DE3534564C2 - Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents

Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft Naphthalinverbindungen. Es han­ delt sich dabei um Naphthalinderivate, die in 2-Stel­ lung substituiert sind.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstel­ lung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen ent­ haltende kosmetische und pharmazeutische Mittel. Diese dienen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzie­ rung-Proliferation) verbunden sind, und zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Kompo­ nente. Sie können auch in der Augenheilkunde und ins­ besondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea eingesetzt werden. Diese Produkte können zudem zur Behandlung von Hautatopien, wie Ekzemen, oder zur Be­ handlung von rheumatoider Psoriasis sowie zur Behand­ lung von Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes und von Tumoren eingesetzt werden.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt (man vgl. die Veröffentlichung "EXPERIENTIA", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978)). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und von analogen Störungen ist nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "Wirkung vom Vitamin A-Typ" bezeichnet. Man hat festgestellt, daß die Produkte mit einer zum Vitamin A analogen Struktur auch eine Wir­ kung vom Vitamin A-Typ besitzen, daß jedoch der sekun­ däre Effekt der toxischen Hypervitaminose bei be­ stimmten Verbindungen durch einen Faktor multipliziert werden kann, der kleiner ist als der Multiplikations­ faktor der gewünschten Wirkung vom Vitamin A-Typ (man vgl. diesbezüglich "EUR. J.MED.CHEM.-CHIMICA THERA­ PEUTICA", Januar-Februar 1980, 15. Nr. 1, Seiten 9-15). In letzterer Veröffentlichung beschreiben P. Loeliger et al. ein Derivat der Formel I
Es wurde bereits früher von der Anmelderin festgestellt, daß man die Substituentenkette der Verbindung der For­ mel I durch eine andere Substituentenkette ersetzen kann, die eine oder zwei Benzolkerne aufweist, ohne die vorteilhafte Wirkung vom Vitamin A-Typ dieser Ver­ bindungen nachteilig zu beeinflussen.
Aus der DE-OS 32 02 118 sind Vinylbenzoesäure-Derivate der Formel
in der R¹ und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R³ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R⁴ eine kurzkettige Alkylgruppe, R⁵ eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und die physiologisch verträglichen Salze davon bekannt, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß man den 4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolkern in obiger Formel (I) durch einen Naphthalinkern ersetzen kann, welcher eine Substi­ tuentenkette mit einem Benzolkern aufweist, ohne da­ bei die vorteilhafte Wirkung vom Vitamin A-Typ dieser Verbindungen nachteilig zu verlieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Verbindungen der allgemeinen Formel II
sowie die entsprechenden Salze und Isomere davon, worin
a und b ganze Zahlen darstellen und unabhängig von­ einander für 0 oder 1 stehen,
R₁, R₂, R₃ und R₄, unabhängig voneinander ein Wasser­ stoffatom, einen linearen oder verzweigten C₁-C₆- Alkylrest oder einen C₁-C₄-Alkoxyrest bedeuten, wobei sich diese Substituenten sowohl an einem als auch am anderen der beiden Kerne oder an beiden Kernen gleichzeitig befinden können,
R₆ einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet,
R₅ und R₁₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkyl­ rest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls a = b = 0 ist, R₅ kein Wasserstoffatom bedeutet, und
R₁₁ eine -COR₉-Gruppe bedeutet, worin R₉
  • a) einen Aminorest, Arylaminorest, einen C₁-C₆- Alkylaminorest oder einen Di-C₁-C₆-alkylaminorest bedeutet, wobei die Alkylketten der Alkylamino- oder Dialkylaminoreste durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, oder
  • b) einen Rest OR₁₀ bedeutet, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt; und
R₁₁ außerdem, falls b für 0 steht, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₁-C₆-Alkylthiorest, einen C₁-C₆-Alkylsulfinylrest oder einen C₁-C₆-Alkylsulfonylrest bedeutet.
Zu den insbesondere bevorzugten C₁-C₆-Alkylresten der oben erwähnten Substituenten R₁ bis R₁₂ zählen die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butyl­ reste. Dabei ist der Methylrest für R₁, R₂, R₄, R₅, R₆ und R₁₂ insbesondere bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Salze vorliegen. Es kann sich um Salze mit Zink, einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder um ein organi­ sches Amin handeln, wenn diese Verbindungen mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen. Es kann sich auch um Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure und insbesondere um das Hydrochlorid, Hydro­ bromid oder Citrat handeln, wenn die Verbindungen mindestens eine freie Aminfunktion aufweisen.
Die Erfindung betrifft auch die Isomeren der Verbin­ dungen der allgemeinen Formel II sowie deren Salze.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen der all­ gemeinen Formel II zählen diejenigen der folgenden Formel A
worin
R₅, R₆, R₁₁, R₁₂, a und b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
R₃ einen C₁-C₄-Alkoxyrest bedeutet, und
R₂ und R₄ jeweils einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein erstes Herstel­ lungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen For­ mel II, wobei man eine Wittig-Reaktion durchführt. Da­ bei setzt man in der letzten Stufe einen Aldehyd OCHR in einem basischen Milieu mit einem 2-(1′-Triphenyl­ phosphonium)-alkylnaphthalinderivat, der gegebenen­ falls substituiert ist, gemäß der folgenden Gleichung
um,
wobei R die Substituentenkette der allgemeinen For­ mel V
bedeutet, worin
R₆, R₁₂, R₁₁, a und b die zuvor angegebenen Bedeutun­ gen besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein zweites Herstel­ lungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei man eine modifizierte Wittig-Reaktion durchführt. Dabei setzt man ein 2-Acylnaphthalin der allgemeinen Formel VI
mit einem Phosphonderivat der allgemeinen Formel VII
oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der allge­ meinen Formel VIII
um, worin
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R die zuvor angegebenen Be­ deutungen besitzen,
X ein Halogenatom darstellt und
R′ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.
Die bei dem zuvor genannten ersten Herstellungsver­ fahren eingesetzten 2-(1′-Triphenylphosphonium)- alkylnaphthalinsalze sind bekannte Verbindungen, die man vorteilhafterweise auf folgende Weise erhalten kann:
  • a) In einer ersten Stufe acyliert man den Naphthalin­ kern gemäß einer Friedel-Craft-Reaktion;
  • b) in einer zweiten Stufe reduziert man das erhaltene Acylnaphthalin mit Natriumborhydrid zum entspre­ chenden Alkohol;
  • c) in einer dritten Stufe setzt man diesen Alkohol mit Phosphortribromid zu 2-(1′-Bromalkyl)-naphthalin um; und
  • d) in einer vierten Stufe setzt man mit etwa einem Äquivalent Triphenylphosphin zu dem gewünschten Salz um.
