cosmetique ou thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrees par voie enterale~ parenterale ou topique. Pour une administration par voie enterale, les compositions se presentent sous forme de comprimes, de poudres, de granules, de gelules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions.
La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenlr en outre des additifs inertes ou éventuellement pharmacodynamiquement actifs. Les comprimés ou granulés peuvent contenlr par exemple des liants, des charges, des supports ou des diluants.
Les compositions liquides peuvent être présentes par exemple sous la forme d'une solution sterile miscible à l'eau. En plus du compose actif, les gelules peuvent contenir une charge ou un epaississant. Les co~positions pharmaceutiques par voie orale peuvent egalement contenir des agents d'amelioration de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons.
Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constituéS de substances organiques ou minérales, par exemple par de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnesium, du talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississants~ des colorants, des humectants ou des polyalkylene-glycols.
31~613~
Lorsque le~ comp~sitlons phar~Aceut~ques sont destinees ,1 une appllcation topique, celles-ci se presentent sous forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une teinture, d'une crème, d'une solution~ d'une lotion, d'une poudre micronlsée, d'un spray, d'une suspension ou d'un shampooing.
Les onguents ou pommades sont préferes et sont preparés en mélangeant le composé actif selon l'invention à des supports inertes non toxiques appropries pour un traitement par voie topique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de preparation des composes selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage therapeutique et cosmetique :
EXE~LE 1 Préparation de la diacetoxv-1,8 acétyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone A une solution de 56,5 g d'anthraline purifiee (0,25 mole) dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute sous agitation à temperature ordinaire, 27,3 cm~ de pyridine anhydre (0,34 mole) puis goutte a goutte a l'aide d'une ampoule a brome, 21,4 cmY de chlorure d'acetyle (0,3 mole). Il se produit au cours de l'addition une legère exothermicite puis après la fin de l'addition on porte le melange à une temperature de 90C environ pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute a nouveau a 30-35C, 27,3 cm3 de pyridine puls goutte a goutte 21,4 cm3 de chlorure d'acetyle. On agite alors le mélange pendant 1 heure a 85-90C. Après avoir verife que l'anthraline avait eté
transformée en dérivé acétyl-10, le mélange réactionnel est ramené a température ambiante puis lavé 3 fois à l'eau (250 cm3). On decante la phase toluénique que l'on sèche sur sulfate de sodium et que l'on concentre ensuite à environ 300 cm3. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice et l'on elue à l'aide de toluène et du melange toluène-chlorure de methylène (1:1). Les premières fractions sont rassemblees puis concentrees sous vide. Le solide obtenu est alors recristallisé dans le toluène et l'on obtient ainsi 21 g de cristaux jaune vif de dihydroxy-1,8 acetyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 146C.
AnalYSe :Cl6 ~112 4 Calc. C 71,63 H 4,51 0 23,85 Tr. 71,44 4,34 23,97 b) Diacetoxy-1,8 acetYl-ln anthrone Une solution de 37,5 g de dihydroxy-1,8 acetyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 3jO cm~ d'anhydride acetique est portee au reflux pendant 2 heures. On elimine alors l'acide acétique et l'anhydride en excès par evaporatiOn sous pression réduite. Le produit cristallise obtenu est alors ~25386(;
lav~ a l'hexane puis dissous dans du chlorure de m6thylène et deposé sur une colonne de gel d~ silice. Apres ~lution A l'aide de chlonlre de méthylène puis a l'aide d'un melange de chlorure de méthylene-acétate d'éthyle (9:1) on obtient après évaporation du solvant d'élution, 29 g de cristaux blancs de point de fusion : 169C.
Analyse : C20 H16 6 Calc. C 68,18 H 4,57 0 27,24 Tr. 68,23 4,66 27,06 Preparation de la diacetoxy-1,8 propionvl-10 anthrone a) Dihvdroxy-1,8 propionyl-10 anthrone A une suspension de 56,6 g (0,25 mole) d'anthraline purifiee dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute a temperature ambiante, 27,3 cm3 de pyridine anhydre t0,34 mole) puis goutte à goutte en 20 mlnutes environ, 26,2 cm~ de chlorure de propionyle (0,3 mole). On porte alors le mélange à 85C
environ pendant 1 heure. Après retour à la temperature ambiante, on ajoute de nou~eau 27,3 cm3 de pyridine et 26,2 cm3 de chlorure de propionyle puis l'on porte le mélange pendant 1 heure à une temperature d'environ 85C.
Le chlorhydrate de pyridinium precipité est filtré puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont alors concentrés à 1 litre environ puis lavés et séches sur sulfate de magnesium. On procéde alors à une chromatographie sur gel de silice en utilisant tout d'abord comme éluant le melange hexane-toluène puis le toluène.
Après évaporation des diffcrentes fractions, celles contenant la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone sont rassemblees et dissoutes à la température ordinaire dans du toluène. Par addition d'hexane, le produit attendu précipite et est isolé par essorage.
Après séchage, on obtient 54,6 g de cristaux ~aune pâle de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone ayant un point de fusion de : 154C.
Analyse : C17 H14 O4 Calc. C 72,33 H 4,99 Tr. 72,14 5,06 b) Diacétoxy-1,8 proPionvl-10 anthrone A une solution de 4 g de dih~droxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, dans 60 cm3 de toluène et quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonlaue~ on a~oute 6,7 cm3 d'anhydride acetique (5 équivalents). On porte alors le mélange au reflux pendant 10 hcures. Après refroidissement, on lave à
l'eau et la phase toluènique est séchée sur sulfate de sodium. Après concentration et refroidissement, la diac6toxy-1,8 propionyl-10 anthrone cristalliSe. On essore puis seche et obtient ainsi 2,5 g de cristaux blancs de ~25386(~
point de ~USiOIl: 16~C.
