LU85726A1

LU85726A1 - Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Info

Publication number: LU85726A1
Application number: LU85726A
Authority: LU
Inventors: Braham Shroot; Jean Maignan; Serge Restle
Original assignee: Cird
Priority date: 1985-01-10
Filing date: 1985-01-10
Publication date: 1986-08-04
Also published as: JPS61246136A; GB2170802B; GB8600575D0; US4810694A; DK170399B1; NL191611B; IT1191986B; IT8667016A0; DK9086A; DE3600561A1; DK9086D0; NL8600040A; JP2612437B2; FR2575747B1; NL191611C; GB2170802A; BE904016A; SE8600086D0; FR2575747A1; DE3600561C2

Description

φ~· ν , Ί^ΓΕΰΤΈ" 6^”® öE ™ :30^ du I Cm.janvier* 19&.5 |ρΒ Monsieur le Ministre ,,,. , 1¾¾¾ de l'Économie et des Classes Movennes

Titre delivre :..................................... „ , . _ .... „ ‘

Service ae 1ε Propriété mteuectuelle

” LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête f&SSBl JL®......arGupe......d.U.n.t..énê'i:......é.eon.Qnu...c.u.e.....ce., cro it... franpa./ s i. Centre............. ’'|pp

....Internat, i ona..L de £.e ehe r.c.hs a D.arr-st c ! o ç i c u es... 1 C.. 1..R.. .0. )..r S ©nhiajLR

n _JjisJijÄoJ._is^t......065M....Valbo.D.nj»..*......France, re.prfer“g.....par ?>attire t \.airiß)r ....nUKAVj..KA.,......aypçat-evoue.r.....aa..i..ss.ant......en.. sa...eusi ir e ce rsacet-c ï-r e,—-R \ * dépose(nt) ee v— janvier* ^i x^neuf .nervt iR9 v~>c i ne ® à.......J ...,rr.. heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l'obtention d’un brevet d'invention concernant :

"bouveaux car i ve? r. 00ht a l ârv i cuas eu henz-on©»hap-r,è-F.-e,—l&ur W

4veocédé....de préparât i on. et composit i ons... méc.î.cantent.eus.e --^t.......................

...c.o stnét i que .. ! es contenant".................................................. ..........................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de Par i s........................................... le i&av.i..e.r.....1QÎS·· S. la description en langue___________fr.er.:.Çô J se................... de l'invention en deux exemplaires; 4.........././.............planches de dessin, en deux exemplaires: - S. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg,

le .........î-0.......Î.anvie.r...-l9tS·..................................................................................................... - ..................................—......-J

m w

déclarent) en assumant la responsabilité de cette déclaration que L'es) inventeur(s) est (sont) ; R

Mors leur Se-." 9e RES-Tt-Ë .,...-140-, rue - An at-o-J® -frônee 9 S &0 0··- A u Irt-ay- © .-S.O.U5. B..o.î.sZ3iobsieur. vean....I.'Ai QAAN, S...... rue. H.aî év.y.,.. 94--90 Ir-e.Tihl.eyv ’’ . les.....Gonesse i......Mon s leur......Sc.ahani-..£riRÔS.I,.¥1.1.! a. 2L·.....H am.e.a.ux.....de.....Y.a.I.„;LLL·; ...Er sauet..,.......C.h.eiK.i..n.....d.e.....Va J......£.as.au.e.t.,.....0.6.0.00.....Ani-irvee-y......t.ous--t-poi-s-en......Fràn< revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande® de ., A ·.

(6) ............................11..........................................................déposée(s) en (7).............44...................................................................................................--)¾ le ........................................................................................................................................................................................................................................................... (8) ‘ ..................................................................................................................................................................................................................*............................................-.......

au nom de..........././...................................................................................................................................................................................................................... (9) ; , | élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg................................¾ ...lia.,......ho.u.J avand.....Joseph.......U......................................................................................................................................................'......- (18) t; sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les .

> . annsxes susmentionnées, — svec sjonmeirient oc cette délivreriez s ...........£t.< ....... - -015.(11) ;

Le ....roaj^ât^irfr.................................../ .....................

