DE3600561A1

DE3600561A1 - Naphthalin-derivate von benzonorbonen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel

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Publication number: DE3600561A1
Application number: DE19863600561
Authority: DE
Inventors: Jean Tremblay Les Gonesse Maignan; Serge Aulnay Sous Bois Restle; Braham Antibes Shroot
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1985-01-10
Filing date: 1986-01-10
Publication date: 1986-07-10
Anticipated expiration: 2006-01-11
Also published as: SE8600086L; JP2612437B2; LU85726A1; DK170399B1; NL191611C; FR2575747A1; DE3600561C2; JPS61246136A; GB2170802B; IT8667016A0; GB2170802A; IT1191986B; GB8600575D0; SE8600086D0; FR2575747B1; CH672783A5; NL8600040A; DK9086A; NL191611B; BE904016A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KfN2 EBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <ι_β8β-ι_β7β)

AA 3 6 J 0 3 S

RE1TSTÖTTER. KINZEBACH » PARTNER PATENTANWÄLTE POSTFACH 78Ο. DBOOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM

EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

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BAUERSTRASSE 22. Ο-βΟΟΟ MÜNCHEN

München, den 9. Januar 1986

UNSERE AKTE:

OURREF: M/2 6

BETREFF: RE

Centre International De Recherche
Dermatologiques (C.I.R.D.)
Sophia Antipolis
06560 Valbonne
Frankreich

Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

Μ/26 241

A 5 Die Erfindung betrifft Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.

B^ei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Benzonorbonene, die an einem Kohlenstoffatom des Benzolrings substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischen und pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Mittel dienen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente.

Di^e erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Atopiebehandlung, beispielsweise zur Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer Atopie, eingesetzt werden,

Ii Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt, man vergleiche diesbezüglich "Experientia, Bd. 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen _f von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen wird nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "action de type differinique" bezeichnet.

Man hat zudem festgestellt, daß Verbindungen, welche eine ähnliche Struktur wie Vitamin A besitzen, auch über eine "action de type differinique" verfügen. Jedoch kann der sekundäre Effekt der toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Verbindungen durch einen

ι . /3 .

g Faktor multipliziert sein, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor der gewünschten Wirkung, man vergleiche diesbezüglich "Eur. J. Med. Chem.Chimica Therapeutica, Januar-Februar 1980, 15, n° 1, Seiten 9-15). In den französischen Patentanmeldungen 2 422 620 und ,Q 2 529 458 sind Stilben- und Methylstyryl-naphthalin-Derivate beschrieben, die am Kern, an dem eine ungesättigte Substituentenkette gebunden ist,

eine bestimmte Anzahl an Methylgruppen aufweisen. Anhand

von Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Methyl-J. ο

gruppen den therapeutischen Effekt verstärken, man vergleiche die zuvor genannte Veröffentlichung "Eur. J. Med. Chem.

_n Benzonorbonen und verschiedene Derivate davon sind bereits Zu

bekannt, man vergleiche J. Org. Chem., 32, Seiten 893-901 (1967) und J. Am. Chem. Soc. 87:21, Seiten 4794-4804 (1965). Es konnte jedoch nie gezeigt werden, daß Benzonorbonen-Derivate über eine "action de type differinique" verfugen. _ Später wurde dann darauf hingewiesen, daß bestimmte Norbonen-Derivate eine "action de type differinique" zeigen, man vergleiche diesbezüglich J. Med. Chem. 1980, 23, Seiten 1013-1022 und 1981, 24, Seiten 1214 - 1223. Der Fachmann jedoch, der wußte, daß man zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit die Zahl der Methylsubstituenten

am Kern erhöhen muß, wurde dadurch von Benzonorbonen-Derivaten weggeführt. Erfindungsgemäß wurde jedoch überraschend festgestellt, daß bestimmte Benzonorbonen-Derivate über eine besonders interessante "action de type differinique" verfügen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem aufgrund ihrer Struktur eine verbesserte Lichtstabilität

m/26 24,

und eine größere Stabilität gegenüber Sauerstoff,

Die erfindungsgemäßen Naphthalin-Derivate von Benzo-,Q norbonen werden aufgrund ihrer chemischen Struktur und ihrer biologischen Aktivität als "Naphthodifferine" bezeichnet.

