DE69502334T2 - Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen - Google Patents

Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen

Info

Publication number
DE69502334T2
DE69502334T2 DE69502334T DE69502334T DE69502334T2 DE 69502334 T2 DE69502334 T2 DE 69502334T2 DE 69502334 T DE69502334 T DE 69502334T DE 69502334 T DE69502334 T DE 69502334T DE 69502334 T2 DE69502334 T2 DE 69502334T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
adamantyl
group
benzoic acid
groups
methoxyethoxymethoxyphenylethynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69502334T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69502334D1 (de
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Bruno Charpentier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Publication of DE69502334D1 publication Critical patent/DE69502334D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69502334T2 publication Critical patent/DE69502334T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft biaromatische Verbindungen, die gleichzeitig eine acetylenische Dreifachbindung und eine Gruppe vom Typ Adamantyl enthalten, als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • In der europaischen Patentanmeldung EP 0176034 und in Chemical Abstracts, Band 87, Nr. 3, Abstract No. 87:22693b, wurden mono- oder biaromatische Verbindungen beschrieben, die eine acetylenische Dreifachbindung aufweisen, die jedoch keine Adamantylgruppe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Kompdnente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von krankhaften Zuständen der Cornea angewandt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner eine interessante Anwendung bei der Behandlung von Osteoporose oder bei der Behandlung von Viruserkrankungen sowie beliebiger Behandlungen, die mit einer Hypervitaminose A verbunden sind. Sie können ferner allgemein bei der Behandlung beliebiger Krankheiten angewandt werden, die mit einer Modifizierung der Rezeptorantwort verbunden sind, welche aus der Obergruppe der Rezeptoren von Steroidhormonen und Thyroidhormonen stammen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • X Wasserstoff oder Halogen,
  • R&sub1; Wasserstoff, eine Gruppe -CH&sub3;, eine Gruppe -CH&sub2;-O- R&sub4;, eine Gruppe -CH&sub2;-O-CO-R&sub5;, eine Gruppe -O-RG, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub7;, eine Gruppe -(OH&sub2;)-CO-R&sub8;, eine Gruppe -(CH&sub2;)p-CO-o-R&sub9; oder auch eine Gruppe -S(O)p-R&sub1;&sub0;, wobei die Werte m, n und p sowie die verschiedenen Gruppen R&sub4; bis R&sub1;&sub0; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (f) ausgewählt ist:
  • wobei R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
  • R&sub2; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -O-OH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; oder eine Gruppe -C-R&sub1;&sub3;, wobei R&sub1;&sub3; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • R&sub3; eine Gruppe -O-OH&sub2;-O-OH&sub2;-OH&sub2;-O-OH&sub3;, eine Gruppe -(Y)n-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4;, eine Gruppe -(CH&sub2;)m-Y-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4; oder auch -CH=CH-(CH&sub2;)t-R&sub1;&sub4;, wobei die Werte m, n, q und t und die Gruppen Y und R&sub1;&sub4; die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:
  • - die Buchstaben m, die identisch oder voneinander verschieden sind, eine ganze Zahl 1, 2 oder 3, die Buchstaben n, die identisch oder voneinander verschieden sind, Null oder 1, p Null, 1, 2 oder 3, q eine ganze Zahl im Bereich von Null bis einschließlich 12 und t eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 10,
  • - R&sub4; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub5; eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub6; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub7; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus,
  • - R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe:
  • worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
  • - R&sub9; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe, Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäureoder Peptidrest,
  • - R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub1;&sub1; Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, Hydroxy, eine Gruppe -O-R&sub1;&sub2; oder -O-COR&sub1;&sub2;, wobei R&sub1;&sub2; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • - R&sub1;&sub2; eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub1;&sub3; Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub1;&sub4; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, wobei die Hydroxygruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy, Acetoxy oder Acetonid geschützt sind, Aryl oder Aralkyl, eine Gruppe -CO-R&sub8;, eine Gruppe -COOR&sub9;, eine Gruppe eine Gruppe:
  • oder, falls n Null ist und R&sub3; die Gruppe -(Y)n- (CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4; bedeutet, Hydroxy, eine Gruppe -O-R&sub1;&sub2; und eine Gruppe -O-C0R&sub1;&sub2;,
  • - Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe -S(O)p.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der oben genannten Formel (I), falls R&sub1; oder R&sub1;&sub4; eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe bedeuten, oder falls die Gruppe R&sub1;&sub4; eine Aminogruppe darstellt, sowie die chiralen Analoga der Verbindungen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl.
  • Unter geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere die Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die pentaerythritgruppe.
  • Unter Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
  • Unter Aralkylgruppe wird vorzugsweise die Gruppe Benzyl oder Phenetyl verstanden, die gegebenebfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
  • Unter Alkenylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweist, wie insbesondere die Allylgruppe.
  • Unter Alkinylgruppe wird eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstofatomen verstanden, wie beispielsweise die Propagylgruppe.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, die aus der Kombination von Aminosäuren stammen.
  • Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
  • Wenn die Gruppen X, R&sub2; und R&sub1;&sub1; Halogen bedeuten, so ist das Halogen vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Von den Verbindungen der oben genannten Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 5-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-thiophencarbonsäure
  • 5-[3-1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-2-thiophencarbonsäure
  • 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-4-thiophencarbonsäure
  • 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[2-Hexyloxy-5-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- nicotinsäure
  • 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-tnethoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylehtinyl]- benzaldehyd
  • 4-[-3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzolmethanol
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzylacetat
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenylacetat
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenol
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenoxyethylmorpholin
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzamid
  • N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäuremorpholid
  • 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[[3-(1-Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]-phenylethinyl]]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-carbamoylpropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)- phenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxyethyiphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxymethoxyproylphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxypropylphenylethinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxybutoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxypropyloxyphenylethinyl]-benzoesäure.