~nalYse : C~ 18 6 Calc. C 68,84 H 4,95 0 26,20 Tr. 68,71 4,93 26,16 E~IPLE 3 Pré~aration de la di-isobutvrvloxy-1,8 proeionvl-10 anthrone Dans un trlcol de 50 cm3 muni d'un refrigerant et d'une ampoule à
brome, on porte au reflux une solution de quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonique dans 30 cm3 de toluène.
On introduit ensuite à la temperature ordinaire, 4 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenu selon l'exemple 2 (a) puis l'on ajoute 12 cm3 d'anhydride isobutyrique (5 equivalents~.
On porte alors le melange au reflux pendant 14 heures, temps necessaire à la disparition du produit de depart. Après refroidissement à la temperature ordinalre, on procède alors au lavage du melange reactionnel à
l'aide d'eau et de bicarbonate de sodium. On sèche la phase toluènique sur sulfate de sodium puis on concentre à l'aide d'un evaporateur rotatif. Par addition d'hexane, la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone precipite.
Après essorage et recristallisation dans un melange toluène-hexane, on obtient 1,8 g de cristaux beiges de point de fusion : 122-123C.
Analyse : C2s H26 6 Calc. C 71,07 H 6,20 0 22,72 Tr. 71,11 6,24 22,57 Préparation de la dipropionyloxy-1,8 isobutvrvl-10 anthrone a) Dihvdroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone A une solution de 56,6 g d'anthraline (0,25 mole~ dans 1750 cm3 de toluène anhydre et 27,3 cm3 de pyridine, on ajoute en 30 minutes à température ordinaire et sous agitation, 31,5 cm3 de chiorure d'isobutyryle (0,3 mole).
On porte alors le mélange réactionnel à 85C pendant 1 heure. Après retour à la température ordinaire, on ajoute de nouveau 27,3 cm~ de pyridine et 31,5 cm3 de chlorure d'isobutyryle. On porte alors la suspension obtenue à
85-90C pendant 1 heure.
Le chlorhydrate de pyridinium précipité est éliminé par filtration puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont concentres sous pression redulte à environ 500 cm~, laves plusieurs fois ~ l'eau puis seches sur sulfate de magnesium.
On procede alors a la chromatographie sur gel de silice en utilisant co~me eluant du toluene puis un melange toluene-acetate d'ethvle. Les differentes iractions contenant la dihydroxy-1,8 isobutyry1-10 anthrone sont alor~s concentr6cs puis rccristalllsees dans un mclange tolucne-hexane.
On obtient ainsl 25 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone de point de fusion de : 160C.
Analyse : C18 H16 04 Calc. C 72,97 H 5,44 0 21,59 Tr. 73,00 5,42 21,77 Une nouvelle chromatographie sur gel de silice des dernières fractions dans le toluène permet d'isoler, après évaporation et recristallisation dans un melange toluène-hexane, 12 g de cristaux beige clair de poin~ de fuslon : 153C qui correspondent, après analyse, à la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
AnalYSe : C26 H28 6 Calc. C 71,35 H 6,40 0 21,95 Tr. 71,10 6,42 21,99 b) Dipropionyloxy-1,8 isobutyrvl~10 anthrone Selon le même mode operatoire que celui decrit à l'exemple 3, on traite 2 g de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, dans le toluène au reflux avec 5 equivalents d'anhydride propionique.
Après la fin de la reaction, la phase toluenique est lavee à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium puis enfin sechee.
Par addition d'hexane à la phase toluenique, il se forme un précipité qui est essoré puis seché. On obtient 1,1 g de cristaux blancs de point de fusion : 119C.
AnalySe : C24 H24 6 Calc. C 70,57 H 5,92 0 23,50 Tr. 70,59 5,96 23,57 Préparation de la diacétoxy-1.8 lsopentano~l-10 anthrone a) Dihydroxv-1?8 isopentanoyl-10 anthrone On opère selon le même mode operatoire que celui décrit à l'exemple 4 a) mais en remplacant le chlorure d'isobutyryle par la quantité
correspondante de chlorure d'lsopentanoyle.
Après chromatographie sur gel de silice, évaporation du solvant et recrlstallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient 22 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isopentanoYl-l anthrone de point de fusion de Analyse : Clg H18 4 Calc. C 73,53 ~l 5,84 0 20,62 Tr. 73,34 5,89 20,48 Apres cvaporation des filtrats et nouvelle chromatographie sur gel ~2538ÇiC~
de silice en utllisant comme eluant le toluene, on lsole après évaporation des cristaux bei~e clair de point de fusion de 109C qui correspondent après analyse à la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Analyse : C2g H34 6 Calc. C 72,78 H 7,16 0 20,06 Tr. 72,06 7,18 19,92 b) Diacétoxy-1.8 isopentanoyl-10 anthror.e Selon le même mode opératoire que celui décrlt a l'exemple 3 on traite 5 g de dihydroxy-lJ8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenu ci-dessus, par 5 équivalents d'anhydride acétique dans 50 cm~ de toluene anhydre en présence d'une trace d'acide paratoluène sulfonique.