Die oben beschriebene Synthese ist in dem nachstehen­ den Schema gezeigt:
Die im ersten Herstellungsverfahren eingesetzten Alde­ hyde sind Handelsprodukte oder bekannte Produkte, die man nach bekannten Verfahren herstellen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man als cis/trans-Mischung, die man gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in die reinen cis- und trans- Verbindungen auftrennen kann.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II eine Wirkung vom Vitamin A-Typ (retinoide Wirkung) besitzen. Sie dienen insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung- Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatogologischen oder anderen Erkrankungen mit inflamma­ torischer und/oder immuno-allergischer Komponente. Sie können insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris und comedonica, von polymorpher Akne, von Akne senilis und solaris, von Akne medicamentosa oder professionalis, zur Behandlung von ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis und allen anderen Keratinisations­ störungen, insbesondere zur Behandlung von Ichtyosen oder ichtyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, von Lichen (flach) und von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgedehnten dermatologischen Proliferationen einge­ setzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis einge­ setzt werden. Die Verbindungen können ferner zur Be­ handlung von Hautatopie, wie Ekzemen, eingesetzt werden. Auch in der Augenheilkunde finden sie Anwendung zur Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea, und zur Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes. Sie finden ferner Anwendung bei Epidermolysis bullosa dystrophica und bei der Molekularpathologie von Kollagen.
Sie sind zudem bei Karzinomen induziert, die durch UV- Strahlen (durch die Sonne hervorgerufene Karzinogenese). Sie dienen außerdem zur Behandlung von Epidermodysplasia verruciformis und ähnlichen Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Test auf die Inhibierung der durch "tape stripping" induzierten Ornithindecarboxylase (ODC) aktiv. Dieser Test wird mit Ratten durchgeführt, die kahlgeschoren sind (Derma­ tologica 169 Nr. 4 (1984), "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER et al.). Es handelt sich dabei um einen anerkannten Test, mit dem die retinoide Wirkung (Wirkung vom Vitamin A-Typ) auf zelluläre Proliferationsphänomene bewertet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im mit Rhino- Mäusen durchgeführten Test eine ausgezeichnete comedoly­ tische Aktivität. Dieser Test ist beschrieben von BONNE et al. in "International Journal of Cosmetic Science", 3, 23-28 (1981). Diese Untersuchungen führt man auf der Haut von kahlgeschorenen Rhino-Mäusen durch. Dieser Test gilt als Modell für das Screening von comedolytischen Agentien (man vergleiche VAN SCOTT, 1972). Bei diesem Test wird der histologische Eindruck bewertet. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindung des Beispiels 11 in einer Konzentration von 0,1% in Aceton in diesem Test sehr wirksam ist.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I ent­ halten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein pharmazeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder ein Isomer und/oder ein Salz davon enthält.
Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ein, dann stellt man fest, daß sie in einem sehr großen Konzentrationsbereich wirksam sind. Man setzt die er­ findungsgemäßen Verbindungen insbesondere in einer Kon­ zentration von 0,0005-2 Gew.-% ein. Es ist natürlich auch möglich, höhere Konzentrationen anzuwenden, wenn dies für eine besondere therapeutische Anwendung erfor­ derlich ist. Die bevorzugte Konzentration an Wirkstoff liegt zwischen 0,002 und 1 Gew.-%.
Die topisch zu verabreichenden Mittel liegen vorteil­ hafterweise als Salben, Gele, Cremes, Pomaden, Pulver, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Sprays, Pflaster und getränkten Tampons vor. Die er­ findungsgemäßen Verbindungen sind mit inerten nicht­ toxischen Trägern vermischt, die im allgemeinen flüssig oder pastenartig und zur topischen Anwendung geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch enteral verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 µg bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körper­ gewicht ein. Bei einer zu exzessiven Anwendung kann eine Hypervitaminose A auftreten, die an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, so daß eine biologische Kontrolle der Leberfunktion angezeigt ist. Die erforderliche Dosis kann man auf einmal oder in mehreren Gaben verabreichen. Zur oralen Verabreichung geeignete Formen sind beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspen­ sionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Körnchen. Bei einer bevorzugten Verabreichungsart setzt man Ge­ atinekapseln ein, die 0,01 mg bis etwa 1 mg des Wirk­ stoffs enthalten.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch par­ enteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder In­ jektionen einsetzen. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg pro Tag und kg Körpergewicht. Bei einer bevorzugten Verabreichungsart setzt man Lösungen oder Suspensionen ein, die 0,01 mg bis 1 mg des Wirk­ stoffs pro ml enthalten.
Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen, dann liegen sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder zu verdünnenden Pulvern für Augen­ tropfen vor.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole und/oder Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten, Pulver, Dragees, Kügelchen oder Gelatine­ kapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulverige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lö­ sungsmittel oder Verdickungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ mel II, die Isomere davon und die Salze davon können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, und insbesondere für die Körper- und Haarhygiene. Sie dienen insbeson­ dere zur Behandlung von Akne, von trockener Haut, von Seborrhö, gegen Haarausfall, zur Förderung des Nach­ wachsens von Haare, zum Schutz gegen die durch die Sonne hervorgerufenen nachteiligen Wirkungen (und zu deren Behandlung) sowie zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben kosmetisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen mindestens eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel II und/oder ein Isomer davon und/oder ein Salz davon enthält. Dieses Mittel kann in Form von Lotionen, Gelen, Cremes, Seifen, Shampoos oder analogen Formen vorliegen.
Die Konzentration an Verbindung(en) der allgemeinen For­ mel II und/oder an Isomeren und/oder Salzen davon in den kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005-2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01-1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge­ wicht des Mittels.
Die in den oben beschriebenen Mitteln eingesetzten er­ findungsgemäßen Verbindungen bewirken, wenn sie zur Be­ handlung der oben aufgeführten Störungen eingesetzt wer­ den, eine Steigerung der follikulären Epithelproduktion von nicht-adhärenten Zellen und bewirken somit, daß der Inhalt des akneartigen Mitessers losgelöst wird und heraustreten kann. Die Verbindungen reduzieren die Größe der Sebumdrüsen und inhibieren partiell die Sebum­ sekretion.
Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte oder sogar pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive ent­ halten. Dazu zählen insbesondere:
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon sowie Harnstoff;
Antiseborrhö- oder Antiaknemittel, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PS 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189 und 2 468 362 und in der US-PS 2 332 418; insbesondere S-Carboxy­ methylcystein, S-Benzylcysteamin, die Salze und Deri­ vate davon, Tioxolon oder auch Benzoylperoxid;
Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, bei­ spielsweise diejenigen, die in der US-PS 2 862 921 oder in der französischen Anmeldung 85-05785 beschrieben sind, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-iso­ thiazolinone, wie diejenigen, die beschrieben sind in der FR-PS 2 492 376;
Mittel, welche das Nachwachsen von Haaren begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3- oxid) und die Derivate davon, Diazoxid (3-Chlormethyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Di­ phenyl-2,4-imidazolidindion), Oxapropaniumjodid und auch Anthralin und die Derivate davon;
anti-inflammatorische Mittel (Steroide und Nicht- Steroide);
Karotinoide und insbesondere β-Karotin;
Antipsoriasismittel, wie Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triinsäure, die Ester und Amide davon, Anthralin und die Derivate davon, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PS 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934 und 2 499 556 und in den französischen Pa­ tentanmeldungen 84-09203 und 84-10324, oder in der US-PS 4 299 846, Naphthalin- und Naphtochinonderivate, wie diejenigen, die beschrieben sind in der US-PS 4 229 478, im europäischen Patent 7985 oder in J.I.D. 84 (4) 358 (1985).
Die erfindungsgemäßen Mittel können außerdem Geschmacks­ stoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, den pH-Wert regulierende Mit­ tel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PS 1 179 387 oder 2 528 420, und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
In den nachstehenden Beispielen A und B ist die Herstel­ lung von 6,7-Dimethyl-2-(1′-triphenylphosphonium- ethyl)-naphthalinbromid bzw. von 5,8-Dimethyl-6-methoxy- 2-(1′-triphenylphosphonium-ethyl)-naphthalinbromid be­ schrieben. Diese Verbindungen sind Ausgangssubstanzen, die in den Beispielen für die Herstellung der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden.
In den Beispielen 1 bis 14 ist die Herstellung von er­ findungsgemäßen Verbindungen beschrieben, die alle trans-Struktur besitzen.
Beispiel A Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1′-triphenylphosphonium- ethyl)-napthalinbromid 1. Stufe: Herstellung von 2-Acetyl-6,7-dimethyl­ naphthalin
Zu einer Mischung von 94 g Aluminiumchlorid (10,70 Mol) und 50 cm³ (0,70 Mol) Acetylchlorid in 1 l Dichlor­ methan, die man unter Inertgasatmosphäre rührt, gibt man ungefähr innerhalb 1 h 100 g 2,3-Dimethylnaphthalin in kleinen Portionen. Nach Ende der Zugabe rührt man weitere 5 h. Die Reaktionsmischung gießt man dann unter Rühren in Wasser.
Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie bis zur Neutralität mit Waschwasser und trocknet über Magnesium­ sulfat.
Nach Abziehen des Methylenchlorids im Rotationsver­ dampfer erhält man nach Trocknen und Umkristallisieren aus Hexan 65 g 2-Acetyl-6,7-dimethylnaphthalin.
2. Stufe: Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1′-hydroxy- ethyl)-naphthalin
Zu einer Lösung von 50 g (0, 26 Mol) 2-Acetyl-6,7-di­ methylnaphthalin in 500 cm Methanol, die man bei Raum­ temperatur und unter Inertgasatmosphäre rührt, gibt man 2 Äquivalente Natriumborhydrid in kleinen Portionen. Die Temperatur hält man mit Hilfe eines Eisbades unter­ halb 50°C. 1 h nach Ende der Zugabe ist das gesamte Ausgangsprodukt verbraucht.
Anschließend gibt man 400 cm³ Wasser zur Mischung. Methanol zieht man bei vermindertem Druck ab. Anschließend neutralisiert man die wäßrige Phase durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure und extrahiert dann mit Ether. Man wäscht die organische Phase, trocknet über Magne­ siumsulfat und engt ein. Man erhält 45 g einer viskosen Flüssigkeit, deren NMR-Spektrum mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
3. Stufe: Herstellung von 2-(1′-Brom-ethyl)-6,7-di­ methylnaphthalin
Bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre gibt man 36 cm³ Phosphortribromid tropfenweise zu einer Lö­ sung von 50 g des gemäß Stufe 2 hergestellten Alkohols in 500 cm³ Dichlormethan.
Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur läßt man die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Den überschüssigen Reaktanten zerstört man durch Zugabe von 200 cm³ Wasser. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mehrere Male mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt dann bei vermindertem Druck ein. Man erhält nach längerem Trocknen 60 g 2-(1′-Brom-ethyl)-6,7-dimethyl­ naphthalin.
4. Stufe: Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1′-triphenyl­ phosphonium-ethyl)-naphthalinbromid
Zu einer Lösung von 50 g der gemäß der 3. Stufe herge­ stellten Verbindung in 300 cm Toluol gibt man bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalente Triphenylphosphin. Man erhitzt die Mischung anschließend unter Rühren 48 h auf die Siedetemperatur von Toluol. Das Triphenyl­ phosphoniumbromid präzipiert, sobald es sich gebildet hat. Am Ende der Umsetzung saugt man es ab und trocknet es dann.
Man erhält so 90 g 6,7-Dimethyl-2-(1′-triphenyl­ phosphonium-ethyl)-napthalinbromid.
Beispiel B Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1′-triphenyl­ phosphonium-ethyl)-naphthalinbromid 1. Stufe: Herstellung von 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6- methoxynaphthalin
Dieses Produkt stellt man ausgehend von 1,4-Dimethyl-3- methoxynaphthalin her, welches man gemäß einer von M. FETIZON und N.T. ANH, Bull.Soc.Chim.Fr. 3028, 1965, beschriebenen Arbeitsweise synthetisiert.
Zu einer Suspension von 70 g wasserfreiem Aluminium­ chlorid in 800 cm³ Methylenchlorid gibt man unter Rühren bei 0°C und unter Inertgasatmosphäre tropfen­ weise eine Lösung, die eine Mischung von 65 g 1,4-Di­ methyl-3-methoxynaphthalin und 24,8 cm³ Acetylchlorid in 300 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid enthält. Nach Ende der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen. Am nächsten Morgen gießt man die Reaktionsmischung auf gestoßenes Eis und extrahiert dreimal mit 250 cm³ Methylenchlorid. Man sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser. Die organischen Phasen trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie dann auf etwa 200 cm³ ein. Durch Abkühlen der Lösung erhält man 25,5 g eines kristallisierten Produkts, das man isoliert. Zum Filtrat gibt man Hexan und isoliert weitere 10 g des Produkts. Das nicht-umgesetzte 1,4-Dimethyl-3-methoxy­ naphthalin verbleibt in der Lösung.