  • Nach der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) Verbindungen, die mindestens eine und vorzugsweise alle nachfolgenden Bedingungen erfüllen:
  • - R&sub1; ist eine Gruppe -(CH&sub2;)p-Co-R&sub8;,
  • - R&sub3; ist eine Gruppe -O-OH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; oder -(Y)n-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4;,
  • - Ar ist eine Gruppe, die unter den Gruppen (a) und (e) ausgewählt ist, und
  • - R&sub2; ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R&sub1;&sub3;.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in den Fig. 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können (Figur 1) aus dem Acetylenderivat (4) durch Umwandlung in ein Lithiumderivat und anschließend in ein Zinkderivat (5) hergestellt werden. Das Zinkderivat (5) wird dann an das Halogenderivat (6) (vorzugsweise ein Iod- oder Bromderivat) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (vorzugsweise Palladium(0)-tetrakis (triphenylphosphin) in einem Lösungsmittel wie THF gebunden.
  • Das Acetylenderivat (4) kann aus dem Bromderivat (1) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden:
  • - entweder durch Umformung in eine Aldehydverbindung (2) durch Umsetzung des Magnesium- oder Lithiumderivats mit Dimethylformamid. Der Aldehyd (2) reagiert dann mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin unter Erhalt eines-2',2'-Dibromstyrolderivats (3), das anschließend mit einer nicht nukleophilen Base, wie n- Butyllithium, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, in das Acetylenderivat (4) übergeführt wird;
  • - oder durch Umformung in ein Säurederivat (7) durch Umsetzung des Magnesium- oder Lithiumderivats mit CO&sub2;. Die Säure (7) wird dann in Gegenwart eines hohen Überschusses von Methyllithium in ein Ketonderivat (8) übergeführt, das schließlich über mehrere Reaktionen (Behandlung mit einer Base wie Lithiumdiisopropylamid, dann mit einem Chlorid von Dialkylphosphat und von neuem mit Lithiumdiisopropylamid) in das Acetylenderivat (4) übergeführt wird;
  • - oder durch Umformung in ein Trimethylsilylacetylenderivat (9) durch Umsetzung mit Trimethylsilylacetylen in einem Lösungsmittel wie Triethylamin in Gegenwart von Palladiumacetat und Triphenylphosphin und nachfolgender Desilylierung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Tetrabutylammoniumfluorid.
  • In den oben genannten Formeln und Reaktionen weisen die Gruppen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf, oder es handelt sich um geeignet geschützte Derivate, die mit den Kupplungsbedingungen kompatibel sind. Wenn sie Hydroxy bedeuten, ist die Hydroxygruppe insbesondere vorzugsweise in Form von tert.-Butyldimethylsilyloxy oder Methoxyethoxymethoxy geschützt. Die Entfernung der Schutzgruppe wird dann entweder in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid oder Trimethylsilaniodid oder in saurem Medium (beispielsweise HCl) durchgeführt.
  • Wenn R&sub3; eine Gruppe -(CH&sub2;)q-CO-R&sub8; oder eine Gruppe -CH= CH(CH&sub2;)t-R&sub1;&sub4; bedeutet, werden die Verbindungen vorzugsweise aus dem Phenolderivat (9) gemäß dem in Fig. 2 angegebenen Reaktionschema hergestellt, d.h. Umwandlung des Phenoldenvats (9) in das Triflatderivat (10) und anschließend nukleophile Substitution in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (beispielsweise Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin)) nach den von S. Cacchi et al. in Tetrahedron Letter 27 (1986) 3931-4 oder von W.J. Scott et al. in J. Org. Chem. 50 (1985) 2308-8 beschriebenen allgemeinen Bedingungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Entsprechend der Art der enthaltenen Gruppen können die Verbindungen entweder eine Wirksamkeit als Agonisten in dem Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research 43 (1983) 5268) und/oder im Test der Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induktion mit TPA an der Maus (Cancer Research 38 (1978) 793- 801) oder im Gegensatz hierzu einer Wirksamkeit als Antagonisten gegenüber der Expression eines oder mehrerer biologischer Marker im Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Skin Pharmacol. 3 (1990) 256-267) und/oder bei der Differenzierung menschlicher Keratinocyten in vitro (Anal. Biochem. 192 (1991) 232- 236).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, Akne senilis, sowie sekundären Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccales);
  • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
  • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein könnten, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
  • 6) zur Behandlung verschiedener ophthalgischer Störungen, insbesondere von krankhaften Zuständen der Cornea;
  • 7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • 8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • 10) zur Bekämpfung von seborrhoischen Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe der Akne oder der einfachen Seborrhoe;
  • 11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
  • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • 14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
  • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • 17) zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose.
  • Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxyoder α-Ketosäuren oder deren Derivaten, oder auch mit Blokkern der Ionenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder deren Derivate werden beispielsweise die Derivate der Vitame D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind, und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, als Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die topische Verabreichung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlaüben.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der oben genannten Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder des Haares, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte so wie oben definiert vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, und insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotica, wie Ketokonazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chloro-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere P-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, wie die p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH- Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.