[Il UA'**' U. Procès-verbal de Dépôt j La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du :

J J

/i \\ Pr. le Ministre à 11 00 heures /f / J de l’Économielet ces Classes Moyennes, j 2.5023

Μ Ε Μ 0.-1.R Ε DESCRIPTIF

déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D' INVENTION

au Grand-Duché de LUXEMBOURG

au nom de: Centre International de Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) pour: "Nouveaux dérivés naphtaIéniques du benzonorbornène, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétiques les contenant" /f// NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES DU BENZONORBORNENE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET i COSMETIQUE LES CONTENANT.

L’invention concerne de nouveaux composés chimiques 5 constitués par des benzonorbornènes substitués sur un des atomes de carbone du cycle benzénique, ainsi que, d'une part, le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux a composés et, d'autre part, l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions cosmétiques ou dans des prépa-; 10 tions pharmaceutiques pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique . ---------------------------- 15 -------------------------------------------------------------

Ln outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.

ï L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa 20 forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA, volume 34, pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l’acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après 25 par l'expression générique "action rétinoïque". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinoïque, toais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pou-c vait, pour certains composés, être multiplié par un fac- « 30 teur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED.

CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15) ; ainsi, les demandes de brevet français * 2 422 620 et 2 529 458 décrivent de nouveaux dérivés 35 du stilbène et du méthylstyryl-naphtalène comportant, // 2 sur le noyau où est greffée une chaîne substitutive insatu-rée, un certain nombre de groupes méthyle, car il ressortait des études effectuées que la multiplication des groupes méthyle semblait améliorer l'effet thérapeutique (voir la publi-'n- 5 cation "EUR. J. MED. CHEM, précitée).

Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus (voir à cet égard J. ORG. CHEM., 32, pages 893-901 (1967) et J. AM. CHEM. SOC., 87:21, pages 4794-4804,(1965) } > mais jamais il n'avait été mis 10 en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action rétinoïque. Il a ensuite été indiqué que certains dérivés du norbornène avaient une activité rétinoïque (voir à cet égard la publication J. MED. CHEM.

1980, 23, pages 1013-1022 et 1981, 24, pages 1214-1223).

15 Cependant, dans la recherche de l'amélioration de l'efficacité thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonorbornène. Or, il s'est avéré, selon l'invention, que, de façon surprenante, * 20 certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action rétinoïque particulièrement intéressante. De plus, par rapport aux rétinoïdes classiques ou aux dérivés du norbornène décrits, les composés selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à 25 l'oxygène.

L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule (I) : Λ \ ’f'i'tf" » : f/Yyw..

35 f f *3 " ", a/ 3 formule dans laquelle : - R et R^ représentent, indépendamment l’un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C..-C ,

- I O

un radical alcoxy C^-Cg, un radical acyloxy C^Cg ou un radical hydroxy ; 5 - R, R' et R" représentent,·indépendamment l'un de l'autre, soit l'une des significations ci-dessus données pour R^, Rg et R^, soit un atome d'halogène--------------- ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire ; - A représente H, OH, un radical alkyle C^-Cg, un radical al- , 10 coxy C^-Cg, un groupement C^ORg, dans lequel Rg représente un atome d'hydro gène ou un radical alkyle C^-Cg, un groupement CORg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy C.j-Cg, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino, alkyle C-j-Cg, ou encore un radical hydroxyle ; 15 et les sels correspondants.

Lorsque A représente un groupement CORg et que Rg représente un radical alcoxy C^-Cg, on préfère que Rg soit un radical OR^, R^ étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle ou 20 par un radical alkyle C^-C^ substitué par un ou plusieurs hydroxyle et, notamment, l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du dihydroxypropyle, comme le dihydroxy-2,3 propyle et le (dihydroxy-1,3)propyle-2.

Lorsque A est un groupement COR^ et que Rg est 25 un aryloxy ,-------------------le radical aryle de Rg peut avantageusement correspondre à la formule (II) : 30 ^ (II) R9 formule dans laquelle Rg et R^ représentent, indépendamment

M

35 y

A

l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe carboxyle p ou un groupe trifluorométhyle.