Das so isolierte 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxy­ naphthalin ist ein weißes Pulver mit einem Schmelz­ punkt von 118°C. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.
2. Stufe: Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- (1′-hydroxyethyl)-naphthalin
Zu einer bei 0°C gerührten Suspension von 50 g 2-Acetyl- 5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin in 1 l Methanol gibt man 14,2 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen derart, daß die Temperatur 5°C nicht übersteigt. Man rührt dann bei dieser Temperatur weitere 4 h. Die Reaktions­ mischung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen und gießt sie dann auf gestoßenes Eis. Methanol zieht man im Vakuum ab. Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäurelösung an und saugt das ge­ bildete Präzipitat ab, das man trocknet. Man erhält 48 g 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1′-hydroxyethyl)- naphthalin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 78°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
3. Stufe: Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- (1′-triphenylphosphoniumethyl)-naphthalin­ bromid
Zu einer Mischung von 40 g 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- (1′-hydroxyethyl)-naphthalin und 45,6 g Triphenyl­ phosphin in 1,5 l Methanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 19,7 cm³ 48%ige Bromwasser­ stoffsäure. Nach Ende der Zugabe rührt man die Mischung weitere 5 h und läßt sie dann über Nacht stehen.
Das Methanol zieht man bei vermindertem Druck ab. Man solubilisiert das in Form einer viskosen Flüssigkeit erhaltene Produkt in einer minimalen Menge Dichlormethan. Die Lösung gießt man dann unter Rühren in eiskalten Ethylether. Das gewünschte Salz kristallisiert daraufhin. Man saugt es ab und trocknet es. Man erhält 83 g 5,8-Di­ methyl-6-methoxy-2-(1′-triphenylphosphoniumethyl)- naphthalin.
Man erhält hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145°C (Zersetzung).
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 1 Herstellung von 2-(4′-Methyl-β-methylstyryl)-naphthalin
Eine Mischung von 7,5 g 2-(1′-Triphenylphosphonium)-ethyl­ naphthalinbromid (0,015 Mol), 2 cm³ p-Toluylaldehyd (1,1 Äquivalente) und 4,2 g Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) in 75 cm³ Isopropanol erhitzt man unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 80°C. Die Umsetzung verfolgt man auf Chromatographieplatten. Dreistündiges Erhitzen ist er­ forderlich, um den Hauptteil des Ausgangsprodukts umzu­ setzen. Man filtriert die Reaktionsmischung heiß und kühlt dann das Filtrat ab, worauf das Produkt kristalli­ siert. Dieses saugt man ab, löst es in einer minimalen Menge Methylenchlorid und gibt in Lösung auf eine Silikagel­ säule. Nach Einengen der mit Methylenchlorid eluierten Phase erhält man 2,5 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 109°C.
Analyse für C₂₀H₁₈:
ber.: C 92,98; H 7,02.
gef.: C 92,67; H 7,04.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(4′-Methoxy-β-methylstyryl)-naphthalin
Eine Mischung von 5,5 g 2-(1′-Triphenylphosphonium)-ethyl­ naphthalinbromid (0,011 Mol), 1,6 cm³ p-Anisaldehyd (0,013 Mol) und 3,8 g Kaliumcarbonat (2,5 Äquivalente) in 50 cm³ Isopropanol erhitzt man 8 h auf eine Tempera­ tur von etwa 80°C. Danach ist der Hauptteil des Aus­ gangsprodukts umgesetzt.
Die Reaktionsmischung filtriert man heiß und spült das Kaliumcarbonat mit Isopropanol. Das Filtrat kühlt man auf 0°C ab. Das kristallisierte Produkt saugt man ab, löst es in Methylenchlorid und gibt die erhaltene Lösung auf eine Silikagelsäule. Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 2 g 2-(4,-Methoxy-β-methylstyryl)-naphthalin mit einem Schmelzpunkt von 141°C.
Analyse für C₂₀H₁₈O:
ber.: C 87,56; H 6,61.
gef.: C 87,02; H 6,62.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(4′-Methylthio-β-methylstyryl)- naphthalin
Ausgehend von einer Mischung von 25 g 2-(1′-Triphenyl­ phosphonium)-thylnaphthalinbromid, 7,2 cm³ 4-Methylthio­ benzaldehyd und 13,8 g Kaliumcarbonat in 300 cm³ Iso­ propanol, die man 3 h auf 90°C erhitzt, erhält man nach Abziehen des Lösungsmittels einen Feststoff, den man mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Ab­ ziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck bis zur Trockene erhält man 10,7 g eines weißen Feststoffs, den man aus Toluol umkristallisiert. Man isoliert so 6,5 g 2-(4′-Methylthio-β-methylstyryl)-naphthalin (rein) mit einem Schmelzpunkt von 161°C.
Analyse für C₂₀H₁₈S:
ber.: C 82,71; H 6,25; S 11,04.
gef.: C 83,08; H 6,29; S 10,57.
Beispiel 4 Herstellung von 2-(4′-Methylsulfonyl-β-methylstyryl­ naphthalin
In einer ersten Stufe stellt man das 4-Methylsulfonyl­ benzaldehyd her.
Zu einer Lösung von 5 cm³ 4-Methylthiobenzaldehyd in 50 cm Ameisensäure gibt man tropfenweise unter Rühren 2,1 Äquivalente 30%iges Wasserstoffperoxid. Die Umsetzung verläuft exotherm. Die Temperatur steigt bis etwa 75°C an. Nach Ende der Zugabe rührt man eine weitere halbe Stunde. Das gewünschte Sulfon kristallisiert bei Raum­ temperatur. Man saugt es ab und wäscht es mehrere Male mit Wasser. Anschließend trocknet man.
Man erhält so 4,5 g reines 4-Methylsulfonylbenzaldehyd.
Eine Mischung aus 2,2 g dieses Sulfons, 5 g 2-(1′-Tri­ phenylphosphonium)-ethylnaphthalin und 2,5 g Kalium­ carbonat in 50 cm Isopropanol erhitzt man 3 h auf eine Temperatur von 80°C. Man filtriert die Reaktionsmischung und extrahiert das Kaliumcarbonat mit Methylenchlorid. Nach Abziehen des Methylenchlorids erhält man 1,5 g eines Rohprodukts. Das Isopropanolfiltrat kühlt man ab. Das Produkt kristallisiert. Man saugt es ab und trocknet es. Man erhält so 1 g des Produkts.
