CN102186845B - S1p受体调节剂以及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有S1P受体调节活性的新颖的化合物。此外，本发明涉及一种包括至少一种本发明的化合物的药物，该药物用于治疗由不适当的S1P受体调节活性或表达例如自身免疫应答所引起的或与之相关的疾病和/或病症。本发明的另一个方面涉及包括至少一种本发明的化合物的一种药物的用途，该药物用于制造一种药剂，该药剂用于治疗由不适当的S1P受体调节活性或表达例如自身免疫应答所引起的或与之相关的疾病和/或病症。

Description

S1P受体调节剂以及它们的用途
发明领域
本发明涉及具有S1P受体调节活性的新颖的化合物以及这类化合物治疗与一种或多种不适当的S1P受体活性相关的疾病的用途。背景技术
鞘氨醇1-磷酸盐(S1P)是一种天然鞘脂，它作为在许多类型的细胞中的分子内信使以及细胞外信号分子起作用(对于最近的综述，见Cooke等的Annual Reports inMedicinal Chemistry，2007，42，pp 245-263以及其中的参考文献)。由S1P诱导的这些细胞效应与血小板聚集、细胞形态学和增殖、肿瘤细胞侵袭、内皮细胞趋化以及体 外血管生成相关联。通过S1P与G蛋白偶联受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、以及S1P5的相互作用出现细胞外信号。还没有完全探究S1P和调节剂的细胞内活性。S1P与其靶标通过次级淋巴器官(诸如脾脏、淋巴结)以及粘膜相关组织(诸如扁桃体和派伊尔氏淋巴集结)在淋巴细胞迁移中起重要作用。这些淋巴细胞从外周循环传送到淋巴结以及粘膜相关组织以便产生免疫应答。T和B淋巴细胞有效地隐蔽在胸腺和次级淋巴组织之内。实质上，对于淋巴细胞移出胸腺和次级淋巴组织而言S1P及其受体亚型-1是需要的。
S1P型分子调节剂已经在多种动物疾病模型中显示出有效。主要通过其受体亚型-1的S1P信号在使Treg应答停止中是重要的，并且已经被推荐用于癌症和感染性疾病的免疫治疗(Liu，G.，et al，Nature Immunology，2009，10，769-777；Wolf，A.M.，et al，J.Immunology，2009，183，3751-60)。已经报告S1P介导的胰岛素受体的反式激活有助于治疗胰岛素抵抗以及2型糖尿病(Rapizzi E.et al，Cell Mol Life Sci，2009，66，3207-18)。S1P1受体轴在神经干细胞朝向脊髓损伤部位的迁移中起作用(Kimura，A.，et al，StemCells，2007，25， 115-24)。S1P及其调节剂支持造血祖细胞的运输并且有助于心肌梗死的组织修复(Seitz，G.，et al，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2005，1044，84-89；Kimura，et al，Blood，2004，103，4478-86)，并且在再生医学中具有巨大的潜在应用。S1P受体在内皮屏障增强以及脉管系统成熟中起着关键作用(McVerry，B.J.，et al，Journal of CellularBiochemistry，2004，1075-85；Allende，M.L.，et al，Blood，2003，102，pp 3665-7；Paik，J.，et al，Genes and Development，2004，18，2392-2403；Garcia，J.G.N.，et al，J.Clinical Investigation，2001，689-701)。脉管系统的正常化有助于细胞毒性T细胞到达肿瘤的远端和内部(Hamzah J.et al，Nature，2008，453，pp 410-414)。淋巴细胞外出以及内皮屏障功能是经由S1P1受体介导的(Brinkmann，et al，American J.oftransplantation，2004，4，1019-25；McVerry B.J.et al，Cellular Signalling，2005，17，pp 131-39)。S1P型调节减少了缺血再灌注损伤(Lein，Y.H.，et al，KidneyInternational，2006，69，1601-8；Tsukada，Y.T.et al，J Cardiovascular Pharmocol，2007，50，660-9)。S1P1信号在防止炎症诱导的血管渗漏中是关键性的(Niessen，F.et al；Blood，2009，113，2859-66；Wang L et al，Microvascular Research，2009，77，39-45；Lee，J.F.，et al，Am.J.Physiol Heart Circ Physiol，2009，296，H33-H42)。在急性肺损伤的模型中它还降低了血管渗漏(McVerry，B.J.，et al，Am J of Respiratory and CriticalCare Medicine，2004，170，987-93)。由一氧化氮和前列腺环素介导的S1P脉管的保护作用(Rodriguez C et al，Thromb Haemost，2009，101，66-73)阻止了动脉粥样硬化损伤的发展(Nofer，J.R.et al，Circulation，2007，115，501-8；Tolle，M.，et al，European J ClinInv，2007，37，17-9；Keul，P.，et al，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol，2007，27，607-13)。S 1P阻止了牵涉关节硬化和炎性疾病病理学的肿瘤坏死因子α介导的单核细胞粘附到内皮细胞(Bolick，D.T.et al，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol，2005，25，976-81)。最近报道了S1P的靶标包含组蛋白脱酰酶(HDACs)的家族(Hait，N.C.，et al，Science，2009，325，125-7)，对于它们的作用在表观遗传学上是已知的。已经报告S1P通过促进抗原的加工和提呈而有助于治疗潜伏结核分枝杆菌感染(Santucci， M.B.et al，Biochem Biophys ResComm，2007，361，687-93)。另外，S1P及其调节剂具有心脏保护效应(Means，C.K.，et al，Cardiovascular Research；2009，82，193-200；Hofmann，U.，et al，CardiovascularResearch，2009，83，285-93；Tao，R.，et al，J Cardiovasc Pharmacol，2009，53，486-94)，并且S1P的信号轴在心肌梗死的治疗中是重要的(Yeh，C.C.，et al，Am J Physiol HeartCirc Physiol；2009，296，H1193-9)。因此S1P样分子调节剂在宽范围的心血管医药中具有巨大的开发潜力。最近已经描述了S1P受体亚型-1在伤害感受调节中的作用(Selley S M Jet al，Journal of Neurochemistry，2009，110，pp 1191-1202)。
芬戈莫德(2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇)(FTY-720)被代谢为S1P的结构类似物并且已经发现影响S1P受体。FTY-720的发现及其在动物模型以及临床研究中的效能涉及许多自身免疫性疾病和癌症的治疗，已经导致了对S1P受体的努力研究。
FTY-720可逆地减少外周血淋巴细胞计数(淋巴细胞减少)，没有损害这些免疫细胞的效应子功能(Pinschewer，D.et al，J.Immunology，2000，164，5761-70)。FTY-720是一种用于多发性硬化(MS)的新出现的新颖的药物(Kieseier，B.C.，et al，PharmacologicalResearch，2009，60，207-11；Brown，B.A.，The Annals of Pharmacotherapy，2007，41，1660-8)，并且在少突神经胶质细胞祖细胞中具有直接的细胞保护以及进程扩展(processextension)作用(Coelho，R.P.et al，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，2007，323，626-35；Miron，V.E.et al，Ann Neurol，2008，63，61-71)。它有效地对抗自身免疫相关的病理学，诸如1型糖尿病(Yang，Z.，et al，Clin Immunology，2003，107，30-5)、关节炎(Matsuura，et al，Inflamm Res，2000，49，404-10)、以及恶唑酮刺激性结肠炎(Daniel，et al，Molecular Immunology，2007，44，3305- 16)。FTY-720与胞质磷脂酶A2相互作用并且调节类花生酸合成(Payne S.G.et al；Blood，2007，109，pp 1077-1085)，表明其作为抗炎性和抗伤害感受剂的以及一种安全的止痛药的潜力(Coste，O.，et al，J.CellMol.Med.，2008，Vol 12，995-1004)。FTY-720的抗癌活性通过在体外凋亡活性研究连同众多的动物模型研究得以很好地证明。在肝癌细胞系中观察到的凋亡机制与蛋白激酶Cδ(PKC-δ)的活化相联系(Hung，J.H.，et al，2008，68，1204-12)。据报道FTY-720针对慢性骨髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的凋亡活性是由于其对于蛋白磷酸酶2A(PP2A)的控制(Neviani et al，J of Clinical Investigation，2007，117，24-21)。推测FTY-720的磷酸化形式将是一种抗转移药物(Meeteren，et al，Cancer Lett.，2008，266，203-8)。FTY-720抑制血管内皮细胞生长因子诱导的血管通透性(Sanchez，T.，et al，J.Biological Chem.，2003，278，47281-90)，与在动物模型中的抗癌和抗转移作用相联系(Azuma，H.，et al，Cancer Res，2002，1410-19；Chua，C-W.，at al，Int.J Cancer，2005，117，1039-48；LaMontange，K.et al，2006，66，221-31)。最近描述了FTY-720通过它与S1P受体亚型-1的相互作用的抗血管形成作用(Schmid，G.，et al，J Cellular Biochem，2007，101，259-70)。FTY-720有助于有利的中枢神经系统(CNS)基因表达并且改进血脑屏障功能(Foster，C.A.，et al，Brain Pathology，2009，19，254-66)。用FTY-720治疗几天导致淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的慢性病毒感染的完全根除(Lanier，et al，Nature，2008，894-899)。最近报道了它的抗纤维化活性(Brunati，A.M.，et al，Biochem Biophys Acta，2008，1783，347-59；Delbridge，M.S.，et al，Transplantation Proceedings，2007，39，2992-6)。FTY720在低密度脂蛋白受体有缺陷的小鼠中抑制了动脉粥样硬化的发展(NOFER，J.R.，ET AL，CIRCULATION，2007，115，501-8；TOLLE，M.ET AL，EUROPEAN J CLINICAL INVESTIGATION，2007，37，171-79)。FTY720在该小鼠模型中在脑缺血的治疗中是有效的(Czech，B.，et al，Biochem Biophys Res Comm，2009，在线)，表明S1P受体调节剂在宽范围的心血管医药中的巨大潜力。报道了FTY-720的衍生物作为肺屏障增强剂以及因此作为用于关键护理医药发展的潜在药剂(Camp，S.M.，et al，J Pharmacol Experimental Therapeutics，2009，在线)。
作为S1P的经典模拟物，这些氨基醇和它们的对应的单磷酸盐、氨基磷酸盐、氨基酸、烷氧基胺醇、烷基羧酸盐看来是最有效的S1P受体调节剂。虽然FTY720的羟基基团的体内磷酸化对大多数有效的细胞外信号和对结合到S1P1-5上的激动效应似乎是必需的，该凋亡效应限于其非磷酸化形式。
所希望的是提供对于FTY-720的替代物，并且具体而言为具有改进的性质和／或活性的替代化合物。例如，这可以包括具有更高活性范围、改变的或增强的特异性、改进的药理性质或减少的副作用的化合物。
贯穿本说明书，这些术语“包括”或“包含”或其语法变体的使用应该被理解为对所陈述的特征、整体、步骤或组分的存在进行说明，但它并不排除没有确切地提及的其一个或多个其他特征、整体、步骤、组分或组的存在或加入。
发明概述
在本发明的一个方面，提供了具有式(I)的化合物
其中G是一种选自以下的基团：
其中R是独立地选自：H、氘、CN、氨基、烷氨基、CH2OH、烷氧基、CF3、一种烷基链，该烷基链可任选地包含、O、NR’R”、S、SO、SO2、卤素、一个碳-碳双键、一个碳-碳三键、一个碳-杂原子双键或一个碳-杂原子三键、芳基、碳环、杂环、酰胺、磺酰胺、羟基、-CH2COOH、-COOH、-OPO3H2、-PO3H2、环磷酸盐、环膦酸酯和／或盐类、四唑中的一种或多种，并且n是0至4，R’和R”是独立地选自H、氘、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环 烷基、芳基，取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、磺酰基、苯甲酰基，其条件是如果氨基基团在与基团G中的R在相同的碳原子上存在，则R不是羟基，表示一个任选的桥连基团；星号表示在式(I)中基团G的连接；
其中X、Y和Z是分开地或以任意组合地选自以下基团：
其中这些星号表示在式(I)内的连接，R2是选自卤素、H、氘、CN、氨基、烷氨基、烷氧基、CF3、一种烷基链(高达20个碳原子)，该烷基链可任选地包含氘、OH、NR'R”(其中R’和R”是独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环)、S、SO、SO2、卤素、一个碳-碳双键、一个碳-碳三键、一个碳-杂原子双键或一个碳-杂原子三键、碳环、杂环、酰胺、磺酰胺的一种或多种，并且A代表一个或多个环原子或基团，这些基团独立地选自下组，其组成为：C、N、O、S、CO、C=NR，其中R是氢或烷基、SO或SO2，R3可以是一个连接基团或烷基、芳基、杂环或一个任选地取代的烷基链；
并且其中基团J、m和D分开地或以任意组合地是选自氢、氘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤素、氨基、羟基、氰基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、1-15个碳原子的烷基链，该烷基链任选地包含碳-碳多重键、碳-杂多重键，其中一个或多个碳原子可以独立地用氧、硫、SO、SO2、NR’(其中R’是选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环)来取代，并且其中基团J、m和D连接在一起从而形成一个具有X的环，或者基团m是一个连接到J或D中任何一个上的取代基。
在本发明的这个方面的一个优选的实施方案中，Y、Z和G组合地是选自以下基团：
其中R是如以上对于基团G所定义，其中A是如以上所定义，并且X是选自下组，该组的组成为：杂原子或包含以下种类的杂原子，例如O、NR'、如以上对于NR'所定义的R’、S、SO、SO2、CO或C=NR，其中R是氢或烷基，并且R2是以上所定义的，该星号表示在式(I)内至Y上的连接，
其中R是如以上基团G中所定义，其条件是R不是OH，其中A是如以上定义，并且X是选自下组，该组的组成为：杂原子或包含例如O、N、S、SO、SO2、CO或C=NR(其中R是氢或烷基)这些种类的杂原子；并且R2是如以上所定义，这些星号表示在式(I)内至Y上的连接，
其中A是如以上所定义，并且X和Y是独立地选自下组，该组的组成为：杂原子或包含以下种类的杂原子，例如O、NR’、如以上对于NR，所定义的R’、S、SO、SO2、CO或C=NR，并且R2是如以上所定义，这些星号表示在式(I)内的连接。
在一个实施方案中，该基团D在存在时是选自H、氘、烷基、芳基、杂环、或环烷基。在一个另外的实施方案中，该基团m在存在时是选自未取代的或取代的芳基、碳环、或杂环。在又一个另外的实施方案中，该基团J在存在时是选自H、烷基、或以下基团的一个：
其中A如以上所定义，n是0至10，R4是卤素、CN、氨基、烷氨基、烷氧基、CF3、一种烷基链，该烷基链包含O、N、S、SO、SO2、一个碳-碳双键、一个碳-碳三键、一个碳-杂原子双键、或一个碳-杂原子三键的一种或多种。
在本发明的一个另外的方面，提供了具有S1P受体调节活性和／或对抗靶细胞的表达的化合物。
本发明的又一个另外的方面提供了一种药物制剂，该药物制剂包括至少一种在此描述的化合物，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和／或同位素形式或其生理上可耐受的和／或治疗有效的盐或以任何比率与一种或多种药学上可接受的载体和／或一种或多种赋形剂一起的混合物。
在本发明的一个另外的方面提供了本发明的一种化合物的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和／或同位素形式或其生理上可耐受的和／或治疗有效的盐或以任何比率的混合物，用于调节S1P受体活性和／或对抗靶细胞表达的药物的生产。
在本发明的一个另外的方面提供了本发明的一种化合物的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和／或同位素形式以及其以任何比率的混合物和／或生理上可耐受的和／或治疗有效的盐。
在本发明的一个另外的方面提供了本发明的一种化合物的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和/或同位素形式以及其以任何比率的混合物和/或生理上可耐受的和/或治疗有效的盐，用于调节S1P受体(细胞外和/或细胞内结合剂)的活性和/或表达。
S1P受体是多种细胞表面受体，它们包括已知的受体亚型1、2、3、4、5，并且在此视为S1P受体。这些细胞外S1P受体可以存在于细胞内部的高尔基体上等等。存在有其他的一种或多种细胞内受体、一种或多种靶标、一种或多种蛋白、一种或多种酶，它们与S1P相互作用并且被视为一种或多种S1P受体。本发明的这些化合物可以作为鞘氨醇激酶(像SK1和SK2)的底物起作用，它们负责S1P的磷酸化并且被视为一种或多种S1P受体。已知一种或多种组蛋白脱酰酶(HDACs)是S1P的核内受体并且因此被视为S1P受体。在广义的术语中，本发明包括任何受体结合剂、激动剂或拮抗剂、或S1P受体家族的反相激动剂，该S1P受体家族包括S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、以及S1P5，它对S1P的直接和/或间接效应负责，并且将它们视为一种或多种S1P受体。
此外，本发明涉及一种药物的用途，该药物包括至少一种本发明的化合物，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和/或同位素形式或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
此外，本发明涉及一种药物的用途，该药物包括至少一种本发明的化合物，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和/或同位素形式或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物，用于治疗由不恰当的S1P受体调节活性或表达引起的或与之相关的疾病和/或病况，例如自身免疫性疾病。
本发明的一个另外的方面涉及一种药物的用途，该药物包括至少一种本发明的化合物，该化合物处于以下任意一种形式：其立体异构和/或同位素形式或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物，用于制 造一种用于治疗由不恰当的S1P受体调节活性或表达引起的或与之相关的疾病和/或病症(例如自身免疫性疾病)的药剂。在本发明的又另外一个方面，本发明的这些化合物可以用于感染性疾病的防止和/或预防和/或治疗和/或免疫治疗，这些感染性疾病包括由病毒、细菌、真菌、寄生虫、朊病毒和/或任何其他的病原体所引起的任何感染。
病毒感染包括但不局限于人类免疫缺陷性病毒、肝炎(HAV、HBV、HCV)、H1N1流感、水痘、巨细胞病毒感染、登革热、埃博拉出血热、手足口病、单纯疱疹、带状疱疹、HPV、流行性感冒(流感)、拉沙热、麻疹、马尔堡出血热、传染性单核细胞增多症、腮腺炎、诺如病毒(norovirus)、脊髓灰质炎、进行性多灶性白质脑病、狂犬病、风疹、SARS、天花(痘症)、病毒性脑炎、病毒性胃肠炎、病毒性脑膜炎、病毒性肺炎、西尼罗河病以及黄热病。细菌感染包括但不局限于放线菌病、边虫病、炭疽、细菌性脑膜炎、肉毒中毒、布鲁菌病、伯克霍尔德菌感染、弯曲菌病、蜂窝织炎、衣原体感染、霍乱、梭菌感染、球孢子菌病、白喉、埃里希体病、积脓、淋病、脓疱病类鼻疽、军团杆菌病、麻疯病(汉森氏病))、钩端螺旋体病、利斯特菌病、莱姆病、细菌性心内膜炎、眼内炎、伪膜性小肠结肠炎、丹毒、大肠杆菌感染、坏死性筋膜炎、富尼埃坏疽、疖病、梭杆菌感染、革兰氏阴性细菌传染、革兰氏阳性细菌传染、性病性肉芽肿、化脓性汗腺炎、组织胞浆菌病、睑腺炎、脓疱性皮炎、克雷白菌感染、路德维希咽峡炎、性病性淋巴肉芽肿、足分支菌病、分支杆菌感染、MRSA感染、支原体感染、诺卡菌感染、甲癣、骨髓炎、甲沟炎、盆腔炎、鼠疫、肺炎球菌感染、假单胞菌感染、鹦鹉病、产褥感染、呼吸道感染、咽后脓肿、风湿热、鼻硬结病、立克次体感染、落基山病(rocky mountain disease)、沙门菌感染、猩红热、恙虫病、鼻窦炎、志贺氏菌病、斑疹热、细菌性皮肤病、葡萄球菌感染、链球菌感染、梅毒、破伤风、沙眼、蜱媒病、流行性斑疹伤寒、结核病、土拉菌 病、伤寒、尿路感染、惠普尔病、百日咳、弧菌感染、耶尔森菌感染、人畜共患病、以及接合菌病，
真菌感染包括但不限于曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、足癣以及组织胞浆菌病。
朊病毒感染包括但不局限于传染性海绵状脑病、牛海绵状脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、库鲁病、致死性家族性失眠症以及阿尔珀斯氏综合征(Alpers Syndrome)。
在本发明的一个另外的方面，本发明的这些化合物可以用于癌症和免疫介导的疾病的防止和/或预防和/或治疗和/或免疫治疗，这些疾病包括免疫相关炎性疾病；自身免疫性疾病；过敏病症；疼痛；中枢神经系统疾病；神经变性疾病；心血管疾病；血液病。例如，多发性硬化、阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、乳糜泻、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、狼疮肾炎、骨关节炎、银屑病、瘙痒、关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎、哮喘、枯草热、睡眠障碍、黄斑变性、青光眼、1型和2型糖尿病、重症肌无力、非肾小球肾炎、自身免疫性肝炎、贝赫切特病、肾小球肾炎、慢性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、韦格纳肉芽肿以及纤维化、神经系统(强直状态)、脊髓损伤、脊髓小脑性共济失调、迟发性运动障碍、认知障碍。