Lorsque A est un groupement CORg et que Rg est un _ 5 benzyloxy ,---------------------le radical benzyle de R^ peut avantageusement correspondre à la formule (III) : 10 2 ^ (III, R9 15 Γ· formule dans laquelle R0 et Rn ont les mêmes significations o y que dans la formule (II).

^ Lorsque A est un groupement CORg, et que Rg est un 20 reste de sucre, COR^ provient avantageusement d’un ester de glucose, d’un ester de mannitol ou d’un ester de pentaérythritol.

Lorsque A est un groupement COR^ et que Rg représente un amino de formule NR R , R et R^ peuvent avantageusement représenter, indépendamment l'un de l’autre, un atome 25 d'hydrogène, un radical alkyle C^-Cg, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle^ ou encore peuvent former un hétérocycle substitué ou non, l’un des deux radicaux ou Rn pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (II) ou un radical benzyle de formule (III), formules 30 dans lesquelles Rg et Rg ont les significations indiquées ci-dessus. Enfin, NR^R^ peut correspondre à la fonction amine d'un amino-acide ou encore à la fonction amine d'une glucosamine.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des v nouveaux composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une 35 première étape, on prépare, de façon connue, le composé de formule (IV) : //

V

: , OCX, où R , R_ et R. ont les significations précédemment indiquées ; Ί 3 h que, dans une deuxième étape, on prépare le bromo-2 benzo-10 norbornène en traitant le composé de formule (IV) par la N-bromosuccinimide dans un mélange eau/acide sulfurique, pour obtenir le bromo-2 benzonorbornène de formule (V) :

' ¢0C

5 20 les significations des radicaux R^, R^ et R^ étant celles qui ont été données précédemment ; que l'on prépare ensuite 1'organomagnésien du composé de formule (V) et que l'on fait agir, sur 1'organomagnésien ainsi obtenu, du chlorure de 25 zinc pour obtenir 1’organozincique correspondant ; que, dans une troisième étape, on prépare, de façon connue, un composé de formule (VI) : 30 R» R* 35 où A, R, R' et R" ont les significations indiquées précédem- // 6

T

ment ; et que, dans une quatrième étape, on couple l'organozincique, obtenu à la deuxième étape, avec le composé de formule (VI) en présence „ d’un catalyseur au palladium ou au nickel pour obtenir le composé de formule (I).

5 II est précisé que la synthèse des composés de formule (IV), qui constitue la première étape du procédé de préparation selon l'invention, a déjà été décrite, pour le cas où R-pR-^R^H, dans la demande de brevet luxembourgeois numéro 85531 déposée le 5 septembre 1984, et pour le cas où R^, R^, R^ sont différents de l'hydrogène, dans la demande de brevet 1° luxembourgeois n° 85.700.

Il est précisé également que la première réaction effectuée dans la deuxième étape du procédé ci-dessus défini est une synthèse surprenante .

Selon l'invention, on a constaté que les composés 15 de formule (I) ont une action rétinoîque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou 20 immuno-allergiques, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les 25 ichtyoses et les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont égale-30 ment actifs pour certaines affections rhumatismales, ,· notamment le rhumatisme psoriasique. Ils trouvent aussi une ap plication dans le traitement de l'atopie , qu'elle soit cutanée ou respiratoire. En conséquence, l'invention porte également sur des compositions médicamenteuses contenant les 35 composés de formule (I).

/7/ » 7

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti-5 quement acceptable, au moins un composé de formule (I) ' et/ou ses sels correspondants.

On observe une bonne activité des composés de formule (I) sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser notamment des concentrations en composé(s) 10 actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est, bien « entendu, possible d’utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises 15 entre 0,01 et 1% en poids.