    • BEISPIEL 1 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylacetylen
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 4,7 ml (33 mmol) Dusopropylamin und 40 ml THF gegeben. Bei -78 ºC werden tropfenweise 20,6 ml (33 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gegeben, und es wird bei dieser Temperatur 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 8,5 g (30 mmol) 3-(1- Adamantyl)-4-methoxyacetophenon in 50 ml THF zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -78 ºC wird die Lösung mit 4,8 ml (33 mmol) Diethylchlorphosphat behandelt, worauf auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen wird. Diese Lösung wird in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid überführt, die unter Verwendung von 9,35 ml (66 mmol) Dusopropylamin und 41 ml (66 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) in 90 ml THF bei -78 ºC hergestellt wurde. Man läßt auf Raumtem peratur zurückkommen und rührt 12 h. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, der pH-Wert wird mit Salzsäure (SN) auf 1 eingestellt. Dann wird mit Methylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (10/90) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel werden 4,3 g (54 %) des erwarteten Acetylenderivats mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122 ºC erhalten.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1,8 g (6,8 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4- methoxyphenylacetylen in 20 ml THF werden bei 0 ºC tropfenweise 4,4 ml (7 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gegeben, worauf 30 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Es wird auf 0 ºC abgekühlt, man gibt 1,05 g (7,7 mmol) wasserfreies ZnCl&sub2; zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur.
  • In einen Dreihaiskolben werden 1,3 g (1,1 mmol) Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) und 13 ml THF gegeben, und man gibt eine Lösung von 1,77 g (6,7 mmol) 4-Iod-benzoesäuremethylester zu. Es wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf tropfenweise die zuvor hergestellt Zinklösung zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Gemisch in eine Mischung von 80 ml Salzsäure (3N) und Eiswasser gegossen wird und schließlich mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit eine Gemisch von Hexan und Ethylether (90/10) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel werden 970 mg (36 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198 ºC erhalten.
    • (c) 4-[3-(Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 966 mg (2,4 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Esters und 20 ml methanolische Natriumhydroxidlösung (2N) gegeben, worauf 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf der ausgefallene Feststoff filtriert wird. Nach Umkristallisieren in Ethanol werden 660 mg (71 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 307 bis 310 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 2 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 3-(1-Adamantyl)-1-brom-4-methoxyethoxymethoxybenzol
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 3,8 g (0,13 mol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 50 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 40 g (0,13 mol) 2-(1-Adamantyl)-4-bromphenol in 100 ml DMF zugegeben wird; man rührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 18 ml (0,15 mol) 2-Methoxyethoxymethylchlorid in 20 ml DMF zugegeben, worauf 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einen Gemisch von Dichlormethan und Hexan (so/so) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel werden 40,1 g (78 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 70 ºC gewonnen.
    • (b) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxy-benzoesäure
  • Die in Schritt (a) hergestellte Verbindung (28,5 g, 72 mmol) wird in 200 ml THF gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu Magnesium (2,4 g, 100 mmol) und einem Iodkristall gegeben. Nach dem Zusatz wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, auf -78 ºC abgekühlt und es wird während einer Zeitdauer von 1 h ein C0&sub2;-Strom durchgeleitet. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen, gießt das Reaktionsmedium in eyne wässerige mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan verrieben, futriert und getrocknet. Man erhält 15,5 g (60 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116 ºC.
    • (c) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyacetophenon
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 15,5 g (43 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxybenzoesäure und 300 ml wasserfreier Ethylether gegeben. Bei -20 ºC werden tropfenweise 80 ml(0,13 mol) Methyllithium (1,6 M in Ether) zugegeben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in eine mit Ammoniumchlorid gesättigte wässerige Lösung gegossen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhält 15,4 g (100 %) des erwarteten Acetophenons in Form eines leichtgelben Öls.
    • (d) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen
  • Analog zu Beispiel 1(a) werden aus 11,8 g (33 mmol) 3-(1- Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyacetophenon 6,3 g (57 %) der erwarteten Acetylenverbindung mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82 ºC erhalten.
    • (e) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1(b) erhält durch Umsetzung von 1,5 g (4,4 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen mit 1,2 g (4,4 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester nach Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (70/30) eluiert wird, 1,5 g (72 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93 ºC.
    • (f) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man aus 730 mg (1,5 mmol) des in Schritt (d) hergestellten Esters 600 mg (87 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 ºC.
    • BEISPIEL 3 4-[3-(1-Adamantyl-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 1,3 g (2,7 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester und 50 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben, worauf bei 0 ºC tropfenweise 2,7 ml (2,7 mmol) Bortrichlond (1 M in CH&sub2;Cl&sub2;) zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylether verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 910 mg (91 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) werden aus 850 mg (2,2 mmol) 4-[3- (1-Adamantyl)-4 hydroxyphenylethinyl]-benzoesäure-methylester 720 mg (88 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 255 ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 4 5-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-thiophen-2- carbonsäure (a) 5-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-thiophen-2-methylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(e) werden durch Umsetzung von 1,5 g (4,4 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen mit 1 g (4,4 mmol) Methyl-5-brom-thiophen-2-carboxylat 1,4 g (67 %) des erwarteten Methylesters in Form eines Öls erhalten.
    • (b) 5-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-thiophen-2- methylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 3(a) werden aus 1,2 g (2,5 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Esters 847 mg (86 %) 5-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-thiophen-2-methylcarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208 ºC erhalten.
    • (c) 5-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-thiophen-2- carbonsäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) werden aus 360 mg (0,9 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Methylesters 300 mg (86 %) 5-[3- (1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-thiophen-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 250 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 5 5-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-2- carbonsäure (a) 5-[3-1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-2- methylcarboxylat
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 36 mg (1,2 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 20 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 392 mg (1 mmol) 5- [3-1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-2-methylcarboxylat in 10 ml DMF gegeben werden. Man rührt 30 min und gibt dann 75 ul (1,2 mmol) Iodmethan zu und rührt bei Raumtemperatur 4 h. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Hexan verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 385 mg (95 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138 ºC.