2,5 g 2-(4′-Methylsulfonyl-β-methylstyryl)-naphthalin reinigt man chromatographisch an einer Silikagelsäule. Nach Einengen der eluierten Phase erhält man 1,9 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146°C.
Analyse für C₂₀H₁₈O₂S:
ber.: C 74,50; H 5,63; O 9,93; S 9,94.
gef.: C 74,59; H 5,70; O 9,65; S 9,40.
Beispiel 5 Herstellung von 2-(4′-Methylsulfinyl-β-methylstyryl)- naphthalin
Zu einer Lösung von 2 g 2-(4′-Methylthio-β-methylstyryl)- naphthalin (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 80 cm³ Di­ chlormethan gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalente m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portio­ nen. Die Reaktionsmischung läßt man anschließend über Nacht stehen und gießt dann auf 200 cm³ Wasser.
Man neutralisiert die wäßrige Phase unter Rühren mit Natriumbicarbonat. Man dekantiert die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert.
Man zieht das Methylenchlorid im Vakuum ab und gibt das Produkt auf eine Silikagel-Chromatographiesäule. Nach Einengen der eluierten Phasen (Methylenchlorid und Methylenchlorid/Ethylacetat 1/1) erhält man 1,1 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157°C.
Analyse für C₂₀H₁₈OS:
ber.: C 78,40; H 5,92.
gef.: C 78,80; H 6,08.
Beispiel 6 Herstellung von Ethyl-4-[alles trans-2-(2′-naphthyl)- propenyl]-cinnamat
Eine Mischung aus 10 g 2-(1′-Triphenylphosphoniumethyl)- naphthalinbromid, 4 g Ethyl-4-formylcinnamat und 10 g Kaliumcarbonat in 100 cm Isopropanol bringt man auf die Siedetemperatur von Isopropanol.
Nach 45-minütigem am Rückflußkochen filtriert man die Mi­ schung heiß, wäscht den Feststoff mit Methylenchlorid und engt die Filtrate bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man zweimal aus einer Mischung Hexan/Ethylacetat um. Man erhält 3,5 g Ethyl-4-[trans-2-(2′-naphthyl)-propenyl]-cinnamat. Es handelt sich um weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit Alles-trans- Struktur überein.
Beispiel 7 Herstellung von 2-(4′-Ethoxycarbonyl-β-methylstyryl)- naphthalin
Zu einer Suspension von 5,5 g Natriumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran gibt man 31 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl­ benzylphosphonat und einige Tropfen 1,4,7,10,13-Penta­ oxacyclopentadecan. Man rührt 1 h bei 45°C und gibt dann 17 g 2-Acetylnaphthalin zu. Man hält 3 h bei 45°C. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Dichlorethan, filtert un­ lösliche Bestandteile ab und engt das Filtrat bei ver­ mindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Ethanol. Man erhält 14 g des gewünschten Produkts mit Schmp.: 96°C.
UV-Spektrum:
λmax = 315 nm, ε = 27 100 (Chloroform);
λmax = 275 nm, ε = 26 000 (Chloroform).
Analyse für: C₂₂H₂₀O₂:
ber.: C 83,51; H 6,37; O 10,11.
gef.: C 83,58; H 6,43; O 10,09.
Beispiel 8 Herstellung von 2-(4′-Carboxy-β-methylstyryl)-naphthalin
Man löst 10 g Kaliumhydroxid in 50 cm³ Wasser und 200 cm³ Ethanol. Man gibt 10 g der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung zu, erhitzt 1 h am Rückfluß, kühlt ab und säuert die Reaktionsmischung an. Man filtriert das Prä­ zipitat ab und kristallisiert die unlöslichen Bestand­ teile in Essigsäure um. Man erhält 7 g des gewünschten Produkts mit Schmp.: 238°C.
UV-Spektrum: λmax = 304 nm; ε = 25 600 (Methanol).
Analyse für C₂₀H₁₆O₂:
ber.: C 83,31; H 5,59; O 11,10.
gef.: C 83,12; H 5,59; O 11,14.
Beispiel 9 Herstellung von 2-[4-(4′-Methoxycarbonylphenyl)-3-methyl­ butadienyl]-naphthalin
Man gibt 32,6 g Diethyl-3-(4′-methoxycarbonylphenyl)-2- methylpropen-2-yl-phosphonat zu einer Suspension von 5 g Natriumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran, das einige Tropfen 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan enthält. Die Temperatur steigt auf 35°C. Unter Rühren gibt man tropfenweise 15,6 g 2-Naphthaldehyd in 100 cm³ Tetra­ hydrofuran gelöst zu, wobei man die Temperatur bei etwa 30°C hält. Man rührt 2 h, neutralisiert mit verdünnter Salzsäure, worauf das gewünschte Produkt präzipitiert, filtriert und kristallisiert das Präzipitat in Dichlor­ methan um. Man erhält 3 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182°C.
UV-Spektrum: λmax = 347 nm; ε = 47 000 (Chloroform).
Analyse für C₂₃H₂₀O₂:
ber.: C 84,12; H 6,14; O 9,74.
gef.: C 84,20; H 6,18; O 9,50.
Beispiel 10 Herstellung von 2-[-4-(4′-Carboxyphenyl)-3-methyl­ butadienyl]-naphthalin
Eine Suspension aus 2,5 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 250 cm³ Ethanol und 100 cm³ 3N Natrium­ hydroxidlösung erhitzt man 3 h am Rückfluß. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und zieht das Ethanol bei vermindertem Druck ab. Man säuert mit Salzsäure an und filtriert dann das Präzipitat ab. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 1,4 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 265°C.
UV-Spektrum: λmax = 338 nm; ε = 50 700 (Dimethylsulfoxid + Methanol)
Analyse für C₂₂H₁₈O₂:
ber.: C 84,05; H 5,77; O 10,18.
gef.: C 84,12; H 5,81; O 10,15.
Beispiel 11 Herstellung von trans-N-Ethyl-4-[2-(5,8-dimethyl-6- methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
Eine Suspension aus 15 g Triphenylphosphoniumsalz (her­ gestellt gemäß Beispiel B) in 80 cm³ Isopropanol, das 9,3 g Kaliumbicarbonat enthält, bringt man unter Rühren 1 h auf 80°C. Anschließend gibt man unter Lichtausschluß 4,8 g N-Ethyl-4-formylbenzamid zu und erhitzt die Reak­ tionsmischung dann 20 h am Rückfluß. Bei einer Temperatur von etwa 80°C gibt man die Mischung durch ein Silikagel­ filter. Man wäscht das Filtrat mit siedendem Isopropanol. Das Isopropanol zieht man im Vakuum ab.