Lorsque les composés selon l’invention sont uti lises par administration topique, ils se présentent avantageusement sous la forme d’onguents, de pommades, de teintures, w- de crèmes, d'émulsions, de solutions, de lotions, de * 20 sprays, de gels, de suspensions, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l’invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut avantageusement utiliser des solu-25 tions à environ 0,001% - 0,3% en poids de substance(s) active(s), ou des crèmes à environ 0,002%-0,5% de substance ( s ) active(s).

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les corn-30 posés de formule (I) à raison d’environ 2 (*g jusqu’à 2 mg par jour et par kg'de poids corporel ; une posolo-~ gie excessive peut se manifester sous la forme d’une ç. hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et v pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant 35 un contrôle biologique de la fonction hépatique. La » 8 dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, ?ss 5 les poudres, les granulés, les émulsions ; un mode - d'administration préféré consiste à utiliser des gélules con tenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active(s).

Les composés de formule (I) peuvent également être * administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou 10 de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre avantageusement les composés de formule (I) à raison d'environ 2 f*g jusqu’à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; en général, l'administration parentérale s'effectue à raison de 15 0,01 mg à 1 mg de substance(s) active(s) par ml.

0 Le support pharmaceutiquement acceptable peut, selon les for- " 20 nies utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des 25 supports pulvérulents ; les solutions ou suspensions peuvent contenir des diluants, des solxants, des épaississants.

Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions médicamenteuses selon l'invention agissent 30 en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés ré-ï duisent la taille des glandes sébacées et inhibent par tiellement la sécrétion de sébum.

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Les composés de formule (I) selon l’invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capil-? laire et, notamment, pour l'acné, pour la repousse des che- 5 veux, pour lutter contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour la protection contre les effets néfastes du soleil ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches.

La présente invention vise donc également une com-10 position cosmétique contenant, dans un support cosmétique-ment acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.

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La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005% et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1% en ** poids par rapport au poids total de la composition.

- 5 Les compositions selon l'invention peuvent con tenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques, tels que la 10 S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ; des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine ou les tétracyclines ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) Ί5 et ses dérivés, le Diazoxyde et le Phénytoïn ; des agents anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ^-carotène ; des agents u anti-psoriasiques, tels que l'anthraline et ses dérivés, " les acides eicosatétraynoîque 5,8,11, IA et -triynoïque 20 5,8,11 .

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs 25 de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que 1'o(-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven-tion, on va en décrire maintenant, plusieurs exemples de réalisation.

V

11

Dans les exemples A et B qui suivent, on a donné le détail de la préparation de deux composés de formule (V).

EXEMPLE A

Préparation du bromo-2 benzonorbornène (composé de formule 5 (V) dans lequel = H) A un mélange de 5 g de benzonorbornène agité dans 3 3 10 cm d'eau et 10 cm d'acide sulfurique et porté à une température comprise entre 50°C et 55°C, on ajoute, par petites fractions, en environ deux heures, 10 g de N-bromo 10 succinimide. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie en phase vapeur. Lorsque le benzonorbornène est totalement transformé, le mélange réactionnel est extrait, à la température ordinaire, au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium jusqu'à pH 15 neutre des eaux de lavage, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 7 g de bromo-2 benzonorbornène brut, qui est purifié par distillation sous pression réduite. On obtient, après distillation, 4 g de produit pur.

Ce produit est un liquide jaune clair, dont le point d'ébul- 20 lition est de 70-75°C sous une pression d'environ 2,65.10“·* bar · Son spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure bromo-2 benzonorbornène.

EXEMPLE B

Préparation du bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène (composé de 25 formule (V) dans lequel R„ = R, = H et R„ = ) -1-h-2-2—b—

De la même façon qu'à l'exemple A, on traite 8 g d'éthyl-2 benzonorbornène dans un mélange de 40 cm3 d'eau et 40 cm3 d'acide sulfurique par 15 g de N-bromosuccinimide, à une température comprise entre 50°C et 55°C.

30 Lorsque tout le produit de départ est transformé, après extraction du milieu réactionnel, la phase organique est lavée au bicarbonate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 8 g d'un produit brut, qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de 35 silice. Après évaporation des phases d'élution, on obtient

/?J

12 A g de bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène. C’est un liquide dont la pureté et la structure sont vérifiées par chroma- tographie en phase vapeur et par le spectre H de résonance magnétique nucléaire.