Après la fin de la reaction, le mélange es~ lavé à l'eau et la phase toluènique après séparation est sechee sur sulfate de sodium puis concentree sous vide. Le solide obtenu est alors dissous dans du chlorure de methylène et l'on procède à la chromatographie sur gel de silice.
Apres élution à l'aide d'un mélange toluène-acétate d'ethyle (9:1) et évaporation du solvant d'élut~on, on obtient 4 g de cristaux jaune pâle de point de fusion : 136C.
AnalYse : C23 H22 6 Calc. C 70,04 H 5,62 0 24,34 Tr. 70,30 5,70 24,34 Preparation de la dipropionYloxv-1,8 pro~lonvl-10 anthrone Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3 on traite 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenu à l'exemple 2 (a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. On procède ensuite à une chromatographie sur colonne de gel de silice en eluant à l'aide d'un melange toluène-acetate d'ethyle (9:1). L'évaporation puis la recrlstallisation dans le toluène conduisent à 1,5 g de cristaux beiges de point de fusion : 125C.
Analyse : C23 H22 6 Calc. C 70,04 H 5,62 0 24,34 Tr. 69,92 5,50 24,10 Préparation du dipropionyloxy-l~8 iso~entanoYl-10 anthrone Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3 on traite 6 g de dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenu selon l'exemple 5 (a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. Après 4 heures de reflux, on observe par chromatographie sur couche mince, la disparition du prodult de depart. Après refroidissement a la température ambiante, le produit attendu cristallise et est essoré puis recristallisé deux fois dans un mélan~e 1253~6C3 toluene- hexane.
On obtient 2,1 g de cristaux beiges de point de fusion : 124C.
AnalYse : C2s ~26 6 Calc. C 71,07 H 6,20 0 22,72 Tr. 71,11 6,22 22,89 EX~PLE 8 Pré~aration de la diacetoxv-1,8 cyclopentvlcarbonvl-10 anthrone a) Dihvdroxv-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone Ce compose est obtenu selon le même mode operatoire que celui décrit à l'exemple 4 (a) mais en remplasant le chlorure d'isobutyryle par la quantite correspondante du chlorure de l'acide cyclopentane carboxylique.
Après chromatographie sur gel de silice, evaporation du solvant et cristallisation dans llhexane, on obtiene 24 g d'une poudre jaune de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone de point de fusion : 164C.
AnalYse : C20 H18 4 Calc. C 74,52 H 5,63 0 19,85 Tr. 74,38 5,75 19,66 b~ DiacetoXy-1,8 cvclopentylcarbonyl-10 anthrone Une solution de 9 g de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 150 cm3 d'anhydride acetique est portee, sous agitation, à une temperature comprise entre 130 et 140C pendant 3 heures. La solution est ensuite concentree sous pression reduite à l'avaporateur rotatif.
Le residu liquide est alors traite par de l'hexane ce qui provoque la precipitation du produit attendu que l'on essore sous vide. On solubilise alors le solide dans du chlorure de methylène et l'on procède à une chromatographie sur colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'elutlon de chlorure de methylène et recristallisation dans un melange toluène-hexane, on obtient 4,2 g de diacetoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de :
180C.
Analyse : C24 H22 6 Calc. C 70,92 H 5,46 0 23,62 Tr. 71,01 5,4723,76 Preparation de 1~ diacétoxv-1,8 cvclohexylcarbonvl-10 anthrone a) Dihvdroxy_l,8 cvclohexvlcarbonVl-lo anthrone , _ , Ce composé est obtenu selon le même mode operatoire que celui décrit à l~exemple 4 (a) mais en remplacant le chlorure d'isobutyryle par la quantité
Correspondante du chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique.
Après chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans un -~25~36C~
mélange hexane-toluene, on obtlent 1,~ g de cristau~ jaune.s de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonvl-10 anthrone ayant un polnt de fusion de : 220C.
Analvse : C21 Hlo 04 Calc. C 74,98 H 5,99 0 19,03 Tr. 74,78 5,91 19,22 Par évaporation des dernières fractions d'élution à l'aide du mélange toluène-acétate d'éthyl (9:1) on isole 5 g de cristaux jaune clair de point de fusion 158C qui correspondent, après analyse, à la (dicyclohexylcarbonyloxy)-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.
AnalYse : C3s H40 6 Calc. C 75,51 H 7,24 0 17,25 Tr. 75,48 7,37 16,97 b) Diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonvl-10 anthrone Ce compose est obtenu selon le même mode operatoire que celui decrit à l'exemple 8 (b) en traitant 9 g de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone dans 150 cm3 d'anhydride acetique. ~près 3 heures, on concentre et l'huile obtenue cristallise par agitation dans l'hexane. Après avoir essore, les 11 g de produit obtenu sont solubilises dans 150 cm3 de toluène porte a 100C et agite en présence de 10 g de gel de silice. Après quelques minutes, la solutlon est filtree et le filtrat refroidi à 0C. On obtient ainsi 6 g de cristaux beige clair de diacetoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone ayant un point de fusion de : 188C.
AnalySe : C2s H24 6 Calc. C 71,41 a 5,75 0 22,83 Tr. 71,58 5,7122,68 .