Das erhaltene Produkt solubilisiert man in 250 cm³ Acetonitril, das man zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert N-Ethyl-4-[-2-(5,8-dimethyl-6-methoxy- 2-naphthyl)-propenyl]-benzamid. Dieses saugt man ab und trocknet es. Man erhält 6 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185°C. Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit der trans-Struktur überein.
Analyse für C₂₅H₂₇NO₂:
ber.: C 80,39; H 7,29; N 3,75; O 8,57.
gef.: C 80,14; H 7,28; N 3,67; O 8,85.
Beispiel 12 Herstellung von Methyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy- 2-naphthyl)-propenyl]-benzoat
Zu einer Suspension von 15 g des gemäß Beispiel B her­ gestellten Triphenylphosphoniumsalzes und 9,3 g Kalium­ bicarbonat in 250 cm³ Isopropanol gibt man unter Rühren und unter Lichtausschluß bei einer Temperatur von etwa 80°C 4,43 g Methyl-4-formylbenzoat in kleinen Portionen zu. Die Mischung erhitzt man 6 h am Rückfluß. Die sie­ dende Lösung gibt man dann durch ein Silikagelfilter. Das Filter spült man mit Dichlormethan. Die Isopropanol- und Methylenchloridfiltrate vereinigt man und engt ein, bis der gewünschte Ester zu kristallisieren beginnt. Nach Abkühlen saugt man die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 4,5 g Methyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy- 2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in Form von weißen Kri­ stallen mit einem Schmelzpunkt von 128°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 13 Herstellung von Ethyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy- 2-naphthyl)-propenyl]-benzoat
Zu einer Suspension von 0,85 g Natriumhydrid in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Lichtaus­ schluß und unter Inertgasatmosphäre einige Tropfen des Kronenethers 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan. An­ schließend gibt man schnell eine Mischung von 3,5 g 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin und 4,5 4-Ethoxycarbonylbenzylphosphonat zu.
Das Ganze erhitzt man 3 h am Rückfluß. Bei Raumtempera­ tur gießt man das Reaktionsmilieu auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und dekantiert die organische Phase, die man mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und dann konzentriert.
Das erwartete Produkt reinigt man, indem man es über eine Silikagelsäule gibt und mit einer Mischung Hexan/- Ethylether 95/5 eluiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels isoliert man 2,5 g des Produkts, das Spuren des cis-Iso­ mers enthält.
Nach Umkristallisation aus Isopropylether isoliert man 1,5 g Ethyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- propenyl]-benzoat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 94°C.
Analyse für C₂₅H₂₆O₃:
ber.: C 80,18; H 6,99; O 12,81.
gef.: C 80,19; H 7,02; O 12,86.
Beispiel 14 Herstellung von trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2- naphthyl)-propenyl]-benzoesäure
Eine Mischung aus 8,5 g Methyl-trans-4-[2-(5,8-di­ methyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in 100 cm³ Ethanol und 100 cm³ 6N Kaliumhydroxidlösung erhitzt man unter Lichtausschluß und unter Inertgasatmosphäre 4 h auf eine Temperatur von etwa 60°C. Anschließend säuert man die Mischung bei Raumtemperatur durch Zugabe von 5N Salzsäure an. Die gewünschte Säure präzipiziert. Man filtriert sie ab, trocknet sie und kristallisiert sie aus Tetrahydrofuran um. Man erhält 6 g trans-4-[2- (5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoe­ säure in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 238°C.
Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die trans- Struktur.
Analyse für C₂₃H₂₂O₃:
ber.: C 79,74; H 6,40; O 13,85.
gef.: C 79,04; H 6,43; O 13,50.
Beispiel 15 Herstellung von N-(4′-Hydroxyphenyl)-4-(2-(5,8-dimethyl- 6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- naphthyl)-propenyl]-benzoesäure unter Intergasatmosphäre und unter Lichtausschluß in etwa 20 cm³ wasserfreiem Dimethylformaid. Man gibt 300 mg 1,1′-Carbonyldiimidazol zu, erhitzt die Lösung 1 h auf etwa 50°C kühlt das Reaktionsmilieu dann auf 0°C ab und gibt 200 mg p-Amino­ phenol zu. Man läßt die Lösung über Nacht auf Raum­ temperatur erwärmen, gießt sie in 200 cm³ Wasser, extra­ hiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein.
Nach Reinigung durch Chromatographie an Silikagel (Eluie­ rungsmittel: Hexan/Ethylacetat) gewinnt man 150 mg eines leicht gelben Pulvers, das bei 195°C zu schmelzen be­ ginnt. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 16 Herstellung von N-(2-Hydroxyethyloxyethyl)-4-[2-(5,8- dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- naphthyl)-propenyl)-benzoesäure unter Inertgasatmos­ phäre und unter Lichtausschluß in etwa 20 cm³ wasser­ freiem Dimethylformamid.
Man gibt 300 mg 1,1′-Carbonyldiimidazol zu, erhitzt die Lösung 1 h auf 50°C, kühlt das Reaktionsmilieu dann auf 0°C ab und gibt 250 mg 2-Hydroxyethyloxyethylamin zu. Man läßt die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur er­ wärmen. Man gießt die Lösung dann in 200 cm³ Wasser, worauf sich ein üppiges Präzipitat bildet, das schwierig zu filtrieren ist. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie über Magne­ siumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung Hexan/Ethyl­ acetat gewinnt man 400 mg eines weißen Pulvers, das bei 134-136°C schmilzt. H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 17 Herstellung von N-(1-Carboxy-3-methylthiopropyl)-4- [2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid 1. Synthese von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-methylthiopropyl)- 4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]- benzamid
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2- naphthyl)-propenyl]-benzoesäure unter Lichtausschluß und unter Inertgasatmosphäre in etwa 20 cm³ Dimethylformamid. Man gibt 250 mg 1,1′-Carbonyldiimidazol zu, erhitzt die Lösung 1 h auf 50°C, kühlt auf 0°C ab, gibt 700 mg (2 Äquivalente) des Hydrochlorids vom Ethylester von 1-Methionin und dann 0,50 cm³ wasserfreies Triethylamin zu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. An­ schließend erhitzt man 5 h auf 50°C, gießt das Reaktions­ milieu auf 200 cm³ Wasser, extrahiert mit Ether und trocknet über Magnesiumsulfat.