Gegenstand der Erfindung sind somit Naphthalin-Derivate von ,,- Benzonorbonen der allgemeinen Formel (I) :

H R

HC

H R₁ 20 Xr

4 ⁴

worin

R₁ , R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,einen Cj-Cg-Alkylrest, einen Cj-Cg-Alkoxyrest, einen CL-Cg-Acyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten ,

R, R¹ und R" unabhängig voneinander einen für die Reste R , R und R angegebenen Rest, ein Halogenatom oder einen primären/ sekundären oder tertiären Aminorest bedeuten, und

Λ
Μ/26 241 - /(S ' 36 J j : O ,

A für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen C.-Cg-Alkylrest, einen C..-Cg-Alkoxyrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen, eine Gruppe CH₂OR₁., worin R₅ ein Wasserstoff atom oder einen C.-Cg-Alkylrest bedeutet, oder für eine Gruppe CORg steht, worin Rg ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cg-Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, einen C^Cg-Alkylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.

,Jg Insbesonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, welche der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (Ia) entsprechen:

HC^ ?. ^C _(Ia) H H

¹ A /p ^ ^. C

*C

* "*v» *■ "^ZC ^ ~**-u

^B k

worin

R einen C.-Cg-Alkylrest bedeutet, und A für eine Gruppe CORg steht, worin R, einen C₁-Cg

rest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest,einen gegebenenfalls substituierten Aminorest oder einen Hydroxyrest bedeutet,
sowie die entsprechenden Salze davon. 35

ORIGINAL INSPECTED

Β'"
M/26 241 fa. 360Q561

Steht A für eine Gruppe CORg und stellt Rg einen C.-Cg-Alkoxyrest dar, dann handelt es sich bei R_g vorzugsweise um einen Rest OR₇, worin R- einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylrest oder einen durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) substituierten C₂-Cg-Alkylrest bedeutet. R₇ bedeutet dabei insbesondere einen 2-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxypropylrest oder die Isomere von Dihydroxypropyl, wie 2,3-Dihydroxypropyl und 2-(1,3-Dihydroxy)propyl oder einen Pentaerythritrest.

Steht A für eine Gruppe CORg und steht Rg für Aryloxy, dann handelt es sich bei dem Arylrest von R_g vorteilhafterweise um einen der allgemeinen Formel (II)

I VJ I (II)

worin R_ft und R„ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C.-C.-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder eine Trifluormethylgr uppe bedeuten..

Stehen A für eine Gruppe COR, und R_fi für Benzyloxy, dann entspricht der Benzylrest von Rg vorteilhafterweise der allgemeinen Formel (III):

(III)

3 6 ^ Π 5

_λ Μ/26 241 . '- OJ., JJ

worin R₀ und R_n die gleichen Bedeutungen besitzen wie bei der allgemeinen Formel (II).

Steht A für eine Gruppe COR_ß und bedeutet R_g einen Zuckerrest, dann stammt die Gruppe COR,. vorteilhafterweise

von einem Glucoseester, einem Mannitester oder einem Erythritester ab.

Steht A für eine Gruppe COR, und bedeutet R, einen Amino-

b ο

rest der Formel NR₁₀R₁₁, dann können R₁₀ und R..., vorteilhafterweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen'linearen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppe (n) substituierten C..-C -Alkylrest bedeuten oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei der eine der Reste R_1n und R₁₁/ falls der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, einen Arylrest der Formel (II) oder einen Benzylrest der Formel (III) bedeutet, wobei R„ und Rg in diesen Formeln die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen. Schließlich kann die Gruppe NR₁₀R₁₁ auch der Aminfunktion einer Aminosäure oder der Aminfunktion eines Glucosamins entsprechen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe 3Q eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in an sich gekannter Weise