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 Prooionvl-10 anthrone A une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenu selon l'exemple 2 (a) dans 100 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,7 cm3 de pyridine anhydre (4 équivalents molaires) et 8,7 cm3 de chlorure de pivaloyle (4 equivalents molaires). Le melange est alors porte pendant 8 heures à 100C, temps au bout duquel la plus grande partie du produit de depart est tran~forme. On ajoute alors 100 cm3 d'eau à la température ambiante~ on decante et la phase organique est lavée 2 l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux obtenu est solublllsé dans du chlorure de methylène et déposé sur une colonne de gel de silice. On procède alors à la chromatographie en utilisant, comme elllant, un mélange de toluene, de chlorure de méthylcne et d'acétate d'éthyle (15 3 : 2). Après concentratlon des phases d'clution et cristalllsation dans le pentane, on cbtlent 2 g de cristaux jaune pâle de dipivaloyloxv-1,8 propionyl-lO anthrone ayant un point i~5386(3 de fusion de : 115~C.
Ana1Yse : C27 ~30 6 Calc. C 71,98 H 6,71 0 21,31 Tr. 71,88 6,7521,50 EX~IPLE 11 PréDaratior. de la di~ivalovloxv-1,8 benzoyl-10 anthrone a) Dipivalovloxv-1,8 anthrGne Dans un réacteur de 2 litres, on prépare une solution de 90 g de dihydroxy-1,8 anthrone (0,4 mole) et de 130 cm3 de pyridine (4 equivalents) dans 1 l. de toluène anhydre.
Le mélange est alors porté à une temperature de 90-100C sous agitation puis on ajoute alors goutte à goutte 197 cm3 de chlorure depivaloyle (4 equivalents). Après la fin de l'introduction du chlorure de pivaloyle, le melange reactionnel est alors porte sous reflux pendant 4 heures.
Après filtratlon du melange reactionnel à temperature ambiante, le filtrat est lave à l'eau bicarbonatee puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est alors sechee sur sulfate de sodium pu$s concentree à
l'evaporateur rotatif sous pression reduite. Le solide obtenu est alors agité
dans 300 cm3 d'hexane, essoré, puls séché. On obtient 110 g d'un solide jaune qui, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, conduit à des aiguilles jaune clalr ayant un point de fusion de : 174C.
Analyse Calc. C 72,70 H 6,61 O 20,18 Tr. 72,73 6,61 20,40 b) Dlpivalovloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone A une solution de 5 g de dipivaloyloxy-1,8 anthrone, obtenue cl-dessus, dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agltation à l'abri de la lumlère et de l'humidité de l'air, 1,1 équivalent molaire d'hydrure de sodium. La couleur du milieu réactionnel passe alors au rouge sang. Lorsque le dégagement d"lydrogène a cessé, on lntroduit alors, goutte à
goutte, à 0C, 1,1 équivalent de chlorure de benzoyle. Le mélange réàctionnel est alors agité pendant 2 heures à temp~rature ordinaire puis on y ajoute 5 cm3 d'acide ac~tique et on le verse sur 300 cmJ d'eau. Le précipité formé est essoré et seché puis dissous dans 40 cm3 de chlorure de methylène. Après filtration, on ajoute au filtrat 250 cm3 d'hexane et l'on essore le produit blanc formé. Apres dissolution aans le minimum de ch1Orure de méthylène et addition progressive d'hexane. la dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone cristallise. Apres essorage et séchage, on obtient 3,j g de crl~taux blancs ayant un poin~ de fusion de : 191C.
12S386~
Ana1vse C~I ~`3n 6 Calc. C 74,68 H 6,06 0 19,25 Tr. 74,85 6,07 19,50 E~IPL~ 12 Préparatinn de la dipivalovloxv-1,8 (thénovl-2')-lO anthrone Après avoir préparé selon le même mode opératoire que celui décrit à
l'exemple 11 (b) le carbanion de la dipivaloyloxy-1,8 anthrone (5 g) on ajoute à 0C, 1,1 équivalent de chlorure de thénoyle. Le mélange est ensuite aglté
pendant 2 heures à la température ordinaire puis on y ajoute 5 cm3 d'acide acétique. La solution est slors concentrée sous pression reduite puis diluee par 200 cm3 de chlorure de méthylène et lavee à l'eau. La phase organique est décantee, sechee sur sulfate de magnesium, puis concentree et deposee sur une colonne de gel de sillce. Le produit attendu est elue au melange toluène-chlorure de méthylène (1:1) puis au chlorure de methylène. Après concentration des phases d'élution, le solide obtenu est dissous dans le minimum de toluène.
La phase toluènique est flltrée puis versée sur de l'hexane.
Après crlstallisation de la dipivaloyloxy-1,8 (thenoyl-2')-10 anthrone, on essore puis sèche. On obtient ainsi 1,5 g de cristaux jaune pale ayant un point de fusion de : 210C.
2~ Analyse : C29 H~8 6 S
Calc. C 69,03 H 5,59 0 19,03 S 6,35 Tr. 69,05 5,62 19,05 6,20 Preparation de la dipivalovloxv-1,8 butvrvl-10 anthrone a) Dihydroxv-1,8 but~-rvl-10 anthrone .~ _ .
A une suspension agitee, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, de 51 g (0,22 moles) de dihydroxy-1,8 anthrone dans 1,5 l de toluène, on ajoute en une fois 23,8 cm3 de pyridine puis en 15 mn, goutte à goutte, 27,4 cm3 de chlorure de butyryle. Le mélange est alors porté pendant 1 h à une température de 80-90C. On ajoute alors, à la température ordinaire~ la même quantite que precédemment de pyrldine et de chlorure de butyryle (soit au total 2,7 équivalents molaires pour la pyridine et 2,4 équivalents molaires pour le chlorure d'acide).