    • (b) 5-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-2- carbonsäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) werden aus 370 mg (0,9 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Methylesters 320 mg (90 %) 5-[3- (1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 255 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 6 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-4- carbonsäure (a) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-4- ethylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(b) werden durch Umsetzung von 3,2 g (12 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylacetylen mit 2,8 g (12 mmol) 2-Brom-thiophen-4-ethylcarboxylat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert wird, 2,4 g (48 %) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90 ºC hergestellt.
    • (b) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-4- carbonsäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) werden aus 2,3 g (5,4 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Esters nach Umkristallisieren in Ethanol 1,8 g (86 %) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-thiophen-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 7 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäure (a) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 4,5 g (16,9 mmol) 3-(1- Adamantyl)-4-methoxyphenyl-acetylen und 4,45 g (16,8 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäuremethylester 3,8 g (50 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234 ºC hergestellt.
    • (b) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäure
  • Analog zu Beispiel 1(c) werden aus 3,8 g (8,4 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Esters 2,2 g (62 %) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäure mit einem Schmelzpunkt von 307 bis 309 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 8 4-[3-(1-Adamantyl)-4-nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 75 mg (2,6 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 10 ml DMF gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 1 g (2,6 mmol) 4-[-3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester in 70 ml DMF zugegeben, worauf bei Raumtemperatur gerührt wird, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann werden tropfenweise 610 ul (3,1 mmol) 1-Iodnonan zugegeben und man rührt bei Raumtemperatur 4 h. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, man extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (50/50) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 960 mg (72 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 115 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 960 mg (1,9 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters und 25 ml einer methanolischen 2N Natriumhydroxidlösung gegeben, worauf 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser aufgenommen, mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (20/80) verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 630 mg (67 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226 ºC.
    • BEISPIEL 9 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 1 g (2,6 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 460 ul (3,1 mmol) 1-Iodhexan 800 mg des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 900 mg (1,9 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 700 mg(80 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 262 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 10 4-[3-(1-Adamantyl)-4-dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 1 g (2,6 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 750 ul (3,1 mmol) 1-Bromdodecan 1,1 g (77 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 104 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 1,1 g (2 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 1 g (93 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 11 4-[3-(1-Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]- benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]- benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 8(a) wird durch Umsetzung von 1 g (2,6 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 300 ul (3,1 mmol) Brommethylcyclopropan 700 mg (61 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 790 mg (1,6 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 570 mg (84 %) 4-[3-(1- Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 302 bis 305 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 12 4-[2-Hexyloxy-5-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 2,4-Dihyxdroxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • In einen Kolben werden 5 g (36,2 mmol) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 5,8 g (38,1 mmol) 1-Adamantanol und 200 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und rührt bei Raumtemperatur 8 h. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser wieder aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Ethylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (40/60) verrieben, der Feststoff wird filtriert und getrocknet. Man erhält 6,8 g (69 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 ºC.
    • (b) 2-4-Dihexyloxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 1,3 g (35,2 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 50 ml DMF gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 4,8 g (17,6 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd in 70 ml DMF zugegeben und es wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann werden tropfenweise 6,5 ml (35,2 mmol) 1-Iodhexan zugegeben, worauf 8 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Eiswasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel erhält man 5,5 g (71 %) des erwarteten Produkts in Form eines leichtblauen Öls.
    • (c) 2',2'-Dibrom-2,4-dihexyloxy-5-(1-adamantyl)-styrol
  • In einen Kolben werden 5,5 g (12,5 mmol) 2-4-Dihexyloxy-5- (1-adamantyl)-benzaldehyd und 100 ml Dichlormethan gegeben. Es werden nacheinander 8,3 g (25 mmol) Tetrabromkohlenstoff, 6,5 g (25 mmol) Triphenylphosphin und 1,6 g (25 mmol) Zinkpulver zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 2 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird eingedampft, der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Man erhält 3 g (40 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls.
    • (d) 2,5-Dihexyloxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 3 g (5 mmol) 2',2'-Dibrom-2,4-dihexyloxy-5-(1-adamantyl)-styrol und 50 ml THF gegeben. Bei -78ºC werden tropfenweise 4 ml (10 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf während einer Zeitdauer von 1 h auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die organisch Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer mit Dichlormethan eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 1,9 g (86 %) des erwarteten Acetylenderivats in Form eines braunen Öls.
    • (e) 4-[2-Hexyloxy-5-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 1,8 g (4,1 mmol) 2,4-Dihexyloxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen, 1,2 g (4,5 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester und 15 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird 15 min mit Stickstoff entgast, worauf 100 g Kupferiodid und 260 mg (0,37 mmol) Palladium(II)-bis(triphenylphosphin) zugegeben werden; man rührt bei Raumtemperatur 12 h. Das Reaktionsmedium wird zur Trokkene eingedampft, mit Wasser und Ethylether aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (20/80) eluiert wird, gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,7 g (72 %) des erwarteten Methylesters.
    • (f) 4-[2-Hexyloxy-5-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 1,7 g (3 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 1,5 g (90 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 214 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 13 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 500 mg (1,3 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]- benzoesäuremethylester mit 250 ul (1,56 mmol) 1-Bromheptan 500 mg (82 %) des erwarteten Methylesters hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 500 mg (1,07 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 350 mg (70 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 257 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 14 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-nicotinsäure (a) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-nicotinsäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12(e) werden durch Umsetzung von 2,5 g (7,4 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen mit 1,93 g (7,4 mmol) 6-Iodnicotinsäuremethylester 1,98 g (56 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87 ºC hergestellt.