本发明的这些化合物可以用于以下疾病的防止和/或预防和/或治疗和/或免疫治疗或用在其中，这些疾病是：唐氏综合征、精神分裂症、双相障碍、药物依赖、韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)、进食障碍、源自感染的抑郁、肝性脑病、肺疾病例如(谷物工人肺、赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、以及成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、肥胖、消化道疾病、焦虑、痛觉过敏、偏头痛、癫痫以及神经肌肉失调。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以用于防止和/或治疗脉管的和/或心血管疾病，包括但不局限于：缺氧、动脉硬化、糖尿病性血管疾 病(像炎症)、超血管化相关性失调(比如癌症和新生物)、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、缺血、低血压、高血压、再灌注损伤、心绞痛、冠状动脉病、中风、血栓症、动脉/静脉阻塞或闭塞、糖尿病性视网膜病变、脓毒症以及肾衰竭、再灌注或损伤。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以用于肝病的防止和/或预防和/或治疗和/或免疫治疗，这些肝病包括但不局限于慢性肝硬化、病毒性肝感染、自身免疫性肝炎、肝衰竭、门脉高压、血色沉着病、威尔逊病、高雪病、肝细胞瘤、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肉样瘤病以及泽尔韦格综合征((Zwellweger syndrome)。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以用于实体的和/或血液学的癌症以及肿瘤转移的防止和/或治疗和/或免疫治疗，这些疾病包括但不局限于：急性B细胞白血病、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性的淋巴细胞的白血病、急性的粒细胞系的白血病、急性骨髓性白血病、肺癌、肾上腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、脑癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌、结肠直肠癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、黑色素瘤、胆囊癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌、间皮瘤、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、甲状腺癌、以及胰腺癌。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以用于疼痛的防止和/或治疗和/或免疫治疗，包括慢性疼痛，它可以或者是躯体性的(器质性的)或精神性的。该躯体性的疼痛可以是伤害感受性的、炎性的、和/或神经源性的。该疼痛涉及伤害感受性的疼痛、周围神经病变、中枢神经病变、神经痛、偏头痛、精神病性、炎性和/或神经性失调。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以被用于器官移植和/或异体移植和/或自体移植，例如肾、肝、肺、心脏、皮肤、干细胞或骨髓移植，以及在移植物抗宿主病的治疗中。
在另一个实施方案中，所披露的这些分子可以用于对于由多种生物恐怖剂(bioterrorism agent)引起的病状的防止和/或治疗和/或免疫治疗。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可以用作为一种疫苗佐剂以提高和/或增强一种疫苗和/或免疫药剂的作用和/或用于免疫；例如抗原、肿瘤细胞裂解液、B细胞疫苗、T细胞疫苗、提高细胞毒性细胞的免疫应答的树突状细胞疫苗、辅助T细胞以及树突状细胞以及用于免疫相关疾病及其他可预防性疾病的根除和免疫治疗，比如水痘、霍乱、白喉、百日咳、脑膜炎球菌病、肝炎、B型流感嗜血杆菌(HIB)、麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎以及破伤风。
在另一个实施方案中，本发明的这些化合物可用于使祖/干细胞优选地朝向损伤、缺血、中风等等部位移动。这些化合物可以用作为细胞保护剂、心脏保护剂、神经保护剂以及再生剂，它们可以帮助宿主/患者修复任何器官损害、使器官(像肌肉、神经、血管等等)生长并且增加免疫细胞的数目。
如在此使用的，“治疗”包括诸如减轻、减少、调节和/或消除，导致有待治疗的病况、疾病或失调的改善。在治疗中一种适当的浓度水平是从0.01nM到1摩尔。
本发明的这些化合物和组合物可以与许多种药用赋形剂组合使用，包括在本领域已知的稳定剂、载体、和/或胶囊化配制品。
在治疗自身免疫性炎性疾病的情况下，本发明的这些化合物可以被单独使用或与任何适当的助剂组合使用，其非限制性的实例包括已知的免疫抑制剂，比如环孢素、他克莫司(tecrolimus)、雷帕霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、地塞米松、氟尼缩松、泼尼松龙、泼尼松、安西奈德(amcinomide)、地奈德、甲泼尼龙、曲安西龙以及阿氯米松。
在治疗感染和/或癌症的情况下，本发明的这些化合物可以单独使用或与任何适当的助剂组合使用，其非限制性的实例包括其他的抗癌、抗病毒、抗细菌、抗真菌、和/或任何抗病原体药剂、一种可以产生迟发型超敏反应应答的化合物。
在一次或多次接种疫苗和/或一次或多次免疫期间，本发明的一种或多种分子或多种化合物可以与T细胞、B细胞、树突状细胞、抗原、蛋白、蛋白结合物以及能被用于这样的免疫目的的类似物一起使用。附图简要说明图1展示了治疗后的淋巴细胞计数发明详细说明
术语“化合物”、“药剂”、“活性剂”、“化学试剂”、“药理学活性剂”、“药物”、“活性的”、“分子”以及“药物”在此是可互换地使用的，是指诱导一种所希望的药理和/或生理效应的一种化合物。这些术语还涵盖在此确切地提及的那些活性剂/化合物的药学上可接受的药理学活性成分，并且本发明的化合物包括但不局限于盐类、酯类、酰胺类、前药、活性代谢产物、类似物等等。在使用这些术语“化合物”、“试剂”、“活性剂”、“化学试剂”、“药理学活性剂”、“药剂”、“活性的”、以及“药物”时，那么应当理解的是这本质上包括该活性剂本身连同药学上可接受的和/或药理学活性的一种或多种盐、酯类、酰胺类、一种或多种前药、代谢产物、类似物等等。
一种或多种药剂/化合物以及如本发明在此使用的这些化合物的术语“有效量”和“治疗有效量”是指该化合物提供所希望的治疗或生理效果或结果的一个足够的量。在确定什么是适当的“有效量”中一位实践者可以权衡这些潜在的益处和这些潜在的风险。所要求的确切的量将在受试者与受试者间变化，这取决于该受试者的物种、年龄、一般状况、给药方式等等。
一种“药学上可接受的”载体、赋形剂或稀释剂可以包括一种药用载体，它由一种可能没有生物学活性或另外的所不希望的材料组成，即可以将该材料连同所选择的活性剂一起给予到一位受试者没有引起任何和/或一种实质性的不良反应。载体可以包括赋形剂及其他的添加剂，比如稀释剂、清洁剂、着色剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等等。
可以将本发明的这些组合物和联合治疗与多种药用赋形剂组合使用，包括多种稳定剂、载体、或胶囊化配制品。有效组合是提供有利的协同效应的那些，该协同效应在协助治疗和/或防止和/或免疫治疗中优于单用这些药剂。
如在此所使用的，该术语“可任选地取代的”是指一个或多个氢原子可以由选自以下的一个基团或多个基团替代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-NR7R8、-CN、-NO2、-SH、-SR7、-SOR7、-SO2R7、＝O、＝S、＝NOH、＝NOR7、-NHOH、-NHOR7、-CHO，其中R7和R8独立地是(C1-C18)烷基、典型地是(C1-C12)烷基；(C3-C18)环烷基、典型地是(C3-C12)环烷基；(C3-C18)环烷基(C1-C18)烷基、典型地是(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基；(C6-C24)芳基、典型地是(C6-C16)芳基；(C7-C25)芳烷基、典型地是(C7-C16)芳烷基；(C2-C18)链烯基、典型地是(C2-C12)链烯基；(C8-C26)芳链烯基、典型地是(C8-C16)芳链烯基；(C2-C18)炔基、典型地是(C2-C12)炔基；(C8-C26)芳炔基、典型地是(C8-C16)芳炔基；或杂环的。
如在此所使用的，该术语“烷基”在其含义之内包括直和支链烷基基团。这类基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基-戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基-辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4- 或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1-或2-戊基庚基等等。
如在此所使用的，术语“环烷基”是指单或多环的烷基基团或烷基取代的环烷基基团。这类基团的实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、乙基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、十氢萘基、二环-[2.2.1]庚烷基、二环-[2.2.2]辛烷基、二环[3.3.2]癸基、二环[4.4.3]十二烷基、二环[4.4.0]辛基等等。
如在此所使用的，术语“环烷基烷基”是指用一个如以上定义的环烷基基团取代的一个烷基基团。
如在此所使用的，该术语“链烯基”在其含义之内包括如之前所定义的烯键地单、二、或多不饱和的烷基或环烷基基团。这类链烯基的实例是乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基(1，3-headienyl)、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基以及1，3，5，7-环辛四烯基。
如在此所使用的，该术语“炔基”在其含义之内包括如之前所定义的炔属的不饱和烷基基团。这类炔基基团的实例是乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正庚炔基、3-甲基-1-丁炔基、正己炔基、甲基-戊炔基、(C7-C12)炔基以及(C7-C12)环炔基。
如在此使用的术语“亚烷基”是指可任选地不饱和的二价烷基基团。这类基团的实例是-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-C(＝CH2)CH2-、-CH2CH＝CH-、-(CH2)4-、-CH2CH2CH＝CH-、- CH2CH＝CHCH2-、以及-(CH2)r-，其中r是5至8。该术语还指这类基团，其中该基团的的一个或多个键来自一种环系的部分。这类基团的实例是具有以下结构的基团：
以及相似的基团，其中任何N或O原子是由S或Se替代的。
如在此所使用的，术语“芳基”是指芳香烃或芳香杂环系的单一的、多环的、共轭的以及稠合的残基。这类基团的实例是：苯基、联苯基、联三苯、四联苯、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二联苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、薁基、草屈基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等等。在所有情况下，该稠合的或共轭的二环系的任何可供使用的位置可以用于连接到具有式(I)的分子的其余部分。
如在此所使用的，术语“芳烷基”是指用一个或多个如之前所定义的芳基基团取代的烷基基团。这样的基团的实例是苄基、2-苯乙基和1-苯乙基。
如在此所使用的，术语“芳基链烯基”和“芳炔基”对应地是指用一个或多个如之前所定义的芳基基团取代的链烯基和炔基基团。这样的基团的实例是苯乙烯基、苯乙炔基、和2-苯基-2-丁烯基。如在此使用的术语“饱和的或不饱和的环的、二环的、或稠合的环系”是指一个高达16个碳原子的环系，其中高达3个可以由O、S、或N取代，其中环系可以由R、-NH2、-NHR、-NR2、-CHO、-C(O)R、-CN、卤素、-CF3、、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S、或-NHNH2的一个或多个取代；其中各R 独立地是如之前所定义的。这类环系的实例是以上示例的那些环亚烷基基团，以及
如在此使用的术语“杂环的”是指任何3-至16-元的单环的、二环的、或多环的环，它包含一个杂原子(对于3-和4-元的环)；一个或两个杂原子(对于5-元的环)；一至三个杂原子(对于6-和7-元的环)；从一至四个杂原子(对于8-和9-元的环)；从一至五个杂原子(对于10-和11-元的环)；从一至六个杂原子(对于12-和13-元的环)；从一至七个杂原子(对于14-和15-元的环)；从一至八个杂原子(以及对于16-元的环)；这个或这些杂原子是独立地选自氧、氮、和硫。该术语“杂环的”包括任何基团，其中一个杂环被稠合到一个苯环上。杂环的实例是：吡咯基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、哌啶基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、四氢呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、芘基、噁唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、糠基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、四唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吡咯啉基、奎宁环基、氮杂降冰片基、异奎宁环基等等。含氮杂环可以在氮处用一个氧原子取代。含硫杂环可以在硫处用一个或两个氧原子取代。
产生不稳定杂环的构型不包括在“杂环的”或“饱和的或不饱和的环的、二环的、或稠合的环系”的定义范围内。
如在此所使用的，术语“烷基杂环”是指用一个如以上所定义的烷基基团取代的如以上所定义的杂环基团。
如在此所使用的，术语“杂环-氧-烷基”是指具有式杂环-O-烷基的基团，其中杂环和烷基如以上所定义。
如在此所使用的，术语“烷氧基”是指具有式烷基-O-的基团，其中该烷基基团如以上所定义。
如在此所使用的，术语“芳氧基”是指具有式芳基-O-的基团，其中该芳基基团如以上所定义。
如在此所使用的，术语“链烷酰氧基”是指具有式烷基-C(O)O-的基团，其中该烷基基团如以上所定义。如在此所使用的，术语基团(a)是指五元取代或未取代的环或杂环的环系。这类环系的实例是：
如在此所使用的，术语基团(b)是指五元未取代的环或杂环的环系。这类环系的实例是：
其中各Ar和R独立地是如之前所定义的并且S和Se可以对应地处于氧化形式S(O)、S(O)2、以及Se(O)和Se(O)2。如在此所使用的，术语基团(c)是指五-六二元环的环系。这类环系的实例是：
其中各R、R1和Q1独立地是如之前所定义的并且S和Se可以对应地处于氧化形式如S(O)、S(O)2、以及Se(O)和Se(O)2。如在此所使用的，术语基团(d)是指六-六杂二元环的环系。这类环系的实例是：
其中各R、R1和Q独立地是如之前所定义的。
展示的这些化合物制剂可以如以下例证通过通常已知的方法而实施。这些起始材料和用于本发明的化合物的合成的中间体通常是可商购获得的或可以通过有机化学的常规方法来制备。用于本发明的化合物以及它们的中间体的合成的适当的方法被描述于例如在Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie；J.March，Advanced OrganicChemistry，3rd Edition(John Wiley & Sons，New York，1985)；D.C.Liotta andM.Volmer，eds，Organic Syntheses Reaction Guide(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1991)；R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(VCH，New York，1989)，H.O.House，Modern Synthetic Reactions 2nd Edition(W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，1972)；N.S.Simpkins，ed.100 Modern Reagents(The Royal Society ofChemistry，London，1989)；A.H.Haines Methods for the Oxidation of OrganicCompounds(Academic Press，London，1988)以及B.J.Wakefield Organolithium Methods(Academic Press，London，1988)。
根据本发明的代表性的化合物描述于以下表格中。
Table 1：具有化学式 的化合物
以及它们的多种变体。
G1和G2代表对于G的可替代的基团
表2：具有以下式的化合物
以及它们的多种变体。
表3：具有化学式 的化合物
以及它们的多种变体。
表4：具有化学式 的化合物
以及它们的多种变体。
表5：具有化学式 的化合物
以及它们的多种变体。
表6： 具有以上式的化合物
以及它们的多种变体。
表7： 具有以上式的化合物
X＝O，N，S
以及它们的多种变体。
表8：具有化学式 的化合物
以及它们的多种变体。
s代表一个环取代基。
表9：具有以下式的化合物
X、Y和G是如对于式(I)所定义的。
以及它们的多种变体。
s代表一个环取代基。
合成方法：通过使用如以下在方案-1中的步骤制备(28)至(30)的这些实例。
方案-1(i a)THF，进行搅拌；(i b)MnO2/二噁烷回流；(ii)HBr/AcOH；(iii)Pd(PPh3)2、RB(OH)2、NaHCO3/二噁烷、H2O、80℃-回流；(iv)K2CO3。
通过使用如以下在方案-2(a-b)中的步骤制备(36)至(52)的这些实例。
方案-2a(i)Na2CO3，NH2OH.HCl/EtOH或DIEA，NH2OH.HCl/EtOH；(ii a)EDC/DMF；(iib)TBAF/DMF。
方案-2b(i)BCl3/CH2Cl2或AlCl3/CH2Cl2；(ii)Cl2PdPPh3/CuI，DMF/DIEA；(iii)TFA/CH2Cl2。
通过使用不同的已知的合成方法(像还原胺基化等等)制备本发明的包括中间体的其他的化合物。展示的这些化合物制剂可以如以下例证通过通常已知的方法来实施。这些起始材料和用于本发明的化合物的合成的中间体通常是可商购获得的或可以通过有机化学的常规方法来制备。用于本发明的化合物以及它们的中间产物的合成的适当的方法例如描述于Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie；J.March，Advanced OrganicChemistry，3rd Edition(John Wiley & Sons，New York，1985)；D.C.Liotta andM.Volmer，eds，Organic Syntheses Reaction Guide(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1991)；R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(VCH，New York，1989)，H.O.House，Modern Synthetic Reactions 2nd Edition(W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，1972)；N.S.Simpkins，ed.100 Modern Reagents(The Royal Society ofChemistry，London，1989)；A.H.Haines Methods for the Oxidation of OrganicCompounds(Academic Press，London，1988)以及B.J.Wakefield Organolithium Methods(Academic Press，London，1988)。一些重要的参考文献是Kim S et al，Synthesis，2006，5，753-755。 实例以下的实例描述了根据本发明的化合物的制备并且旨在展示本发明。这些实例不应该被认为是以任何方式限制本发明的范围。质子核磁共振光谱是在一台BrukerEM 300光谱仪上在300MHz下在CDCl3中记录的，除非另行说明。质子NMR的化学位移是离开四甲基硅烷低场的ppm。
实例1
5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-羧酸
步骤A：4-羟基-3-碘苯基氰：在搅拌下向在25％NH4OH(22ml)中的4-羟基苯基氰(0.5g；4.18mmol)的溶液中一次性加入在H2O(5ml)中的I2(1.06g；4.18mmol)和KI(3.41g；20.54mmol)的溶液。继续搅拌6小时，在此期间该混合物从黑色变成无色。将形成的沉淀滤出并且在减压下将滤液蒸发至干燥。用H2O(3ml)来处理残余物。将形成的沉淀滤出，用H2O(3x 2ml)来洗涤，并且在真空中进行干燥从而给出该标题化合物(0.82g；80％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.96(d，1H，1.9Hz)；7.53(dd，1H，J＝1.9Hz，8.5Hz)；7.03(d，1H，J＝8.5Hz)；6.03(s，1H)。
步骤B：2-(羟甲基)苯并呋喃-5-腈：在30分钟期间内在搅拌下在N2下将炔丙醇(0.24ml；5.2mmol)逐滴地加入到在无水吡啶(4ml)中的步骤A的产物(0.48g；1.96mmol))和Cu2O(0.28g；1.96mmol)的回流悬浮液中。另外回流15分钟后，将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释至20ml并且通过过滤去除不溶性物质。在减压下将滤液蒸发至干燥并且用EtOAc将残余物稀释至20ml并且用稀HCl(10ml)洗涤。将形成的不溶性物质滤出并且用H2O(5ml)、盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥，过滤并且将滤液蒸发至干燥。通过快速柱色谱法(FCC)(SiO2，CH2Cl2和EtOAc，9∶1)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.23g；67％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.86(m，1H)；7.49-7.55(m，2H)；6.72(d，1H，J＝3Hz)；4.8(d，2H，J＝3Hz)；2.18(broad s，1H)。
步骤C：N-羟基-2-(羟甲基)苯并呋喃-5-羰酰亚胺：在约71℃下将在乙醇(EtOH)(2ml)中的步骤B的产物(0.22g；1,27mmol)和HCl x NH2OH(0.18g；2.59mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.67ml；3.82mmol)的混合物搅拌3小时。在真空下将溶剂去除并且用H2O(3ml)来处理残余物并且用EtOAc(3x 15ml)来吸收产物。用盐水来洗涤合并的有机相，在无水MgSO4 上干燥，过滤并且将滤液蒸发至干燥从而给出该标题化合物(0.2g；76％)，为无色固体，该固体用于下个步骤无需进一步纯化。