Le melange réactionnel est alors de nouveau porté à 8Q-90C pendant 1 heure. Après retour à la température ordinaire, le mélange est alors versé
sur 500 cm3 d'eau acidulee. On décante la phase organique puls lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis seciIe sur sul~ate de magnesium. On procede alors à la chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme eluant du toluène. Apres concentration des phases d'elution, on verse sur de l'hexane ce qui provoque la cristallisation de la dihydroxy-1,8 ~25386~
butyrvl-10 anthrone. Apres essorage puis secha~e, on obtient 20 g de cristaux jaunes ayant un point de fusion de : 13SC.
Analysc : cl8 H16 04 Calc.C 72,96 H 5,44 0 21,60 Tr. 72,75 5,48 21,38 b) Di~ivalovloxv-1,8 butvrvl-lO anthrone A une solution, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 5 g de dihydroxy-1,8 butyryl-lO anthrone obtenu ci-dessus dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,5 cm~ de pyridine puis 8,4 cm~ de chlorure de pivaloyle (4 equivalents molaires). Le melange reactionnel est alors porté
sous reflux du toluène pendant 15 h.
On filtre à la température ordinaire le chlorhydrate de pyridinium formé puis concentre le filtrat sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite dissous dans 400 cm3 de dichloromethane et la solution obtenue lavee à
l'eau acidulee puis à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. Après décantation de la phase organique on sèche sur sulfate de magnésium puis ~oncentre. Le produit est alors précipite par addition de l00 cm3 d'hexane.
Après essorage et dissolution dans le minimum de toluène chaud, la phase toluènique est rapidement filtree puis versee sur 100 cm3 d'hexane. Par refroidissement à 0C le produit precipite sous forme de cristaux jaune pâle.
On essore puis sèche et obtient 5 g de dipivaloyloxy-1,8 butyryl-lO anthrone ayant un point de fusion de : 120C.
Analyse :
Calc. C 72,39 H 6,94 0 20,67 Tr. 72,41 7,06 20,71 ~XEMPLE 14 - Préparation de la cyclohexylcarbonyl-lO diisobutyryloxy-1,8 anthrone Une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-lO
anthrone obtenueà l'exemple 9 (a) dans 50 cm3 d'anhydride isobutyrique, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte est portée à une température de 110 pendant trois heures.
L'excès d'anhydride isobutyrique et l'acide isobutyrique formé
au cours de la réaction sont éliminés par évaporation sous vide.
Le produit brut cristallise par refroidissement. Après solubili-sation dans le minimum de toluène, la solution est déposée sur une colonne de chromatographie gel de silice (éluant : toluène).
Après évaporation des dernières fractions, on obtient 4 g d'un produit que l'on solubilise dans le minimun de toluène. Après filtration le produit attendu est cristallisé par addition d'hexane.
Les cristaux sont essorés et séchés. Cn obtient 3,3 g de cyclo-~2~386~
hc~ uIrIn-n\l-I() cIii~ ut~r~Io~y-l~ antilroIlc sous forrnc~ de cristaux jau~ dr~ pOillt dc Lusion : ]2') C.
l.cs spectres infra rouge et l~l ~ M.N. correspondent à la structure attendue :
Analyse : C28 H32 6 Calc. C : 72,39 Il : 6,94 0 : 20,66 Tr. 72,41 6,97 20,55 EXEMPLE 15 - Préparation de la dibenzovloxy-1,8 propiony]-10 anthrone A une soluticn agitée à la température ordinaire et sous atmosphère inerte de 10 g de dihydroxy-1,8 propionyl-lO anthrone obtenueà
l'exemple 2 (a) et de 8,1 cm3 de chlorure de benzoyle (2 équivalents) on ajoute lentement 2 équivalents de triéthylamine.
Le mélange réactionnel devient très brun et l'on maintient l'agitation pendant encore deux heures. Le mélange est alors lavé deux fois à
lIeau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentree et déposée directement sur une colonne de gel de silice.
Celle-ci est éluée au toluène et ensuite au mélange toluène-chlorure de méthylène puis chlorure de méthylène-acétate d'éthyle.
Après évaporation du solvant d'élution, on isole dans les premières fractions 6 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone non transformée et dans les dernières fractions 7,5 g de dibenzoyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on recristallise dans le toluène. On obtient ainsi 5,1 g de cristaux beige tres clair de point de fusion : 160C.
Les spectres infra rouge et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse : C3l H22 6 Calc. C : 75,91H : 4,520 : 19,57 Tr. 75,70 4,54 19,37 l~
:~253~6~
E~rlE~ n~ o~lTIo~s PI~ CEUTI~I~E~ ~T cosl~rTIol!l~s E~EM~LE I - Com~rimL non 501uble de 0.5 ~
Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone .............. 0,lC0 g Lactose ...... ............................. 0,082 g Acide stearique ............................... 0,003 g Talc purifié .................................. 0,015 g Edulcorant QS
Colorant QS
Amidon de riz QS ............. ----.-....... 0,500 g Ce comprime est prepare par compressi~n directe a sec du melange des différents constituants.