5 EXEMPLE 1

Préparation du|^ (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2^| -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2

On prépare une solution de 4 g de bromo-2 benzo- * > 3 norbornène (0,018 mole) dans 40 cm de tétrahydrofuranne 10 anhydre (T.H.F.). A cette solution agitée sous atmosphère d'argon, on ajoute, à la température ordinaire, un cristal d'iode et 0,650 g de magnésium (0,027 mole). La formation de 1'organomagnésien est amorcée en chauffant localement le mélange réactionnel. Ensuite, ce dernier est porté au 15 reflux du T.H.F.

La transformation du bromo-2 benzonorbornène est suivie en chromatographie en phase vapeur Après deux heures de chauffage, la totalité du bromo-2 benzonorbornène est ^ transformée en magnésien correspondant.

20 A la température ordinaire, on ajoute alors 2,45 g de chlorure de zinc anhydre (0,018 mole). La réaction est exothermique. La température s'élève jusqu'à 50°C et un précipité blanc-gris se forme. On maintient l'agitation pendant une heure.

25 Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C, température à laquelle on ajoute directement 2,40 g de bromo-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (0,009 mole) et 100 mg d'un catalyseur au chlorure de nickel et diphénylphosphono-éthane. Le milieu réactionnel est dilué en introduisant 40 cm^ de T.H.F.

30 supplémentaire, et abandonné pendant une nuit sous agitation.

Le mélange est alors hydrolysé, puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de ; magnésium et concentrées. Le produit attendu brut est 35 cristallisé dans 1’acétonitrile. On obtient ainsi 2 g de 13 £(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2'1| -6 naphtalène carboxy-late de méthyle-2. Le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue. C'est un solide blanc,dont le point de fusion est de 107°C.

5 EXEMPLE 2

Préparation de l'£(éthyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2j -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2

Les conditions opératoires utilisées sont les mêmes que celles de l’exemple 1.

’ 10 Le bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène (3,7 g ; 0,015 mole) est traité par 0,6 g de magnésium. L'organomagnésien est alors transformé en zincique correspondant par ajout de 2,5 g de chlorure de zinc anhydre. Lorsque l’échange est total, on ajoute alors 2,4 g de bromo-6 naphtalène carboxylate 15 de methyle-2 (0,009 mole), ainsi que 0,10 g de catalyseur au chlorure de nickel et diphénylphosphonoéthane.

~ A la fin de la réaction, le mélange est hydrolysé, puis extrait plusieurs fois à l'acétate d’éthyle. La phase à» f ^ organique est lavee jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, 20 séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le produit brut obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile.

On obtient 1,8 g d’£(éthyl-3 méthano-5,8 tétra-hydro-5,6,7,8)-2j-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 116—117°C.

25 La structure attendue est confirmée par un spectre H

de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 3

Préparation de 1'acide^(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-0 -6 naphtalène carboxylique-2 30 On prépare une suspension de 1 g d'ester préparé 3 3 suivant l'exemple 1 dans 25 cm d'éthanol et 25 cm de potasse 6N. Cette suspension agitée est portée à une température comprise entre 50 et 60°C. Au bout de trois heures, on - obtient une solution homogène. A ce stade, on vérifie par 35 chromatographie sur couche mince que tout le produit de 14 départ est transformé. Le mélange réactionnel est alors ver- sé dans 250. cm d'eau et acidifié par ajout d'acide chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite sous forme d'un solide blanc. Il est essoré, séché et analysé. On 5 obtient 0,9 g d'acide £ (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2^J-6 naphtalène carboxylique-2. Ce sont des cristaux blancs ayant un point de fusion de 261°C.

Le spectre de masse m/e = 314 et les spectres 113/ H et C de résonance magnétique nucléaire sont en accord 10 avec la structure.