步骤D：(5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)甲醇：在约40℃下在N2下将在无水二甲基亚砜(DMSO)(2ml)中的3，4-二乙氧基苯甲酸(0.21g；1mmol)、步骤C的产物(0.2g；0.97mmol)以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的盐酸盐(0.22g；1.15mmol)的混合物搅拌20分钟。向其中加入在四氢呋喃(THF)(0.4ml)中的1M四正丁基氟化铵(TBAF)并且在约120℃下将生成的混合物搅拌1小时，然后在室温下过夜。在真空下将溶剂去除并且将残余物在EtOAc(15ml)与H2O(5ml)之间进行分配。用盐水来洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2；CH2Cl2)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.13g；34％)，为灰白色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.36(d，1H，J＝3Hz)；8.09(dd，1H，J＝3，9Hz)；7.79(dd，1H，J＝3，9Hz)；7.68(d，1H，J＝3Hz)；7.55(d，1H，J＝9Hz)；6.98(d，1H，J＝9Hz)；6.73(s，1H)；4.8(s，2H)；4.2(m，4H)；2.02(s，1H)；1.51(m，6H)。
步骤E：5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-羧醛：在搅拌下将在二噁烷(4ml)中的步骤D的产物(0.13g；0.34mmol)和MnO2(0.15g；1.7mmol)的悬浮液回流1小时。冷却到室温后，通过过滤去除不溶性物质，用EtOAc(20ml)来洗涤并且将合并的滤液蒸发至干燥从而得到标题化合物(0.13g；100％)，为灰白色的固体。1H-NMR(CDCl3)9.91(s，1H)；8.59(s，1H)；8.33(dd，1H，J＝2，9Hz)；7.63-7.82(m，4H)；6.99(d，1H，J＝9Hz)；4.14-4.26(m，4H)；1.4-1.57(m，6H+H2O)。
步骤F：5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-羧酸；在室温下向在EtOH(0.2ml)中的步骤E的产物(0.009g；0.024mmol)和AgNO3(0.06g；0.14mmol)的悬浮液中加入H2O(0.1ml)，随后加入10％KOH(0.1ml)。在约50℃下将得到的黑色悬浮液搅拌1小时并且冷却到室温然后过滤。用H2O(2x 0.2ml)来洗涤不溶性物质。用HCl将合并的滤液酸化至pH＝1并 且通过用EtOAc(2x 5ml)萃取从而得到产物。用盐水洗涤有机相，在无水MgSO4上干燥，过滤并且将滤液蒸发至干燥。通过FCC(SiO2，CH2Cl2/乙酸(AcOH)98/2)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.00012g；12.8％)，为一种奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)8.48(s，1H)；8.22(m，1H)；7.77(m，1H)；7.64-7.66(m，2H)；7.58(s，1H)；6.96(d，1H，J＝6Hz)；4.19(m，4H)；1.4-1.54(m，6H)。
实例2
1-((5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：1-((5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：在室温下将在1，2-二氯乙烷(1ml)和甲醇(MeOH)(3ml)中的实例1步骤E的产物(0.07g；0.85mmol)、吖丁啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(0.03g；0.199mmol)和DIPEA(0.035ml，0.2mmol)的混合物超声处理30分钟，然后蒸发至干燥。将淡黄色的残余物悬浮在1，2-二氯乙烷(1ml)中并且加入NaBH(OAc)3(0.12g；0.57mmol)，随后加入AcOH(0.01ml)。在室温下将其搅拌1小时并且用EtOAc稀释至15ml，用10％KOH(2x 3ml)、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并且将滤液蒸发至干燥。通过FCC(SiO2，EtOAc)纯化该残余物从而给出该标题化合物(0.06g，68％)，为奶油色的浆。1H-NMR(CDCl3)8.33(d，1H，J＝3Hz)；8.06(dd，1H，3，9Hz)；7.78(dd，1H，J＝3，9Hz)；6.87(d，1H，J＝2Hz)；6.63(s，1H)；4.14-4.22(m，4H)；3.6-3.7(m，5H)；3.48-3.34(m，2H)；1.49(m，6H)。
步骤B：1-((5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸将在二噁烷(2ml)中的步骤A的产物(0.06g；0.126mmol)和10％KOH(0.1ml)的混合物回流1小时并且蒸发溶剂至干燥。用AcOH(0.5ml)处理残余物并且在真空下蒸发至干燥。通过FCC(SiO2，用85∶15的浓NH4OH和MeOH饱和的CH2Cl2)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.032g；55％)，为一种无色固体。1H-NMR(CD3OD+CDCl3)8.37(d，1H，J ＝3Hz)；8.09(dd，1H，J＝3，6Hz)；7.77(dd，1H，J＝3，9Hz)；7.68(s，1H)；7.6(d，1H，J＝9Hz)；7.02-7.07(m，2H)；4.38(s，2H)；4.05-4.21(m，8H)；1.44-1.499m，6H)。
实例3
N-(1H-四氮唑-5-基)甲基-4-辛基苄胺
步骤A：4-正-辛基苯甲醛：将在三氟乙酸(TFA)中的正辛基苯(1.2g；6.3mmol)、六亚甲基四胺(0.97g；6.93mmol)的混合物回流4小时，冷却至室温并且在减压下蒸发至干燥。用5％NaHCO3中和残余物并且用二乙醚(Et2O)(3x 5ml)萃取。用H2O、盐水洗涤合并的有机相，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发并且通过FCC(SiO2，己烷)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.4g；29％)，为一种无色油，以及起始的正辛基苯(0.8g；67％)。1H-NMR(CDCl3)9.96(s，1H)；7.77(d，2H，J＝8.1Hz)；7.31(d，2H，J＝8.1Hz)；2.67(t，2H，J＝7.9Hz)；1.6(m，2H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤B：2-(4-辛基苄基氨基)乙腈：在室温下向在1，2二氯乙烷(3ml)中的步骤A的产物(0.17g；0.78mmol)以及氨基乙腈硫酸氢盐(0.18g；1.17mmol)和NaBH(OAc)3的悬浮液中加入DIPEA(0.2ml；1.17mmol)，随后加入AcOH(0.045ml；0.78mmol)。在N2下将生成的混合物在室温下搅拌一个周末并且通过加入1M NaOH(0.5ml)进行终止。用Et2O将其稀释至15ml，用H2O、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥并且用无水MeOH将残余物稀释至3ml并且在室温下在搅拌下分部分地向其中加入NaBH4(0.1g；2.6mmol)。搅拌过夜后，将混合物蒸发至干燥，并且将残余物用Et2O稀释至15ml，用1N NaOH、H2O、盐水来洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 6∶4)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.07g；28％)，为一种无色浆。1H-NMR(CDCl3)7.23(d，2H，J＝8.01Hz)；7.14(d，2H，J＝8.01Hz)； 3.88(s，2H)；3.55(s，2H)；2.58(t，2H，J＝7.94Hz)；1.6(m，3H)；1.27(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.93Hz)。
步骤C：N-((1H-四氮唑-5-基)甲基)-4-正-辛基苄胺：在密封的烧瓶中在75±5℃下将在THF(0.27ml；0.271mmol)中的步骤B的产物(0.07g；0.271mmol)以及Me3SiN3(0.36ml；2.71mmol)以及1M TBAF的混合物搅拌8小时。冷却到室温之后，用MeOH将该混合物稀释至1ml，在N2下回流30分钟并且在冰箱中静置过夜。将形成的沉淀滤出，用Et2O来洗涤，然后干燥从而给出该标题化合物(0.069g；84％)，为无色固体。1H-NMR(CD3OD)7.32(d，2H，J＝8.0Hz)；7.21(d，2H，J＝8.0Hz)；4.72(s，CD3OH)；4.34(s，2H)；4.16(s，2H)；2.59(t，2H，J＝7.76Hz)；1.57(t，2H，J＝7.19Hz)；1.25(m，10H)；0.84(t，3H，J＝6.93Hz)。
实例4
N-((1H-四氮唑-5-基)甲基)-4-正-辛基苯胺
步骤A：2-(4-辛基苯氨基)乙腈：在约60℃下在N2下将无水CH3CN(3ml)中的4-正辛基苯胺(0.21g；1mmol)、BrCH2CN(0.156mmol；1.3mmol)和K2CO3(0.28g；2mmol)的混合物搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物在CH2Cl2(20ml)与H2O(10ml)之间进行分配。将有机相在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥并且通过从己烷中结晶来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.18g；74％)，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.06(d，2H，J＝8.48Hz)；6.63(d，2H，J＝8.48Hz)；4.06(d，2H，J＝5.75Hz)；3.83(broad m，1H)；2.51(t，2H，J＝7.92Hz)；1.55(m，3H)；1.27(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.87Hz)。
步骤B：N-((1H-四氮唑-5-基)甲基)-4-正-辛基苯胺：当以步骤A的产物取代在实例3步骤C中的2-(4-辛基苄基氨基)乙腈时，相同的方法以77％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)6.94(d，2H，J＝8.37Hz)；6.61(broad s，2H)；6.49(d，2H，J＝8.37Hz)；4.68(m，2H)；2.44(t，2H，J＝7.94Hz)；1.49(t，2H，J＝7.55Hz)；1.24(m，10H)；0.85(t，3H，J＝6.95Hz)。
实例5
2-(4-辛基苯氨基)丙-1，3-二醇
步骤A：2，2-二甲基-N-(4-辛基苯基)-1，3-二噁烷-5-胺：向在1，2二氯乙烷(3.5ml)中的4-正辛基苯胺(0.205g；1mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(HelveticaChimica Acta，2003，86，2467；0.13g；1mmol)以及NaBH(OAc)3的混合物中加入AcOH(0.06ml；1mmol)并且在室温下在N2下将该混合物搅拌2小时，用Et2O稀释至20ml并且用1NNaOH、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发并且通过从己烷中结晶来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.2g；63％)，为一种无色固体。 1H-NMR(CDCl3)6.97(d，2H，J＝8.4Hz)；6.54(d，2H，J＝8.4Hz)；4.1(dd，broad s，3H，J＝4.2，11.9Hz)；3.74(dd，2H，J＝4.2，11.9Hz)；3.4(m，1H)；2.47(t，2H，J＝7.91Hz)；1.55(m，2H+H2O)；1.46(s，3H)；1.43(s，3H)；1.25(m，10H)；0.86(m，3H)。
步骤B：2-(4-辛基苯氨基)丙-1，3-二醇：在室温下向在MeOH(1ml)中的步骤A的产物(0.1g；0.31mmol)的溶液中加入Me3SiCl(0.5ml)。搅拌1小时后，在减压下将该混合物蒸发至干燥从而给出该标题化合物的盐酸盐(0.1g；100％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)10.66(bs，2H)；7.53(d，2H，J＝7.98Hz)；7.18(d，2H，J＝7.98Hz)；4.82(broad s，2H)；3.98(broad m，4H)；3.51(broad m，1H)；2.58(t，2H，J＝7.68Hz)；1.56(m，2H)；1.43(s，3H)；1.27(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.96Hz)。
实例6
2-((4-正-辛基苄基氨基)甲基)丙-1，3-二醇
步骤A：4-正-辛基苯甲醇：在室温下在剧烈搅拌下将NaBH4(0.04g；1.06mmol)分部分地加入在MeOH(5ml)中的实例3步骤A的产物的溶液中。搅拌30分钟后，将混合物蒸发至干燥，用Et2O稀释至10ml并且用1NNaOH、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤 液蒸发以给出该标题化合物(0.082g；100％)，为无色浆，该无色浆用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8Hz)；7.15(d，2H，J＝8Hz)；4.64(s，2H)；2.58(t，2H，J＝7.9Hz)；1.56(m，3H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤B：4-正-辛基苄基溴：在-15℃下将PBr3(0.23ml)逐滴地加入在Et2O(2ml)中的步骤A的产物(0.082g；0.37mmol)的搅拌的溶液中。允许将该混合物升温至室温并且继续搅拌4小时。将它倒在冰(5g)上并且用新鲜的Et2O(2x 10ml)萃取产物。用5％NaHCO3、H2O、盐水洗涤合并的萃取物，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷)来纯化残余物从而给出该标题化合物((0.04g；40％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.28(d，2H，J＝8Hz)；7.13(d，2H，J＝8Hz)；4.48(s，2H)；2.57(t，2H，J＝7.9Hz)；1.57(m，2H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤C：4-正-辛基苄胺：在室温下在N2下向在无水六亚甲基二硅氮烷(HMDSA)中的步骤B的产物(0.13g；0.459mmol)的溶液中在搅拌下加入THF中1M NaHMDSA。在室温下搅拌过夜后，在减压下除去溶剂并且用MeOH将残余物稀释至5ml，并且加入1滴浓HCl。在减压下将其蒸发，用Et2O稀释至15ml并且用1N NaOH、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发以给出该标题化合物(0.1g；100％)，为无色油，该油用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.13(d，2H，J＝8Hz)；3.82(s，2H)；2.57(t，2H，J＝7.9Hz)；1.58(m，2H)；1.41(s，2H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤D：(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-N-(4-辛基苄基)甲胺：当以步骤C的产物取代在实例5步骤A中的4-正-辛基苯胺时，相同的方法以86％的产率提供了该标题化合物，为一种无色浆。1H-NMR(CDCl3)7.23(d，2H，J＝8Hz)；7.11(d，2H，J＝8Hz)；3.96(dd，2H，J＝5.57，11.73Hz)；11.73Hz)；3.83(s，2H)；3.75(dd，2H，J＝5.57，2.69(m，1H)；2.56(t，2H，J＝7.88Hz)；1.81(broad s，1H+H2O)；1.4(m，5H)；1.25(m，13H)；0.86(t，3H，J＝6.96Hz)。
步骤E：2-((4-正-辛基苄基氨基)甲基)丙-1，3-二醇：在室温下将在CH2Cl2(2ml)中的在60％三氟乙酸(TFA)中的步骤D的产物(0.6g；0.13mmol)的溶液搅拌15分钟并且用MeOH将该混合物稀释至5ml并且在减压下蒸发至干燥。将该残余物溶解在异丙醇(iPrOH)(2ml)中并且加入一滴浓HCl。在减压下将其蒸发并且用无水Et2O进行处理。将形成的沉淀滤出，在真空下干燥1小时从而给出该标题化合物的一种盐酸盐(0.04g；85％)，为一种无色固体。1H-NMR(D2O)7.32(d，2H，J＝7.56Hz)；7.21(d，2H，J＝7.56Hz)；4.2(s，2H)；4.66(DHO)；3.69(s，4H)；3.36(s，2H)；2.52(t，2H，J＝7.47Hz)；1.49(s，2H)；1.16(m，10H)；0.74(m，3H)。
实例7
2-((甲基(4-辛基苄基)氨基)甲基)丙-1，3-二醇
步骤A：(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-N-甲基-N-(4-辛基苄基)甲胺：当以实例6步骤D的产物取代4-正-辛基苯胺并且以30％HCHO水溶液取代在实例3步骤A中的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮时，相同的方法以100％的产率提供了该标题化合物，为一种无色浆。1H-NMR(CDCl3)7.2(d，2H，J＝7.75Hz)；7.11(d，2H，J＝7.75Hz)；3.83(s，2H)；3.94(m，4H)；3.64(s，2H)；2.83(m，1H)；2.56(d，2H，J＝7.3Hz)；2.29(s，3H)；1.58(m，2H+H2O)；1.25-1.42(m，18H)；0.86(m，3H)。
步骤B：2-((甲基(4-辛基苄基)氨基)甲基)丙-1，3-二醇：当以步骤A的产物取代在实例6步骤E中的(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-N-(4-辛基苄基)甲胺时，相同的方法以79％的产率提供了该标题化合物，为玻璃状的固体。1H-NMR(D2O)7.3(d，2H，J＝7.8Hz)；6.96(d，2H，J＝7.8Hz)；4.66(DHO)；4.24(s，2H)；3.73(m，4H)；3.32(m，1H)；2.7(s，3H)；2.3(t，2H，J＝7.63Hz)；1.36(m，2H)；1.15(s，2H)；1.15(m，10H)；0.73(t，3H，J＝6.73Hz)。
实例8
4，4-双(羟甲基)-1-(4-辛基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：2，2-二甲基-5-((4-辛基苯氨基)甲基)-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：在室温下在N2下向在1，2-二氯乙烷(3.5ml)中的4-正-辛基苯胺(0.21g；1mmol)、5-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(Ooii et al，J.Org.Chem.，2004，69，7765；0.26g；1mmol)和NaBH(OAc)3(0.3g；1.4mmol)的混合物中在搅拌下加入AcOH(.06ml；1mmol)。搅拌2小时后，用Et2O将该混合物稀释至20ml，用1.M NaOH(2x 5ml)、盐水洗涤，在无水MgSO4上进行干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解在己烷(5ml)中并且保持在冰箱(-18℃)中过夜。将形成的晶体滤出，用少量的己烷洗涤，然后干燥从而给出该标题化合物(0.32g；71％)，为无色晶体。 1H-NMR(CDCl3)6.96(d，2H，J＝8.4Hz)；6.58(d，2H，J＝8.4Hz)；4.84(broad s，1H)；4.01(d，2H，J＝11.9)；3.85(broad s，1H)；3.8(d，2H，J＝11.9Hz)；3.44(s，2H)；2.46(t，2H，J＝7.9Hz)；1.5(m，2H)；1.45(s，3H)；1.43(s，9H)；1.42(s，3H)；1.26(m，10H)；0.86(t，2H，J＝6.95Hz)。
步骤B：4，4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基)-1-(4-辛基苯基)咪唑烷-2-酮：在N2下在约55℃下将在无水DMF(4ml)中的步骤A的产物(0.17g；0.38mmol)和在矿物油(0.043g；1.14mmol)中的60％NaH的溶液搅拌过夜。在真空下除去溶剂后，用Et2O将残余物稀释到15ml，并且用10％柠檬酸、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 8∶2)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.06g；42％))，为一种无色固体，以及起始物质(0.1g；58％)。1H-NMR(CDCl3)7.41(d，2H，J＝8.58Hz)；7.12(d，2H，J＝8.58Hz)；5.27(broad s，1H)；3.84(d，2H，J＝11.3Hz)；3.78(d，2H，J＝11.3Hz)；3.68(s，2H)；2.55(t，2H，J＝7.83Hz)；1.56(m，2H)；1.28(m，10H)；0.84(t，3H，J＝6.76Hz)。
步骤C：4，4-双(羟甲基)-1-(4-辛基苯基)咪唑烷-2-酮：当以步骤B的产物取代在实例6步骤E中的(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-N-(4-辛基苄基)甲胺时，在用FCC(SiO2，用98∶2的浓NH4OH/MeOH饱和的CH2Cl2)纯化后，相同的方法以74％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR (CDCl3)7.30(d，2H，J＝8.49Hz)；7.02(d，2H，J＝8.49Hz)；6.53(s，1H)；4.65(broad s，2H)；3.48-3.62(m，6H)；2.47(t，2H，J＝7.94Hz)；1.51(m，2H)；1.25(m，10H)；0.87(t，3H，J＝6.94Hz).