EXEMPEE 2 - Comprimé non soluble de 0,& g Diacetoxy-1,~ propionyl-10 anthrone ........... 0,200 g Lactose ... ...... ......................... 0,200 g Gomme arabi~ue ~I 20 % d~n~ l'eau ............. n,oso g Paraffine liquide ............................. 0,004 g Talc purlfie .................................. 0,016 g Amidon QSP .................................... 0,800 g Ce comprime est obtenu en granulant par voie humide le melange de diac~toxy-1,8 propionyl-10 anthrone, d'amidon, de lactose et de gomme arabique a 20 % dans l'eau. On procede ensuite au séchage puis au tamisage desgranulés. Ces derniers sont ensuite mélangés avec de la paraffine et le talc.
L'ensemble est enfin comprimé. Dans cet exemple, on peut remplacer la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone par la diacetoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
EX~IPLE 3 - Granules en sachets de 3 g Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 0,15Q g Saccharose .................................... 2,220 g ~éthylcellulose ............................... 0,030 g Eau purifiée .................................. 0,600 g La pâte obtenue par mélange des quatre constituants est granulée par voie humide puis séchée.
Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
EXE~IPLE 4 - Capsules de 1 g contenant 0,5 g de comDosé actif Contenu de la capsule : suspension huileuse Dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone .............. 0,050 g Huile de foie de morue QSP ................... 0,500 g ~125386~
L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, glycérine, eau et conservateur. La suspension est introduite dans la capsule qui est ensuite scellée.
EXEMPLE 5 - Gélule contenant 0,3 g de poudre Composition de la poudre:
Dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone. 0,080 g Amidon de mais............................ 0,060 g Lactose QSP............................... 0,300 g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de dioxyde de titane et d'un conservateur.
Dans cet exemple, la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
EXEMPLE 6 - Suspension buvable en ampoules teintées de 10 ml Diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone.................................. 0,120 g Huile d'arachide QSP...................... 10 ml Cette ampoule doit être agitée avant d'être utilisée.
EXEMPLE 7 - Comprimé hypodermique de 32 mg Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone micro-nisée..................................... 0,005 g Chlorure de sodium........................ 0,027 g Le mélange est granulé au moyen d'une solution acétonique de Polyéthylène glycol 4000 puis l'on sèche et comprime. Le comprimé est mélangé extemporanément à 3 ml d'eau pour préparation injectable.
Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-lO
anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-,i -~, ~L2538~
10 anthrone ou la diacétoxy-1,8 cyclopentyl-carbonyl-10 anthrone ou encore par la diacétoxy-1,8 cyclohexyl-carbonyl-10 anthrone.
EXEMPLE 8 - Suspension huileuse injectable par voie intra-musculaire en ampoules de 1 ml Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone................................. 0,0001 g Huile de foie de morue QSP............... 1 ml Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone ou la dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.
EXEMPLE 9 - Onguent hydrophobe Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone......... ..1,00 g Vaseline ................................ .49,00 g Cérésine............ ........................ 15,00 g Huile de vaseline .......................... ...... .35,00 g Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone psut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
EXEMPLE 10 - Onguent Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 5,00 g Eucerin anhydre (mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinées à
base d'hydrocarbures) vendue par la Société
BDF........................................ .60,00 g Cire microcristalline...................... .15,00 g Huile de vaseline QSP ..................... 100,00 g Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
* (marque de commerce) ,;
125386~
- 20a -EXEMPLE ll - Emulsion non ionique pour une application topique Diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone....... 0,70 g Eucérine anhydre............................ 70,00 g Huile de vaseline .......................... 10,00 g Conservateur QS
Eau déminéralisée stérile QSP.............. 100,00 g Pour une bonne conservation, cette émulsion devra être stockée à l'abri de la chaleur.
Dans cette émulsion, la diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
EXEMPLE 12 - Emulsion non ionique Diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone................................... 1,00 g Arlacel 481 (ester d'acide gras, non saturé, de glycérol et de sorbitan) de la Sté ATLAS.................................. 15,00 g Huile de vaseline ......................... 65,00 g Conservateurs QS
Eau QSP.................................... 100,00 g RXEMPLE 13 - Gel anhydre Di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone 1,50 g Aerosil 200 (silice) de la Sté DEGUSSA....... 7,00 g Myristate d'isopropyle QSP................. 100,00 g Dans cet exemple, la di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 cyclopentyl carbonyl-10 anthrone.
* (marque de commerce) ~L~538SC~
- 20b -EXEMPLE 14 - Lait en 2 parties a émulsionner extemporanément lère partie :
Diacetoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.... ............................. 2,00 g Miglyol 812 (triglycérides des acides caprique/caprylique) de la Sté DYNAMIT NOBEL.................... qsp 20,00 g 2ième partie:
Tween 80 (mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné
* (marque de commerce) ~' ~,~
i2~386~
. ., ~ ~0 molcs d'oxyde d'ethyl~ne) de la Ste .~TL~^~S ... 10,00 g Conservateurs QS
Eau deminéralisée stérile QSP ....................... 80,00 g La premiere partie est agitée en vue de mettre le compose actif en suspension puis on mélange les deux parties avant d'appliquer le lait.
EX~IPLE 15 - Stick Di-isobutyryloxy-1,8 isobutvr~l-10 anthrone.......... 5,CC 8 Beurre de cacao ..................................... 12,50 g Cire d'ozokérite ..,................................. 18,50 g Paraffine blanche raffinée .......................... 6,25 g Huile de vaseline ................................... 12,75 g Myristate d'isopropyle QSP .......................... lC0,00 g Dans cet exemple, la di-isobutvrvloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diac~toxy-1,8 propionyl-10 antl~rone.