    • (b) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-nicotinsäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 1,5 g (3,1 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 1,4 g (95 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 15 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]- benzoesäure (a) 2,4-Dimethoxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden durch Umsetzung von 1,1 g (3,8 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd mit 620 ul (9,8 mmol) Methyliodid 1 g (87 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154 ºC hergestellt.
    • (b) 2',2'-Dibrom-2,4-dimethoxy-5-(1-adamantyl)-styrol
  • Analog zu Beispiel 12(c) werden aus 1,8 g (6 mmol) des zuvor hergestellten Aldehyds 1,2 g (44 %) 2',2'-Dibrom-2,4- dimethoxy-5-(1-adamantyl)-styrol mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178 ºC hergestellt.
    • (c) 2,4-Dimethoxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen
  • Analog zu Beispiel 12(d) werden aus 1,2 g (2,6 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 300 mg (38 %) des erwarteten Acetylenderivats mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 213 ºC hergestellt.
    • (d) 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]- benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12(e) werden durch Umsetzung von 300 mg (1 mmol) 2,4-Dimethoxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen mit 265 mg (1 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 350 mg (80 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188 ºC hergestellt.
    • (e) 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 350 mg (0,8 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 290 mg (85 %) 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 278 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 16
  • 4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxy-phenylethinyl]-benzoesäure
    • (a) 2,4-Dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden durch Umsetzung von 25 g (92 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd mit 26,2 ml (230 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid 31 g (75 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls hergestellt.
    • (b) 2',2'-Dibrom-2,4-dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-styrol
  • Analog zu Beispiel 12(c) werden aus 4,5 g (10 mmol) des zuvor hergestellten Aldehyds 5,5 g (90 %) 2',2'-Dibrom-2,4dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-styrol in Form eines braunen Öls hergestellt.
    • (c) 2,4-Dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen
  • Analog zu Beispiel 12(d) werden aus 5,5 g (9,1 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 900 mg (23 %) des erwarteten Acetylenderivats in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (d) 4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxy-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12(e) werden durch Umsetzung von 900 mg (2 mmol) 2,4-Dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen mit 530 mg (2 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 950 mg (81 %) des erwarteten Methylesters in Form eines braunen Öls hergestellt.
    • (e) 4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxy-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 950 mg (1,6 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 730 mg (79 %) 4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 135 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 17 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 5 g (11,2 mmol) 2,4-Dimethoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)- benzaldehyd und 100 ml Dichlormethan gegeben. Bei -78 ºC wird tropfenweise eine Lösung von 11,2 ml Bortrichlond (1M in Hexan) zugegeben, worauf bei dieser Temperatur 18 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit Dichlormethan eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,1 g (77 %) 2-Hydroxy-4-methoxyethoxymethoxy-5- (1-adamantyl)-benzaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 ºC.
    • (b) 2-Methoxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-benzaldehyd
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden durch Umsetzung von 2,9 g (8 mmol) des zuvor hergestellten Aldehyderivats mit 550 ul (8,8 mmol) Methyliodid 2,1 g (70 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 50 ºC hergestellt.
    • (c) 2',2'-Dibrom-2-methoxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1- adamantyl)-styrol
  • Analog zu Beispiel 12(c) werden aus 2,1 g (5,6 mmol) des zuvor hergestellten Aldehyds 2 g (67 %) 2',2'-Dibrom-2- methoxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-styrol in Form eines farblosen Öls hergestellt.
    • (d) 2-Methoxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)- phenylacetylen
  • Analog zu Beispiel 12(d) werden aus 2 g (3,8 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 1,3 g (93 %) des erwarteten Acetylenderivats in Form eines farblosen Öls hergestellt.
    • (e) 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • A mmol) 2-Methoxy-4-methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-phenylacetylen mit 920 mg (3,5 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 1,3 g (73 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155 ºC hergestellt.
    • (f) 4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 1,3 g (2,6 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 1,05 g (83 %) 4-[2-Methoxy- 5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 18 4-[3-(1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 1,1 g (2,8 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]- benzoesäuremethylester mit 410 ul (3,4 mmol) Benzylbromid 800 mg (57 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 800 mg (1,68 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 690 mg (88 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 289 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 19 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden 3 g (8,8 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen, 1,8 g (9,7 mmol) 4-Brombenzaldehyd und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird mit Stickstoff während 15 min entgast, worauf 160 mg (1,7 mmol) Palladium(II)acetat und 350 mg (1,3 mmol) Triphenylphosphin zugegeben werden; man rührt 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und in Wasser und Ethylether aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (10/90) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,39 g (34 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121 ºC.
    • BEISPIEL 20 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzolmethanol
  • In einen Kolben werden 740 mg (1,6 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzaldehyd in 40 ml eines Gemisches von THF und Methanol (50/50) gegeben Bei 5 ºC werden in kleinen Portionen 32 mg (0,8 mmol) Natriumborhydrid gegeben, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen läßt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (20/80) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Verdampfen der Lösungsmittel 440 mg (60 %) 4-[3- (1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]benzolmethanol mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104 ºC.
    • BEISPIEL 21 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzylacetat
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 300 mg (0,7 mmol) des im vorhergehenden Beispiel hergestellten Alkohols, 30 ml Dichlormethan und 230 ul (1,6 mmol) Triethylamm gegeben. Man gibt 60 ul (0,8 mmol) Acetylchlorid zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan umkristallisiert, worauf man nach Filtrieren 190 mg (64 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzylacetat mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84 ºC erhält.