实例9
2-(4-(4-正-辛基苯基)哌嗪-1-基)乙酸
步骤A：4-正-辛基碘苯：在0℃下向在无水CH2Cl2(15ml)中的正辛基苯((1g；5.2mmol)和CF3SO3Ag(1.35g；5.2mmol)的悬浮液中加入I2允许将生成的混合物升温至室温并且搅拌另外的1小时，并且通过一个Celite的垫过滤，用新鲜的CH2Cl2(2x 15ml)洗涤，并且用5％Na2SO3、H2O、盐水洗涤合并的滤液，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发以给出标题产物和2-碘代异构体(1.64g；100％)，为奶油色的油，该油用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.7-7.8(m，0.3H)；7.56(d，1.7H，J＝8.3Hz)；7.29-7.16(m，0.6H)；6.9(d，1.4H，J＝8.3Hz)；6.85-6.82(m，0.3H)；2.68(t，0.6，J＝8.01Hz)；2.52(t，1.4H，J＝7.89Hz)；1.56(m，2H)；1.25(m，10H)；0.86(m，3H)。
步骤B：4-(苯甲酰氧基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向在DMF(11.36ml)中的过氧化苯甲酰+15％H2O(1.47g；4.55mmol)和K2HPO4(1.19g；6.8mmol)的悬浮液中加入N-BOC哌嗪(Sengmany et al，Tetrahedron，2007，63，3672；1g；5.4mmol)并且在室温下将该混合物搅拌1小时。向其中加入H2O(20ml)并且将生成的混合物剧烈地搅拌直至均匀。将其用EtOAc(15ml)萃取。用H2O洗涤有机相并且用新鲜的EtOAc(3x 10ml)萃取合并的水相。用H2O、盐水洗涤合并的有机相，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发以给出标题产物(0.9g；65％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)8-7.96(m，2H)；7.59-7.53(m，1H)；7.45-7.38(m，2H)；4.01(m，2H)；3.41-3.2(m，4H)；2.9(m，2H)；1.46(s，9H)。
步骤C：4-(4-辛基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在N2下在-15℃下向在无水THF(2ml)中的步骤A的产物(0.32g；1.01mmol)的溶液中加入在THF 中的2M的iPrMgCl(0.56ml；1.11mmol)，在0℃下在搅拌1小时后，随后加入在THF中的1.27M的无水ZnCl2的溶液(0.41ml；0.52mmol)。在N2下在冰浴上将生成的混合物搅拌30分钟并且加入在无水THF(10ml)中的步骤B的产物(0.16g；0.51mmol)和CuCl2(2.5mol％)的溶液。允许将生成的混合物升温至室温并且搅拌另外的10分钟。用Et2O将其稀释到20ml并且用5％NaHCO3、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 9∶1)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.06g；31％)，为一种奶油色的浆。1H-NMR(CDCl3)7.07(d，2H，J＝8.6Hz)；6.84(d，2H，J＝8.6Hz)；3.55(t，4H，J＝5Hz)；3.06(t，4H，J＝5Hz)；2.51(t，2H，J＝7.94Hz)；1.55-1.38(m，11H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.93Hz)。
步骤D：1-(4-正-辛基苯基)哌嗪：在室温下将在CH2Cl2(2ml)中的60％TFA中的步骤C的产物(0.06g；0.16mmol)的溶液搅拌15分钟并且用EtOH将该混合物稀释至5ml，然后在减压下蒸发至干燥并且在真空下保持1小时以给出该标题化合物的TFA盐(0.07g；100％)。1H-NMR(CDCl3)9.5(broad s，2H)；7.29(m，4H)；3.8-3.16(m，8H)；2.6(t，2H，J＝8Hz)；1.58(m，2H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤E：2-(4-(4-辛基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯：在N2下在室温下向再CH2Cl2(1ml)中的步骤D的产物(0.04g，0.146mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.026ml；0.16mmol)的溶液中加入DIPEA(0.052ml；0.32mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，用Et2O稀释至5ml并且用0.1N HCl、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 7∶3)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.05g；88％)，为一种无色稠浆。1H-NMR(CDCl3)7.05(d，2H，J＝8.6Hz)；6.83(d，2H，J＝8.6Hz)；3.32-3.15(m，6H)；2.73(m，4H)；2.5(t，2H，J＝7.9Hz)；1.55(m，2H)；1.46(s，9H)；1.26(m，10H)；0.86(m，3H)。
步骤F：2-(4-(4-正-辛基苯基)哌嗪-1-基)乙酸：将在CH2Cl2(5ml)中的60％TFA中的步骤E的产物(0.05g；0.129mmol)的溶液回流2小时，冷却到室温并且用EtOH稀释至7ml。在减压下将生成的混合物蒸发至干燥保持在真空下持续1小时。将处理过的残余物溶于EtOH(2ml)中并且加入3滴浓NH4OH。在减压下将生成的混合物部分地浓缩并且将形成的沉淀滤出，用Et2O来洗涤，然后干燥从而给出该标题化合物((0.02g；47％)，为无色固体。1H-NMR(CD3OD+CDCl3)7.07(d，2H，J＝8.6Hz)；6.86(d，2H，J＝8.6Hz)；4.63(s，CD3OH)；3.58(s，2H)；3.38(m，8H)；2.49(t，2H，J＝7.8Hz)；1.53(m，2H)；1.24(m，10H)；0.83(m，3H)。
实例10
2-(4-辛基苯乙基)丙-1，2，3-三醇
步骤A：1-乙炔基-4-辛基苯：在N2下将在干MeOH(5ml)中的实例3步骤A的产物(0.1g；0.46mmol)、二甲基(1-重氮-2-氧丙基)膦酸酯(0.11g，0.57mmol)以及无水K2CO3(0.14g，1.01mmol)的混合物搅拌8小时。在减压下除去溶剂后，用Et2O将残余物稀释到15ml，并且用H2O(2x 10ml)洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.05g；51％)，为无色油。1H-NMR(CDCl3)7.38(d，2H，J＝8.1Hz)；7.11(d，2H，J＝8.1Hz)；3.0(s，1H)；2.58(t，2H，J＝7.8Hz)；1.58(t，3H，J＝6.96Hz)；1.27(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.96Hz)。
步骤B：2，2-二甲基-5-((4-辛基苯基)乙炔基)-1，3-二噁烷-5-醇：在N2下在-15℃下向在无水THF(2ml)中的步骤A的产物(0.05g，0.233mmol)的溶液中逐滴地加入在环己烷中的2M正丁基锂(0.13ml；0.26mmol)。在-15℃下搅拌15分钟后，加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(0.034g；0.26mmol)并且允许将生成的混合物升温至室温，用Et2O稀释至15ml并且用H2O(2x 10ml)、盐水洗涤，并且在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸 发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 95∶5)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.03g；63％)，为无色油。1H-NMR(CDCl3)7.33(d，2H，J＝8.09Hz)；7.09(d，2H，J＝8.09Hz)；4.11(d，2H，J＝11.76Hz)；3.83(d，2H，J＝11.76Hz)；3.99(s，1H)；2.57(t，2H，J＝7.88Hz)；1.56(t，3H，J＝6.94Hz)；1.49(s，3H)；1.46(s，3H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.96Hz)。
步骤C：2-(4-辛基苯乙基)丙-1，2，3-三醇：在室温下在H2(气球)下将在EtOH(10ml)中的5％TFA中的步骤B的产物(0.03g；0.087mmol)和10％Pd/C(0.05g)的混合物搅拌1小时，然后通过一个Celite的垫过滤，用CH2Cl2(2x 10ml)洗涤。在减压下在将合并的滤液蒸发至干燥并且在真空下干燥1小时从而给出该标题化合物(0.027g；99％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.05(s，4H)；3.66(broad m，7H)；2.61(m，2H)；2.51(t，2H，J＝7.92Hz)；1.73(m 2H)；1.55(t，3H，J＝6.93Hz)；1.26(m，10H)；0.87(t，3H，J＝6.93Hz)。
实例11
3-(3-(4-正-辛基苯基)脲基)丙酸
步骤A：3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯：在室温下向4-正辛基苯胺(0.1g；0.49mmol)中加入3-异氰酰丙酸乙酯(0.08g；0.54mmol)。用CH2Cl2将生成的混合物稀释至1ml，回流30分钟并且蒸发至干燥。用Et2O(5ml)来处理残余物并且将形成的固体滤出，然后干燥从而给出该标题化合物(0.15g；87％)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)7.22-7.07(m，4H)；6.34(broad s，1H)；5.34(m，1H)；4.15-4.07(m，2H)；3.54-3.46(m，2H)；2.73(m，4H)；2.57-2.51(m，4H)；1.58(m，2H)；1.27-1.19(m，13H)；0.86(m，3H)。
步骤B：3-(3-(4-正-辛基苯基)脲基)丙酸：向在二噁烷(1ml)中的步骤A的产物(0.05g；0.143mmol)的溶液中加入2N KOH(0.36ml；0.72mmol)并且将该混合物回流15分钟，冷却到室温并且在减压下蒸发至干燥。用H2O将残余物稀释至2ml然后过滤。用柠檬酸将滤液酸化到pH约4。将形成的固体滤出，用H2O(3x 2ml)来洗涤，在真空中进行干燥从而给出该标题化合物 (0.03g；65％)，为一种无色固体。1H-NMR(CD3OD+CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.4Hz)；7.0(d，2H，J＝8.4Hz)；4.21(s，CD3OH)；3.4(t，2H，J＝6.7Hz)；2.73(m，4H)；2.5-2.44(m，4H)；1.5(m，2H)；1.2(m，10H)；0.81(m，3H)。
实例12
3-(3-甲基-3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸
步骤A：4-正-辛基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：在N2下在约50℃下将4-正辛基苯胺(0.09g；0.44mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.1g；0.46mmol)以及几滴三乙胺的混合物搅拌1小时，冷却至室温并且在真空下保持30分钟。将残余物溶于无水DMF(2ml)中并且将在矿物油(0.02g：0.47mmol)中的60％NaH加入其中，随后在N2下搅拌30分钟后加入MeI(0.03ml；0.47mmol)。在室温下将生成的混合物搅拌3小时并且在真空下除去溶剂。用Et2O将残余物稀释至15ml，用5％Na2SO3、H2O、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥然后过滤。在减压下将滤液蒸发以给出该标题化合物(0.14g；100％)，为一种奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.14-6.99(m，4H)；3.22(s，3H)；2.55(m，2H)；1.56(m，2H)；1.43(s，9H)；1.26(m，10H)；0.86(m，3H)。
步骤B：N-甲基-4-正-辛基苯胺：在室温下将在CH2Cl2(5ml)中的60％TFA中的步骤A的产物(0.14g；0.44mmol)的溶液搅拌30分钟并且用EtOH将该混合物稀释至5ml并且加入几滴浓HCl。在减压下将其蒸发至干燥，在真空下保持1小时并且将残余物在饱和的NaHCO3(5ml)与Et2O(15ml)之间进行分配。将有机相在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 9∶1)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.055g；57％)，为一种奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.01(d，2H，J＝8.2Hz)；6.55(d，2H，J＝8.2Hz)；3.55(broad s，1H)；2.81(s，3H)；2.49(t，2H，J＝7.9Hz)；1.56(m，2H)；1.28(m，10H)；0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
步骤C：3-(3-甲基-3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯：当以步骤B的产物取代在实例11步骤A中的4-正-辛基苯胺时，相同的方法以99％的产率提供了 该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.15(d，2H，J＝8.2Hz)；7.05(d，2H，J＝8.2Hz)；4.77(m，1H)；4.03(q，2H，J＝7.14Hz)；3.54(m，2H)；3.37(qr，2H，J＝6.1Hz)；3.18(s，3H)；2.55(t，2H，J＝7.5Hz)；2.44(t，2H，J＝6.1Hz)；1.57(m，2H)；1.25(m，10H)；1.13(t，3H，J＝7.14Hz)；0.83(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤D：3-(3-甲基-3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸：当以步骤C的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以84％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.19(d，2H，J＝8.3Hz)；7.09(d，2H，J＝8.3Hz)；4.83(m，1H)；3.54(m，2H)；3.4(m，2H)；3.22(s，3H)；2.6-2.5(m，4H)；1.59(m，2H)；1.27(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
实例13
3-(3-(4-辛基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丙酸
步骤A：3-(3-(4-辛基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丙酸乙酯：在室温下向在无水DMF(2ml)中的实例11步骤A的产物(0.05g；0.143mmol)的溶液中加入在矿物油中的60％NaH(0.014g；0.344mmol)。搅拌1小时后，向其中加入1，2-二溴乙烷(0.172ml；0.2mmol)。在约50℃下在N2下将其搅拌1小时，冷却到室温并且在真空下除去溶剂。用Et2O将残余物稀释至15ml，用H2O、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc 9.5∶0.5)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.02g；37％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.4(d，2H，J＝8.5Hz)；7.1(d，2H，J＝8.5Hz)；4.13(q，2H，J＝7.1Hz)；3.76(m，2H)；3.57(t，2H，J＝6.7Hz)；3.5(m，2H)；2.6(t，2H，J＝6.7Hz)；2.53(t，2H，J＝7.9Hz)；1.55(m，2H)；1.24(m，13H)；0.85(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤B：3-(3-(4-辛基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丙酸：当以步骤A的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以33％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.39(d，2H，J＝8.4Hz)；7.11(d，2H，J＝8.4Hz)；3.78(t，2H，J＝7.3Hz)；3.6-3.4(m， 4H)；3.22(s，3H)；2.66(t，2H，J＝6.5Hz)；2.53(t，2H，J＝7.7Hz)；1.55(m，2H)；1.25(m，10H)；0.85(t，3H，J＝6.9Hz)。
实例14
2-(3-(4-辛基苄基)脲基)乙酸
步骤A：2-(3-(4-辛基苄基)脲基)乙酸乙酯：当以实例6步骤C的产物取代4-正-辛基苯胺并且以2-异氰酰乙酸乙酯取代在实例11步骤A中的3-异氰酰丙酸乙酯时，相同的方法以75％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.18(d，2H，J＝8Hz)；7.11(d，2H，J＝8Hz)；4.86(m，1H)；4.78(m，1H)；4.32(d，2H，J＝5.6Hz)；4.16(q，2H，J＝7.1Hz)；3.97(d，2H，J＝5.3Hz)；2.56(t，2H，J＝8Hz)；1.56(m，2H)；1.25(m，13H)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤B：2-(3-(4-辛基苄基)脲基)乙酸：当以步骤A的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以87％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.15(d，2H，J＝8Hz)；7.07(d，2H，J＝8Hz)；4.63(CD3OH)；4.26(s，2H)；3.86(s，2H)；2.52(t，2H，J＝7.8Hz)；1.54(m，2H)；1.22(m，10H)；0.83(t，3H，J＝7Hz)。
实例15
2-(3-(4-辛基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸
步骤A：2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸叔丁酯：在N2下在室温下向在无水DMF(5ml)中的咪唑烷-2-酮(0.2g；2.3mmol)的溶液中加入在矿物油(0.18g；4.6mmol)中的60％NaH。搅拌1小时后，加入2-溴乙酸叔丁酯(0.35ml；2.3mmol)。将生成的混合物搅拌另外的2小时并且在真空下除去溶剂。用EtOAc将残余物稀释至15ml，用H2O、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，EtOAc)纯化残余物从而给出该标题化合物(0.12g；26％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)4.61(broad s，1H)；3.83(s，2H)；3.58-3.41(m，4H)；1.44(s，9H)。
步骤B：2-(3-(4-辛基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸叔丁酯：在N2下在室温下向在无水DMF(5ml)中的步骤A的产物(0.03g；0.15mmol)的溶液中加入在矿物油(0.006g；0.15mmol)中的60％NaH。搅拌1小时后，加入 实例4步骤B的产物(0.042g；0.15mmol)。将生成的混合物搅拌另外的4小时并且在真空下除去溶剂。用EtOAc将残余物稀释至10ml，用H2O、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下蒸发滤液并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.01g；16％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.1Hz)；7.11(d，3H，J＝8.1Hz)；4.34(s，2H)；3.95(s，2H)；3.4(m，2H)；3.21(m，2H)；2.56(t，3H，J＝7.9Hz)；1.65(m，2H)；1.43(s，9H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤C：2-(3-(4-辛基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸：当以步骤B的产物取代在实例9步骤F中的2-(4-(4-辛基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯时，相同的方法以46％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.0(m，4H)；4.42(s，2H)；3.72(s，2H)；3.31(m，2H)；3.11(m，2H)；2.44(t，2H，J＝7.8Hz)；1.43(m，2H)；1.13(m，10H)；0.73(t，3H，J＝7Hz)。
实例16
2-(1-(4-辛基苄基)肼-甲酰胺基)乙酸
步骤A：叔丁基2-(4-辛基苯亚甲基)肼羧酸酯：向实例3步骤A(0.1g；0.46mmol)和在无水CH2Cl2(5ml)中的肼基甲酸叔丁酯(0.06g；0.46mmol)的混合物中加入无水MgSO4并且在室温下将生成的悬浮液剧烈搅拌2小时，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.13g；87％)，为微黄色的固体，该固体用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.8(broad s，1H)；7.56(d，2H，J＝8.1Hz)；7.15(d，2H，J＝8.1Hz)；2.58(t，2H，J＝7.9Hz)；1.59(m，2H)；1.52(s，9H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤B：2-(4-辛基苄基)肼羧酸叔丁酯：在约0℃(冰浴)下向在无水THF(1ml)和冰AcOH(0.6ml)中的步骤A的产物(0.13g；0.391mmol)的溶液中加入NaBH3CN(0.06g；0.95mmol)。在室温下将生成的混合物搅拌过夜，然后用Et2O稀释到15ml。将其用5％NaHCO3、H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发以给出该标题化合物(0.01 g；16％)，为无色浆，该固体用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.23(d，2H，J＝8Hz)；7.12(d，3H，J＝8Hz)；6.0(s，1H)；4.1(broad s，2H)；3.94(s，2H)；2.57(t，3H，J＝7.9Hz)；1.56(m，2H)；1.45(s，9H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤C：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-(4-辛基苄基)-肼-羧酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例14步骤A中的4-正-辛基苄基胺时，相同的方法以84％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.14(m，4H)；5.95(s，1H)；5.87(t，1H，J＝5Hz)；4.5(broad s，1H)；4.19(q，2H，J＝7.1Hz)；4.03(d，2H，J＝5Hz)；2.57(t，2H，J＝7.9Hz)；1.56(m，2H)；1.44(s，9H)；1.27(m，13H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤D：2-(1-(4-辛基苄基)肼甲酰胺基)乙酸乙酯：当以步骤C的产物取代在实例12步骤B中的4-正-辛基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯时，相同的方法以89％的产率提供了该标题化合物，为一种奶油色固体，该固体用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.15(m，4H)；6.84(broad m，1H)；4.66(s，2H)；4.2(q，2H，J＝7.14Hz)；4.02(d，2H，J＝5.8Hz)；3.42(bs，2H)；2.57(t，2H，J＝7.9Hz)；1.57(m，2H)；1.27(m，13H)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤E：2-(1-(4-辛基苄基)肼甲酰胺基)乙酸：当以步骤D的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以78％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.15(m，4H)；6.91(t，1H，J＝5.7Hz)；4.66(s，2H)；4.02(d，2H，J＝5.7Hz)；3.56(bs，3H)；2.57(t，2H，J＝7.9Hz)；1.58(m，2H)；1.26(m，10H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