(IV)

I \ L ^k

ORIGINAL !KSPECTED

M/26 241 _% jQ_m 3600

herstellt, worin R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

daß man in einer zweiten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäuremischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V)

(V)

umsetzt, worin R₁, R^ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

daß man anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt und

daß man das so erhaltene Organomagnesium-Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organoζink-Derivat um-

4. *. "
setzt,

daß man in einer dritten Stufe in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

^^/^^ _(VI)

ORIGINAL INSPECTED

3 R O

H/26 24, _/g J-

herstellt, worin A, R, R¹ und R" die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, und

daß man in einer vierten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.

Es sei hinzugefügt, daß die Herstellung der Verbindungen

der allgemeinen Formel (IV) - dies stellt die erste 15

Stufe der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren dar bereits für diejenigen Verbindungen in der luxemburgischen Patentanmeldung 85531 (hinterlegt am 5.09.1984) beschrieben ist, bei denen die Reste R., R, und R. ein Wasserstoffatom bedeuten). Die Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R₁, R₃ und R. einen Rest bedeuten, der sich von einem Wasserstoffatom unterscheidet, ist in der luxemburgischen Patentanmeldung 85700 (hinterlegt am 20.12.1984) beschrieben.

Es ist ferner festzuhalten, daß die in der zweiten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführte erste Umsetzung eine überraschende Synthese darstellt.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine "action de type differinique" besitzen und insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder

iiranuno-allergischer Komponente geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonika und polymorpher Akne, Akne senilis, Akne Solaris, Akne medikamentosa oder professionalis, zur Behandlung von ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis, zur Behandlung von allen anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere von Ichtyosen und ichtyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukaplakieartigen Zuständen, von Liehen (eben) sowie zur Behandlung von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere bei rheumatischer Psoriasis. Sie finden ferner Anwendung bei der Atopiebehandlung, insbesondere bei der Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer Atopie.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel dienen insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch 3Q verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein entsprechendes Salz davon enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine gute Aktivität in einem sehr großen Verdünnungsbereich. Man kann die erfindungsgemäßen Ver-

"V 1 f^ ο η Γ' Γ

3 D υ J ο b I

Μ/26 241 _n .

bindungen in Konzentrationen von 0,0005 bis 2 Gew.-% einsetzen. Es ist natürlich auch möglich, höhere Konzentrationen zur Anwendung zu bringen, falls dies für eine bestimmte therapeutische Anwendung erforderlich ist. Die bevorzugten Wirkstoffkonzentrationen liegen zwischen 0/01 und 1 Gew.-%.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch angewandt, dann liegen sie vorteilhafterweise als Salbe, Pomade, Tinktur, Creme, Emulsion, Lösung, Lotion, Spray,

!5 Gel, Suspension, Pulver, getränktes Pflaster oder getränkte Tupfer vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Gemisch mit inerten, nicht-toxischen, im allgemeinen flüssigen oder pastenartigen, zur topischen Behandlung geeigneten Trägern vor. Vorteilhafterweise setzt man Lösungen mit etwa 0,001 bis 0,3 Gew.-% an Wirkstoff(en) oder Cremes mit etwa 0,00 2 bis 0,5 Gew.-% an Wirkstoff(en) ein.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch enteral verwenden. Auf oralem Wege verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von etwa 2 μg bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine excessive Posologie kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, gO die an ihren Symtomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, die eine biologische Kontrolle der Leberfunktion erforderlich macht. Die erforderliche Dosis kann in einer oder in mehreren Gaben verabreicht werden. Zur topischen Verabreichung geeignete 3g Formen sind beispielsweise: Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulver,

Kügelchen und Emulsionen. Vorzugsweise verabreicht man Gelatinekapseln, die 0,1 mg bis 1 mg an Wirkstoff(en) enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch enteral als Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man vorteilhafterweise etwa 2 μg bis etwa 2 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen pro Tag und pro kg Körpergewicht. Im allgemeinen verabreicht man parenteral 0,01 mg

bis 1 mg an Wirkstoff(en) pro ml.

Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann je nach Formulierung beispielsweise folgende Bestandteile aufweisen: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline,

Gummi arabikum, Polyalkylenglykole, Magnesiumstearat. Die Tabletten, Pulver, Kügelchen, Dragees oder Gelatinekapseln können Bindemittel, Füllstoffe oder pulvrige Träger enthalten. Die Lösungen oder Suspensionen können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Verdickungsmittel aufweisen.

Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zur Behandlung von Keratinisationsstörungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bewirken eine Zunahme der folliculären Epithelproduktion der nicht-adhärenten Zellen und führen somit dazu, daß der Inhalt des Mitessers aus seiner Lage gebracht wird und heraustritt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern die Größe der Sebum-

drüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion. 35

Μ/26 241

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, insbesondere zur Körperhygiene und Haarpflege. Sie finden insbesondere bei der Pflege von Haut Anwendung, welche zur Akne neigt. Sie fördern zudem das Nachwachsen der Haare, bekämpfen den Haarausfall sowie das fettige Aussehen der Haut und der Haare. Sie dienen zudem als Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne und zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch kosmetische Mittel, die in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon enthalten, wobei dieses Mittel insbesondere als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.

Die Konzentration an Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) in diesen kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte Additive oder sogar pharmako-dynamisch oder kosmetisch aktive Wirkstoffe enthalten. Dabei handelt es sich insbesondere um Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinen und die Derivate davon oder Harnstoff; Antiseborrhoemitte1, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate und Tioxolon; Anti-Aknemittel, wie Benzoylperoxyd; Antibiotika, wie Eryhtromycin, Neomycin und die Ester davon, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone; Mittel, welche das Nachwachsen der Haare,

^Λ? 3600b61

Μ/26 241

wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd) und die Derivate davon, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadia^in-1,1-dioxyd) und Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion); antiinflammatorische Mittel, wobei es sich um Steroide oder Nicht-Steroide handelt; Carotinoide, insbesondere p-Carotin; Anti-Psoriasismittel, wie Anthralin und die Derivate davon, 5,8,11,14-Eikosatetraen- und -5,8,11-triensäure sowie die Salze und Amide davon.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Modifikatoren des osmotischen Druckes, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter und Antioxydantien, wie <X -Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

^ 36Q0561

M/26 241 . 5

In den folgenden Beispielen A und B sind genauere Angaben zur Herstellung der beiden Verbindungen der Formel V aufgeführt.

Beispiel A

Herstellung von 2-Brombenzonorbornen (Verbindung der Formel V/ worin R₁ = R₃ = R₄ = H ist)

5 g Benzonorbornen rührt man in 10 cm³ Wasser und 10 cm³ Schwefelsäure und erhitzt auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 55°C. Zu dieser Mischung gibt man in kleinen Portionen während etwa 2 h 10 g N-Bromsuccinimid. Den Reaktionsablauf verfolgt man gaschromatographisch. Nachdem das Benzonorbornen völlig aufgebraucht ist, extrahiert man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlosung, bis der pH-Wert zwischen zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 7 g rohes 2-Brom-benzonorbornen, das man mittels Destillation bei vermindertem Druck reinigt. Man erhält nach Destillation 4g reines Produkt. Dieses Produkt ist eine hellgelbe Flüssigkeit, deren Siedepunkt bei einem Druck von etwa 2,65·10"⁵ Bar 70 - 75⁰C beträgt. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur von 2-Brombenzonorbornen überein,

Beispiel B

Herstellung von 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen (Verbindung der Formel V, worin R₁ = R₄ = H und R₃ = C₃H₅ sind)

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel A ausgeführt, be-

M/26 241 · Sfe ·

handelt man 8 g 2-Ethylbenzonorbornen in einer Mischung von 40 cm³ Wasser und 40 cm³ Schwefelsäure mit 15 g N-Bromsuccinimid bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis 55°C.