Nach Reinigen an Silikagel (Eluierungsmittel: Toluol/ Ethylacetat 8/2) erhält man 250 mg leicht gelbe Kristalle, die bei 92-95°C schmelzen. Sie sind HPLC-chromato­ graphisch rein. Das ¹H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
2. Synthese von N-(1-Carboxy-3-methylthiopropyl)-4-[2- (5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
Man löst 150 mg des zuvor erhaltenen Esters unter Licht­ ausschluß in 25 cm³ Ethanol und gibt 5 cm³ 6N KOH zu. Man erhitzt 30 min auf 50-60°C, zieht den Alkohol ab, gibt 50 cm³ Wasser zu, extrahiert mit Ether, säuert die wäßrige Phase an und filtriert das erhaltene weiße Prä­ zipitat ab.
Nach Trocknen gewinnt man 90 mg eines weißen Pulvers, das bei 176-178°C schmilzt und gemäß HPLC rein ist. Das ¹H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 18 Herstellung der Verbindung der folgenden Formel
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 9 be­ schriebenen Arbeitsweise, worin man das 2-Naphthaldehyd durch 1,4-Dimethyl-6-formyl-2-methoxynaphthalin ersetzt.
Nach Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat 99/1) erhält man das gewünschte Pro­ dukt in Form gelber Kristalle mit folgenden Charakteristika:
Schmelzpunkt 139°C
Analyse für C₂₆H₂₆O₃:
ber.: C 80,83; H 6,74; O 12,44.
gef.: C 80,72; H 6,82; O 12,51.
Das ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃/TMS) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 19
Man stellt eine Antiseborrhölösung auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 cm³ Ethanol von 95° und 30 cm³ Polyethylenglykol (Molekulargewicht: etwa 400), die 20 mg Butylhydroxytoluol enthält, gibt man 0,2 g der Verbin­ dung des Beispiels 1 oder des Beispiels 11.
Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man die Lotion auf die Haare auf. Vorzugsweise führt man eine Behand­ lung zweimal täglich durch. Nach einer Behandlungsdauer von 15 Tagen stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.
Dieses Mittel kann man auch auf fettige Haut auftragen.
Beispiel 20
Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 8 oder des Beispiels 11|0,05 g
Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL HF") 2,00 g
Wasser/Ethanol (50/50), qsp 100 g
Dieses Gel setzt man dreimal täglich zur Behandlung von Akne ein. Je nach der Schwere des behandelten Falles stellt man nach einer Behandlungsdauer von 6-12 Wochen ein befriedigendes Resultat fest.
Beispiel 21
Man stellt eine Creme folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 6|1 g
Mischung von emulgierenden Lanolinalkoholen und von raffinierten Wachsen und Ölen auf Basis von Kohlenwasserstoffen ("EUCERIN anhydre") 40 g
Konservierungsmittel, qs @ steriles, entsalztes Wasser, qsp 100 g
In dieser Creme kann man die 1% der Verbindung des Bei­ spiels 6 durch 0,1% der Verbindung des Beispiels 14 ersetzen.
Man erhält so in beiden Fällen eine nicht-ionische Sus­ pension, die eine Creme darstellt. Diese Creme kann man zur Behandlung von Psoriasis einsetzen. Dazu trägt man sie ein- bis dreimal täglich auf. Nach 30 Tagen stellt man gute Ergebnisse fest.
Beispiel 22
Man stellt eine Salbe folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 7 oder des Beispiels 11|0,005 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 400) 60 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht; 4000) 25 g
Vaselinöl, qsp 100 g
Man erhält so eine mit Wasser entfernbare Salbe. Dieses Präparat setzt man zur Behandlung von Haut mit Ichtyose ein. Man erhält gute Ergebnisse.
Beispiel 23
Man stellt ein Pulver folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 5 oder des Beispiels 12 oder des Beispiels 13 oder des Beispiels 14 oder auch des Beispiels 17|0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose, qsp 0,500 g
Das Pulver konditioniert man in einer Gelatinekapsel aus 0,5 g Gelatine und Titandioxid.
Zur Behandlung eines erwachsenen Patienten mit Psoriasis verabreicht man 1-3 Gelatinekapseln pro Tag. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 24
Man stellt eine Antiseborrhöcreme folgender Zusammen­ setzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid) ("MYRJ 52")|4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, mit 20 Mol Ethylenoxid polyoxyethyleniert ("TWEEN 20") 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin ("GELEOL") 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, qs @ Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden ("MIGLYOL 812") 4 g
S-Carboxymethylcystein 3 g
Triethanolamin 99% 2,5 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser, q.s.p. 100 g
In dieser Creme kann man die Verbindung des Beispiels 11 durch 1 g der Verbindung des Beispiels 5 oder durch 0,05 g der Verbindungen der Beispiele 15 oder 16 ersetzen.
Beispiel 25
Man stellt eine Antiseborrhöcreme folgender Zusammen­ setzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), ("MYRJ 52")|4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid ("TWEEN 20") 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin ("GELEOL") 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, qs @ Perhydrosqualin 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden ("MIGLYOL 812") 4 g
5-Amino-4-carboxy-3-thiapentanoat von 2-Benzylthioethylammonium 3 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser, q.s.p. 100 g
In dieser Creme kann man die Verbindung des Beispiels 11 durch 1 g der Verbindung des Beispiels 4 ersetzen.