EXEMPLE 4

Préparation de 1'acide(éthyl-3 méthano-5,8 tétrahy-dro-5,6,7,8)-2j -6 naphtalène carboxylique-2

De la même façon qu'à l'exemple 3, on traite 1 g 15 d'£(éthyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2^J-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 préparé suivant l'exemple 2 par un excès de potasse. Lorsque tout l'ester est transformé s Λ en son sel de potassium, le mélange est dilué par 200 cm * d'eau et acidifié jusqu'à pH2£.1,5.

20 L'acide attendu précipite ; il est essoré et séché.

On obtient 0,85 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 258°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire ( H-250 Mhz) confirme la structure attendue.

L'analyse élémentaire du produit obtenu donne les 25 résultats suivants : C H 0

Calculé pour C,,H 0 84,17 6,47 9,34 30 _ ^ d_____

Trouvé 84,21 6,49 9,29 /fj 15 EXEMPLE 5

Préparation du N-éthyl £(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8)-2|-6 naphtalène carboxamide-2 ^ A une suspension de 3,7 g (0,012 mole) d'acide décrit ^ 3 , 5 dans l'exemple 3 dans environ 75 cm de diéthyloxyde anhydre, C Λ 3 on ajoute, goutte à goutte, 2,5 cm de dicyclohexylamine.

L'acide passe en solution et, après 10 mn, on voit apparaître un précipité blanc, qui est filtré, lavé à l'éther et séché.

On dissout, sous azote, 5 g (0,01 mole) de ce sel 3 10 dans environ 75 cm de dichlorométhane anhydre et on ajoute, 3 goutte à goutte, 0,75 cm de chlorure de thionyle en solution dans 2 cm de dichlorométhane. Après vérification de la transformation totale de l'acide en chlorure correspondant, on verse cette solution sur 25 cm d'éthylamine aqueuse (40 %).

15 Après 30 mn, la phase organique est décantée, lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère 2,6 g du produit attendu. On recristallise dans l'acétoni-trile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire ( H-250 20 Mhz) correspond à la structure attendue.

Le point de fusion est égal à 149-150°C.

L'analyse élémentaire du produit obtenu donne les résultats suivants : 25 C H N ~~0

Calculé pour C^H^NO 84,42 6,78 4,10 4,68

Trouvé 84,28 6,78 4,02 4,90 ’ 30 ____ EXEMPLE 6

On prépare la composition suivante : 35 A/ 16 - Composé de l’exemple 3...................... 0,010 g - Glycérine................................... 0,200 g - Saccharose.................................. 0,050 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire 5 moyen : 400)................................ 0,050 g - Eau purifiée ... qsp.......................... 0,400 g

On obtient ainsi une suspension que l’on conditionne dans une capsule de 0,4 g composée de gélatine, de glycérine, de dioxyde de titane et d'eau. Cette préparation est adminis-10 trée deux fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai de 1 à 3 mois suivant le cas de lichen-plan traité.

15 \ 20 \ 25 \ 35 ή/ 30 \ 17 EXEMPLE 7

On- prépare la composition suivante : ^ - Composé de l'exemple 3..................... 0,002 g j._. - Amidon..................................... 0,113 g 5 - Phosphate bicalcique....................... 0,020 g - Silice..................................... 0,020 g - Lactose.................................... 0,030 g - Talc....................................... 0,010 g - Stéarate de magnésium...................... 0,005 g ’ 10 On obtient ainsi un comprimé de 0,2 g. Ce comprimé est à prendre deux fois par jour pour le traitement du psoriasis --- et on constate une amélioration significa tive au bout de trois mois.

EXEMPLE 8 15 On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 5..................... 0,002 g - Glycérine.................................. 0,500 g - Sorbitol (à 70 %).......................... 0,500 g - Saccharinate de sodium..................... 0,010 g 20 - Parahydroxybenzoate de méthyle............. 0,040 g - Arôme.................................qs - Eau purifiée. ..qsp......................... 5,000 ml

On obtient ainsi une suspension buvable que l'on conditionne en ampoules de 5 ml. Cette suspension buvable 25 est utilisée pour le traitement des kératodermies palmo-plantaires en une à trois ingestions par jour ; on obtient une amélioration significative au bout de 1 à 3 mois.