实例17
3-(5-辛基吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸
步骤A：5-碘吲哚啉：在N2下在约10℃下向在AcOH(5ml)中的5-碘吲哚(0.2g；0.82mmol)的溶液中加入NaBH3CN(0.2g；3.8mmol)。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂并且用Et2O将残余物稀释至30ml，并且用1N NaOH(5ml)、H2O(2x 5ml)、盐水进行洗涤，在无水MgSO4上干 燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.2g；99％)，该化合物用于下个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.35(s，1H)；7.25(d，1H，J＝8.15Hz)；6.43(d，1H，J＝8.15Hz)；5.21(bs，1H)；3.54(t，2H，J＝8.36Hz)；2.99(t，2H，J＝8.36Hz)。
步骤B：3-(5-碘吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸乙酯：当以步骤A的产物取代在实例11步骤A中的4-正-辛基苯胺时，相同的方法以99％的产率提供了该标题化合物，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.67(d，1H，J＝8.3Hz)；7.4(m，2H)；5.34(m，1H)；4.14(q，2H，J＝7.1Hz)；3.86(t，2H，J＝8.8Hz)；3.56(q，2H，J＝5.9Hz)；3.13(t，2H，J＝8.6Hz)；2.58(t，2H，J＝5.7Hz)；1.26(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤C：3-(5-(辛炔-1-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸乙酯：在减压下将步骤B的产物(0.16g；0.41mmol)、1-辛炔(0.073ml；0.49mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(0.02g；0.028mmol)以及CuI(0.005g；0.026mmol)的混合物脱气并且用干燥的N2来饱和。加入DIPEA(0.5ml)之后，在N2下在室温下将生成的混合物搅拌2小时。在真空下除去溶剂并且用EtOAc将残余物稀释到15ml，并且用5％柠檬酸、5％NaHCO3、H2O、盐水洗涤，并且在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2；CH2Cl2)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.1g；65％)，为一种呈褐色的固体。 1H-NMR(CDCl3)7.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.16(d，1H，J＝8.4Hz)；7.1(s，1H)；5，34(t，1H，J＝5.8Hz)；4.11(q，2H，J＝7.1Hz)；3.82(t，2H，J＝8.8Hz)；3.52(m，2H)；3.06(t，2H，J＝8.8Hz)；2.56(t，2H，J＝5.8Hz)；2.33(t，2H，J＝7.1Hz)；1.53(m，2H)；1.52(m，2H)；1.26(m，6H)；1.23(t，2H，J＝7.1Hz)；0.86(t，3H，J＝6.9Hz)。
步骤D：3-(5-辛基吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸乙酯：在室温下在H2下(气球)将在EtOH(15ml)中的步骤C的产物(0.1g；0.27mmol)和10％Pd/C(0.1g)的混合物搅拌1小时。通过穿过Celite垫过滤除去催化剂，用CH2Cl2(2x 10ml)洗涤，并且在减压下将合并的滤液蒸发至干燥从而给出该标题化合物(0.09g；90％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.71(d，1H，J＝8.8Hz)； 6.94(d，1H，J＝8.8Hz)；6.93(s，1H)；5.29(m，1H)；4.14(q，2H，J＝7Hz)；3.82(t，2H，J＝8.8Hz)；3.57(q，2H，J＝5.9Hz)；3.11(t，2H，J＝8.6Hz)；2.59(t，2H，J＝5.7Hz)；2.51(t，2H，J＝7.7Hz)；1.57(m，2H)；1.26(m，13H)；0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步骤E：3-(5-辛基吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸：当以步骤D的产物取代在实例11步骤B中的乙基3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸酯时，相同的方法以84％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.68(d，1H，J＝8.7Hz)；6.94(m，2H)；5.24(t，1H，J＝5.9Hz)；3.86(t，2H，J＝8.7Hz)；3.58(q，2H，J＝5.9Hz)；3.11(t，2H，J＝8.5Hz)；2.67(t，2H，J＝5.8Hz)；2.5(t，2H，J＝8Hz)；1.54(m，2H)；1.25(m，10H)；0.86(t，3H，J＝6.8Hz)。
实例18
4-(4-(N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)氨磺酰基)苯基)丁基-磷酸二氢盐
步骤A：4-溴-N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)苯磺酰胺：在0℃下向在无水CH2Cl2(5ml)和Et3N(0.65ml，过量)中的4-溴-苯磺酰基氯(0.6g，2.34mmol)的搅拌的溶液中加入(-)顺式-桃金娘烯胺(myrtanylamine)(0.36g，2.34mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。用CH2Cl2(15ml)稀释该反应混合物并且用H2O(2x 100ml)洗涤。将该有机层分离并且在MgSO4上干燥，然后将溶剂蒸馏以提供标题化合物(0.87g，100％)，为浅色的糊，当静置时该糊固化。1H-NMR(CDCl3)7.70(d，2H，J＝6.78Hz)；6.64(d，2H，J＝6.90Hz)；2.91(t，2H，J＝7.59Hz)；2.32-2.29(m，1H)；2.11-2.06(m，1H)；1.91-1.81(m，6H)；1.39-1.31(m，1H)；1.11(s，3H)；0.86(s，3H)。
步骤B：N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁炔-1-基)苯磺酰胺：用N2将DMF(5ml)和DIPEA(0.5ml)的混合物中步骤A的产物(0.37g，0.5mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.12ml，过量)的溶液脱气并且加入Cl2Pd(PPh3)2(0.07g)，随后加入催化剂量的CuI，并且在室温下将该混合物搅拌16小时。用饱和的NH4Cl溶液终止该反应并且用H2O来稀释，随后用EtOAc(100ml)来萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥过滤并且将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出产物(0.11g，60％)，为奶油色糊。1H-NMR(CDCl3)7.66(d，2H，J＝8.43Hz)；7.51(d，2H，J＝8.43Hz)；3.81(b，2H)；3.01-2.86(m，2H)；2.71-2.67(m，4H)；2.50-2.10(m，2H)；1.94-1.82(m，5H)；1.52-1.48(m，1H)；1.18(s，3H)；1.02(s，3H)。
步骤C：N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟丁基)苯磺酰胺：在H2下将在EtOH(10ml)中的步骤B的产物(0.11g；0.3mmol)和10％Pd/C(0.06g)的混合物搅拌16小时。通过Celite垫过滤催化剂并且将滤液蒸发至干燥从而提供标题化合物(0.11g，100％)，为奶油色胶质。1H-NMR(CDCl3)7.74(d，2H，J＝7.89Hz)；7.29(d，2H，J＝8.01Hz)；4.9(bs，1H，NH)；3.71-3.65(m，2H)；2.92-2.87(m，2H)；2.70(t，2H，J＝7.74Hz)；2.45-2.30(m，1H)；2.25-2.10(m，1H)；1.86-1.58(m，9H)；1.3-1.1(m，2H)；1.08(s，3H)；0.83(s，3H)。
步骤D：4-(4-(N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)氨磺酰基)苯基)丁基-磷酸二氢盐：在N2下在0℃下向在无水CH2Cl2(3ml)中的POCl3(0.006ml，0.66mmol)的搅拌的溶液中逐滴地加入叔丁醇(0.062ml，0.65mmol)和Et3N(0.09ml，0.65mmol)的溶液。将该混合物搅拌0.5小时并且向其中逐滴地加入在无水CH2Cl2(1ml)和Et3N(0.03ml)的混合物中的步骤C的产物(0.08g，0.22mmol)的溶液。在室温下将该混合物搅拌1小时。在减压下将溶剂蒸发并且用10％NaOH的溶液来逐滴地处理残余物直至该混合物变成均匀的。将其用CH2Cl2(2x10ml)洗涤，并且用2M HCl酸化该水相。用CH2Cl2(20ml)萃取产物并且在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.065g；65％)，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.67(d，2H，J＝7.13Hz)；7.23(d，2H)；3.94(bs，1H，NH)；3.86(d，2H，J＝7.67Hz)；2.58(b，2H)；2.28(b，1H)；2.13(b，1H)；1.84-1.82(b，5H)；1.35(b，4H)；1.22-1.24(b，2H)；0.96(s，3H)；0.86(s，3H)。
实例19
4-(4-(3-(3-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯基)丁基-磷酸二氢盐
步骤A：2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)乙烯酮：在0℃下向在无水Et2O(10ml)中的吲哚(0.5g，4.3mmol)的搅拌的溶液中加入无水吡啶(0.5ml)，随后逐滴地加入(CF3CO)2O(0.87ml，5.16mmol)。将该混合物搅拌15分钟并且将溶剂蒸发至干燥。用EtOAc将残余物稀释至20ml，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且将滤液蒸发至干燥。从CH3OH中结晶该残余物以给出该标题化合物(0.56g；61％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)9.04(broad s，1H)；8.40(t，1H，J＝4.11Hz)；8.06(s，1H)；7.48-7.45(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)。
步骤B：2，2，2-三氟-1-(1-(丙-2-炔基)-1H-吲哚-3-基)乙酮：将无水DMF(8ml)中步骤A的产物(0.55g，2.58mmol)、K2CO3(0.43g，3.11mmol)和丙炔基溴(2ml)的混合物搅拌4小时。用NH4Cl溶液终止该混合物并且用EtOAc稀释至50ml。将有机层分离并且用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发以给出该标题化合物(0.57g；88％)，为黄色结晶的物质。1H-NMR(CDCl3)8.41-8.38(b，1H)；7.99(s，1H)；7.48-7.31(m，3H)；4.96(d，2H，J＝2.55Hz)；2.58(t，1H，J＝2.55Hz)。
步骤C：2，2，2-三氟-1-(1-(3-(4-碘代苯基)丙-2-炔基)-1H-吲哚-3-基)乙酮：在减压下在室温下将在DMF∶DIPEA(10ml∶0.5ml)的混合物中的步骤B的产物(0.25g，1mmol)、1，4二碘代苯(0.4g，1.2mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(0.06g)以及催化剂量的CuI的混合物脱气并且用N2饱和。在室温下将其搅拌过夜，用NaHCO3溶液终止，并且用EtOAc稀释至50ml。将有机层分离并且用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.28g；51％)，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)8.43-8.40(b，1H)；8.12(b，1H)；7.66(t，2H，J＝8.36Hz)；7.55-7.51(m，1H)；7.44-7.38(m，2H)；7.14(d，2H，J＝8.30Hz)；5.16(s，2H)。
步骤D：2，2，2-三氟-1-(1-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)丙-2-炔基)-1H-吲哚-3-基)乙酮：当以步骤C的产物取代在实例18步骤B中的4-溴-N-(6，6-二甲 基二环[3.1.1]庚-2-基)苯磺酰胺时，类似的方法以84％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.43-8.40(m，1H)；8.14(s，1H)；7.56-7.53(m，1H)；7.44-7.37(m，2H)；7.37(s，4H)；5.19(s，2H)；3.8(t，2H，J＝6.24Hz)；2.69(t，2H，J＝6.24Hz)；1.76(bs，1H)。
步骤E：2，2，2-三氟-1-(1-(3-(4-(4-羟丁基)苯基)丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酮：当以步骤D的产物取代在实例18步骤C中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁-1-炔基)苯磺酰胺时，类似的方法以92％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.40(broad s，1H)；7.86(s，1H)；7.37-7.32(m，3H)；7.11(d，2H，J＝8.07Hz)；7.05(d，2H，J＝8.07Hz)；4.19(t，2H，J＝7.17Hz)；3.72-3.63(m，4H)；2.66-2.59(m，4H)；1.68-1.60(m，4H)。
步骤F：4-(4-(3-(3-(2，2，2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)丙基)苯基)丁基-磷酸二氢盐：当以步骤E的产物取代在实例18步骤D中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁基)苯磺酰胺时，类似的方法以73％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.35(broad s，1H)；7.83(s，1H)；7.36-7.30(m，3H)；7.10-6.93(m，4H)；3.98(m，2H)；2.55-2.50(m，6H)；2.23-2.15(m，2H)；1.59(b，4H)。
实例20
4-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苯基)丁基-磷酸二氢盐
步骤A：2-(2-(4-碘苯氧基)乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷：向在无水DMF(5ml)中的4-碘苯酚(0.5g；2.27mmol)和60％NaH(0.16g，2.3mmol)的搅拌的悬浮液中加入2-(2-溴乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷(0.5g，2.2mmol)并且在室温下将该混合物搅拌3小时。在加入更多的2-(2-溴乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷(0.2g)之后，将该混合物搅拌另外的2小时，用NH4Cl溶液终止，并且用EtOAc稀释至20ml。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.61g；73％)，为一种无色的糊。1H- NMR(CDCl3)7.51(d，2H，J＝8.91Hz)；6.64(d，2H，J＝8.88Hz)；3.88(t，2H，J＝3.21Hz)；2.34-1.84(m，10H)；1.17(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤B：4-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇：当以步骤A的产物取代在实例18步骤B中的4-溴-N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)苯磺酰胺时，类似的方法以78％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.29(d，2H，J＝8.76Hz)；6.78(d，2H，J＝8.82Hz)；3.80-3.76(m，2H)；3.92(t，2H，J＝1.89Hz)；2.65(t，2H，J＝6.21Hz)；1.92-1.81(m，10H)；1.18(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤C：4-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苯基)丁-1-醇：当以步骤B的产物取代在实例18步骤C中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁-1-炔基)苯磺酰胺时，类似的方法以99％的产率提供了该标题化合物，为一种无色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.05(d，2H，J＝8.54Hz)；6.78(d，2H，J＝8.58Hz)；3.91(t，2H，J＝6.81Hz)；3.64(t，2H，J＝6.02Hz)；2.57-2.53(m，2H)；1.90-1.57(m，14H)；1.18(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤D：4-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苯基)磷酸二氢丁酯：当以步骤C的产物取代在实例18步骤D中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁基)苯磺酰胺时，类似的方法以60％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.05(d，2H，J＝8.31Hz)；6.74(d，2H，J＝8.16Hz)；3.93-3.84(m，4H)；2.53-2.15(m，16H)；1.15(s，3H)；0.99(s，3H)。
实例21
2-(4-(2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
步骤A：4-((6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙炔基)苯基乙酸酯：当以4-乙酸碘苯酯和2-乙炔基-6-甲氧基苯并呋喃对应地取代在实例18步骤B中的4-溴-N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)苯磺酰胺和丁-3-炔-1-醇时，类似的方法以56％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.56(d， 2H，J＝8.67Hz)；7.41(d，1H，J＝8.58Hz)；7.10(d，2H，J＝8.7Hz)；6.97(d，1H，J＝1.92Hz)；6.9(s，1H)；6.88(bd，1H，J＝8.61Hz)；3.85(s，3H)；2.3(s，3H)。
步骤B：4-(2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)苯酚：当以步骤A的产物取代在实例18步骤C中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-yl)-4-(4-羟基丁-1-炔基)苯磺酰胺时，类似的方法(更高的H2压力)以96％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.25-7.19(m，2H)；7.02-6.97(m，3H)；6.38-6.35(m，2H)；4.81-4.72(m，1H)；3.75(s，3H)；3.24-3.16(m，1H)；2.83-2.73(m，3H)；2.27(s，3H)；2.13-2.07(m，1H)；2.06-1.92(m，1H)。
步骤C：2-(4-(2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯：在室温下向在无水DMF(5ml)中的步骤A的产物(0.05g；0.19mmol)和K2CO3(0.05g；0.36mmol)的搅拌的溶液中加入溴乙酸乙酯(0.025ml，0.22mmol)。将该混合物搅拌2小时并且用饱和的NH4Cl溶液终止，在EtOAc(100ml)中萃取并且用H2O洗涤。将该有机层分离，并且在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.07g；100％)，为浅色的油。1H-NMR(CDCl3)7.10(d，2H，J＝8.39Hz)；6.97(d，1H，J＝8.46Hz)；6.80(t，2H，J＝8.36Hz)；6.35-6.33(m，2H)；4.75-4.71(m，1H)；4.56(s，2H)；4.22(q，2H，J＝14.36，7.17Hz)；3.72(s，3H，OMe)；3.2-3.13(m，1H)；2.79-2.69(m，3H)；2.0-1.87(m，2H)；1.26(t，3H，J＝7.12Hz)。
步骤D：2-(4-(2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)苯氧基)乙醇：向在无水Et2O(5ml)中的LiAlH4(0.01g，0.026mmol)的搅拌的浆料中逐滴地加入在无水Et2O(2ml)中的步骤C的产物(0.04g，0.11mmol)的溶液并且在室温下继续搅拌0.5小时。用EtOAc∶H2O∶MeOH混合物(7ml∶3ml∶1ml)终止反应混合物，用EtOAc稀释至20ml并且通过Celite过滤。在减压下将滤液蒸发并且在真空下干燥以给出该标题化合物(0.032g；94％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.13(d，2H，J＝8.54Hz)；6.99(d，1H，J＝8.56Hz)；6.84(d，2H，J＝8.58Hz)；6.38-6.34(m，2H)；4.79-4.74(m，1H)；4.65(t，2H，J＝4.14Hz)；3.96-3.90(m，2H)；3.75(s，3H)；3.22-3.14(m，1H)；2.82-2.68(m，2H)；2.11-1.91(m，3H)。
实例22
2-((4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙醇
步骤A：4-(5-(羟甲基)苯硫-2-基)苯甲醛：用在MeOH(3ml)中的NaBH4(0.15g，3.95mmol)来还原该苯硫-5-基-2-硼酸(0.47g，2.97mmol)并且蒸发溶剂至干燥。将残余物吸收在1，4-二噁烷(12ml)中并且加入4-溴苯甲醛(0.65g，3.5mmol)。在80℃下在搅拌下向其中加入Pd(PPh3)4(0.05g)，随后加入在H2O(2ml)中的NaHCO3(0.6g)的溶液。在回流下将该混合物搅拌1小时并且在减压下蒸发溶剂至干燥。用EtOAc将该残余物稀释至100ml并且用H2O洗涤。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.61g；80％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)9.98(s，1H，CHO)；7.87(d，2H，J＝8.3Hz)；7.72(d，2H，J＝8.31Hz)；7.31(d，1H，J＝3.74Hz)；7.0(d，2H，J＝3.7Hz)；4.84(s，2H)。