Nachdem das Ausgangsprodukt umgesetzt ist, extrahiert man das Reaktionsmilieu. Man wäscht die organische Phase mit Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 8 g eines rohen Produkts, das man an einer Siliziumdioxidgelsäule chromatographisch reinigt. Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 4 g 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen in Form einer Flüssigkeit. Die Rein-

heit und Struktur verifiziert man gaschromatographisch und mittels ¹H-NMR.

> Beispiel 1

Herstellung von 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure-methylester

Man stellt eine Lösung von 4 g 2-Brombenzonorbornen (0,018 Mol) in 40 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) her. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Argonatmosphäre bei Raumtemperatur einen Kristall Iod und 0,650 g (0,027 Mol) Magnesium. Durch lokales Erhitzen der Reaktionsmischung leitet man die Bildung der Organomagnesiumverbindung ein. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung auf die Rückflußtemperatur des THF.

Die Umsetzung von 2-Brombenzonorbornen verfolgt man gaschromatographisch. Nach 2-stündigem Erhitzen ist alles 2-Brombenzonorbornen in die entsprechende Magnesiumver-

3 R

M/26 241

bindung überführt.

Bei Raumtemperatur gibt man dann 2,45 g (0,018 Mol) wasserfreies Zinkchlorid zu. Die Reaktion verläuft exothermisch. Die Temperatur erhöht sich bis auf 50°C, wobei
sich ein weiß-graues Präzipitat bildet. Man rührt eine
weitere Stunde.

Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf 0⁰C ab und gibt bei dieser Temperatur direkt 2,40 j 6-Bromnaphthalin-2-carbonsäuremethylester (0,009 Mol) und 100 mg eines ·
Katalysators aus Nickelchlorid und Diphenylphosphonoethan zu. Man verdünnt das Reaktionsmilieu, indem man
40 cm weiteres THF zugib
Rühren über Nacht stehen.

40 cm weiteres THF zugibt. Anschließend läßt man unter

Man hydrolysiert die Mischung dann, extrahiert anschliessend mehrere Male mit Ethylacetat, vereinigt die Extraktionsphasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Das erhaltene rohe Produkt kristallisiert man aus Acetonitril. Man erhält so 2 g 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethylester. Das H-NMR-Spektrum stimmt mit

der erwarteten Struktur überein. Die erhaltene Verbindung ist ein weißer Feststoff mit einem Schmp. von 107°C.

Beispiel 2

Herstellung von 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethylester

Die Arbeitsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel Man behandelt 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen (3,7 g; 0,015

ORIGINAL !NSPECTED

~_R 3 6 3 O S

Μ/26 241 · <*⁰ '

Mol) mit 0,6 g Magnesium. Die erhaltene Organomagnesiumverbindung überführt man dann in die entsprechende Zinkverbindung, indem man 2,5 g wasserfreies Zinkchlorid hinzugibt. Nach vollständigem Austausch gibt man wiederum 2,4 g 6-Bromnaphthalin-2-carbonsäuremethylester (0,009 Mol) sowie 0,10 g eines Katalysators aus Nickelchlorid und Diphenylphosphonoethan zu.

Nach Ende der Umsetzung hydrolysiert man die Mischung und extrahiert sie mehrere Male mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, bis der pH-Wert zwischen zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und engt dann ein. Das erhaltene Rohprodukt kristallisiert man aus Acetonitril um.

Man erhält 1,8 g 6-[2-(3-ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethylester in Form von weißen Kristallen mit einem Schmp. von 116 - 117°C.

Die erwartete Struktur wird mittels H-NMR bestätigt.