EXEMPLE 9 30 On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 5..................... 0,100 g - Alcool cétylique........................... 3,000 g ' - Alcool stéarylique......................... 3,400 g ί - Alcool cétylique oxyéthyléné à 20 moles 35 d'oxyde d'éthylène......................... 0,630 g

/J

18 - Alcool stéarylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène.............. 1,470 g - Monostéarate de glycérol................. 2,000 g ''fl - Huile de vaseline........................ 15,000 g 5 - Glycérine................................ 10,000 g - Conservateurs.......................qs - Eau distillée... qsp...................... 100,000 g

On obtient ainsi une suspension non-ionique constituant une crème huile-dans-eau. Cette crème est utilisée pour 10 le traitement topique de l'ichtyose et appliquée une à quatre fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai de deux à trois mois.

EXEMPLE 10

On obtient la composition suivante : 15 - Composé de l'exemple 3................... 0,010 g - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la dénomination ''KLUCEL HF" par la Sté HERCULES................................. 2,000 g - Eau/éthanol ( 50/50)... qsp................ 100,000 g 20 On obtient ainsi un gel qui est utilisé pour le traitement de l'acné et de la séborrhée et appliqué une à quatre fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai de un à trois mois suivant les cas.

4P

/f,/

Claims

19

1. Compose dérivé du benzonorbornène correspondant i. à la formule (I) " H . R A ?' i ïj H2f / |c^\/CX<Cs^\ I k I | » - !^v\Aç/\ r r r3 H RA et les sels correspondants, 15 formule dans laquelle : - R.j, Rg et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C.j-Cg, , un radical alcoxy C^-Cg, un radical acyloxy C^-Cg ou un radical hydroxy ; - R, R' et R" représentent, indépendamment l'un de 20 l'autre, soit l'une des significations ci-dessus données pour R^, Rg et R^, soit un atome d'halogène, --------------- ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire ; - A représente H, OH, un radical alkyle C.j-Cg, un radical alcoxy C^-Cg, un groupement CHgORg, dans lequel Rg représente un atome 25 d'hydrogène ou un radical alkyle C^-Cg, un groupement CORg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy C1 -Cg, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino, alkyle C^-Cg ou encore un radical hydroxyle. 30 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente un groupement CORg et Rg représente un radical alcoxy C^-Cg, caractérisé par le fait que Rg est un radical 0R^, R^ étant choisi dans le groupe formé par les radicaux J;' méthyle, éthyle, propyle, butyle, -hexyle ou par un radical 35 alkyle C^-C^ substitué par un ou plusieurs hydroxyle . Aß 20

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement CORg et Rg est un aryloxy,----------- -------- caractérisé par le fait que le radical aryle de R, O correspond à la formule (II) *·' 5 LP (n) 10 * *9 15 formule dans laquelle Rg et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe carbo-xyle ou un groupe trifluorométhyle.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel 20. est un groupement CORg et Rg est un benzyloxy----------- ---------, caractérisé par le fait que le radical benzyle de Rg correspond à la formule (III)

25 CH2 (III) 30 *9 formule dans laquelle Rg et Rg représentent, indépendam-w ment l'un de l’autre, un atome d'hydrogène, un radical 1¾ alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe ; carboxyle ou un groupe trifluorométhyle. ·· 'y

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel /?/ » 21 A est un groupement CORg et Rg est un reste de sucre, caractérisé par le fait que CORg provient d'un ester de glucose, d'un ester de mannitol ou d'un ester de pentaérythritol.