    • BEISPIEL 22 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenylacetat
  • Analog zu Beispiel 12(e) werden durch Umsetzung von 2 g (5,9 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen mit 1,6 g (5,9 mmol) 4-Bromphenylacetat 1,2 g (43 %) des erwarteten Acetats mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 23 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenol
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 840 mg (1,8 mmol) 4-[3- (1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenylacetat 710 mg (92 %) des erwarteten Phenolderivats mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 24 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenoxyethylmorpholin
  • In einen Kolben werden 380 mg (0,9 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenol, 200 mg 4- (2-Chlorethyl)-morpholin-Hydrochlorid, 300 mg (2 mmol) Kaliumcarbonat, 3 mg Kaliumiodid und 50 ml 2-Butanon gegeben. Man erwärmt 8 h auf Rückflußtemperatur, worauf das Reaktionsmedium zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen wird, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan verrieben und filtriert. Man erhält 330 mg (69 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-phenoxyethylmorpholin mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169 ºC.
    • BEISPIEL 25 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoylchlorid
  • In einen Kolben wird eine Lösung von 3,14 g (6,8 mmol) 4- [3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]benzoesaure in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben, es werden 1,4 ml (6,8 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben und man rührt 1 h. Dann werden 500 ul (6,8 mmol) Thionylchlorid zugegeben, worauf 1 h gerührt wird. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit wasserfreiem Ethylether auf, filtriert das Dicyclohexylaminsalz und dampft das Filtrat ein. Man erhält 3,3 g (100 %) des rohen Säurechlorids, das unverändert in der folgenden Synthese verwendet wird.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
  • In einen Kolben werden 500 ul (9,1 mmol) einer Ammoniaklö sung (32 %) und 20 ml THF gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 1,1 g (2,3 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoylchlorid in 30 ml THF zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (98/2) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 550 mg (53 %) des erwarteten Amids mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 207 ºC.
    • BEISPIEL 26 N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
  • Analog zu Beispiel 25(b) werden durch Umsetzung von 1,1 g (2,3 mmol) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoylchlorid mit 600 ul (9,1 mmol) Ethylamin (70 %) 520 mg (47 %) des erwarteten Ethylamids mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 27 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure-morpholid
  • Analog zu Beispiel 25(b) werden durch Umsetzung von 1,1 g (2,3 mmol) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoylchlorid mit 600 ul (6,8 mmol) Morpholin 930 mg (44 %) des erwarteten Amids mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 28 2-Hydroxy-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 12(e) werden durch Umsetzung von 690 mg (1,9 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen mit 530 mg (1,9 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 490 mg (52 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97 ºC hergestellt.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 500 mg (1 mmol) 2- Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-bezoesäuremethylester 360 mg (74 %) 2-Hydroxy-4- [3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 29 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 2 g (5,1 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester, 1,1 ml (8,3 mmol) 6-Brom-1-hexanol, 1,2 g (8,8 mmol) Kaliumcarbonat, 20 mg Kaliumiodid und 100 ml 2-Butanon gegeben. Es wird 12 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf das Reaktionsmedium eingedampft und mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen wird; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (50/50) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,2 g (47 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 400 mg (0,8 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 330 mg (85 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 30 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 390 mg (0,8 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester, 10 ml Toluol und 200 ul einer 50%igen Natriumhydroxidlösung gegeben. Es werden 20 mg (5,4 mmol) Tetrabutylammoniumiodid und 100 ul (0,9 mmol) Dimethylsulfat zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 4 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (10/90) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 60 mg (15-%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 170 mg (0,34 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 100 mg (61 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 242 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 31 4-[[3-(1-Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]- phenylethinyl]]-benzoesäure (a) 4-[[3-(1-Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]phenylethinyl]]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 29(a) werden durch Umsetzung von 750 mg (1,9 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 430 mg (2,3 mmol) 4-(2-Chlorethyl)- morpholin-Hydrochlorid 540 mg (56 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[[3-(1-Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]phenylethinyl]]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 540 mg (1 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 410 mg (79 %) 4-[[3-(1- Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]-phenylethinyl]]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 32 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 29(a) werden durch Umsetzung von 772 mg (2 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 584 mg (3 mmol) 6-Bromhexanamid 264 mg (26 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 254 mg (0,5 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 100 mg (40 %) 4-[3-(1- Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 270 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 33 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 29(a) werden durch Umsetzung von 773 mg (2 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 417 mg (3 mmol) 3-Brom-1-propanol 683 mg (77 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 678 mg (1,52 mmol) des zuvor hergestellten Esters 600 mg (92 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 292 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 34 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)- phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)- phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 29(a) werden durch Umsetzung von 773 mg (2 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester mit 477 mg (3 mmol) 3-Brom-2-methyl-1- propanol 250 mg (27 %) des zu erwartenden Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176 ºC hergestellt.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)- phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 228 mg (0,5 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 166 mg (72 %) 4-[3-(1- Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 262 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 35 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • 1,22 g (3,1 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäuremethylester in 25 ml DMF werden nacheinander mit 523 mg Kaliumcarbonat und 1,08 g (3,8 mmol) 3-Tosyloxy-1,2-propandiolacetonid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt und dann während 6 h auf 80 ºC erwärmt. Nach der üblichen Behandlung wird der erhaltene Rückstand in Heptan verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 862 mg (55 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 404 mg (0,8 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 341 mg (87 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 274 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 36 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester
  • 450 mg (0,9 mmol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäuremethylester werden in 10 ml einer Ameisensäurelösung (40 %) suspendiert und 3 Tage auf 100 ºC erwärmt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer mit Dichlormethan eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 220 mg (53 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203 ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 205 mg (0,44 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 153 mg (78 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 302 ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 37
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
    • A ORALE VERABREICHUNG (a) Tabletten von 0,2 g
  • - in Beispiel 1 hergestellte Verbindung 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Bicalciumphosphat 0,020 g
  • - Siliciumdioxid 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,010 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g.