步骤B：4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛：在0℃下向在无水CH2Cl2(10ml)和Et3N(0.3ml)中的步骤A的产物(0.436g，2mmol)的搅拌的溶液中加入甲磺酰氯(0.4ml)并且继续搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂至干燥并且用EtOAc将残余物稀释至50ml并且用H2O洗涤。将该有机层分离并且在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发从而给出粗产物(0.63g)，为浅色的糊，将该浅色的糊吸收在无水甲苯中并且向其加入4-氟-N-异丙基苯胺(0.5ml)。在回流下将该混合物搅拌过夜并且将溶剂蒸发。通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化该残余物从而给出该标题化合物(0.14g，20％)，为浅奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)9.98(s，1H，)；7.82(d，2H，J＝8.31Hz)；7.66(d，2H，J＝8.31Hz)；7.28(d，1H，J＝3.69Hz)；6.93-6.86(m，3H)；6.81-6.76(m，2H)；4.79(s，2H)；4.08-3.99(m，1H)；1.22(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤C：2-((4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸甲酯：向在1，2-二氯乙烷(5ml)中的步骤B的产物(0.09g，0.26mmol)和肌氨酸盐酸盐(0.07g，0.5mmol)的搅拌的溶液中加入DIPEA(0.1ml)和10滴AcOH，随后加入NaBH(OAc)3(0.11g，0.51mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜并且用CH2Cl2稀释至20ml。用NaHCO3溶液、H2O洗涤有机层，并且在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.113g；100％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.47(d，2H，J＝8.19Hz)；7.28(d，2H，J＝8.18Hz)；7.10(d，1H，J＝3.62Hz)；6.88-6.85(m，3H)；6.85-6.77(m，2H)；4.44(s，2H)；4.07-3.98(m，1H)；3.69(s，3H)；3.24(s，2H)；2.37(s，3H)；1.21(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤D：2-((4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙醇：当以步骤C的产物取代在实例21步骤D中的2-(4-(2-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)苯氧基)乙酸乙酯时，类似的方法以28％的产率提供了该标题化合物，为浅黄色的糊。1H NMR(CDCl3)7.47(d，2H，J＝8.05Hz)；7.24(d，2H，J＝8.04Hz)；7.10(d，1H，J＝3.60Hz)；6.91-6.85(m，3H)；6.81-6.76(m，2H)；4.44(s，2H)；4.07-3.98(m，1H)；3.61(t，2H，J＝5.31Hz)；3.53(s，3H)；2.58(t，2H，J＝5.31Hz)；2.21(s，3H)；1.21(d，6H，J＝6.56Hz)。
实例23
2-(4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基氨基)丙-1，3-二醇
步骤A：N-(4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-胺：当以2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-胺取代在实例22步骤C中的肌氨酸盐酸盐时，类似的方法以90％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H NMR(CDCl3)7.47(d，2H，J＝8.2Hz)；7.29(d，2H，J＝8.2Hz)；7.0(d，1H，J＝3.61Hz)；6.9-6.85(m，3H)；6.82-6.76(m，2H)；4.38(s，2H)；4.07-4.0(m，1H)；3.96(dd，2H，J＝11.7，3.5Hz)；3.81(s，2H)；3.72(dd，2H，J＝11.8，5.34Hz)；2.68-2.63(m，1H)；1.41(s，3H)；1.4(s，3H)；1.21(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤B：2-(4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基氨基)丙-1，3-二醇：在室温下将在多种溶剂(CH3OH，CH2Cl2，30％HCl：1ml，3ml，15滴)的混合物中的步骤A的产物(0.025g，0.05mmol)的溶液搅拌3小时。将溶剂蒸发并且与iPrOH共同蒸发从而给出该标题化合物(0.012g，48％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.45(d，2H，J＝8.12Hz)；7.23-7.33(m，4H)；7.16-7.09(m，3H)；6.88(d，2H，J＝3.68Hz)；4.95(bs，1H)；4.21(s，2H)；4.07-4.02(m，1H)；3.92-3.68(m，6H)；3.29-3.26(m，1H)；1.03(d，6H，J＝6.6Hz)。
实例24
2-(4-(3-((4-氟苯基)(异丙基)氨基)丙基)苄基氨基)丙-1，3-二醇盐酸盐
步骤A：N-(3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙-2-炔基)-4-氟苯胺：当以4-溴-苯-二乙基缩醛和4-氟-N-炔丙基胺被对应地取代在实例18步骤B中的4-溴-N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)苯磺酰胺和丁-3-炔-1-醇时，类似的方法以36％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.38(d，2H，J＝8.7Hz)；6.84(d，2H，J＝8.6Hz)；6.92(t，2H，J＝7.8Hz)；6.68-6.64(m，2H)；5.46(s，1H)；4.10(s，3H)；3.62-3.44(m，4H)；1.21(t，6H，J＝7.04Hz)。
步骤B：N-(3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙基)-4-氟苯胺：当以步骤A的产物取代在实例18步骤C中的N-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)-4-(4-羟基丁-1-炔基)苯磺酰胺时，类似的方法提供了该标题粗产物(0.195g；96％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.35(d，2H，J＝8.01Hz)；7.14(d，2H，J＝8.1Hz)；6.85(t，2H，J＝7.54Hz)；6.51-6.45(m，2H)；5.46(s，1H)；3.73-3.48(m，4H)；3.07(t，2H，J＝6.97Hz)；2.71(t，2H，7.45Hz)；1.96-1.85(m，2H)；1.22(t，6H，J＝7.07Hz)。
步骤C：4-(3-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)丙基)苯甲醛：在回流下在无水DMF(5ml)中将4-(3-(4-氟苯氨基)丙基)苯甲醛(0.09g，0.35mmol)[通过在酸化的CHCl3中搅拌来自步骤B的产物制备]和2-溴丙烷(0.2ml)以及K2CO3(0.1g；0.73mmol)的混合物搅拌6小时。在减压下将溶剂蒸发并且用 EtOAc将残余物稀释至50ml，然后用H2O洗涤。将该有机层分离并且在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.078g；83％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)10(s，1H)；7.78(d，2H，J＝8.13Hz)；7.32(d，2H，J＝8.07Hz)；6.93-6.86(m，2H)；6.82-6.66(m，2H)；3.07(t，2H，J＝7.5Hz)；2.71(t，2H，J＝7.5Hz)；2.71(t，2H，7.62Hz)；2.27-2.21(m，1H)；1.86-1.83(m，1H)；1.08(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤D：N-(4-(3-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)丙基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-胺：当以步骤C的产物和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-胺取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的方法以48％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.24(d，2H，J＝7.92Hz)，7.11(d，2H，J＝7.92Hz)，6.87(t，2H，J＝8.9Hz)，6.69-6.62(m，2H)，3.95(dd，2H，J＝11.7，3.6Hz)，3.83-3.69(m，4H)，3.06(t，2H，J＝7.54Hz)，2.66-2.58(m，3H)，1.83-1.76(m，3H)，1.41(s，3H)，1.4(s，3H)，1.08(d，2H，J＝6.59Hz)。
步骤E：2-(4-(3-((4-氟苯基)(异丙基)氨基)丙基)苄基氨基)丙-1，3-二醇盐酸盐：当以步骤D的产物取代在实例23步骤B中的N-(4-(5-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苄基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-胺时，相同的方法以67％的产率提供了该标题化合物，为一种奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.39-7.19(m，6H)；7.11(d，2H，J＝7.99Hz)；4.21(s，2H)；3.94-3.67(m，5H)；3.4-3.7(m，2H)；3.3-3.26(m，1H)；2.56(b，2H)；1.68(b，1H)；1.22(b，1H)；1.04(d，6H，J＝6.2Hz)。
实例25
1-((4′-(N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：4-溴-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺：向在无水吡啶(5ml)中的3-甲氧基苯胺(0.48g，3.92mmol)的搅拌的溶液中加入4-溴苯-磺酰氯(0.5g，1.96mmol)并且将该混合物搅拌0.5小时。在真空下将溶剂除去并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.51g；37％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.65(d，2H，J＝8.57Hz)；7.52(d，2H，J＝8.57Hz)；7.10(t，1H，J＝8.09Hz)；6.69-6.61(m，2H)；4.37(s，2H)；3.71(s，3H，OMe)。
步骤B：4-溴-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基苯磺酰胺：向在无水DMF(7ml)中的步骤A的产物(0.5g 1.46mmol)和K2CO3(0.5g)的搅拌的混合物中加入CH3I(1ml)并且在50℃下继续搅拌0.5小时。用H2O将该混合物稀释至50ml并且用EtOAc(50ml)进行萃取。用H2O洗涤该有机层并且在MgSO4上干燥，通过硅胶珠粒并且将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.5g，96％)，为浅色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.58(d，2H，J＝8.64Hz)；7.40(d，2H，J＝8.67Hz)；7.18(t，1H，J＝8.15Hz)；6.80(dd，1H，J＝8.34，2.5Hz)；6.69(t，1H，J＝2.20Hz)；6.58(bd，1H)；3.75(s，3H，OMe)；3.14(s，3H，N-Me)。
步骤C：4′-甲酰基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基联苯基-4-磺酰胺：当以步骤B的产物和4-羧醛-硼酸被对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的方法以73％的产率提供了该标题化合物，为浅色的固体。1H-NMR(CDCl3)10.07(s，1H)；7.98(d，2H，J＝6.56Hz)；7.75(d，2H，J＝8.24Hz)；7.7(d，2H，J＝8.82Hz)；7.66(d，2H，J＝8.75Hz)；7.19(t，1H，J＝8.13Hz)；6.81(dd，1H，J＝8.30，2.45Hz)；6.74(t，1H，J＝2.17Hz)；6.65(dd，1H，J＝7.96，1.24Hz)；3.76(s，3H)；3.20(s，3H)。
步骤D：1-((4′-(N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤C的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛 和肌氨酸盐酸盐时，类似的方法以69％的产率提供了该标题化合物，为浅色糊。1H-NMR(CDCl3)7.64(d，2H，J＝8.8Hz)；7.58(d，2H，J＝8Hz)；7.54(d，2H，J＝8.15Hz)；7.36(d，2H，J＝8.12Hz)；7.17(t，1H，J＝8.14Hz)；6.80(dd，1H，J＝8.07，2.21Hz)；6.72(t，1H，J＝2.10Hz)；6.64(dd，1H，J＝7.80，1.67Hz)；3.74(s，3H)；3.71(s，2H)；3.69(s，3H)；3.64-3.58(m，2H)；3.42-3.36(m，4H)；3.18(s，3H)。
步骤E：1-((4′-(N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸：在80℃下向在THF(3ml)中的步骤D的产物(0.06g，0.13mmol)的搅拌的溶液中加入在H2O(1ml)中的LiOH(0.006g，0.25mmol)的溶液。将该混合物搅拌0.5小时并且蒸发溶剂至干燥。通过FCC(SiO2)来纯化该残余物从而给出该标题化合物(0.0026g，43％)，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3：CD3OD)7.58(s，4H)；7.58(d，2H，J＝8Hz)；7.56(d，2H，J＝7.23Hz)；7.49(d，2H，J＝8.25Hz)；7.13(t，1H，J＝8.14Hz)；6.76(dd，1H，J＝8.33，2.05Hz)；6.68(t，1H，J＝2.15Hz)；6.58(dd，1H，J＝7.94，1.32Hz)；4.25(s，2H)；4.21-4.02(m，4H)；3.70(s，3H)；3.38-3.32(m，3H)；3.13(s，3H)。
实例26
2-(((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸
步骤A：4-氟-N-异丙基苯胺：在回流下将在无水DMF(6ml)中的4-氟-苯胺(1.12g；10mmol)、2-溴丙烷(1.13ml)以及K2CO3(1.38g，10mmol)的混合物搅拌5小时。将该混合物冷却到室温，用H2O稀释到100ml并且用EtOAc(50ml)进行萃取。用H2O(2x 20ml)洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.65g；43％)，为浅黄色油。1H-NMR(CDCl3)6.89-6.82(m，2H)；6.53-6.47(m，2H)；3.58-3.49(m，1H)；1.18(d，6H，J＝6.25Hz)。
步骤B：N-(4-溴苄基)-4-氟-N-异丙基苯胺：当以步骤A的产物和4-溴苯甲醛对应地取代在实例22步骤C中的肌氨酸盐酸盐和4-(5-(((4-氟苯基))异 丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛时，类似的方法以93％的产率提供了该标题化合物，为一种浅色糊。1H-NMR(CDCl3)7.39(d，2H，J＝8.18Hz)；7.14(d，2H，J＝8.08Hz)；6.91-6.81(m，2H)；6.62-6.57(m，2H)；4.26(s，2H)；4.11-4.04(m，1H)；1.18(d，2H，J＝5.34Hz)。
步骤C：4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-羧醛：当以步骤B的产物和4-羧醛-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的方法以65％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的胶质。1H-NMR(CDCl3)10.03(s，1H)；7.92(d，2H，J＝7.97Hz)；7.56(d，2H，J＝7.95Hz)；7.38(d，2H，J＝8.29Hz)；6.86(t，2H，J＝8.46Hz)；6.67-6.62(m，2H)；4.38(s，2H)；4.17-4.12(m，1H)；1.2(d，6H，J＝6.96Hz)。
步骤D：2-(((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯：当以步骤C的产物取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛时，类似的方法以96％的产率提供了该标题化合物，为一种奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.54-7.49(m，4H)；7.38-7.31(m，4H)；6.86(t，2H，J＝8.45Hz)；6.83-6.64(m，2H)；4.37(s，2H)；4.19-4.09(m，1H)；3.70(s，3H)；3.69(s，2H)；3.28(s，2H)；2.4(s，3H)；1.17(d，6H，J＝7.71Hz)。
步骤E：2-(((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸：当以步骤D的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的方法以87％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.40-7.18(m，8H)；6.76(t，2H，J＝8.82Hz)；6.61-6.56(m，2H)；4.25(s，2H)；4.16(s，2H)；4.07-4.01(m，1H)；2.59(s，3H)；1.11(d，6H，J＝6.48Hz)。
实例27
1-((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：1-(((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-羧醛和吖丁啶 3-羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的方法以65％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.53(d，2H，J＝8.12Hz)；7.48(d，2H，J＝8.2Hz)；6.85(t，2H，J＝9.09Hz)；6.67-6.62(m，2H)；4.37(s，2H)；4.16-4.11(m，1H)；3.86(bs，4H)；3.69(s，3H)；3.58-3.51(m，1H)；1.19(d，6H，J＝6.63Hz)。
步骤B：1-((4′-(((4-氟苯基)(异丙基)氨基)甲基)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤A的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的方法以60％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.66(d，2H，J＝8.13Hz)；7.62-7.57(m，4H)；7.41(d，2H，J＝8.07Hz)；6.95-6.85(m，2H)；6.85-6.75(m，2H)；4.44(s，2H)；4，39(s，2H)；4.39-4.2(m，2H)；3.5-3.45(m，1H)；1.26(d，6H，J＝6.54Hz)。
实例28
1-(4-(4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-烯-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：3-溴-1-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-烯-1-酮：将1-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-炔-1-酮(0.5g，2.58mmol)溶于AcOH(5ml)中并且向其加入48％HBr(5滴)。在50℃下将该混合物搅拌2小时。将其蒸发至干燥并且用EtOAc将残余物稀释至50ml，用NaHCO3溶液和H2O洗涤。将有机层在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且在真空下干燥以给出该标题化合物(0.53g；65％)，为一种浅色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.30(s，1H)；7.03(s，2H)；3.91(s，9H)；2.79(s，3H)。
步骤B：4-(4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-烯-2-基)苯甲醛：当以步骤A的产物和4-羧醛-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸和4-溴苯甲醛时，类似的方法以81％的产率提供了该标题化合物，为 奶油色的胶质。1H-NMR(CDCl3)10.05(s，1H)；7.92(d，2H，J＝8.25Hz)；7.68(d，2H，J＝8.28Hz)；7.23(s，2H)；7.10(s，1H)；3.91(s，9H)；2.55(s，3H)。
步骤C：1-(4-(4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-烯-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤B的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的方法以66％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.49(d，2H，J＝8.28Hz)；7.30(d，2H，J＝8.29Hz)；7.22(s，2H)，7.06(s，1H)；3.90(s，9H)；3.68(s，3H)；3.64(s，2H)；3.56-3.52(m，2H)；3.37-3.32(m，3H)。
步骤D：1-(4-(4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-烯-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤C的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的方法以53％的产率提供了该标题化合物，为浅黄色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.31(d，2H，J＝8.18Hz)；7.28(d，2H，J＝8.28Hz)；6.71(s，2H)；6.62(s，1H)；4.24(s，2H)；4.17-4.04(m，4H)；3.55-3.38(s，1H)；2.15(s，3H)。
实例29
1-((4′-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：1-(4-溴苯基)丁-2-炔-1-酮：在N2下向4-溴苯甲醛(1.3g，7mmol)冰冷的溶液中加入在THF(15ml，7.5mmol)中的0.5M丙炔基溴化镁的溶液。将该混合物搅拌10分钟，用饱和的NH4Cl溶液终止并且用EtOAc稀释到50ml。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且将残余物溶于1，4-二噁烷(25ml)中。向其中加入MnO2(2g)并且在回流下将生成的悬浮液搅拌4小时。将该混合物通过Celite垫过滤并且将滤液蒸发至干燥并且在真空下干燥以给出该标题化合物(1.29g；83％)，为一种浅色的固体。1H-NMR(CDCl3)7.97(d，2H，J＝9Hz)；7.61(d，2H，J＝9Hz)；2.14(s，3H)。
步骤B：4′-丁-2-炔酰基联苯基-4-羧醛：当以步骤A的产物和4-羧醛-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的步骤以58％的产率提供了该标题化合物，为一种奶油色的胶质。 1H-NMR(CDCl3)10.07(s，1H)；8.23(d，2H，J＝8.4Hz)；7.98(d，2H，J＝8.4Hz)；7.78(d，2H，J＝8.24Hz)；7.72(d，2H，J＝8.54Hz)；2.18(s，3H)。
步骤C：4′-(3-溴代丁-2-烯酰)联苯基-4-羧醛：当以步骤B的产物取代在实例28步骤A中的1-(3，4，5-三甲氧苯基)丁-2-炔-1-酮时，类似的方法以56％的产率提供了该标题化合物，为浅色的固体。1H-NMR(CDCl3)10.07(s，1H)；8.03-7.96(m，4H)；7.79-7.71(m，4H)；7.41(s，1H)；2.84(s，3H)。
步骤D：4′-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰)联苯基-4-羧醛：当以步骤C的产物和3-三氟甲基-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的步骤以73％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的胶质。1H-NMR(CDCl3)10.07(s，1H)；8.1(d，2H，J＝8.5Hz)；7.99-7.93(m，3H)；7.8-7.57(m，5H)；7.18(s，1H)；2.61(s，3H)。
步骤E：1-((4′-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤D的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以58％的产率提供了该标题化合物，为一种浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.04(d，2H，J＝8.4Hz)；7.78-7.51(m，8H)；7.4(d，2H，J＝8.2Hz)；7.16(d，1H，J＝1.21Hz)；3.76(s，2H)；3.7(s，3H)；3.73-3.62(m，4H)；3.47-3.41(m，3H)；2.58(bs，3H)。
步骤F：1-((4′-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰)联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤E的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的方法以62％的产率提供了该标题化合物，为一种浅黄色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.84(d，2H，J＝8.34Hz)；7.59-7.33(m，6H)；4.7(d，2H)；3.96-3.92(m，4H)；3.19-3.14(m，1H)；2.36(s，3H)。
实例30
1-(4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：5-溴-2-异丙氧基苯甲醛：向在DMF(10ml)中的2-异丙氧基苯甲醛(0.51g，3.1mmol)的搅拌的溶液中加入NBS(0.55g，3.1mmol)并且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用NaHCO3溶液终止反应并且在EtOAc(50ml)中萃取。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.62g；82％)，为浅黄色油。1H-NMR(CDCl3)10.37(s，1H)；7.89(d，1H，J＝2.52Hz)；7.55(dd，1H，J＝8.85，2.58Hz)；6.87(d，1H，J＝8.88Hz)；4.67-4.58(m，1H)；1.35(d，6H，J＝6.03Hz)。
步骤B：1-(5-溴-2-异丙氧基苯基)-3-苯基丙-2-炔-1-酮：在N2下在0℃下向在无水THF(3ml)中的苯乙炔(0.27ml，2.46mmol)的搅拌的溶液中逐滴地加入THF(1.25ml)中2MiPrMgCl。搅拌15分钟后，逐滴地加入在无水THF(2ml)中的步骤A的产物(0.5g，2.06mmol)的溶液并且在室温下将该混合物搅拌1小时。用饱和的NH4Cl终止该混合物并且用EtOAc(50ml)进行萃取。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出一种奶油色的糊(0.59g；83％)。[1H-NMR(CDCl3)7.68(d，1H，J＝2.49Hz)；7.46-7.43(m，2H)；7.36(dd，1H，J＝8.75，2.54Hz)；7.32-7.28(m，3H)；6.79(d，1H，J＝6.77Hz)；5.79(d，1H，J＝5.23Hz)；4.64-4.58(m，1H)；3.13(d，1H，J＝5.91Hz)；1.37(d，6H)]。将其溶于二噁烷(10ml)中并且向其加入MnO2(1g)。在回流下将生成的悬浮液搅拌6小时，然后通过Celite过滤并且蒸发溶剂至干燥以给出该标题化合物(0.54g，76.5％)，为浅黄色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.00(d，1H，J＝2.61Hz)；7.61-7.52(m，3H)；7.44-7.35(m，3H)；6.88(d，1H，J＝8.91Hz)；4.68-4.60(m，1H)；1.36(d，6H)。
步骤C：4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)苯甲醛：如实例28步骤A中所述用HBr/AcOH处理步骤B的产物(0.3g，0.88mmol)的溶液从而给出一种浅奶油色的固体(0.18g，68％)。1H-NMR(CDCl3)8.36(d，1H，J＝2.43Hz)； 7.92-7.88(m，2H)；7.77(dd，1H，J＝8.88，2.46Hz)；7.58-7.50(m，3H)；7.47(d，1H，J＝8.86Hz)；6.83(s，1H)]，将其与实例22步骤A中的4-羧醛-硼酸进行反应从而给出该标题化合物(0.078g，48％)，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)10.07(s，1H)；8.5(d，1H，J＝2.31Hz)；8.00-7.93(m，2H)；7.84(d，2H，J＝8.22Hz)；7.71-7.63(m，3H)；7.56-7.48(m，3H)；6.87(s，1H)。
步骤D：1-(4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤C的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在如实例22步骤C中的-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以31％的产率提供了该标题化合物，为浅绿色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.43(d，1H，J＝2.29Hz)；7.96-7.91(m，3H)；7.63(d，3H)；7.54-7.39(m，3H)；7.38(d，2H，J＝8.18Hz)；6.85(s，1H)；3.73(s，3H)；3.71(s，2H)；3.71-3.62(broad，2H)；3.42-3.35(b，3H)。
步骤E：1-(4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤D的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的方法以36％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)8.31(broad s，1H)；7.86(broad s，3H)；7.77-7.52(m，7H)；6.69(s，1H)；4.21(broads，2H)；4.18-4.02(m，4H)；3.3(s，1H)。
实例31
3′-(1-金刚烷基)-4’-甲氧基联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚：向在AcOH(5ml)中的4-溴苯酚(1g；5.8mmol)和金刚烷-1-醇(0.88g；5.8mmol)的搅拌的溶液中逐滴地加入浓H2SO4(1ml)并且继续搅拌50小时。将溶剂蒸馏至一半的体积并且将该混合物倒入冰冷的H2O(100ml)中并且用EtOAc(150ml)进行萃取。用NaHCO3溶液洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.976g；55％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.27(d，1H，J＝2.43Hz)； 7.13(dd，1H，J＝8.4-2.43Hz)；6.51(d，1H，J＝8.37Hz)；4.76(s，1H，OH)；2.07(s，10H)；1.75(b，5H)。
步骤B：2-(1-金刚烷基)-4-溴甲氧基苯：向在无水DMF(5ml)中的步骤A的产物(0.5g；1.62mmol)和K2CO3(0.335g；2.42mmol)的搅拌的混合物中加入CH3I(1ml)。将该反应混合物搅拌2小时并且然后用H2O稀释到100ml并且用EtOAc(100ml)进行萃取。将有机层在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液通过硅胶珠粒。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.49g；94％)，为浅黄绿色固体。1H-NMR(CDCl3)7.27-7.22(m，2H)；6.31(d，1H，J＝6.5Hz)；3.78(s，3H)；2.04(s，10H)；1.74(b，5H)。
步骤C：3′-(1-金刚烷基)4′甲氧基-4-羧醛：当以步骤B的产物和4-羧醛-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的方法以42％的产率提供了该标题化合物，为浅色固体。1H-NMR(CDCl3)10.02(s，1H)；7.90(d，2H，J＝8.22Hz)；7.70(d，2H，J＝8.22Hz)；7.51(d，1H，J＝2.31Hz)；7.46(dd，1H，J＝8.4-2.3Hz)；6.95(d，1H，J＝8.4Hz)；3.88(s，3H)；2.14(b，6H)；2.07(b，3H)；1.8(b，6H)。
步骤D：1-3′-(1-金刚烷基)4′甲氧基联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤C的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以82％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.48(d，2H，J＝8.16Hz)；7.42(d，1H，J＝2.3Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.4-2.3Hz)；7.28(d，2H，J＝8.15Hz)；6.91(d，1H，J＝8.4Hz)；3.85(s，3H)；3.7(s，3H)；3.62(s，2H)；3.56-3.52(m，2H)；3.35-3.31(m，3H)；2.13(b，5H)；2.06(b，3H)；1.77(b，5H)；1.65(b，2H)。
步骤E：3′-(1-金刚烷基)-4′甲氧基联苯基-4-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤D的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的步骤以37％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.53(broad s，4H)；7.36(d，1H，J＝2.1Hz)；7.31(broad d，1H，J＝8.35Hz)；6.87(d，2H，J＝8.47Hz)；4.3(s，2H)； 4.19-4.15(m，4H)；3.81(s，3H)；3.54-3.51(m，1H)；2.07-2.00(m，9H)；1.73-1.71(m，6H)。
实例32
1-(4-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苄氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲醛：当以4-羟基苯甲醛取代在实例31步骤A中的4-溴苯酚时，类似的步骤以56％的产率提供了3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯甲醛，为一种浅白色固体。1H-NMR(CDCl3)9.84(s，1H)；7.78(d，1H，J＝2.07Hz)；7.61(dd，1H，J＝8.13，2.01Hz)；6.77(d，1H，J＝8.16Hz)；5.88(bs，1H)；2.12(s，6H)；2.09(s，3H)；1.78(s，6H)。通过与实例31步骤B中所述类似的步骤将其甲基化从而以64％的产率给出该标题化合物，为浅黄色固体。 1H-NMR(CDCl3)9.86(s，1H)；7.76(d，1H，J＝2.07Hz)；7.7(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)；6.95(d，1H，J＝8.4Hz)；3.91(s，3H)；2.09(s，9H)；1.76(s，6H)。
步骤B：4-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苄氧基)苯甲醛：向在MeOH(5ml)中的步骤A的产物(0.09g，0.32mmol)的搅拌的悬浮液中加入NaBH4(0.018g，0.47mmol)并且将该混合物搅拌0.5小时。将溶剂蒸发至干燥并且将残余物吸收在NaHCO3溶液中并且用EtOAc(25ml)进行萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发并且在真空下将残余物干燥从而给出相关的苯甲醇(0.095g；100％)，为一种奶油色的胶质。1H-NMR(CDCl3)7.21(d，1H，J＝2.17Hz)；7.16(dd，1H，J＝8.21，2.17Hz)；6.83(d，1H，J＝8.21Hz)；4.59(bd，2H，J＝4.24Hz)；3.82(s，3H，OMe)；2.08(s，6H)；2.05(s，3H)；1.76(s，6H)。向在无水CH2Cl2(5ml)中的上述产物的搅拌的溶液中加入CBr4(0.14g，0.42mmol)，随后加入PPh3(0.11g，0.42mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时并且将溶剂馏出。将残余物吸收在EtOAc(10ml)中并且将可溶性物质滤出。将滤液蒸发以给出相关的苄基溴(0.14g)，将该物质作为在DMF(2ml)中的溶液加入到在无水DMF(3ml)中的4-羟基苯甲醛(0.069g，0.57mmol)和K2CO3(0.080g，0.58mmol)的搅拌的悬浮液中，并且在70℃下将其搅拌2小时。用饱和的NH4Cl溶液终止该混合物并且用EtOAc(50ml)进行萃 取。将有机层在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.05g；31.4％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)9.88(s，1H)；7.82(d，2H，J＝8.78Hz)；7.26-7.21(m，3H)；7.01(d，2H，J＝8.7Hz)；6.87(d，1H，J＝8.2Hz)；5.04(s，2H)；3.83(s，3H)；2.08(s，6H)；2.05(s，3H)；1.76(s，6H)。
步骤C：1-(4-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苄氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤B的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以69％的产率提供了该标题化合物，为一种浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.24-7.20(m，2H)；7.16(d，2H，J＝8.55Hz)；6.91(d，2H，J＝8.62Hz)；6.85(d，1H，J＝8.17Hz)；4.92(s，2H)；3.82(s，3H)；3.69(s，3H)；3.52(s，2H)；3.49(s，1H)；3.47(s，2H)；3.31-3.24(m，3H)；2.08(s，6H)；2.04(s，3H)；1.75(s，6H)。
步骤D：1-(4-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苄氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤C的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的步骤以61％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3：CD3OD)7.33(d，2H，J＝8.59Hz)；7.17-7.12(m，2H)；6.92(d，2H，J＝8.64Hz)；6.79(d，1H，J＝8.21Hz)；4.87(s，2H)；4.13(s，2H)；4.08-4.02(m，4H)；2.0(s，6H)；1.97(s，3H)；1.68(s，6H)。
实例33
1-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苯甲醛：如实例32步骤B中所述将(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)乙醇溴化并且将该溴化产物用于下个步骤无需进一步纯化，其中用如实例32步骤B中所述的4-羟基苯甲醛来将其进行处理从而以91％的产率提供该标题化合物，为奶油色的糊。
步骤B：1-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤A的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22 步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以76％的产率提供了该标题化合物，为浅黄色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.17(d，2H，J＝8.56Hz)；6.81(d，2H，J＝8.61Hz)；3.91(t，2H，J＝1.98Hz)；3.71-3.65(m，7H)；3.44-3.41(m，3H)；2.03-1.17(m，10H)；1.17(s，3H)；1.01(s，3H)。
步骤C：1-(4-(2-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)乙氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤B的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的步骤以87％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.21(d，2H，J＝7.98Hz)；6.79(d，2H，J＝7.99Hz)；3.94-3.71(m，8H)；3.27-3.25(m，1H)；2.36-1.20(m，10H)；1.14(s，3H)；0.97(s，3H)。
实例34
1-(4-(12-氧代-12H-色烯并[2，3-b]喹啉-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：6-溴-4-氧-2-(苯氨基)-4H-色烯-3-羧醛：向在无水苯(15ml)中的6-溴-4-氧-4H-色烯-3-羧醛(2g，7.93mmol)的搅拌的溶液中加入苯基羟胺(0.95g，8.71mmol)。当结晶的固体出现时在室温下将该溶液保持1小时。向其中加入冰AcOH(0.5ml)并且在回流下将该混合物搅拌5小时。将溶剂馏出并且从MeOH中结晶出残余物从而给出该标题化合物(2.1g，78％)，为黄色结晶的固体。1H-NMR(CDCl3)12.43(broad s，1H)；10.28(s，1H)；8.34(d，1H，J＝2.46Hz)；7.69(dd，1H，J＝8.76，2.49Hz)；7.46-7.29(m，6H)。
步骤B：2-溴-12H-色烯并[2，3-b]喹啉-12-酮：在搅拌下轻柔地向步骤A的产物(1g；2.92mmol)中加入浓H2SO4(1ml)。在室温下将该混合物保持在密封的小瓶中持续24小时，然后倒入冰水上并且用CH2Cl2(50ml)进行萃取。用NaHCO3溶液、H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液馏出并且从CH3CN中结晶出残余物从而给出该标题化合物(0.73g，77％)，为黄绿色的固体。1H-NMR(CDCl3)9.28(s，1H)；8.44(d，1H，J＝2.1 Hz)；8.1-8.06(m，2H)；7.94-7.84(m，2H)；7.63(t，1H，J＝7.88Hz)；7.51(d，1H，J＝8.83Hz)。
步骤C：4-(12-氧-12H-色烯并[2，3-b]喹啉-2-基)苯甲醛：当以步骤B的产物和4-羧醛-硼酸对应地取代在实例22步骤A中的4-溴苯甲醛和5-(羟甲基)苯硫-2-基硼酸时，类似的步骤以52％的产率提供了该标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)10.08(s，1H)；9.33(s，1H)；8.6(d，1H，J＝2.34Hz)；8.14-8.05(m，3H)；8.00(d，2H，J＝8.25Hz)；7.96-7.89(m，1H)；7.85(d，2H，J＝8.22Hz)；7.74(d，1H，J＝8.7Hz)；7.64(t，1H，J＝7.8Hz)。
步骤D：1-(4-(12-氧-12H-色烯并[2，3-b]喹啉-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤C的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以48％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)9.32(s，1H)；8.53(s，1H)；8.12-8.07(m，2H)；8.00(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；7.91(t，1H，J＝5.55Hz)；7.7-7.6(m，4H)；7.38(d，2H，J＝8.22Hz)；3.71(s，3H)；3.67(s，2H)；3.57-3.53(m，2H)；3.39-3.35(m，3H)。
步骤E：1-(4-(12-氧-12H-色烯并[2，3-b]喹啉-2-基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤D的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的步骤以50％的产率提供了该标题化合物，为黄色的固体。1H-NMR(CDCl+CD3OD)9.25(broad s，1H)；8.44(m，2H)；7.76-7.54(m，5H)；4.31-4.07(m，4H)；4.27-3.95(m，2H)。
实例35
1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸
步骤A：(5-氯苯并呋喃-3-基)甲醇：在N2下在100℃下向在无水DMF(10ml)中的4-氯-2-碘苯酚(1g，3.92mmol)、叔丁基(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙-2-炔氧基)-二甲基硅烷(1.93g，6.8mmol)、LiCl(0.15g；3.5mmol)以及Na2CO3(0.636g；6mmol)的混合物中加入Pd(OAc)2(0.3g)，并且继续加 热1.5小时。在真空下除去溶剂并且用EtOAc将残余物稀释至100ml，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出结合产物(0.64g；26％)。将其溶于THF(5ml)中并且向其加入在THF(2ml)中的1M TBAF，并且在回流下将该混合物搅拌4小时。蒸馏除去溶剂并且用EtOAc将残余物稀释至50ml，用1M HCl、H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.33g；99％)，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)7.63(d，1H，J＝2.11Hz)；6.60(b，1H)；7.37(d，1H，J＝8.72Hz)；7.25(dd，1H，J＝8.71，2.13Hz)；4.79(s，2H)。
步骤B：4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲醛：当以步骤A的产物取代在实例32步骤B中的3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲醛时，类似的步骤以9％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)9.89(s，1H)；7.84(d，2H，J＝8.74Hz)；7.72(s，1H)；7.60(d，1H，J＝2.07Hz)；7.41(d，1H，J＝8.76Hz)；7.28(dd，1H，J＝8.75，2.09Hz)；7.09(d，2H，J＝8.73Hz)；5.23(s，2H)。
步骤C：1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯：当以步骤B的产物和吖丁啶3羧酸甲酯盐酸盐对应地取代在实例22步骤C中的4-(5-(((4-氟苯基))异丙基)氨基)甲基)苯硫-2-基)苯甲醛和肌氨酸盐酸盐时，类似的步骤以45％的产率提供了该标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)7.68(s，1H)；7.60(bs，1H)；7.39(d，2H，J＝8.77Hz)；7.28-7.18(m，3H)；6.93(d，2H，J＝6.62Hz)；5.12(s，2H)；3.69(s，3H)；3.54-3.47(m，5H)；3.36-3.28(m，4H)。
步骤D：1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸：当以步骤C的产物取代在实例25步骤E中的1-(4-((5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苄基)吖丁啶-3-羧酸甲酯时，类似的步骤以57％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.78(s，1H)；7.57(d，2H，J＝2.06Hz)；7.53(s，1H)；7.39(d，1H，J＝8.8Hz)；7.36(d，2H，J＝8.66Hz)；7.24(dd，1H，J＝ 8.75，2.12Hz)；7.04(d，2H，J＝8.67Hz)；5.18(s，2H)；4.20-4.06(m，6H)；3.36-3.27(m，1H)。