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel 5 A est un groupement COR^ et Rg est un amino de formule NR10Rn, caractérisé par le fait que R1Q et R^ représentent, indépendamment l’un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C-j-Cg, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou encore peuvent former un * 10 hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R ou R pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (II) ^ 15 ψ (II) *9 20 ou un radical benzyle de formule (III) (III) 25 » *9 · Rg et Rg ayant les significations indiquées à la revendi-30 cation 1, l'amino de formule NR^R^ correspondant également à la fonction amine d'un amino-acide ou encore à la fonction ^ amine d'une glucosamine. %: 7 - Procédé de préparation des composés de formule f (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, -v 35 on prépare, de façon connue, le composé de formule (IV) // 1/ 22 : C& - Rn où R , R~ et R, ont les significations indiquées à la revenin I J 4 * dication 1 ; que, dans une deuxième étape, on prépare le bromo-2 benzo-norbornène en traitant le composé de formule (IV) par la N-bromosuccinimide dans un mélange eau/acide sulfurique, pour obtenir le bromo-2 benzonorbornène de formule (V)

15 R /fV^V Br I (v) où R^, R^ et R^ ont les significations indiquées à la revendication 1, que l'on prépare ensuite 1'organomagnésien du composé de ^ formule (V) et que l'on fait agir, sur 1'organomagnésien ainsi obtenu, du chlorure de zinc pour obtenir l'organo-zincique correspondant ; que, dans une troisième étape, on prépare, de façon connue, un composé de formule (VI) 30 : fïT '·

35 R„ 23 où A, R, R' et R" ont les significations indiquées à la revendication 1 ; et que, dans une quatrième étape, on couple 1'organozincique obtenu à la deuxième étape avec le composé ^ de formule (VI) en présence d’un catalyseur au palladium ou 5 au nickel pour obtenir le composé de formule (I). v 8 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu’elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 10 - 15 \ \ 20 \ Ί \ 30. v \ 35 * 24

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu’elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kéra- * 5 tinisation (différenciation-prolifération) et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno- ; allergique et, notamment, des acnés, de l’ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo-plantaires, des leucoplasies et des états 10 leucoplasiformes, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, du lichen et du psoriasis, au traitement de certaines affections rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasi-que, ou au traitement d'atopies cutanée ou respiratoire.

10. Composition selon l’une des revendications · 15. ou g , caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids.

11. Composition selon la revendication 10, carac- 5 terisee par le fait que la concentration pondérale en 20 composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 est comprise entre 0,01 et 1 % en poids.

12. Composition selon l'une des revendications8 à 11 , caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, 25 de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampons imbibés.

13. Composition selon la revendication 12., présen tée sous forme de solution, caractérisée par le fait qu'elle 30 contient de 0,001 % à 0,3 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6.

14. Composition selon la revendication 12 , présentée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,002 % à 0,5 % en poids de composé(s) selon 35 l'une des revendications 1 à 6. Aß » 25

15. Composition selon l'une des revendications 8 à h , caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale.

16. Composition selon la revendication 15 , utili- ~ 5 sable par voie orale, caractérisée par le fait qu’elle est administrée à raison d’environ 2 f*g jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 , par jour et par kg de poids corporel.

17. Composition selon l'une des revendications 8 10 à 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale.

18. Composition selon la revendication 17 , caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison de jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6, par jour et par kg de poids cor-porel.

19. Composition selon l'une des revendications 17 ou 18, caractérisée par le fait qu'elle contient, 20 par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de com-posé(s) selon l'une des revendications 1 à 6.

20. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit 25 pris dans le groupe formé par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges. W 30 ' ) 26

21. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica-tions 1 à 6.

22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 est présent à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poid.s et, de préférence, » entre 0,01 et 1 %. » 10 23- Composition selon l'une des revendications 21 ou 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

24- Utilisation d'une composition selon l'une 15 des revendications 21 à'23 en hygiène.corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil et pour le traitement des peaux r physiologiquement, sèches. V>- Composition selon l'une des revendications 8 20' à 23» caractérisée par le fait qu’elle contient des additifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs.

26. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans 25 le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favo-, risant la repousse des cheveux, les agents anti-inflamma toires, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, 30 les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d’humidité, w les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les ;Γ. filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. Dessins :_planches M pages dont.......λ..... page de 9arde ....._./.<$ .. pages de description S.... de revendication .....A..... abrogé descriptif Luxembourg, la * ^ -a. Λ