~XEMPLE 16 - ComDosition capillaire anti-chtlte et anti-pelliculaire Dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone ................. 0,50 g Acide salicylique ..................................... 0,10 g Salicylate de benzyle ........................... qsp 100,00 g Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant 1/4 d'heure après quoi on procède à un shampooing conventionnel.
EXEMPLE 17 - Com~osition capillaire anti-chute et anti-~elliculaire Dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone .............. 0,50 g Chlorure stanneux ..................................... 0,30 g Myristate d'lsopropyle .......................... qsp 100,00 g Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant 1/4 d'heure après quoi on procède à un shampooing conventionnel.
EXEMPLE 18 - Co~position anti-acnéiaue sous forme de crème Lanolate de magnésium ................................. 3,40 g Alcool de lanoline ................................... 2,80 g Perhydrosqualène .................................... 20,00 g Myristate d'isopropyle ............................... 5,00 g Huile de sésame vierge .............................. 10,00 g Huile de vaseline .................................... 8,80 g Acide salicylique .................................... 1,00 g Parahydroxybenzoate de méthyle ....................... 0,30 g Dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone ................ 1,00 g Eau démineralisée stérile ...................... qsp 100,00 g
Claims (53)
1. Procédé pour la préparation de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle et pentadécyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone - soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone que l'on traite en-suite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carba-nion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle et pentadécyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone - soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone que l'on traite en-suite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carba-nion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 éguivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente; ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents - soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone que l'on traite en-suite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carba-nion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 éguivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente; ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents - soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone que l'on traite en-suite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carba-nion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
4. Procédé pour la préparation de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; au moins l'un des radicaux X, Y ou Z représentant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante, que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour obtenir ensuite les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; au moins l'un des radicaux X, Y ou Z représentant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obte-nir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante, que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente;
pour obtenir ensuite les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
5. Procédé pour la préparation de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de l à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur de la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente et comporte un proton end .alpha. du carbonyle, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents, pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de l à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur de la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente et comporte un proton end .alpha. du carbonyle, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone correspondante que l'on traite ensuite à l'aide d'un anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents, pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que dans la première étape, on utilise comme base de la pyridine en un excès de 1,8 à 3,2 équivalents par rapport à
la dihydroxy-1,8 anthrone.
en ce que dans la première étape, on utilise comme base de la pyridine en un excès de 1,8 à 3,2 équivalents par rapport à
la dihydroxy-1,8 anthrone.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que la première étape de la réaction est conduite une température d'environ 80-90°C pendant 30 minutes à 2 heures.
en ce que la première étape de la réaction est conduite une température d'environ 80-90°C pendant 30 minutes à 2 heures.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que la deuxième étape de la réaction est conduite à
une température comprise entre 100 et 150°C ou à la tempéra-ture d'ébullition du solvant organique employé pendant 1 à 5 heures.
en ce que la deuxième étape de la réaction est conduite à
une température comprise entre 100 et 150°C ou à la tempéra-ture d'ébullition du solvant organique employé pendant 1 à 5 heures.
9. Procédé pour la préparation de diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
(I) dans laquelle:
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, un excès d'anhydride d'acide de formule:
(R2CO)2O
dans laquelle R2 a la signification précédente, ou d'un chlorure d'acide de formule:
R2COCl dans laquelle R2 a la signification précédente, pour obtenir la diacyloxy-1,8 anthrone correspondante que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule:
R1COCl dans laquelle R1 a la signification précédente, pour enfin obtenir les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones cherchées que l'on isole.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que le symbole R2 de l'anhydrique d'acide de formule (R2CO)2O ou du chlorure d'acide de formule R2COCl a la signification mentionnée à la revendication 9 et est forte-ment encombre d'un point de vue stérique et ne comporte pas de proton en .alpha. du carbonyle.
en ce que le symbole R2 de l'anhydrique d'acide de formule (R2CO)2O ou du chlorure d'acide de formule R2COCl a la signification mentionnée à la revendication 9 et est forte-ment encombre d'un point de vue stérique et ne comporte pas de proton en .alpha. du carbonyle.
11. Procédé selon la revendication 9, caracté-risé en ce que dans la deuxième étape, la formation du carbanion est réalisée en présence d'hydrure de sodium dans le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une température com-prise entre -70° et 25°C.
12. Procédé selon la revendication 11, caracté-risé en ce que dans la deuxième étape, la formation du carbanion est réalisée en présence d'hydrure de sodium dans le toluène ou le tétrahydrofuranne, à la température de 0°C.
13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que dans la deuxième étape, la réaction du carbanion avec le chlorure d'acide est conduite à une température comprise entre 0° et 30°C.
en ce que dans la deuxième étape, la réaction du carbanion avec le chlorure d'acide est conduite à une température comprise entre 0° et 30°C.
14. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide isobutyrique dans un solvant organique en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone que l'on traite à l'aide d'un chlorure de l'acide acétique ou bien à l'aide d'un anhydrique acétique, seul ou en mélange dans un solvant organique, ledit chlorure d'acide ou anhydride étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride acétique ou d'un chlorure de l'acide acétique pour obtenir la diacétoxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide isobutyrique;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide isobutyrique dans un solvant organique en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone que l'on traite à l'aide d'un chlorure de l'acide acétique ou bien à l'aide d'un anhydrique acétique, seul ou en mélange dans un solvant organique, ledit chlorure d'acide ou anhydride étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride acétique ou d'un chlorure de l'acide acétique pour obtenir la diacétoxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide isobutyrique;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
15. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide isobutyrique, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhydride isobutyrique seul ou en mélange dans un solvantorganique,ou bien à l'aide du chlorure de l'acide isobutyrique,ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 éguivalents;
- soit un excès de l'anhydride isobutyrique ou du chlorure de l'acide isobutyrique pour obtenir la di-isobutyryloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organi-que ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide isobutyrique;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide isobutyrique, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhydride isobutyrique seul ou en mélange dans un solvantorganique,ou bien à l'aide du chlorure de l'acide isobutyrique,ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 éguivalents;
- soit un excès de l'anhydride isobutyrique ou du chlorure de l'acide isobutyrique pour obtenir la di-isobutyryloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organi-que ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide isobutyrique;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
16. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que pour la préparation de dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone, l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide pivaloîque, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhy-dride pivaloîque, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide du chlorure de l'acide pivaloîque, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride pivaloîque ou d'un chlorure d'acide pivaloîque pour obtenir la dipivaloyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide pivaloîque;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
- soit de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide pivaloîque, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhy-dride pivaloîque, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide du chlorure de l'acide pivaloîque, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès d'anhydride pivaloîque ou d'un chlorure d'acide pivaloîque pour obtenir la dipivaloyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide pivaloîque;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
17. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide isopentanoîque pour obtenir la dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à
l'aide de l'anhydride isopentanoîque, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure de l'acide isopentanoîque, ledit anhy-dride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès de l'anhydride isopentanoîque ou d'un chlorure de l'acide isopentanoîque pour obtenir la di-isopentanoyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure de l'acide isopenta-noîque;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
- soit de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide isopentanoîque pour obtenir la dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à
l'aide de l'anhydride isopentanoîque, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à l'aide d'un chlorure de l'acide isopentanoîque, ledit anhy-dride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès de l'anhydride isopentanoîque ou d'un chlorure de l'acide isopentanoîque pour obtenir la di-isopentanoyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir un chlorure de l'acide isopenta-noîque;
pour enfin obtenir le composé cherché que l'on isole.
18. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone:
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhydride cyclohexane carboxylique, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à
l'aide d'un chlorure de l'acide cyclohexane carboxyli-que, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès de l'anhydride de l'acide cyclohexane carboxylique ou du chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique, pour obtenir la dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique;
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
- soit de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique, dans un solvant organique et en présence d'une base, pour obtenir la dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide de l'anhydride cyclohexane carboxylique, seul ou en mélange dans un solvant organique, ou bien à
l'aide d'un chlorure de l'acide cyclohexane carboxyli-que, ledit anhydride ou chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents;
- soit un excès de l'anhydride de l'acide cyclohexane carboxylique ou du chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique, pour obtenir la dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par un équivalent d'une base forte, dans un solvant organique ou un éther, pour obtenir un carbanion sur lequel on fait réagir le chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique;
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
19. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone, caractérisé
en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équvalents de chlorure d'acétyle dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équvalents de chlorure d'acétyle dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
20. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de propionyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
21. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de propionyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride propionique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
22. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de propionyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride isobutyrique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
23. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure d'isobutyryle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride propionique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
24. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure d'isopentanoyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone que l'on traite en-suite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
25. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone, caractérise en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de propionyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on traite ensuite par le chlorure de pivaloyle en excès d'au moins 4 équiva-lents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
26. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure d'isopentanoyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone que l'on traite en-suite à l'aide d'anhydride propionique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
27. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide cyclopentane carboxylique, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 cyclo-pentylcarbonyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
28. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de diacétoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 an-throne, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihy-droxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 cyclo-hexyl carbonyl-10 anthrone que l'on traite ensuite à l'aide d'anhydride acétique en excès d'au moins 5 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
29. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone, carac-térisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone de 1,5 à 3 équivalents de chlorure de butyryle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dihydroxy-1,8 butyryl-10 anthrone que l'on traite ensuite par du chlorure de pivaloyle en excès d'au moins 4 équivalents pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
30. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation de dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone un excès de chlorure de pivaloyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dipivaloyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne puis par du chlorure de benzoyle, pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
31. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation de dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone un excès de chlorure de pivaloyle, dans du toluène et en présence de pyridine, pour obtenir la dipivaloyloxy-1,8 anthrone que l'on traite ensuite par de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne, puis par du chlorure de thénoyle, pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
32. Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, répondant à
la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
33. Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents représentent un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle; isopropyle, butyle, isobutyle tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle et pentadécyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou- 3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radi-cal aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents représentent un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle; isopropyle, butyle, isobutyle tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle et pentadécyle, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou- 3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radi-cal aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
34. Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical hydroxyle.
35. Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones répondant à
la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; au moins l'un des radicaux X, Y ou Z représentant un atome d'hydrogène.
la formule générale (I):
(I) caractérisées en ce que R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou-3, un radical pyridyl-3 ou-4, un radical thiényl-2 ou un radical aromati-que de formule (II):
(II) dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; au moins l'un des radicaux X, Y ou Z représentant un atome d'hydrogène.
36. Diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
37. Di-isobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
38. Dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone.
39. Di-isopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 an-throne.
40. Dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.
41. Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone.
42. Diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
43. Dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
44. Di-isobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
45. Dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
46. Diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
47. Dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
48. Dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
49. Diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 an-throne.
50. Diacétoxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 an-throne.
51. Dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone.
52. Dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone.
53. Dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone.
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