    • (b) Trinksuspension in 10 ml Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,05 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit von 70 % 1,000 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
  • - Aromastoff qs
  • - gereinigtes Wasser qsp 10 ml.
    • B TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - fluides Vaselineöl 9,100 g
  • - Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g.
    • (b) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität ad 100 g.
    • (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - Verbindung des Beispiels 3 0,100 g
  • - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
    • (d) Lotion
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • - Ethanol, 95-%ig 30,000 g.
    • (e) hydrophobe Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 3 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36,400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36,400 g
  • - Bienenwachs 13,600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von dr Firma GOLDSCHMIDT ad 100 g.
    • (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Crem
  • - Verbindung des Beispiels 4 0,500 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG 50-Stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims (25)

1. Biaromatische Acetylenverbindungen mit Adamantylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß
sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin bedeuten:
X Wasserstoff oder Halogen,
R&sub1; Wasserstoff, eine Gruppe -CH&sub3;, eine Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub4;, eine Gruppe -CH&sub2;-O-CO-R&sub5;, eine Gruppe -O-R&sub6;, eine Gruppe -O-(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub7;, eine Gruppe -(CH&sub2;)p-Co-R&sub8;, eine Gruppe -(CH&sub2;)p-CO-O-R&sub9; oder auch eine Gruppe -S(O)p-R&sub1;&sub0;, wobei die Werte m, n und p sowie die verschiedenen Gruppen R&sub4; bis R&sub1; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (f) ausgewählt ist:
wobei R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
R&sub2; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- CH&sub3; oder eine Gruppe -O-R&sub1;&sub3;, wo bei R&sub1;&sub3; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
R&sub3; eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;&sub1; eine Gruppe -(Y)n-(CH&sub2;)g-R&sub1;&sub4;, eine Gruppe -(CH&sub2;)m-Y-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4; oder auch -CH=CH-(CH&sub2;)t-R&sub1;&sub4;, wobei die Werte m, n, q und t und die Gruppen Y und R&sub1;&sub4; die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:
- die Buchstaben m, die identisch oder voneinander verschieden sind, eine ganze Zahl 1, 2 oder 3, die Buchstaben n, die identisch oder voneinander verschieden sind, Null oder 1, p Null, 1, 2 oder 3, q Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 12 und t Null oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 10,
- R&sub4; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einen Heterocyclus,
- R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
oder eine Gruppe:
worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
- R&sub9; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe, Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest,
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub1;&sub1; Wasserstoff, Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Hydroxy, eine Gruppe -O-R&sub1;&sub2; oder -O- COR&sub1;&sub2;, wobei R&sub1;&sub2; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub1;&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub1;&sub3; Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
- R&sub1;&sub4; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, wobei die Hydroxygruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy, Acetoxy oder Acetonid geschützt sind, Aryl oder Aralkyl, eine Gruppe -CO-R&sub8;, eine Gruppe -COOR&sub9;, eine Gruppe -S(O)p-R&sub1;&sub0;, eine Gruppe:
oder, falls n Null ist und R&sub3; die Gruppe -(Y)n-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4; bedeutet, Hydroxy, eine Gruppe -C-R&sub1;&sub2; und eine Gruppe -O-COR&sub1;&sub2;,
- Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe -S(O)p
sowie die Salze und chiralen Analoga der Verbindungen der Formel (I).
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkali- oder Erdalkalisalzen oder auch Zinksalzen oder Salzen anorganischer Amine vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit ausgewählt sind.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter den Gruppen Benzyl oder Phenylethyl ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweisen, und insbesondere der Allylgruppe ausgewählt sind.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkinylgruppen unter den Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Propargylgruppe ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Gruppen Glucose, Galactose, Mannose und Glucuronsäure ausgewählt sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleiteten Gruppen ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Dipeptid- oder Tripeptidgruppen ausgewählt sind.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt sind, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einzeln oder im Gemisch aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-benzoesäure
5-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-thiophencarbonsäure
5-[3-1-Adamantyl)-4-hydroxyphenylethinyl]-2-thiophencarbonsäure
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-4-thiophencarbonsäure
6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-2-naphthoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-nonyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-dodecyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-cyclopropylmethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
4-[2-Hexyloxy-5-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-heptyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- nicotinsäure
4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[2-Methoxyethoxymethoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl)-benzoesäure
4-[2-Methoxy-5-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-1-Adamantyl)-4-benzyloxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylehtinyl]- benzaldehyd
4-[-3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzolmethanol
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzylacetat
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenylacetat
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenol 8 88 p p 88 8888
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenoxyethylmorpholin
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzamid
N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäuremorpholid
2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-hydroxyhexyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(6-methoxyhexyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
4-[[3-(1-Adamantyl)-4-[2-(4-morpholino)-ethoxy]-phenylethinyl]]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-carbamoylpropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(5-carbamoylpentyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropyloxy)- phenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxyethylphenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxymethoxyproylphenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxypropylphenylethinyl]- benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxybutoxyphenylethinyl]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxypropyloxyphenylethinyl]-benzoesäure.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen: R&sub1; ist eine Gruppe -(CH&sub2;)p-CO-R&sub8;; R&sub3; ist eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; oder -(Y)n-(CH&sub2;)q-R&sub1;&sub4;; Ar ist eine Gruppe, die unter den Gruppen der Formel (a) und (e) ausgewählt ist; und R&sub2; ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R&sub1;&sub3;.
18. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche für eine Verwendung als Arzneimittel.
19. Verbindungen nach Anspruch 18 für eine Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist, sowie zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Osteoporose.
20. Verwendung mindestens einer der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Osteoporose bestimmt ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
23. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
25. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 23 oder 24 zur Körper- oder Haarhygiene.
DE69502334T 1994-04-26 1995-04-03 Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen Expired - Fee Related DE69502334T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405018A FR2719044B1 (fr) 1994-04-26 1994-04-26 Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69502334D1 DE69502334D1 (de) 1998-06-10
DE69502334T2 true DE69502334T2 (de) 1998-09-03

Family

ID=9462511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69502334T Expired - Fee Related DE69502334T2 (de) 1994-04-26 1995-04-03 Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5574036A (de)
EP (1) EP0679631B1 (de)
JP (1) JP2756424B2 (de)
KR (1) KR100191819B1 (de)
AT (1) ATE165808T1 (de)
AU (1) AU674814B2 (de)
BR (1) BR9501613A (de)
CA (1) CA2147808C (de)
DE (1) DE69502334T2 (de)
DK (1) DK0679631T3 (de)
ES (1) ES2120145T3 (de)
FI (1) FI951983A (de)
FR (1) FR2719044B1 (de)
HU (1) HU217832B (de)
IL (1) IL113474A (de)
NO (1) NO303492B1 (de)
NZ (1) NZ270914A (de)
PL (1) PL180846B1 (de)
RU (1) RU2125554C1 (de)
ZA (1) ZA952975B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733684B1 (fr) * 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6262117B1 (en) 1999-02-18 2001-07-17 Allergan Sales, Inc. Method and composition for treating acne
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US6711552B1 (en) * 1999-08-27 2004-03-23 Matthew W. Kay Apparatus and method for saving commerce related information in a broadcast programming network
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
JP4736463B2 (ja) * 2004-02-27 2011-07-27 住友ベークライト株式会社 縮合系高分子原料およびそれらの合成法
JP2007031663A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Fujifilm Corp 膜形成用組成物、それを用いて形成された絶縁膜及び電子デバイス
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
CA2740484C (en) 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
CA2739901A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HU217832B (hu) 2000-04-28
PL180846B1 (pl) 2001-04-30
FR2719044A1 (fr) 1995-10-27
IL113474A0 (en) 1995-07-31
ES2120145T3 (es) 1998-10-16
US5798354A (en) 1998-08-25
HUT74009A (en) 1996-10-28
IL113474A (en) 2000-06-01
EP0679631A1 (de) 1995-11-02
PL308339A1 (en) 1995-10-30
NZ270914A (en) 1997-01-29
AU1650995A (en) 1995-11-16
BR9501613A (pt) 1997-09-16
RU2125554C1 (ru) 1999-01-27
FR2719044B1 (fr) 1996-05-31
HU9501166D0 (en) 1995-06-28
CA2147808C (fr) 2001-02-13
JPH0892136A (ja) 1996-04-09
KR100191819B1 (ko) 1999-06-15
NO951544D0 (no) 1995-04-24
AU674814B2 (en) 1997-01-09
DE69502334D1 (de) 1998-06-10
EP0679631B1 (de) 1998-05-06
CA2147808A1 (fr) 1995-10-27
JP2756424B2 (ja) 1998-05-25
FI951983A0 (fi) 1995-04-26
US5574036A (en) 1996-11-12
NO951544L (no) 1995-10-27
DK0679631T3 (da) 1998-10-07
NO303492B1 (no) 1998-07-20
ZA952975B (en) 1995-12-21
ATE165808T1 (de) 1998-05-15
FI951983A (fi) 1995-10-27
RU95106684A (ru) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69409483T2 (de) Biaromatische Propinylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika sowie deren Verwendungen
DE69604889T2 (de) Mit ortho-Adamantylgruppe substituierte diaromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69502334T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69704335T2 (de) Stilbenverbindungen mit Adamantylgruppe, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung
DE69502130T2 (de) Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE3783922T2 (de) Aromatische benzamido-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in human- oder tiermedizin und in der kosmetik.
DE69731885T2 (de) Apoptose induzierende adamantyl-derivate und deren verwendung als antikrebsmittel
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE69718734T2 (de) Bicyclisch-aromatische Verbindungen
DE69605525T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen
DE69502333T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69705680T2 (de) Heterocyclische diarylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen, und ihre verwendung.
DE69600601T2 (de) Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen.
DE69704619T2 (de) Diaromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69903368T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen und ihre Anwendung in der Menschen- und Tierheilkunde sowie in der Kosmetikkunde
DE69402047T2 (de) Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen
DE69500527T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE69513484T2 (de) Neue, von Dibenzofuran abgeleitete Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE69703820T2 (de) Diaromatische propynyl- oder dienylverbindungen
DE69600093T2 (de) Biaromatische Amidderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69206041T2 (de) Bi-aromatische, von Salizylkonfiguration enthaltende Verbindungen abgeleitete Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in menschlicher und tierischer Medizin und in der Kosmetik.
DE69414354T2 (de) Polyzyklische aromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und deren Verwendungen
DE69804205T2 (de) Bi-aromatische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammenstellungen
DE69704093T2 (de) Biaryl heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung in der Human- oder Tiermedizin und in der Kosmetik
DE69706142T2 (de) Benzofuran-acrylsaure-derivate und ihre anwendung als modulatoren der rxrs oder rars rezeptoren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee