PL180846B1 - Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki - Google Patents

Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki

Info

Publication number
PL180846B1
PL180846B1 PL95308339A PL30833995A PL180846B1 PL 180846 B1 PL180846 B1 PL 180846B1 PL 95308339 A PL95308339 A PL 95308339A PL 30833995 A PL30833995 A PL 30833995A PL 180846 B1 PL180846 B1 PL 180846B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
adamantyl
group
benzoic acid
methoxyethoxymethoxyphenylethynyl
mmol
Prior art date
Application number
PL95308339A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308339A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Bruno Charpentier
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL308339A1 publication Critical patent/PL308339A1/xx
Publication of PL180846B1 publication Critical patent/PL180846B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 . Biaromatyczne zwiazki acetylenowe zawierajace grupe adamanty- lowa, o wzorze ogólnym 1 , w którym X oznacza atom wodoru, R 1 oznacza grupe o w zorach -CH 2-O R 4, -CH2-O -CO-R5, -O-R6 -O -(CH 2 )m-(C O )n-R 7 -(CH 2 )p-CO-R8, -(CH 2 )p-CO -O-R9, Ar oznacza grupe w ybrana z grupy obejmujacej grupy o wzorach 13,14, 15 i 17, R 2 oznacza atom w odoru, grupe -O-CH 2-O -C H 2-CH 2 -O-CH 3 lub alte- rnatywnie, grupe o w zorze -O -R 13, R 3 oznacza grupe -(X )H 2 OCH 2C H 2OCH 3 lub -(Y )n-( CH 2 )qR 14 , m, który to wspólczynnik moze byc taki sam lub rozny, oznacza liczbe calkow ita 1,2 lub 3, n, który to wspólczynnik moze byc taki sam lub rózny, oznacza liczbe calkow ita 0 lub 1 , p oznacza liczbe calkow ita 0 ,1 ,2 lub 3, q oznacza liczbe calkow ita od 0 do 1 2 w lacznie, a R 4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R 5 oznacza nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru, R 7 oznacza grupe m orfolinowa, R 8 oznacza atom w odoru, nizsza grupe alkilow a lub grupe o wzorze 19, w którym R ' i R '' , które m oga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodo- ru, nizsza grupe alkilow a lub m oga tw orzyc grupe m orfolinowa, R9 oznacza atom wodoru, grupe nizsza alkilowa R 1 1 oznacza atom w odoru, grupe hydroksylowa, R 1 1 oznacza atom w odoru lub grupe alkilow a o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, R 14 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilow a, grupe C 3 -C 6-cykloali- fatyczna, grupe 3-hydroksypropylow a lub 6 -hydroksyheksylowa, w których grupy hydroksylowe ew entualnie zabezpieczone sa w postaci grup metoksy- lowych, grupe 3-hydroksy-2-m etylopropylowa, grupe 2,3-dihydroksypropy- low a ewentualnie w postaci acetomdowej, grupe arylowa, grupe -CO- R8, grupe morfolinow a, Y oznacza atom tlenu, oraz sole w spom nianych zwiazków o wzorze 1 i chiralne analogiczne W ZÓR 1 WZÓR 1 3 W ZÓR 1 4 WZÓR 15 WZÓR 1 7 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków biaromatycznych tak nienasyconych acetylenowe jak i zawierających grupę typu adamantylu, będących nowymi i użytecznymi produktami przemysłowymi, a także użycia tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w medycynie lub weterynarii, albo alternatywnie w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku odznaczają się wyraźnie zaznaczoną aktywnością]eśli chodzi o wpływ na różnicowanie się komórek i ich proliferację. Znajdują one zastosowanie, bardziej szczegółowo, w przeprowadzanym miejscowo i układowo leczeniu stanów chorobowych dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia, dermatologicznych (lub innych) stanów chorobowych połączonych ze stanem zapalnym i/lub immunologicznym, oraz skórnymi lub naskórkowymi proliferacjami czy to dobrotliwymi, czy złośliwymi. Oprócz tego, związków tych można używać w leczeniu zwyrodnieniowych chorób tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry czy to spowodowanych działaniem światła, czy w następstwie upływu czasu, a także w leczeniu zaburzeń gojenia się. Ponadto, omawiane związki znajdują zastosowanie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu patologicznych stanów rogówki. Związki według wynalazku mogą także znaleźć pożyteczne zastosowanie w leczeniu osteoporozy lub leczeniu chorób wirusowych, a także w leczeniu stanu chorobowego związanego z hiperwitaminozą A. Ogólnie, mogąone znaleźć zastosowanie w leczeniu jakiejkolwiek choroby związanej z modyfikacją ekspresji receptorów należących do narodziny receptorów dla hormonów steroidowych i tarczycy.
Związków według wynalazku można również używać w kompozycjach kosmetycznych przeznaczonych do utrzymywania higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku przedstawiają wzór ogólny 1, w któiym
X oznacza atom wodoru,
R] oznacza grupę o wzorach -CH2-O-R4, -CH2-O-CO-R5, -O-R6 -O-(CH2)m-(CO)n-R7, -(CH2)p-CO-R8, -(CHJp-CO-O-Rę, przy czym poszczególne symbole od R4 do Rt> mają znaczenie podane poniżej,
180 846
Ar oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupy o wzorach 13,14,15 i 17, wktórych to wzorach Rn ma znaczenie podane w poniższej części niniejszego tekstu ,
R2 oznacza atom wodoru, grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 lub alternatywnie, grupę o wzorze -O-R13, w którym R13 ma znaczenie podane w poniższej części niniejszego tekstu,
R3 oznacza grupę -OCH2OCH2CH2OCH3 lub -(Y)n-(CH2)qR14, m, który to współczynnik może być taki sam lub różny, oznacza liczbę całkowitą 1,2 lub 3, n, który to współczynnik może być tak sam lub różny, oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, p oznacza liczbę całkowitą 0, 1, 2 lub 3, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 12 włącznie, a
R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
R5 oznacza niższą grupę alkilową,
R6 oznacza atom wodoru,
R7 oznacza grupę morfolinową,
R8 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze 19, w którym R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową lub tworzą razem grupę morfolinową,
R9 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową
Rn oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową,
R13 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla,
R14 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę C3-C6-cykloalifatyczną, grupę 3-hydroksypropylową lub 6-hydroksyheksylową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie zabezpieczone sąw postaci grup metoksylowych, grupę 3-hydroksy-2-metylopropylową, grupę 2,3-dihydroksypropylową ewentualnie w postaci acetonidowej, grupę arylową, grupę -CO- R8, grupę morfolinową,
Y oznacza atom tlenu, oraz sole wspomnianych związków o wzorze 1 i chirałne związki analogiczne.
Wynalazek ukierunkowany jest także na sole związków o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, w przypadku gdy R] lub R14 oznacza grupę karboksylową lub grupę sulfonową albo alternatywnie, gdy wspomniana grupa o symbolu R14 stanowi grupę aminową, jak również na chirałne związki analogiczne. W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, są to korzystne sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych albo alternatywnie sole cynkowe lub sole amin organicznych.
Zgodnie z wynalazkiem przez „niższągrupę alkilową” rozumie się grupę zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie grupę metylową, etylową, izopropylową, butylową, tert-butylową i heksylową.
Przez „grupę arylową” rozumie się korzystnie grupę fenylową ewentualnie podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową.
Spośród związków o wzorze 1 objętych zakresem niniejszego wynalazku, wymienić można zwłaszcza związki następujące:
kwas 4- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4- [3 -(1 -adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 5-(3-(1-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas 5-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynyło]-2-tiofenokarboksylowy, kwas 2-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-4-tiofenokarboksylowy, kwas 6-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-naftoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1 -adamanty lo)-4-dodecy loksy fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(2-heksyloksy-5 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy,
180 846 kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-heptyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 6-(3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]nikotynowy, kwas 4-[2-metoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4- [2-metoksyetoksymetoksy-5 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4- [2-metoksy-5 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-benzyloksy fenyloetynylo]benzoesowy, 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzaldehyd, 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzenometanol, octan 4- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzylu, octan 4-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenylu, 4- [3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo] fenol, 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenoksyetylomorfolina, 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid, N-etylo-4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid, morfolid kwasu 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego, kwas 2-hydroksy-4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas-4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)-fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-(6-metoksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-{[3-(l-adamantylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]fenyloetynylo}benzoesowy, kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-(3-karbamoilopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy kwas 4-(3-(1-adamantylo)-4-(5-karbamoilopentyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1-adamantylo)-4-(3-hydroksypropoksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-((2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metoksy]fenyloetynylo]-benzoesowy, kwas 4-(3-(l-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksymetoksypropylofenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksypropylofenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-acetoksybutoksyfenyloetynylo]bezoesowy i kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-acetoksypropyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Związki według niniejszego wynalazku w szczególności można wytworzyć zgodnie ze schematami reakcji przedstawionymi na schemacie 1.
I tak, związki o wzorze 1 (a) można wytworzyć (patrz schemat 1), z pochodnej acetylenowej o wzorze 4 za pomocą przekształcenia jej w pochodną litową, a następnie cynkową o wzorze 5, po czym otrzymany związek sprzęga się z chlorowcowaną pochodną o wzorze 6 (korzystnie pochodną jodowana lub bromowaną) w obecności katalizatora palladowego (korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), w środowisku rozpuszczalnika takiego jak THF.
Jeśli chodzi o pochodną acetylenową o wzorze 4, można ją otrzymać z bromowanej pochodnej o wzorze 11 trzema różnymi sposobami:
- za pomocą przekształcenia w związek typu aldehydu o wzorze 2, na drodze reakcji pochodnej magnezowej lub litowej z dimetyloformamidem. Następnie aldehyd o wzorze 2 poddaje się reakcji z tetrabromkiem węgla i triefenylofosfmą, w wyniku czego otrzymuje się pochodną 2' 2'-dibromostyrenu o wzorze 3, która następnie przekształca się w pochodną acetylenową o wzorze 4 z udziałem zasady nienukleofilowej, takiej jak n-butylolit, w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran, albo
- zapomocąprzekształcenia w pochodną kwasową o wzorze 7 na drodze reakcji pochodnej magnezowej lub litowej z CO2. Następnie kwas o wzorze 7, w obecności dużego nadmiaru metylolitu, przekształca się w pochodną ketonową o wzorze 8, a tę (w sekwencji reakcji, złożonej z działania zasadą, taką jak diizopropyloamidek litowy, następnie chlorofosforanem dialkilu i po
180 846 nownie diizopropyloamidkiem litowym) przekształca się ostatecznie w pochodną acetylenową o wzorze 4, albo
- za pomocą przekształcenia w pochodną trimetylosililoacetylenową o wzorze 9 na drodze reakcji z trimetylosililoacetylem w środowisku rozpuszczalnika takiego jak trietyloamina, w obecności octanu palladu i trifenylofosfmy, z następującą potem desililacją w obecności albo węglanu potasowego albo fluorku tetrahydroamoniowego.
We wspomnianych powyżej wzorach i reakcjach Rb R2 i R3 majątakie samo znaczenie jakie podano w powyższej części niniejszego opisu odnośnie do wzoru ogólnego 1 względnie oznaczają odpowiednie pochodne w sposób stosowany zabezpieczone w celu nadania zgodności z przyjętymi warunkami sprzęgania. W szczególności, w przypadku gdy symbole te oznaczają grupę hydroksylową, zabezpiecza się ją korzystnie w postaci grupy tert-butylodimetylosililoksylowej lub metoksyetoksymetyloksylowej. Odblokowania dokonuje się następnie albo w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego, albo jodku trimetylosililu, albo w środowisku kwaśnym (na przykład HC1).
Związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym stanowią przedmiot niniejszego wynalazku także jako leki.
W zależności od charakteru wprowadzanych podstawników, omawiane związki wykazują albo aktywność agonistyczną w teście różnicowania embrionalnych komórek potwomiaka złośliwego (F9) u myszy [Cancer Research, 43,5268 (1983)] i/lub w teście hamowania dekarboksylazy omitynowej po indukcji z udziałem TPA u myszy [Cancer Research, 38, 793-801 (1978)], albo w przeciwieństwie do tego, aktywność antagonistyczna w odniesieniu do ekspresji jednego lub większej ilości wyróżników biologicznych w teście różnicowania embrionalnych komórek potwomiaka złośliwego (F9) u myszy [Skin Pharmacol., 256-267 (1990)] i/lub in vitro różnicowania ludzkich keratynocytów [AnaL Biochem., 192, 232-236 (1991)].
Związki według wynalazku nadają się szczególnie dobrze do zastosowania w następujących dziedzinach lecznictwa:
1) Do leczenia dermatologicznych stanów chorobowych związanych z zaburzeniami rogowacenia, mającymi związek z różnicowaniem i preferacją, w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, trądzika zaskómikowego lub wielopostaciowego, trądzika różowatego, trądzika guzkowotorbielowatego, trądzika skupionego, trądzika starczego i takich trądzików wtórnych jak trądzik słoneczny, trądzik lekowy lub trądzik zawodowy.
2) Do leczenia zaburzeń rogowacenia innych typów, w zwłaszcza rybiej łuski, stanów typu rybiej łuski, choroby Bariera, keratodermii typu zespołu Siemenda, rogowacenia białego i stanów pokrewnych, oraz liszaju skórnego lub liszaju błon śluzowych (ustnego).
3) Do leczenia innych dermatologicznych stanów chorobowych związanych z zaburzeniami rogowacenia, połączonych ze stanami zapalnymi i/lub immunologicznymi, a zwłaszcza wszelkich postaci łuszczycy, czy to łuszczycy skórnej, łuszczycy błon śluzowych lub łuszczycy płytek paznokciowych, a nawet łuszczycy stawowej czy alternatywnie atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopia oddechowa, albo alternatywnie przerostu dziąseł; związków tych można używać także w pewnych stanach zapalnych, nie będących przejawem zaburzeń rogowacenia.
4) Do leczenia wszelkich skórnych lub naskórkowych proliferacji, czy to dobrotliwych czy złośliwych, niezależnie od tego, czy są one pochodzenia wirusowego czy innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, brodawczokowatości jamy ustnej lub ust, jak również proliferacji wywołanych działaniem promieniowania nadfioletowego, w szczególności w przypadkach nabłoniakapodstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego.
5) Do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak stany cechujące się pęcherzykami oraz kolagenozy.
6) Do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, w szczególności patologicznych stanów rogówki.
7) Do naprawiania skutków starzenia się skóry lub do jego zwalczania, czy to spowodowanego działaniem światła, czy w następstwie upływu czasu, albo do zmniejszania rozmiarów zro
180 846 gowaceń i pigmentacji popromiennych lub jakichkolwiek innych stanów patologicznych związanych ze starzeniem się skóry spowodowanym upływem czasu lub działaniem promieniowania aktywnego chemicznie.
8) Do zapobiegania lub leczenia znamion powstałych w wyniku zaniku naskórka i/lub skóry spowodowanego miejscowym lub układowym stosowaniem kortykosteroidów, albo jakiejkolwiek innej postaci atrofii skórnej.
9) Do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu gojenia się, albo do zapobiegania lub naprawiania rozciągnięć (ang. stretch marks).
10) Do zwalczania zaburzeń związanych z wydzielaniem łoju, takich jak trądzik łojotkowy lub łojotok pospolity (seborrhoea simplex).
11) W leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrukowym.
12) W leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów.
13) W leczeniu jakichkolwiek stanów chorobowych skórnych lub ogólnoustrojowych pochodzenia wirusowego.
14) W leczeniu lub zapobieganiu łysieniu.
15) W leczeniu stanów chorobowych dermatologicznych lub ogólnoustroj owych związanych z procesem immunologicznym.
16) W leczeniu schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich ja stwardnienie tętnic.
17) W leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie.
We wspomnianych powyżej dziedzinach lecznictwa, związków według wynalazku można korzystnie używać w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidowej z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze związkami przeciwwolnorodnikowymi, z α-hydroksykwasami lub α-ketokwasami, albo ich pochodnymi albo alternatywnie z blokerami kanałów jonowych.
Przez „witaminy D lub ich pochodne” rozumie się na przykład pochodne witaminy D2 lub D3, a zwłaszcza 1,25 -dihydroksy- witaminę D3.
Przez „związki przeciwwolnorodnikowe” rozumie się na przykład a-tokoferol, dysmutazę ponadtlenową, ubichinol łub pewne odczynniki chelatujące jony metali.
Przez „α-hydroksykwasy lub α-ketokwasy albo ich pochodne” rozumie się na przykład kwas mlekowy, maleinowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy albo ich sole, amidy lub estry.
Wreszcie przez „blokery kanałów jonowych” rozumie się na przykład minoksyl (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirydyny) i jego pochodne.
Innym przedmiotem mniejszego wynalazku jest nowa kompozycja lecznicza przeznaczona w szczególności do leczenia dolegliwości wyżej wymienionych, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym vehiculum, zgodnie ze sposobem podawania przyjętym dla tej kompozycji, charakteryzująca się tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, jeden z jego chiralnych analogów lub jedną z jego soli.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub doocznie.
W przypadku stosowania doj elitowego, leki podawać można w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych twardych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emisji albo polimerycznych lub lipidowych mikrokulek i nanokulek, albo pęcherzyków, umożliwiających kontrolowane uwalnianie.
W przypadku podawania pozajelitowego, leki mogą mieć postać roztworów lub zawiesin do wylewów do wstrzykiwań.
Związki według wynalazku przyjmuje się od 1 do 3 razy dziennie, przy czym dawka dzienna wynosi na ogół około 0,1 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała.
W przypadku stosowania miejscowego, kompozycje farmaceutyczne na bazie związków według wynalazku są bardziej szczegółowo przeznaczona do leczenia skóry i błon śluzowych i mogą mieć postać w tym przypadku maści, kremów, mleczek, balsamów, proszków, impregno
180 846 wanych opatrunków, roztworów, żeli, aerozoli, płynów kosmetycznych albo zawiesin. Mogą one także mieć postać polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków albo nanokulek lub mikrokulek, albo polimerycznych plastrów oraz hydrożeli, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Tego rodzaju kompozycje do stosowania miejscowego mogą mieć w dalszym ciągu postać preparatów bezwodnych lub wodnych, w zależności od wskazań klinicznych.
W przypadku stosowania doocznego, kompozycje według wynalazku mają przeważnie postać płynu do przemywania oczu.
Omawiane kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego lub doocznego, zawierające najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym albo jeden z jego optycznych lub geometrycznych izomerów albo alternatywnie jedną z jego soli w stężeniu wynoszącym korzystnie od 0,001 % do 5% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują także zastosowanie w kosmetyce, w szczególności do utrzymywania higieny ciała i włosów, a zwłaszcza do pielęgnacji skóry typu charakteryzującego się tendencją do chorowania na trądzik, a także do dopomagania w odrastaniu włosów i zwalczania utraty włosów, do zwalczania tłustego wyglądu skóry, do jej zabezpieczania przed szkodliwym oddziaływaniem słońca lub do leczenia fizjologicznie suchej skóry, oraz do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry spowodowanego działaniem światła lub upływem czasu.
W zastosowaniach kosmetycznych, związków według wynalazku można poza tym z korzyścią używać łącznie z innymi związkami aktywnymi w stosunku do siatkówki, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze związkami przeciwwolnorodnikowymi, a-hydroksykwasami lub α-ketokwasami, albo ich pochodnymi, albo alternatywnie z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te najrozmaitsze środki są substancjami powyżej zdefiniowanymi.
Wynalazek niniejszy ukierunkowany jest także na kompozycję kosmetyczną zawierającą w kosmetycznie dopuszczalnym vechiculum odpowiednim do stosowania miejscowego substancję czynną charakteryzującą się tym, że zawiera jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego chiralnych analogów, albo jedną z jego soli, przy czym omawiana kompozycja kosmetyczna może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, płynu kosmetycznego, żelu, polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków albo nanokulek lub mikrokulek, mydła lub szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku korzystnie mieści się w zakresie od 0,001% do 3% wag w odniesieniu do ciężaru całej kompozycji.
Lecznicze i kosmetyczne kompozycje według wynalazku mogą oprócz tego, zawierać substancje dodatkowe obojętne, a nawet czynne farmakodynamicznie lub kosmetycznie, albo kombinacje tych dodatków, przy czym mogą to być, zwłaszcza: środki zwilżające; środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kafeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiamorfolinon, i jego pochodne, albo, alternatywnie, mocznik; środki przeciwłojotkowe i środki przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina i S-benzylocysteamina oraz ich sole lub pochodne, albo nadtlenek benzoilowy; antybiotyki, takiejak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, oraz tetracykliny; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki sprzyjające odrostowi włosów, takie jak minoksydyl (3-tlenek 2,4 - diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne, diazoksyd (1,1-ditlenek 7-chloro-3metylo-l,2,4-benzotiadiazyny) i fenytoina (5,5-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwhiszczycowe, takie jak ditranol i jego pochodne; oraz, w końcu, kwas ejkoza-5,8,11, 14-tetraynowy i kwas ejkoza-5,8,11-triynowy, oraz estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki polepszające smak, środki konserwujące, takiejak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące wilgotność, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, środki emulgujące, środki chroniące przed promieniowaniem UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak a-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
180 846
Poniżej podano szereg przykładów sposobu wytwarzania związków czynnych o wzorze 1 według wynalazku, jak również różnych konkretnych preparatów opartych na tych związkach. Przykłady te podane sąjedynie dla objaśnienia i nie ograniczają one w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.
Przykład I. Kwas4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenylo-etynylo]benzoesowy.
(a) 3 -1 -Adamantylo)-4-metoksyfenyloacetylen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumień azotu 4,7 ml (33 mole) diizopropyloaminy i 40 ml THE Następnie wkrapla się, w temperaturze -78°C, 20,6 ml (33 mmole) n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanie) i mieszanie kontynuuje się w tej samej temperaturze w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się roztwór 8,5 g (30 mmoli) 3-(l -adamantylo)-4-metoksyacetofenonu w 50 ml THF. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze -78°C, utworzony roztwór zadaje się 4,8 ml (33 mmolami) chlorofosforanu dietylu, po czym pozwala się mu powrócić do temperatury pokojowej . Następnie roztwór ten przenosi się do roztworu diizopropyloamidku litowego, sporządzonego za pomocą poddania reakcji 9,35 ml (66 mmoli) diizopropyloaminy z 41 ml (66 mmolami) n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanie) w 90 ml THF, w temperaturze -78°C. Temperaturę doprowadza się do temperatury pokojowej i mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody o temperaturze lodu i pH doprowadza do 1 przy użyciu 5 N kwasu solnego. Ekstrakcji dokonuje się przy użyciu eteru dietylowego i po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 4,3 g (54%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej.
Temperatura topnienia: 121-122°C.
(b) Ester metylowy kwasu 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Do roztworu 1,8 g (6,8 mmola) 3-(l -adamantylo)-4-metoksyfenyloacetylenu w 20 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C 4,4 ml (7 mmoli) n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanie), po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 1,05 g (7,7 mmola) bezwodnego ZnCl2, po czym całość miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 1,3 g (1,1 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu (O) i 13 ml THF, po czym dodaje się roztwór 1,77 g (6,7 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i wkrapla się roztwór soli cynkowej sporządzony jak wyżej. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym wlewa do mieszaniny 80 ml 3N kwasu solnego i wody o temperaturze lodu i przeprowadza ekstrakcję przy użyciu octanu etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczna oddziela się, przemywa wodą osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i eteru dietylowego (90/10). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 970 mg (36%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 197-198°C.
(c) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 966 mg (2,4 mmola) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej i 20 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a utworzoną pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Następnie dokonuje się zakwaszenia przy użyciu stężonego kwasu solnego i odsącza wytrącony osad. Po rekrystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje się 660 mg (71%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 307-310°C.
Przykład II. Kwas4-(3-( l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
180 846
Do trójszyjnej kolby wprowadza się, w strumieniu azotu, 3,8 g (0,13 mola) wodorotlenku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Następnie wkrapla się roztwór 40 g (0,13 mola) 2-(l-adamantylo)-4-bromofenolu w 100 ml DMF i mieszanie kontynuuje, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie wkrapla się roztwór 18 ml (0,15 mola) chlorku 2-metoksyetoksymetylu w 20 ml DMF i mieszanie kontynuuje się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokoj owej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 40,1 g (78%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 69-70°C.
(b) Kwas 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowy.
W 200 ml THF rozpuszcza się 28,5 g (72 mmole) związku wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej. Otrzymany roztwór wkrapla się na 2,4 g (100 mmoli) magnezu w obecności kryształka jodu Po zakończeniu wprowadzania, mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym oziębia do temperatury -78°C i w ciągu godziny przepuszcza się strumień CO2. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się osiągnąć temperaturę pokojową, po czym wlewa się ją do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną pozostałość uciera się z heksanem, a następnie sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 15,5 g (60%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia 115-116°C.
(c) 3-( 1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyacetofenon.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 15,5g(43 mmole) kwasu 3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksybenzoesowego i 300 ml bezwodnego eteru dietylowego, po czym wkrapla się w temperaturze -20°C, 80 ml (0,13 mola) metylolitu (1,6 M roztwór w eterze dietylowym). Mieszanie kontynuuje się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 15,4 (100%) oczekiwanego acetofenonu w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtawej.
(d) 3-( 1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylen.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (a) powyżej, z 11,8 g (33 mmoli) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyacetofenonu otrzymuje się 6,3 g (57%) oczekiwanego acetylenu.
Temperatura topnienia 81-82°C.
(d) Ester metylowy kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (b) powyżej, za pomocą poddania reakcji 1,5 g (4,4 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu z 1,2 g (4,4 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu, i po przeprowadzeniu oczyszczania za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (70/30), otrzymuje się 1,5 g (72%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 92-93 °C.
(e) Kwas 4-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I(c) z 730 mg (1,5 mmola) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (d) powyżej, otrzymuje się 600 mg (87%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 203-204°C.
Przykład III. Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-benzoesowego.
180 846
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,3 g (2,7 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego i 50 ml bezwodnego dichlorometanu, po czym wkrapla się w temperaturze 0°C, 2,7 ml (2,7 mmola) trichlorku boru (IM roztwór w CH2C12). Utworzoną mieszaninę reakcyjna miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa się jądo wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z mieszaniną heksanu i eteru dietylowego, po czym sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 910 mg (91%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 232-233°C.
(b) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (c) powyżej, z 850 mg (2,2 mmola) estru metylenu kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego otrzymuje się 720 mg (88%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 254-255°C.
Przykład IV. Kwas 5-(3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyłoetynylo] -2-tiofenokarboksylowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (b) powyżej, za pomocą poddanie reakcji 1,5 g (4,4 mmola) 3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu z 1 g (4,4 mmola) 5-bromo-2-tiofenokarboksylanu metylu, otrzymuje się 1,4 g (67%) oczekiwanego estru metylowego, w postaci produktu o konsystencji oleju.
(b) Ester metylowy kwasu 5-(3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie III (a) powyżej, z 1,2 g (2,5 mmola) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, otrzymuje się 847 mg (86%) estru metylowego kwasu 5-(3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego.
Temperatura topnienia: 207-208°C.
(c) Kwas 5-(3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (c) powyżej, z 360 mg (0,9 mmola) estru metylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, otrzymuje się 300 mg (86%) kwasu 5-(3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego.
Temperatura topnienia: 249-250°C.
Przykład V. Kwas 5-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 5-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 36 mg (1,2 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 20 ml DMF, po czym wkrapla się roztwór 392 mg (1 mmola) estru metylowego kwasu 5-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego w 10 ml DMF. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 75 μΐ (1,2 mmola) jodometanu. Utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, a następnie wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczna oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość uciera się z heksanem, po czy sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 385 mg (95%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 137-138°C.
(b) Kwas 5-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy.
180 846
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (c) powyżej, z 3 70 mg (0,9 mmola) estru metylowego wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej, otrzymuje się 320 mg (90%) kwasu 5-(3-( l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowego.
Temperatura topnienia: 244-245°C.
Przykład VI. Kwas 2-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-4-tiofenokarboksylowy.
(a) Ester etylowy kwasu 2-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-4-tiofenokarboksylowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (b) powyżej, za pomocą poddania reakcji 3,2 g (12 mmoli) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloacetylenu]-2,8 g (12 ramolami) 2-bromo-4-tiofenokarboksylanu etylu, otrzymuje się, po chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i octanu etylu, 2,4 g (48%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia: 88-90°C.
(b) Kwas 2-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-4-tiofenokarboksylowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (c) powyżej, z 2,3 g (5,4 mmol) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, po rekrystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje się 1,8 g (86%) kwasu 2-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetyny lo] -4-tiofenokarboksylowego.
Temperatura topnienia: 244-246°C.
Przykład VII. Kwas 6-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-naftoesowy. (a) Ester metylowy kwasu 6-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-naftoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I(b) powyżej z 4,5 g (16,9 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyloacetylenu i 4,45 g (16,8 mmola) 6-bromo-2naftoesanu metylu, otrzymuje się 3,8 g (50%) oczekiwanego estru metylowego. Temperatura topnienia: 233-234°C.
(b) Kwas 6-(3-( l-adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-naftoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie I (c) powyżej, z 3,8 g (8,4 mmola) estru wytworzonego sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej, otrzymuje się 2,2 g (62%) kwasu 6-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetylo]-2-naftoesowego.
Temperatura topnienia: 307-309°C.
Przykład VIII. Kwas 4-(3-(1-adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowy. (a) Ester metylowy kwasu 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowego. Do trójszyjnej kolby wprowadza się, w strumieniu azotu, 75 mg (2,6 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 10 ml DMF. Następnie wkrapla się roztwór 1 g (2,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-( l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego w 70 ml DMF i mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie wkrapla się 610 μΐ (3,1 mmola) 1-jodononanu i mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody o temperaturze lodu i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 960 mg (72%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 112-115°C.
(b) Kwas 4-(3-(l-adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 960 mg (1,9 mmola) estru metylowego jak wyżej i 25 ml 2 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, po czym otrzymanąpozostałość rozpuszcza się w wodzie zakwaszonej do pH 1 przy użyciu kwasu solnego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość
180 846 uciera się z mieszaniną dichlorometanu i heptanu (20/80), sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 630 mg (67%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 224-226°C.
Przykład IX. Kwas4-[3-(l-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (a), zapomocąpoddania reakcji 1 g (2,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-( 1-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-benzoesowego z 460 μΐ (3,1 mmola) 1 -jodoheksanu, otrzymuje się 900 mg oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 140-143°C.
(b) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 900 mg (1,9 mmola) estru metylowego jak wyżej otrzymuje się 700 mg (80%) kwasu 4-(3-( 1-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 260-262°C.
Przykład X. Kwas 4-(3-( l-adamantylo)-4-dodecyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-dodecyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (a), za pomocąpoddania reakcji 1 g (2,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 750 μΐ (3,1 mmola) 1-bromododekanu, otrzymuje się 1,1 g (77%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 101-104°C.
(b) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-dodecyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 1,1 g (2 mmoli) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 1 g (93%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-dodecyloksy fenyloetyny lo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 225-227°C.
Przykład XI. (a) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Ester metylowy kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (a), za pomocąpoddania reakcji 1 g (2,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 300 μΐ (3,1 mmola) bromometylocyklopropanu, otrzymuje się 700 mg (61%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 185-186°C.
(b) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 700 mg (1,6 mmola) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 570 mg (84%) kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 302-305°C.
Przykład XII. Kwas 4-[2-heksyloksy-5-(l-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) 2,4-Dihydroksy-5-( 1 -adamantylo)benzaldehyd.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 5 g (36,2 mmola) 2,4-dihydroksybenzaldehydu, 5,8 g (38,1 mmola) 1-adamantanolu oraz 200 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 2 ml stężonego kwasu siarkowego i otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha i utworzona tak pozostałość
180 846 rozpuszcza się w wodzie, zobojętnia przy użyciu wodorowęglanu sodowego i poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Otrzymany ekstrakt osusza się siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość uciera się z mieszaniną dichlorometanu i heptanu (40/60), po czym odsącza się substancję stałą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 6,8 g (69%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 165-168°C.
(b) 2,4-Diheksyloksy-5-(1 -adamantylo)benzaldehyd.
Do trój szyjnej kolby wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,3 g (35,2 mmola) wodorku sodowego (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Następnie wkrapla się roztwór 4,8 g (17,6 mmola) 2,4-dihydroksy-5-(l-adamantylo)benzaldehydu rozpuszczonego w 70 ml DMF i mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie wkrapla się 6,5 μΐ (35,2 mmola) 1-jodoheksanu i mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody o temperaturze lodu i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 5,5 g (71%) oczekiwanego związku, w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie niebieskawej.
(c) 2',2'-Dibromo-2,4-diheksyloksy-5-(1 -adamantylo)styren.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 5,5 g (12,5 mmola) 2,4-diheksyloksy-5-(l-adamantylo)benzaldehydu i 100 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się kolejno 8,3 g (25 mmoli) tetrabromku węgla, 6,5 g (25 mmoli) trifenylofosfiny i 1,6 g (25 mmoli) pyłu cynkowego. Mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i otrzymanąpozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 3 g (40%) oczekiwanego związku w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
(d) 2,4-Diheksyloksy-5-(l -adamantylo)fenyloacetylen.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 3 g (5 mmoli) 2',2'-dibromo-2,4-diheksyloksy-5-(l-adamantylo) styrenu i 50 ml THF. Następnie wkrapla się w temperaturze -78°C, 4 ml (10 mmoli) n-butylolitu (w postaci 2,5 M roztworu w heksanie), po czym pozwala się mieszaninie osiągnąć temperaturę pokojową w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 1,9 g (86%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej w postaci produktu o konsystencji oleju o barwie brązowej.
(e) Ester metylowy kwasu 4-[2-heksyloksy-5-(l-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 1,8 g (4,1 mmola) 2,4-diheksyloksy-5-(l-adamantylo)fenyloacetylenu, 1,2 g (4,5 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu i 15 ml trietyloaminy. Po odgazowaniu mieszaniny reakcyjnej w ciągu 15 minut, przy użyciu azotu, dodaje się 100 mg jodku miedzi i 260 mg (0,37 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II). Mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w wodzie i po ekstrakcji przy użyciu eteru dietylowego fazę organiczną oddziela się, po rozdzieleniu się warstw, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu i heptanu (20/80). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 1,7 g (72%) oczekiwanego estru metylowego.
Kwas 4-[2-Heksyloksy-5-( 1 -adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 1,7 g (3 mmoli) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 1,5 g (90%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 213-214°C.
180 846
Przykład XIII. Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-heptyloksyfenyloetynylo]benzoesowy. (a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(1-adamantylo)-4-heptyloksy-fenyloetynylo]benzoesowego. Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (a), za pomocąpoddania reakcji 500 g (1,3 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 250 pl (1,56 mmola) 1-bromoheptanu, otrzymuje się 500 mg (82%) oczekiwanego estru metylowego.
(b) Kwas 4-(3-(l-adamantylo)-4-heptyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 500 mg (1,07 mmola) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 350 mg (70%) kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-heptyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 256-257°C.
Przykład XIV.Kwas6-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]nikotynowy.
(a) Ester metylowy kwasu 6-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]nikotynowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII(e), za pomocąpoddania reakcji 2,5 g (7,4 mmola) 3-(l-adamantyIo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu z 1,93 g (7,4 mmola) 6-jodonikotynianu metylu, otrzymuje się 1,98 g (56%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 86-87°C.
(b) Kwas 6-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]nikotynowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 1,5 g (3,1 mmola) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 1,4 g (95%) oczekiwanego kwasu.
Temperatura topnienia: 204-205°C.
Przykład XV. Kwas 4-(2-metoksy-5-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetylo]benzoesowy.
(a) 2,4-Dimetoksy-5-(l -adamantylo)benzaldehyd.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (b), za pomocą poddania reakcji 1,1 g (3,8 mmola) 2,4-dihydroksy-5-(l-adamantylo)benzaldehydu z 620 pl (9,8 mmola) jodku metylu, otrzymuje się 1 g (87%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 152-154°C.
(b) 2',2'-Dibromo-2,4-dimetoksy-5-(l-adamantylo)styren.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (c), z 1,8 g (6 mmola) aldehydu jak wyżej otrzymuje się 1,2 g (44%) 2',2'-dibromo- 2,4-dimetoksy-5-(l-adamantylo)styrenu.
Temperatura topnienia: 176-178°C.
(c) 2,4-Dimetoksy-5-( 1 -adamantylo)fenyloacetylen.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (d), z 1,2 g (2,6 mmola) związku jak wyżej, otrzymuje się 300 mg (38%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej.
Temperatura topnienia: 210-213°C.
(d) Ester metylowy kwasu 4-[2-metoksy-5-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (e), za pomocąpoddania reakcji 300 mg (1 mmola) 2,4-dimetoksy-5-(l-adamantylo)fenyloacetylenu z 265 mg (1 mmolem) 4-jodobenzoesanu metylu, otrzymuje się 350 mg (80%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 186-188°C.
(e) Kwas 4-[2-metoksy-5-(l -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 350 mg (0,8 mmola) estru metylowego jak wyżej, otrzymuje się 290 mg (85%) kwasu 4-(2-metoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyfenyIoetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 274-278°C.
180 846
Przykład XVI. Kwas 4-[2-metoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) 2,4-Dimetoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)benzaldehyd.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (b), za pomocą poddania 25 g (92 mmola) 2,4-dihydroksy-5-(l-adamantylo)benzaldehydu z 26,2 ml (230 mmoli) chlorku metoksyetoksymetylu, otrzymuje się 31 g (75%) oczekiwanego związku w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej.
(b) 2',2'-Dibromo-2,4-dimetoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)styren.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (c), z 4,5 g (10 mmoli) aldehydu jak wyżej otrzymuje się 5,52 g (90%) 2',2'-dibromo- 2,4-dimetoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)styrenu, w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie brązowej.
(c) 2,4-Dimetoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantyło)fenyloacetylen.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII(d), z 5,5 g (9,1 mmola) związku wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 900 mg (23%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej w postaci produktu o konsystencji oleju i bezbarwnego.
(d) Ester metylowy kwasu 4-[2-metoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)A-metoksyetoksymetoksyfeny loetyny lo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (a), za pomocą poddania reakcji 900 mg (2 moli) 2,4 dimetoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)fenyloacetylenu z 530 mg (2 mmolami) 4-jodobenzoesanu metylu, otrzymuje się 950 mg (81%) oczekiwanego estru metylowego w postaci produktu o konsystencji oleju, o barwie brązowej.
(e) Kwas 4-[2-metoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 950 mg (1,6 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 730 mg (79%) kwasu 4-[2-metoksyetoksymetoksy-5 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 131-135°C.
Przykład XVII. Kwas 4-[2-metoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) 2-Hydroksy-4-metoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)benzaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu, 5g (11,2 mmola) 2,4-dimetoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)benzaldehydu i 100 ml dichlorometanu. Następnie wkrapla się w temperaturze -78°C, 11,2 ml roztworu trichlorku boru (IM roztwór w heksanie) i mieszanie kontynuuje się w takiej samej temperaturze w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody o temperaturze lodu, po czym po rozdzieleniu się faz, fazę organicznąoddziela się osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki przy użyciu dom elucj i dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 3,1 g (77%) 2-hydroksy -4-metoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 102-104°C.
(b) 2-Metoksy-4-metoksyetoksymetoksy-5-(l -adamantylo)benzaldehyd.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (b), za pomocą poddania reakcji 2,9 g (8 mmoli) pochodnej aldehydowej wytworzonej jak wyżej, z 550 μΐ (8,8 mmola) jodku metylu, otrzymuje się 2,1 g (70%) oczekiwanego związku. Temperatura topnienia: 48-50°C.
(c) 2',2’-Dibromo-2-metoksy-4-metoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)styren.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie ΧΠ (c), z 2,1 g (5,6 mmola) aldehydu wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 2 g (67%) 2',2'-dibromo- 2-metoksy-4-metoksy-etoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)styrenu w postaci produktu o konsystencji oleju i bezbarwnego.
(d) 2-Metoksy-4-metoksyetoksymetoksy-5-( 1 -adamantylo)fenyloacetylen.
180 846
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII(d), z 2 g (3,8 mmola) związku wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 1,3 g (93%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej w postaci bezbarwnego produktu o konsystencji oleju.
(e) Ester metylowy kwasu 4-[2-metoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (e), za pomocą poddania reakcji 1,3 g (3,5 mmola) 2-metoksy-4-metoksyetoksymetoksy-5-( 1-adamantylo)fenyloacetylenu z 920 mg (3,5 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu, otrzymuje się 1,3 g (73%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 152-155°C.
(f) Kwas 4-[2-metoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b) z 1,3 g (2,6 mmola) estru metylowego wytworzonego jak 'wyżej, otrzymuje się 1,05 g (85%) kwasu 4-[2-metoksy-5 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 210-211 °C.
Przykład XVIII.Kwas4-[3-(1 -adamantylo)-4-benzyloksyfenyloetynylo]benzoesowy. (a) Ester metylowy kwasu 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-benzyloksyfenyloetynylo]benzoesowego. Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (a), za pomocąpoddania reakcji 1,1 g (2,8 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-benzoesowego z 410 pl (3,4 mmola) bromku benzylu, otrzymuje się 800 mg (57%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 168-169°C.
(b) Kwas 4-[3-l-adamantylo)-4-benzyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b), z 800 mg (1,68 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 690 mg (88%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-benzyloksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 288-289°C.
Przykład XIX.4-(3-( l-Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 3 g (8,8 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu, 1,8 g (9,7 mmola) 4-bromobenzaldehydu i 50 ml trietyloaminy. Po odgazowaniu mieszaniny reakcyjnej w ciągu 15 minut, przy użyciu azotu, dodaje się 160 mg (1,7 mmola) octan palladu(II) i 350 mg (1,3 mmola) trifenylofosfiny, po czym mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, po czym pozostałość zadaje woda i eterem etylowym i po rozdzieleniu się faz fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,39 g (34%) 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]-benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 120-121°C.
Przykład XX.4-[3-(l-Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzenometanol.
Do 40 ml mieszaniny THF i metanolu (50/50) w kolbie okrągłodennej wprowadza się 740 mg (1,6 mmola) 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzaldehydu. Następnie, w temperaturze 5°C, wprowadza się w małych porcjach 32 mg (0,8 mmola) borohydrydoboranu sodowego i utworzonej mieszaniny pozwala się osiągnąć temperaturę pokojową,. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się faz, fazę organiczną oddziela się osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii na kolumnie krzemionki,
180 846 przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (20/80). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 440 mg (60%) 4-[3(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzenometanolu.
Temperatura topnienia: 103-104°C.
Przykład XXI. Octan 4-(3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzylu.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 300 mg (0,7 mmola) alkoholu wytworzonego sposobem opisanym w poprzednim przykładzie, 30 ml dichlorometanu i 230 μΐ (1,6 mmola) trietyloaminy. Następnie dodaje się 60 μΐ (0,8 mmola) chlorku acetylu i mieszanie kontynuuje w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Utworzoną mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się krystalizacji z heptanu i po przesączeniu otrzymuje się 190 mg (64%) octanu 4-(3-( 1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzylu.
Temperatura topnienia: 83-84°Ć.
Przykład XXII. Octan4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenylu.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII (e) za pomocą poddania reakcji 2 g (5,9 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu z 1,6 g (5,9 mmola) octanu 4-bromofenylu, otrzymuje się 1,2 g (43%) oczekiwanego octanu.
Temperatura topnienia: 92-93°C.
Przykład XXIII. 4- [3 -(1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenol.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII (b) z 840 mg (1,8 mmola) octanu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenylu, otrzymuje się 710 mg (92%) oczekiwanej pochodnej fenolowej.
Temperatura topnienia: 122-123°C.
Przykład XXIV. 4-(3-( l-Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenoksyetylomorfolina.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 380 mg (0,9 mmola) 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenolu, 200 mg chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny, 300 mg (2 mmole) węglanu potasowego, 3 mg jodku potasowego i 50 ml 2-butanonu. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 8 godzin, po czym odparowuje do sucha. Otrzymaną pozostałość zadaje się wodą i octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Utworzoną tak pozostałość uciera się z heptanem i sączy, w wyniku czego otrzymuje się 330 mg (69%) 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenoksyetylomorfoliny.
Temperatura topnienia: 168-169°C.
Przykład XXV 4-(3(1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid.
(a) Chlorek 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoilu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się roztwór 3,14 g (6,8 mmola) kwasu 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego w 100 ml bezwodnego dichlorometanu, po czym dodaje się 1,4 ml (6,8 mmola) dicykloheksyloaminy i mieszanie kontynuuje się w ciągu godziny. Następnie dodaje się 500 μΐ (6,8 mola) chlorku tionylu i mieszanie kontynuuje się w ciągu godziny. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha i utworzoną tak pozostałość zadaje się bezwodnym eterem dietylowym. Odsącza się sól dicykloheksyloaminy, a przesącz odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 3,3 g (100%) surowego chlorku kwasowego. Chlorek ten kieruje się do dalszego etapu omawianej syntezy.
(b) 4-(3-( 1 -Adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 500 μΐ (9,1 mmola) wodnego 32% roztworu amoniaku i 20 ml THF, po czym wkrapla się roztwór 1,1 g (2,3 mmola) chlorku 4-(3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksyfenyloetynylo]benzoilu w 30 ml THF i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje
180 846 ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu metanolu (98/2). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 550 mg (53%) oczekiwanego amidu.
Temperatura topnienia: 206-207°C.
Przykład XXVI. N-Etylo-4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXV(b), za pomocąpoddania reakcji 1,1 g(2,3 mmola) chlorku 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]-benzoilu z 600 μΐ (9,1 mmola) etyloaminy (70%), otrzymuje się 520 mg (47%) oczekiwanego etyloamidu.
Temperatura topnienia: 141-142°C.
Przykład XXVII. Morfolid kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXV(b), zapomocąpoddania reakcji 1,1 g (2,3 mmola) chlorku 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]-benzoilu z 600 μΐ (6,8 mmola) morfoliny, otrzymuje się 930 mg (44%) oczekiwanego amidu.
Temperatura topnienia: 142-143°C.
Przykład XXVIII. Kwas 2-hydroksy-4-[3-l(adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XII(e), za pomocąpoddania reakcji 690 mg (1,9 mmola) 3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu z 530 mg (1,9 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, otrzymuje się 490 mg (52%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 96-77°C.
(b) Kwas 2-hydroksy-4-[3-(l -adamantylo)-4-metoksyetoksmetoksyfenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b) z 500 mg (1 mmola) estru metylowego kwasu 2-hydroksy-4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego, otrzymuje się 360 mg (74%) kwasu 2-hydroksy-4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 186-187°C.
Przykład XXIX. Kwas4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-hydroksy-heksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 2 g (5,1 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego 1,1 ml (8,3 mmola) 6-bromo-lheksanolu, 1,2 g (8,8 mmola) węglanu potasowego, 20 mg jodku potasowego i 100 ml 2-butanonu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin, po czym odparowuje do sucha. Utworzoną tak pozostałość zadaje się wodą i octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (50/50). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,2 g (47%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 141 -142°C.
(b) Kwas 4- [3-( 1 -adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
180 846
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b) z 400 mg (0,8 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 330 mg (85%) kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 228-229°C.
Przykład XXX. Kwas 4-(3-( l-adamantylo)-4-(6-metoksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-(6-metoksy-heksyloksy)fenyloetylo]benzoesowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 390 mg (0,8 mmola) estru metylowego kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego, 10 ml toluenu i 200 μ! 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie dodaje się 20 mg (5,4 mmola) jodku tetrabutyloamoniowego i 100 μΐ (0,9 mmola) siarczanu dimetylu, po czym mieszanie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu i heptanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 60 mg (15%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 112-113°C.
(b) Kwas 4-[3-(l -adamantylo)-4-(6-metoksyheksyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym od sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), ze 170 mg (0,34 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 100 mg (61%) kwasu 4-[3-(adamantylo)-4-(6-metoksyfenyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 241-242°C.
Przykład XXXI. Kwas 4-{[3-(l-adamantylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]fenyloetynylo]} benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-{[3-(l-adamantylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]fenyloetynylo]} benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXIX(a), za pomocą poddania reakcji 750 mg (1,9 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3( l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 430 mg (2,3 mmola) chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny, otrzymuje się 540 mg (56%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 208-209°C.
(b) Kwas 4- {[3-(l -adamantylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]-fenyloetynylo]}benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 540 mg (1 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej, otrzymuje się 410 mg (79%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]fenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 271-272°C.
Przykład XXXII.Kwas4-(3-(1 -adamantylo)-4-(5-karbamoilopentyloksyfenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-(karbamoilopentyloksy)fenyloetynylojbenzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXIX(a), za pomocą poddania reakcji 772 mg (2 mmoli) estru metylowego kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 584 mg (3 mmolami) 6-bromoheksanoamidu, otrzymuje się 264 mg (26%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 198-200°C.
(b) Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-(5-karbamoilopentyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 254 mg (0,5 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej otrzymuje się 100 mg (40%) kwasu 4-(3-(1-adamantylo)-4-(5-karbamoilopentyloksy)fenyloetylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 269-270°C.
180 846
Przykład XXXIII.Kwas4-(3-(1-adamantylo)-4-(3-hydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(1-adamantylo)-4-(3-hydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXIX(a), za pomocą poddania reakcji 773 mg (2 mmoli) estru metylowego kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 417 mg (3 mmolami) 3-bromo-1 -propanolu, otrzymuje się 683 mg (77%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia 180-182°C.
(b) Kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-(3-hydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 678 mg (1,52 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej otrzymuje się 600 mg (92%) kwasu 4-(3-(1-adamantylo)-4-(3-hydroksypropyloksy)fenyloetylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 290-292°C.
Przykład XXXIV. Kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-(3 -hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie XXIX(a), za pomocą poddania reakcji 773 mg (2 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(3-(1 -adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego z 477 mg (3 mmolami) 3-bromo-2-metylo-l -propanolu, otrzymuje się 250 mg (72%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia 174-176°C.
(a) Kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 228 mg (0,5 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej otrzymuje się 166 mg (72%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 260-262°C.
Przykład XXXV Kwas4-[3-(l-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metoksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
(a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metoksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Do 1,22 g (3,1 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-( 1-adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowego w 25 ml DMF dodaje się kolejno 523 mg węglanu potasowego i 1,08 (3,8 mmola) acetonidu 3-tosyloksy-1,2-propanodiolu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 16 godzin. Po dokonaniu zwyczajnej obróbki, otrzymaną pozostałość uciera się z heptanem, po czym sączy się suszy, w wyniku czego otrzymuje się 862 mg (55%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 203-204°C.
(b) Kwas 4-(3-( 1 -adamantylo-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metoksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 404 mg (0,8 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej otrzymuje się 341 mg (87%) kwasu 4-(3-(1-adamantylo)-4-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-metoksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 272-274°C.
Przykład XXXVI.Kwas4-(3-(1 -adamantylo-4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy.
180 846 (a) Ester metylowy kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Sporządza się zawiesinę 450 mg (0,9 mmola) estru metylowego kwasu 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-[2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenyloetynylo]benzoesowego w 10 ml 40% roztworu kwasu mrówkowego i po ogrzewaniu w temperaturze 100°C w ciągu 3 dni mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po rozdzieleniu się warstw, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się 220 mg (53%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia: 202-203°C.
(b) Kwas 4- [3 -(1 -adamantylo)-4-(2,3 -dihy droksypropy loksy)fenyloetyny lo]benzoesowy.
Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie VIII(b), z 205 mg (0,44 mmola) estru metylowego wytworzonego jak wyżej otrzymuje się 153 mg (78%) kwasu 4-[3-(l-adamantylo)-4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowego.
Temperatura topnienia: 300-302°C.
Przykład XXXVII. W przykładzie tym podano skład rozmaitych konkretnych preparatów, przeznaczonych do różnych zastosowań, wytworzonych w oparciu o związki według wynalazku.
A. Preparaty do podawania drogą doustną.
(a) Tabletka 0,2 g
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 0,001g
- Skrobia 0,114g
- Fosforan diwapniowy 0,020g
- Krzemionka 0,020g
- Laktoza 0,030g
- Talk 0,010g
- Stearynian magnezowy 0,005g (b) Zawiesina do picia w 10 ml fiolkach
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie II 0,05g
- Gliceryna 1,000g
- Sorbital (70%) 1,000g
- Sacharyna (sól sodowa) 0,010g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080g
- Środek aromatyzującyq.s.
- Woda oczyszczona q.s. do 10 ml
B. Preparaty do stosowania miejscowego.
(a) Maść
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie I 0,020g
- Mirystynian izopropylu 81,700g
- Olej parafinowy 9,100g
- Krzemionka („Aerosil 200” sprzedawany przez firmę Degussa) 9,180g
180 846 (b) Maść
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie II
- Wazelina biała o czystości farmaceutycznej q.s. do (c) Niejonowy krem typu „ woda w oleju ’’
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III
- Mieszanina olejów, wosków i zemulgowanych alkoholi z lanoliny („Euceryna bezwodna” s przedawana przez firmę BDF)
- p-Hydroksybenzoesan metylu
- p-Hydroksybenzoesan propylu
- Jałowa woda demineralizowana q.s. do (d) Płyn kosmetyczny
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie I
- Glikol polietylenowy (PEG 400)
- Etanol (95%) (e) Maść hydrofobowa
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie III
- Mirystynian izopropylu
- Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300” sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc)
- Wosk pszczeli
- Olej silikonowy („Abil 300000 est” sprzedawany przez firmę Goldschmidt) q.s.
(f) Niejonowy krem typu „ olej w wodzie ”
- Związek wytworzony sposobem opisanym w przykładzie IV
- Alkohol cetylowy
- Monostearynian glicerylu
- Stearynian PEG 50
- Tłuszcz z nasion drzewa Butyrospermum parkii
- Glikol propylenowy
- p-Hydroksybenzoesan metylu
- p-Hydroksybenzoesan propylu
- Jałowa woda demineralizowana q.s.
0,300 g
100 g
0,100 g
39,900 g 0,075 g 0,075 g
100 g
0,100 g
69,900 g
30,000 g
0,300 g
36,400 g
36,400 g
13,600 g do 100 g
0,500 g
4,000 g
2,500 g
2,500 g
9,200 g
2,000 g
0,075 g
0,075 g do 100 g.
180 846
WZÓR 1
180 846
WZÓR 13
WZÓR 15
WZÓR 17
R
WZÓR 19
180 846
do \J70RU7
180 846
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową o wzorze ogólnym 1, w którym
    X oznacza atom wodoru,
    R] oznacza grupę o wzorach -CH2-O-R4, -CH2-O-CO-R5, -O-R6 -O-(CH2)m-(CO)n-R7, -(CH2)p-CO-R8, -(CH2)p-CO-O-R9,
    Ar oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupy o wzorach 13, 14, 15 i 17,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 lub alternatywnie, grupę o wzorze -O-R13,
    R3 oznacza grupę -OCH2OCH2CH2OCH3 lub -(Y)n-(CH2)qR14, m, który to współczynnik może być taki sam lub różny, oznacza liczbę całkowitą 1,2 lub 3, n, który to współczynnik może być taki sam lub różny, oznacza liczbę całkowitąO lub 1, p oznacza liczbę całkowitą 0, 1, 2 lub 3, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 12 włącznie, a
    R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową
    R5 oznacza niższą grupę alkilową,
    R6 oznacza atom wodoru,
    R7 oznacza grupę morfolinową
    R8 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze 19, w którym R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową lub mogą tworzyć grupę morfolinową
    R9 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową
    R]! oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową
    R13 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla,
    R14 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową grupę C3-C6-cykloalifatyczną grupę 3-hydroksypropylową lub 6-hydroksyheksylową w których grupy hydroksylowe ewentualnie zabezpieczone są w postaci grup metoksylowych, grupę 3-hydroksy-2-metylopropylową grupę 2,3-dihydroksypropylową ewentualnie w postaci acetonidowej, grupę arylową grupę -CO- Rg, grupę morfolinową
    Y oznacza atom tlenu, oraz sole wspomnianych związków o wzorze 1 i chiralne analogiczne.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w postaci soli metali alkalicznych lub soli metali ziem alkalicznych, albo alternatywnie, w postaci soli cynkowych lub soli amin organicznych.
  3. 3. Związki według zastrz. lalbo 2, w których niższe grupy alkilowe wybrane są z grupy obejmującej grupę metylową etylową izopropylową butylową tert-butylową lub heksylową.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których grupa arylowa stanowi grupę fenylową ewentualnie podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, wybrane indywidualnie z grupy obejmującej: kwas 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(1 -adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 5-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas 5-(3-( 1 -adamantylo)-4-hydroksyfenyloetynylo]-2-tiofenokarboksylowy, kwas 2-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-4-tiofenokarboksylowy,
    180 846 kwas 6-[3-(1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]-2-naftoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-nonyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-dodecyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-cyklopropylometoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[2-heksyloksy-5-(l-adamantylo)-4-heksyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-heptyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 6-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]nikotynowy, kwas 4- [2-metoksy-5-( 1 -adamantylo)-4-metoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(2-metoksyetoksymetoksy-5-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[2-metoksy-5-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-benzyloksyfenyloetynylo]benzoesowy, 4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzaldehyd,
    4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzenometanol, octan 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzylu, octan 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenylu,
    4-(3-( 1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]fenol,
    4-(3-(1-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyłoetynylo]fenoksyetylomorfolina, 4-(3-(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid,
    N-etylo-4-[3-(l-adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid, morfolid kwasu 4-[3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowego, kwas 2-hydroksy-4- (3 -(1 -adamantylo)-4-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas-4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-hydroksyheksyloksy)-fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-(6-metoksyheksyloksy)benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantyJo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy]fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-[3-(l-adamantylo)-4-(5-karbamoilopentyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(l-adamantylo)-4-(3-hydroksypropoksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy, kwas 4-(3-(1 -adamantylo)-4-((2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenyloetynylo]-benzoesowy, kwas 4-(3-( 1 -adamantylo)-4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyloetynylo]benzoesowy,
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna i/lub kosmetyczna, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalnym vehiculum, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek wybrany ze związków o wzorze o ogólnym 1, soli tych związków oraz chiralnych związków analogicznych, przy czym we wzorze ogólnym 1:
    X oznacza atom wodoru,
    Rj oznacza grupę o wzorach -CH2-O-R4, -CH2-O-CO-R5, -O-R6 -O-(CH2)m-(CO)n-R7, -(CH2)p-CO-R8, -(CH^-CO-O-Rp,
    Ar oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupy o wzorach 13, 14, 15 i 17,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 lub alternatywnie, grupę o wzorze -O-R13,
    R3 oznacza grupę -OCH2OCH2CH2OCH3 lub -(Υ)η-(€Η2)^Ι4, m, który to współczynnik może być taki sam lub różny, oznacza liczbę całkowitą 1,2 lub 3, n, który to współczynnik może być taki sam lub różny, oznacza liczbę całkowitąO lub 1, p oznacza liczbę całkowitą 0, 1, 2 lub 3, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 12 włącznie, a
    R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    R5 oznacza niższą grupę alkilową
    R6 oznacza atom wodoru,
    R7 oznacza grupę morfolinową
    180 846
    R8 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze 19, w którym R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową lub tworzą razem grupę morfolinową,
    Rę oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową
    Rn oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową,
    R13 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla,
    R14 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę C3-C6-cykloalifatyczną, grupę 3-hydroksypropylową lub 6-hydroksyheksylową, w których grupy hydroksylowe ewentualnie zabezpieczone są w postaci grup metoksylowych, grupę 3-hydroksy-2-metylopropylową, grupę 2,3-dihydroksypropylową ewentualnie w postaci acetonidowej, grupę arylową, grupę -CO- R8, grupę morfolinową,
    Y oznacza atom tlenu.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek (związki) o wzorze zdefiniowanym powyżej, w stężeniu wynoszącym od 0,001% do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek (związki) o wzorze zdefiniowanym powyżej, w stężeniu wynoszącym od 0,001% do 3% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji kosmetycznej.
    * * *
PL95308339A 1994-04-26 1995-04-25 Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki PL180846B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405018A FR2719044B1 (fr) 1994-04-26 1994-04-26 Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308339A1 PL308339A1 (en) 1995-10-30
PL180846B1 true PL180846B1 (pl) 2001-04-30

Family

ID=9462511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95308339A PL180846B1 (pl) 1994-04-26 1995-04-25 Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5574036A (pl)
EP (1) EP0679631B1 (pl)
JP (1) JP2756424B2 (pl)
KR (1) KR100191819B1 (pl)
AT (1) ATE165808T1 (pl)
AU (1) AU674814B2 (pl)
BR (1) BR9501613A (pl)
CA (1) CA2147808C (pl)
DE (1) DE69502334T2 (pl)
DK (1) DK0679631T3 (pl)
ES (1) ES2120145T3 (pl)
FI (1) FI951983L (pl)
FR (1) FR2719044B1 (pl)
HU (1) HU217832B (pl)
IL (1) IL113474A (pl)
NO (1) NO303492B1 (pl)
NZ (1) NZ270914A (pl)
PL (1) PL180846B1 (pl)
RU (1) RU2125554C1 (pl)
ZA (1) ZA952975B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733684B1 (fr) * 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6262117B1 (en) 1999-02-18 2001-07-17 Allergan Sales, Inc. Method and composition for treating acne
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US6711552B1 (en) * 1999-08-27 2004-03-23 Matthew W. Kay Apparatus and method for saving commerce related information in a broadcast programming network
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
AU2003285957A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
JP4736463B2 (ja) * 2004-02-27 2011-07-27 住友ベークライト株式会社 縮合系高分子原料およびそれらの合成法
JP2007031663A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Fujifilm Corp 膜形成用組成物、それを用いて形成された絶縁膜及び電子デバイス
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
EP2344484B1 (en) 2008-10-17 2016-06-08 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100191819B1 (ko) 1999-06-15
NO303492B1 (no) 1998-07-20
EP0679631B1 (fr) 1998-05-06
DE69502334D1 (de) 1998-06-10
RU95106684A (ru) 1996-12-27
EP0679631A1 (fr) 1995-11-02
JPH0892136A (ja) 1996-04-09
IL113474A0 (en) 1995-07-31
IL113474A (en) 2000-06-01
DK0679631T3 (da) 1998-10-07
US5574036A (en) 1996-11-12
DE69502334T2 (de) 1998-09-03
HU217832B (hu) 2000-04-28
ZA952975B (en) 1995-12-21
CA2147808A1 (fr) 1995-10-27
AU674814B2 (en) 1997-01-09
ATE165808T1 (de) 1998-05-15
AU1650995A (en) 1995-11-16
FI951983A7 (fi) 1995-10-27
CA2147808C (fr) 2001-02-13
JP2756424B2 (ja) 1998-05-25
HUT74009A (en) 1996-10-28
FR2719044B1 (fr) 1996-05-31
US5798354A (en) 1998-08-25
NO951544D0 (no) 1995-04-24
RU2125554C1 (ru) 1999-01-27
ES2120145T3 (es) 1998-10-16
FI951983A0 (fi) 1995-04-26
NO951544L (no) 1995-10-27
FR2719044A1 (fr) 1995-10-27
NZ270914A (en) 1997-01-29
FI951983L (fi) 1995-10-27
PL308339A1 (en) 1995-10-30
BR9501613A (pt) 1997-09-16
HU9501166D0 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180846B1 (pl) Biaromatyczne związki acetylenowe zawierające grupę adamantylową oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
JP2962699B2 (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
RU2121995C1 (ru) Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
MXPA96005940A (en) Bio-aromatic compounds carrying an adamantyl group in ortho, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and utilization
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
JPH06502408A (ja) ジ芳香族化合物、ならびに人間および動物用医薬ならびに化粧品におけるそれらの用途
PL179689B1 (pl) Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL
US5877342A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PL179902B1 (pl) Bicykliczne zwiazki aromatyczne oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetycznezawierajace takie zwiazki PL PL PL PL PL PL PL
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
JP3177607B2 (ja) 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
JPS61246136A (ja) ベンゾノルボルネンの新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬用および化粧用組成物
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050425