Beispiel 26
Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
Ethanol|45 g
Propylenglykol 44,85 g
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 10 g
Verbindung des Beispiels 14 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Beispiel 27
Man stellt ein Filtergel her, indem man die folgenden Be­ standteile mischt:
Ethylalkohol|44 g
Propylenglykol 44,15 g
Acrylsäurepolymer ("CARBOPOL 940") 1 g
Triethanolamin 99% 0,5 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 14 0,02 g
3,3′-Terephthalyliden-10,10′-dicamphersulfonsäuredihydrat 0,5 g
gereinigtes Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 28
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgen­ den Bestandteile mischt:
Mischung von Stearaten von Glycerin und von Polyethylenglykol (75 Mol) ("GELOT 64")|15 g
Kernöl, polyoxyethyleniert mit 6 Mol Ethylenoxid ("LABRAFIL M 2130 CS") 8 g
Perhydrosqualen 10 g
Farbstoff, qs @ Konservierungsmittel, qs @ Parfüms, qs @ Tioxolon 0,4 g
Polyethylenglyokol (Molekulargewicht: 400) 8 g
gereinigtes Wasser 58,5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Verbindung des Beispiels 14 0,05 g
Beispiel 29
Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol|20 g
Ethanol 34,92 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 400) 40 g
Wasser 4 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 14 oder des Beispiels 18 0,05 g
Minoxidil 1 g
Beispiel 30
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgen­ den Bestandteile mischt:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid) ("MYRJ 52")|4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid ("TWEEN 20") 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, qs @ Dimethylether von Polytetrahydrofuran 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden ("MYGLYOL 812") 4 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 31
Man stellt ein Anti-Aknegel folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 11|0,05 g
Isopropylalkohol 40 g
Acrylsäurepolymer ("CARBOPOL 940") 1 g
Triethanolamin 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Tioxolon 0,5 g
Propylenglykol 8 g
gereinigtes Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 32
Man stellt eine Filtercreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid) ("MYRJ 52")|4,4 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin ("GELEOL") 4,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Xanthangummi 0,25 g
Isopropylmyristat 4 g
Verbindung des Beispiels 11 0,1 g
3,3′-Terephthalyliden-10,10′-dicamphersulfonsäure-dihydrat 2 g
Triethanolamin 99% 1 g
entsalztes Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 33
Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol|13,96 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht 300) 40 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 1500) 32 g
Isopropanol 12 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 11 0,01 g
Minoxidil 2 g
Beispiel 34
Es handelt sich um ein Anti-Aknekit aus zwei Teilen:
  • a) Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
    Ethylalkohol|48,4 g
    Propylenglykol 50 g
    Acrylsäurepolymer ("CARBOPOL 940") 1 g
    Diisopropanolamin 99% 0,3 g
    Butylhydroxyanisol 0,05 g
    Butylhydroxytoluol 0,05 g
    α-Tocopherol 0,1 g
    Verbindung des Beispiels 11 0,1 g
    In diesem Teil kann man die Verbindung des Beispiels 11 durch diejenige des Beispiels 14 ersetzen.
  • b) Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
    Ethylalkohol|5 g
    Propylenglykol 5 g
    Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
    Acrylsäurepolymer ("CARBOPOL 940") 1 g
    Triethanolamin 99% 1 g
    Natriumlaurylsulfat 0,1 g
    gereinigtes Wasser 75,05 g
    Benzoylperoxid mit 25% Wasser 12,8 g
Die beiden Gele vermischt man vor der Anwendung in gleichen Gewichtsteilen.

Claims (16)

1. Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel II sowie die entsprechenden Salze und Isomere da­ von, worin
a und b ganze Zahlen darstellen und unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R₁, R₂, R₃ und R₄, unabhängig voneinander ein Was­ serstoffatom, einen linearen oder verzweigten C₁-C₆- Alkylrest oder einen C₁-C₄-Alkoxyrest bedeuten, wo­ bei sich diese Substituenten sowohl an einem als auch am anderen der beiden Kerne oder an beiden Kernen gleichzeitig befinden können,
R₆ einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet,
R₅ und R₁₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆- Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls a = b = 0 ist, R₅ kein Wasserstoffatom bedeutet, und
R₁₁ eine -COR₉-Gruppe bedeutet, worin R₉
  • a) einen Aminorest, Arylaminorest, einen C₁-C₆- Alkylaminorest oder einen Di-C₁-C₆-alkylaminorest bedeutet, wobei die Alkylketten der Alkylamino- oder Dialkylaminoreste durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, oder
  • b) einen Rest OR₁₀ bedeutet, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt; und
R₁₁ außerdem, falls b für 0 steht, einen C₁-C₄-Alkoxyrest, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₁-C₆-Alkylthiorest, einen C₁-C₆-Alkylsulfinylrest oder einen C₁-C₆-Alkylsulfonylrest bedeutet;
sowie die Verbindungen
N-(4′-Hydroxyphenyl)-4-[2-(5,8-dimethyl- 6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid und
N-(1-Carboxy-3-methylthiopropyl)-4-[2- (5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Alkylreste für die Substituenten R₁ bis R₁₂ Methyl-₁ Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylreste sind.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 der allgemeinen Formel II in Form eines Salzes, wobei es sich bei dem Salz, falls die Verbindung der allge­ meinen Formel II mindestens eine freie Säuregruppe aufweist, um ein Zink-, Alkalimetall- oder Erd­ alkalimetallsalz oder um ein organisches Aminsalz handelt und wobei es sich bei dem Salz, falls die Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens eine Aminfunktion aufweist, um ein anorganisches oder organisches Salz und insbesondere das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat handelt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel A entsprechen, worin
R₅, R₆, R₁₁, R₁₂, a und b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
R₃ einen C₁-C₄-Alkoxyrest bedeutet₁ und
R₂ und R₄ jeweils einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all­ gemeinen Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wittig-Reaktion durchführt, indem man in einem basischen Milieu einen Aldehyd OCHR mit einem gegebenenfalls substituierten 2-(1′-Triphenyl­ phosphonium)-alkylnaphthalinsalz gemäß der folgen­ den Gleichung: umsetzt, wobei R den Kettensubstituenten der all­ gemeinen Formel V bedeutet, worin R₆, R₁₂, R₁₁, a und b die in An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all­ gemeinen Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine modifizierte Wittig-Reaktion durchführt, in­ dem man ein 2-Acylnaphthalin der allgemeinen Formel VI mit einem Phosphonderivat der allgemeinen Formel VII oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der allge­ meinen Formel VIII umsetzt, worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die in An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt,
X ein Halogenatom bedeutet und
R′ einen C₁-C₄-Alkylrest darstellt.
7. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, neben pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es topisch angewandt wird, wobei die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 von 0,0005% bis 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,002% bis 1 Gew.-% beträgt.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 7 oder 8, da­ durch gekennzeichnet, daß es enteral verabreicht wird.
10. Mittel nach Anspruch 9 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Menge von 2 µg bis 2 mg an Ver­ bindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 pro Tag und pro kg Körpergewicht verabreicht wird.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 7 oder 8, da­ durch gekennzeichnet, daß es als parenteral zu verabreichende Lösung oder Sus­ pension vorliegt.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es in einer Menge von 2 µg bis 2 mg an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 pro Tag und pro kg Körpergewicht verabreicht wird.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 11 oder 12, da­ durch gekennzeichnet, daß es pro ml Lösung oder Suspension 0,01-1 mg der Ver­ bindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 ent­ hält.
14. Kosmetisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 neben kosmetisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer Konzentration von 0,0005-2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01-1 Gew.-% vorhanden ist (sind).
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