Beispiel 3

Herstellung von 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure

Man stellt eine Suspension aus 1 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Esters in 25 cm Ethanol und 25 cm 6N Kaliumhydroxidlösung her. Diese Suspension rührt man und erhitzt sie auf eine Temperatur von 50 - 60 c. Nach 3 h erhält man eine homogene Lösung. Zu diesem Zeitpunkt überprüft man dünnschichtchromatographisch, ob sich das

ORIGINAL INSPECTED

M/26 241

Γι fi

Ausgangsprodukt völlig umgesetzt hat. Die Reaktionsmischung gießt man dann in 250 cm Wasser und säuert durch Zugabe von 5N Chlorwasserstoffsäure an. Die erwartete Säure präzipitiert als weißer Feststoff. Diesen saugt man ab, trocknet man und analysiert man. Man erhält 0,9 g 6-[2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure. Es handelt sich dabei um weiße Kristalle mit einem Schmp. von 261⁰C.

Das Massenspektrum m/e = 314 und die H- und C-NMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.

Beispiel 4

Herstellung von 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäure

Nach der im Beispiel 3 beschriebenenWeise behandelt man 1 g 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel 2) mit einem Überschuß an Kaliumhydroxid. Nachdem der Ester vollständig in das entsprechende Kaliumsalz überführt ist, verdünnt man die Mischung mit 200 cm Wasser und säuert bis pH ^ 1,5 an.

Die erwartete Säure präzipitiert; man saugt sie ab und trocknet sie.

Man erhält 0,85 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 258°C. Das ¹H-NMR-Spektrum (25C Mhz) bestätigt die erwartete Struktur.

35 Analyse für ^C24^H?2°2^:

ber. :	84	,17	6	,47	9	,34
gef. :	84	,21	6	,49	9	,29

ORIGINAL INSPECTED

M/26 241

30

Beispiel 5

Herstellung von N-Ethyl-6-[2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carboxamid

Zu einer Suspension von 3,7 g (0,012 Mol) der im Beispiel 3 beschriebenen Säure in etwa 75 cm wasserfreiem Dimethyloxid gibt man tropfenweise 2,5 cm Dicyclohexylamin. Die Säure geht in Lösung und nach etwa 10 min tritt ein weißer Niederschlag auf, den man abfiltriert, mit Ether wäscht und trocknet.

Man löst unter Stickstoff 5

g (0,01 Mol) dieses Salzes

in etwa 75 cm wasserfreiem Dichlormethan und gibt tropfenweise 0,75 cm Thionylchlorid, gelöst in 2 cm Dichlormethan, zu. Nachdem man überprüft hat, daß sich die Säure vollständig in das entsprechende Chlorid umge-

3 wandelt hat, gießt man diese Lösung auf 25 cm wäßriges (40%) Ethylamin. Nach 30 min dekantiert man die organische Phase, wäscht sie mit einer verdünnten Chlorwasserstoff säurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt 2,6 g des erwarteten Produkts, das man aus Acetonitril um-

1
kristallisiert. Das H-NMR-Spektrum (250 Mhz) stimmt mit

der erwarteten Struktur überein. Schmp.: 149 - 150°C.

Analyse für

ber.

gef.

	C	6	H	4	N	4	0
84	,42	6	,78	4	,10	4	,68
84	,28	,78	,02	,90

ϋ·;orc

2p-

^3δ M/26 241

Beispiel 6

Man stellt folgendes Mittel her:
5

Verbindung des Beispiels 3 0,010 g

Glycerin 0,200 g

Saccharose 0,050 g

Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht: 400) 0,050 g

gereinigtes Wasser qsp 0,400 g

Man erhält so eine Suspension, die man in 0,4 g einer Kapsel konditioniert, die aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser aufgebaut ist. Dieses Präparat verabreicht man zweimal täglich. Man erhält nach 1 bis 3 Monaten gute Ergebnisse, je nach der Schwere der behandelten Liehen planus.

Beispiel 7

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 3 0,002 g

Stärke 0,113 g

Dicalciumphosphat 0,020 g

Siliziumdioxid 0,020 g

Lactose 0,030 g

Talk 0,010 g

Magnesxumstearat 0,005

Man erhält eine Tablette von 0,2 g. Diese Tablette verabreicht man zweimal täglich zur Behandlung von Psoriasis, Nach 3 Monaten stellt man eine signifikante Verbesserung fest.

	0,002	g
	0,500	g
	0,500	g
	0,010	g
	0,040	g
qs
qsp	5,000	ml

Μ/26 241 ^DcL

Beispiel 8

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 5 Glycerin Sorbit (mit 70%) Natriumsaccharinat

Methyl-p-hydroxybenzoat 10

Aromastoffe gereinigtes Wasser

Man erhält so eine trinkbare Suspension, die man in 5 ml-Ampullen konditioniert. Diese trinkbare Suspension setzt man zur Behandlung von palmo-plantaren Keratodermien ein. Man verabreicht diese Suspension ein- bis dreimal täglich, Nach 1 bis 3 Monaten stellt man eine signifikante Verbesserung fest.

Beispiel 9

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 5 0,100 g

Cetylalkohol 3,000 g

Stearylalkohol 3,400 g

Cetylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxy-

ethyleniert 0,630 g

Stearylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniert 1,470 g

Glycerinmonostearat 2,000 g

Vaselineöl 15,000 g

Glycerin 10,000 g

Konservierungsmittel qs

destilliertes Wasser qsp 100,000 g

Μ/26 241

Man erhält so eine nicht-ionische Suspension, die eine öl in-Wasser-Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur topi sehen Behandlung von Ichtyose ein und trägt sie ein- bis viermal täglich auf. Nach 2 bis 3 Monaten stellt man gute Ergebnisse fest.

Beispiel 10

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung des Beispiels 3 0,010 g

Hydroxypropylcellulose, vertrieben unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" von der Fa. HERCULES 2,000 g

Wasser/Ethanol (50/50) qsp 100,000 g

Man erhält so ein Gel, das man zur Behandlung von Akne und Seborrhö einsetzt und ein- bis viermal täglich aufträgt. Nach 1 bis 3 Monaten stellt man je nach dem behandelten Fall gute Ergebnisse fest.

Claims

λ λ η ι* α λ O J - O Ό I Μ/26 241

Patentansprüche

1. Naphthalinderivate von Benzonorbornen der allgemeinen Formel (I) fj r

«₂<

^l CH. I Il R"

^H R
^R

worin

R₁, R- und R. unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,einen C-Co-Alkylrest, einen C.-Co-Alkoxyrest,

Io Io

einen C^Cg-Acyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten ,

R, R¹ und R" unabhängig voneinander einen für die Reste

13 4
R , R und R angegebenen Rest, ein Halogenatom oder einen primären, sekundären oder tertiären Aminorest
bedeuten, und

A für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen

C..-C,--Alkylrest, einen C₁-C_fi-Alkoxyrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen, eine
Gruppe CH₂OR₅, worin R₅ ein Wasserstoffatorn oder

M/26 241 360Q561

einen C ..-Cg-Alky Ire st bedeutet, oder für eine Gruppe COR₆ steht/ worin R₆ ein Wasserstoffatorn, einen Cj-Cg-Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, einen Cj-Cg-Alkylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet,

und die entsprechenden Salze davon.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A für eine Gruppe COR₆ steht und R_g einen C.-C-.-Alkoxyrest bedeutet, wobei es sich bei dem !5 Rest R₆ um einen OR~-Rest handelt, in dem R₇ einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- oder einen durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) substituierten

C -C-r-Alkylrest bedeutet.
2 6

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A für eine Gruppe CORg steht und R_g einen Aryloxyrest bedeutet, wobei der Arylrest von Rg der allgemeinen Formel (II)

(II)

entspricht,

worin R„ und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C₁-C .-Alkylrest, eine Hydroxygruppe,

ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder eine Tr ifluorme thy !gruppe bedeuten.

M/26 241

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A für eine Gruppe COR,- steht und R einen Benzyloxyrest bedeutet, wobei der Benzylrest von R₆ der allgemeinen Formel (III) ^ / ^R8

CH

(III)

R₉

entspricht,

worin R„ und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen C..-C ,-Alkyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder eine Tr ifluormethyIgruppe bedeuten.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A für eine Gruppe COR₆ steht und R, einen Zuckerrest bedeutet, wobei sich COR₆ von einem Glucoseester, einem Mannitester oder einem Erythritester ableitet.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin A für eine Gruppe COR₆ steht und R_ß einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁ bedeutet, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) substituierten C.-C₆-Alkylrest bedeuten oder auch einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei einer der Reste R₁₀ oder R₁₁/ falls der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, auch einen Arylrest der allgemeinen Formel (II)

oder einen Benzylrest der allgemeinen Formel (III)

(III)

bedeuten können, worin

Rg und Rq die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei der Aminorest der Formel NR_1nR₁₁ auch der Aminfunktxon einer Aminosäure oder der Aminfunktion

eines Glucosamins entsprechen kann. 20

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia)

AA

H H I Il I

I CH₂ I 30 Iv²'

H -'■
H

M/26 241

6¹J υ ο ο 1

worin

R einen C,-C_o-Alkylrest bedeutet und ι ο

A für eine Gruppe CORg steht, wobei R einen C -Cg-Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest oder einen Hydroxyrest bedeutet

sowie die entsprechenden Salze davon.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

herstellt, worin R. , R-, und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

daß man in einer zweiten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäuremischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V)

(V)

^R4

,Q umsetzt, worin R₁/ R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

daß man anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt und

daß man das so erhaltene Organomagnesium-Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat umsetzt,

_on Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

daß man in einer dritten Stufe in an sich bekannter

a'. R

(VI)

herstellt, worin A, R, R¹ und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und

daß man in einer vierten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der allgemeinen

Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.

9. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

M/26 241 36 JU OO

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, und von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflaminatorischer und/oder immunoallergischer Komponente und insbesondere zur Behandlung von Akne, Ichtyose und Ichtyosezuständen/ der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und Leukoplakiezuständen, von allen benignen oder malignen dermatologischen Proliferationen, von Liehen und Psoriasis, von bestimmten rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatischer Psoriasis, oder von Hautatopie oder respiratorischer Atopie dienen.

11· Mittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.-% enthält.

12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Konzentration von 0,01 bis 1 Gew.-% enthält.

13. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es zur topischen Verabreichung dient und insbesondere als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, Pflaster und getränkter Tupfer vorliegt.

μ/26 241 ⁸ 36Q0561

14. Mittel nach Anspruch 13 in Form einer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,001 bis 0,3 Gew.-% der Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.

15. Mittel nach Anspruch 13 in Form einer Creme, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,002 bis 0,5 Gew.-% der Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.

16. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es zur enteralen Verabreichung dient.

17. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegt.

18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 1 mg der Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 pro ml Lösung oder Suspension enthält.

19. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline,Gummi arabikum, Polyalkylenglykole,Magnesiumstearat, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Bindemittel und/oder Füllstoffe aufweist.

M/26 241 3D

20. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Menge von etwa 2 \ig bis 2 mg pro Tag und pro kg/Körpergewicht zur enteralen, insbesondere oralen, oder zur parenteralen (in Form einer Lösung oder Suspension) Verabreichung.

21. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetischen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.

22. Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

daß es 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% mindestens einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.

23. Mittel nach einem der Ansprüche 21 oder 22, dadurch

gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.

24. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 21 bis 23 zur Körperhygiene und zur Haarpflege, insbesondere zur Behandlung von Akne, Seborrhoe und Haarausfall, zur Förderung des Nachwachsens der Haare, zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne und zur Behandlung physiologisch trockener Haut.

25. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 19 und 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte oder pharmako-dynamisch oder kosmetisch wirksame Additive enthält.

10 M/26 241 36 QO

26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, es sich bei den Additiven um Befeuchtungsmittel, Antiseborrhoemittel, Antibiotika, Mittel, welche das Nachwachsen der Haare fördern, antiinflammatorische Mittel, Karotinoide, Antipsorxasismittel, Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Mittel zum Modifizieren des osmotischen Druckes, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und/oder Antioxydantien handelt.