实例36
2-氨基-2-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：N-羟基-3-碘-4-异丙氧基苯甲脒：在50℃下将在EtOH(50ml)中的3-碘-4-异丙氧基苯基氰(0.576g；2mmol)、HCl x NH2OH(0.276g；4mmol)以及DIPEA(0.69ml；4mmol)的悬浮液搅拌18小时。将溶剂馏出并且用EtOAc将残余物稀释到50ml并且用H2O洗涤。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液馏出以给出该标题产物(0.61g；95％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.0(d，1H，J＝2.22Hz)；7.55(dd，1H，J＝9.54，2.28Hz)；6.77(d，1H，J＝8.7Hz)；4.95(b，2H)；4.69-4.63(m，1H)；1.42(d，6H)。
步骤B：5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：在45℃下将在无水DMF(3ml)中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸(0.298g，0.93mmol)、步骤A的产物(0.2g，0.93mmol)以及EDC(0.214g，1.1mmol)的混合物搅拌过夜。加入在THF(0.3ml)中的1MTBAF并且在110℃下将其搅拌2.5小时。将反应混合物用H2O稀释至20ml并且用EtOAc(2x15ml)进行萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液馏出并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.22g；47.4％)，为一种无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.56(d，1H，J＝2.04Hz)；8.21(d，1H，J＝2.37Hz)；8.07-8.02(m，2H)；7.00(d，1H，J＝8.73Hz)；6.87(d，1H，J＝8.67Hz)；4.68-4.63(m，1H)；4.08(t，2H，J＝6.45Hz)；1.93-1.87(m，2H)；1.36(d，6H，J＝6.06Hz)；1.09(t，3H，J＝7.44Hz)。
步骤C：4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：在室温下向在无水CH2Cl2(2ml)中的步骤B的产物(0.2g，0.4mmol)的溶液中逐滴 地加入在CH2Cl2(3ml)中的1M BCl3。1小时后，加入更多的在CH2Cl2(1ml)中的1M BCl3并且将其搅拌1小时。用饱和的NH4Cl溶液终止该反应混合物并且用CH2Cl2(20ml)进行萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥并且从MeOH中结晶出残余物从而给出该标题化合物(0.145g，79％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.47(d，1H，J＝1.95Hz)；8.21(d，1H，J＝2.1Hz)；8.06-8.04(m，1H)；8.03-8.02(m，1H)；7.07(d，1H，J＝8.49Hz)；7.00(d，1H，J＝8.7Hz)；4.08(t，2H，J＝6.45Hz)；1.94-1.87(m，2H)；1.09(t，3H，J＝7.44Hz)。
步骤D：5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：用N2将在DMF和DIPEA(3ml∶0.3ml)的混合物中的步骤C的产物(0.1g；0.22mmol)和5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(0.056g；0.22mmol)的溶液进行脱气并且加入Cl2Pd(PPh3)4(0.025g)，随后加入催化剂量的CuI。在N2下在45℃下将该混合物搅拌过夜，用饱和的NH4Cl稀释至20ml并且用EtOAc(40ml)进行萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液馏出并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.11g；78％)，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.34(d，1H，J＝1.29Hz)；8.24(d，1H，J＝2.13Hz)；8.08(t，1H，J＝1.56Hz)；8.05(t，1H，J＝1.56Hz)；7.53(d，1H，J＝8.67Hz)；7.03(d，1H，J＝8.67Hz)；6.75(s，1H)；4.26-4.19(m，4H)；4.06(t，2H，J＝5.49Hz)；1.94-1.87(m，2H)；1.41(s，9H)；1.36(s，6H)；1.1(t，3H，J＝7.44Hz)。
步骤E：2-氨基-2-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：向在CH2Cl2(0.5ml)中的步骤D的产物(0.1g，0.17mmol)的搅拌的溶液中加入TFA(1ml)。在室温下搅拌1小时后，加入EtOH(2ml)并且继续搅拌另外的1小时。将该混合物蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，用98∶2的浓NH4OH/MeOH饱和的CH2Cl2)来纯化残余物从而给出该标题产物(0.035g，46％)，为无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.3(d，1H，J＝1.11Hz)；8.15(d，1H，J＝2.01Hz)；8.09(dd，1H，J＝8.67，2.04Hz)；7.94(dd，1H，J ＝8.58，1.53Hz)；7.68(d，1H，J＝8.61Hz)；7.37(d，1H，J＝8.76Hz)；6.92(s，1H)；4.91(b，2H)；4.14(t，2H，J＝6.36Hz)；3.69(d，2H，J＝10.6Hz)；3.59(d，2H，J＝10.6Hz)；1.83-1.72(m，2H)；0.97(t，3H，J＝7.41Hz)。
实例37
(E)-2-氨基-2-(5-(5-(4-甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：(E)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-5-(4-甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑：当以(E)-3-对-甲苯基丙烯酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的方法以52％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.53(d，1H，J＝2.07Hz)；8.01(dd，1H，J＝8.58，2.1Hz)；7.82(d，1H，J＝16.35Hz)；7.49(d，1H，J＝8.1Hz)；6.97(d，1H，J＝16.38Hz)；6.87(d，1H，J＝8.76Hz)；4.69-4.6(m，1H)；1.4(d，6H，J＝5.85Hz)。
步骤B：(E)-2-碘-4-(5-(4-甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以53％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.44(d，1H，J＝1.95Hz)；8.0(dd，1H，J＝8.49，2.01Hz)；7.84(d，1H，J＝16.35Hz)；7.49(d，1H，J＝8.16Hz)；7.07(d，1H，J＝8.49Hz)；6.98(d，1H，J＝16.83Hz)；5.61(s，1H)。
步骤C：2，2-二甲基-5-(5-(5-(4-甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸(E)-叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)2-碘苯酚时，类似的方法以68％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.30(d，1H，J＝1.32Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.61，1.68Hz)；7.84(d，1H，J＝16.38Hz)；7.53-7.49(m，3H)；7.21(d，2H，J＝5.34Hz)；7.0(d，1H，J＝15.15Hz)；5.28(s，1H)；4.24(b，4H)；2.39(s，3H)；1.46-1.39(m，15H)。
步骤D：(E)-2-氨基-2-(5-(5-(4-甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3- 氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以48％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.23(b，1H)；7.9-7.85(m，2H)；7.72-7.64(m，3H)；7.33(d，1H，J＝16.2Hz)；7.25(d，2H，J＝6.3Hz)；6.87(s，1H)；4.77(b，2H)；3.63(b，2H)；3.56(b，2H)；2.32(s，3H)；1.95(b，2H)。
实例38
2-氨基-2-(5-(5-(4-溴-3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：5-(4-溴-3-氯苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以4-溴-3-氯苯甲酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以72％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.55(d，1H，J＝2.07Hz)；8.27(d，1H，J＝1.89Hz)；8.04(dd，1H，J＝8.61，2.04Hz)；7.91(dd，1H，J＝8.34，1.95Hz)；7.79(d，1H，J＝8.37Hz)；6.87(d，1H，J＝8.67Hz)；4.7-4.6(m，1H)；1.4(d，6H，J＝5.94Hz)。
步骤B：4-(5-(4-溴-3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以86％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.47(d，1H，J＝1.98Hz)；8.28(d，1H，J＝1.95Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.49，1.98Hz)；7.92(dd，1H，J＝8.37，1.98Hz)；7.84(d，1H，J＝8.37Hz)；7.08(d，1H，J＝8.52Hz)；5.65(b，1H)。
步骤C：5-(5-(5-(4-溴-3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以58％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.34(d，1H，J＝1.53Hz)；8.31(d，1H，J＝1.95Hz)；8.06(dd，1H，J＝8.61，1.68Hz)；7.94(dd，1H，J＝8.37，1.98Hz)；7.8(d，1H，J＝8.37Hz)；7.54(d，1H，J＝8.61Hz)；6.76(s，1H)；5.34(bs，1H)；4.3-4.24(m，4H)；1.55(s，9H)；1.47(s，6H)。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(4-溴-3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以39％的产率提供了该标题化合物，为浅奶油色的固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.31(b，2H)；8.05(d，1H，J＝8.52Hz)；8.00(d，1H，J＝8.49Hz)；7.94(d，1H，J＝8.58Hz)；7.68(d，1H，J＝8.46Hz)；6.91(s，1H)；4.88(bs，1H)；3.66(bs，2H)；3.58(bs，2H)。
实例39
2-氨基-2-(5-(5-(3-氯-4-(苯硫-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：5-(5-(5-(3-氯-4-(苯硫-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：在80℃下向在二噁烷和H2O(5ml∶1ml)的混合物中的实例38步骤C的产物(0.09g，0.15mmol)和3-噻吩-硼酸(0.028g，0.22mmol)的搅拌的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.03g)，随后加入NaHCO3溶液(0.065g在1ml H2O中)并且将其搅拌2小时。蒸馏除去溶剂并且用EtOAc将残余物稀释至20ml，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物，从而给出该标题化合物(0.065g；71％)，为浅色糊。1H-NMR(CDCl3)8.45(d，1H，J＝1.53Hz)；8.25-8.22(m，2H)；7.94(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)；7.55-7.42(m，3H)；7.38-7.37(m，2H)；6.78(s，1H)；5.43(bs，1H)；4.29-4.13(m，4H)；1.46(s，9H)；1.27(b，6H)。
步骤B：2-氨基-2-(5-(5-(3-氯-4-(苯硫-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤A的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以48％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.42(s，1H)；8.28(s，1H)；8.2(d，1H，J＝8.41 Hz)；8.11(d，1H，J＝8.1Hz)；7.82(s，1H)；7.64-7.61(m，3H)；7.4(b，1H)；6.92(s，1H)；4.9(bs，2H)；3.66(b，2H)；3.59(b，2H)。
实例40
2-氨基-2-(5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：5-(3.4-二乙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以3，4-二乙氧基苯甲酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以60％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.57(d，1H，J＝2.05Hz)；8.05(dd，1H，J＝8.58，2.03Hz)；8.02(d，1H，J＝2.07Hz)；7.76(dd，1H，J＝8.41，1.94Hz)；7.66(d，1H，J＝1.93Hz)；6.96(d，1H，J＝8.5Hz)；6.87(d，1H，J＝8.69Hz)；4.67-4.63(m，1H)；4.24-4.14(m，4H)；1.53-1.4(m，6H)；1.38(d，6H，J＝6.64Hz)。
步骤B：4-(5-(3.4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以84％的产率提供了该标题化合物，为一种奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.48(d，1H，J＝2.05Hz)；8.04(dd，1H，J＝8.46，1.98Hz)；7.76(dd，1H，J＝8.43，2.0Hz)；7.65(d，1H，J＝1.98Hz)；7.07(d，1H，J＝8.5Hz)；6.96(d，1H，J＝8.46Hz)；5.63(bs，1H)；4.24-4.09(m，4H)；1.56-1.42(m，6H)。
步骤C：5-(5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以66％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.35(d，1H，J＝1.57Hz)；8.08(dd，1H，J＝8.62，1.68Hz)；7.79(dd，1H，J＝8.44，1.94Hz)；7.69(d，1H，J＝1.93Hz)；7.52(d，1H，J＝8.54Hz)；6.96(d，1H，J＝8.5Hz)；6.75(s，1H)；5.32(b，1H)；4.36-4.15(m，8H)；3.95(s，2H)；1.54-1.47(m，21H)。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以61％的产率提供了该标题化合物，为浅奶油色的固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.27(s，1H)；7.92(d，1H，J＝8.23Hz)；7.75-7.61(m，3H)；7.17(d，1H，J＝8.34Hz)；6.88(s，1H)；4.78(b，2H)；4.15-4.00(b，4H)；3.65-3.64(b，2H)；3.57-3.55(b，2H)；1.35(b，6H)。
实例41
2-氨基-2-(5-(5-(4-丙氧基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：5-(4-丙氧基-3-甲氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以4-丙氧基-3-甲氧基苯甲酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以58％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.58(d，1H，J＝2.01Hz)；8.06(dd，1H，J＝8.61，2.07Hz)；7.77(dd，1H，J＝8.43，1.98Hz)；7.66(d，1H，J＝1.92Hz)；6.97(d，1H，J＝8.46Hz)；6.88(d，1H，J＝8.7Hz)；4.69-4.61(m，1H)；4.06(t，2H，J＝6.81Hz)；3.98(s，3H)；1.93-1.88(m，2H)；1.06(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤B：4-(5-(4-丙氧基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以80％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H-NMR(CDCl3)8.48(d，1H，J＝1.98Hz)；8.04(dd，1H，J＝8.46，1.98Hz)；7.7(dd，1H，J＝8.43，2.01Hz)；7.65(d，1H，J＝1.95Hz)；7.07(d，1H，J＝8.49Hz)；6.97(d，1H)，J＝8.46Hz)；5.63(s，1H)；4.06(t，2H，J＝6.8Hz)；4.02(s，3H)；1.94-1.87(m，2H)；1.06(t，3H，J＝7.41Hz)。
步骤C：5-(5-(5-(4-丙氧基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚 时，类似的步骤以68％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.35(d，1H，J＝1.23Hz)；8.08(dd，1H，J＝8.61，1.68Hz)；7.8(dd，1H，J＝8.41，1.98Hz)；7.68(d，1H，J＝1.92Hz)；7.52(d，1H，J＝8.64Hz)；6.98(d，1H，J＝8.49Hz)；6.75(s，1H)；5.32(bs，1H)；4.26(b，4H)；4.06(t，2H，J＝6.81Hz)；3.98(s，3H)；1.93-1.88(m，2H)；1.49(s，9H)；1.44(s，6H)；1.06(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(4-丙氧基-3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以57％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.28(s，1H)；7.92(d，1H，J＝2.82Hz)；7.61(m，3H)；7.16(d，1H，J＝8.53Hz)；6.88(s，1H)；4.78(b，2H)；4.01(t，2H，J＝6.03Hz)；3.99(s，3H)；3.77-3.57(m，4H)；1.78-1.71(m，2H)；0.96(t，3H，J＝7.29Hz)。
实例42
5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑
步骤A：2-甲基苯并呋喃-5-腈：在N2下将在HMDSA(2ml)中的2-碘-4-氰基苯酚(0.25g，1mmol)和糖精(0.1g)回流2小时，直至该溶液变得透明。在减压下将溶剂馏出并且将残余物溶于无水THF(2ml)中。将其加入一种溶液中，该溶液是在N2下在室温下通过将无水ZnCl2(0.3g；2.2mmol)与在THF(7.8ml)中的0.5M 1-丙炔基溴化镁在THF(5ml)中进行混合来制造的。在N2下在室温下向其加入Pd(PPh3)4(0.15g)随后加入催化剂量的CuI。在室温下将该混合物搅拌3小时并且用饱和的NH4Cl溶液终止。用EtOAc将该混合物稀释至50ml并且用H2O洗涤。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发并且将残余物溶于1，4-二噁烷(4ml)中并且加入在THF(0.3ml)中的1M TBAF，然后在回流下将其搅拌4小时。将溶剂馏出并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出该标题化合物 (0.145g；91％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)7.78(s，1H)；7.46-7.44(m，2H)；6.41(bs，1H)；2.47(s，3H)。
步骤B：5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑：通过实例36步骤A所描述的方法将步骤A的产物转化为N-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-羰酰亚胺。当以N-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-羰酰亚胺和3，4-二乙氧基苯甲酸对应地取代在实例36步骤B中的N-羟基-3-碘-4-异丙氧基苯甲脒和3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以6％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.28(bs，1H)；8.00(dd，1H，J＝8.55，1.68Hz)；7.8(dd，1H，J＝8.4，1.98Hz)；7.68(d，1H，J＝1.92Hz)；7.47(d，1H，J＝8.58Hz)；6.97(d，1H，J＝8.46Hz)；6.45(s，1H)；4.23-4.16(m，4H)；2.48(3H)；1.52-1.47(m，6H)。
实例43
2-氨基-2-(5-(5-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：2-(2-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯：在室温下将在无水DMF(5ml)中的2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1g；6.58mmol)、BrCH2CO2Et(0.806ml；7.24mmol)以及K2CO3(1g，7.24mmol)的混合物搅拌过夜。用EtOAc(100ml)和H2O(100ml)稀释该混合物。将该有机层分离，并且在MgSO4上干燥，然后将滤液蒸发从而给出产物(1.29g；97％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)1.28(tr，3H，J＝7.11Hz)；3.84(s，3H)；4.25(q，2H，J＝7.14，14.28Hz)；4.69(s，2H)；6.30(d，1H，J＝2.16Hz)；6.58(dd，1H，J＝1.77，8.73Hz)；7.83(d，1H，J＝8.7Hz)；10.36(s，1H)。
步骤B：6-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯：在160℃下在搅拌下将步骤A的产物(1.28g，5.37mmol)和DBU(0.3ml)的混合物加热3小时，冷却到室温并且溶于EtOAc∶MeOH混合物(99∶1)中。将该混合物通过硅石珠粒过滤并且将滤液蒸发从而给出该标题化合物(1.11g，77％)，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)1.40(tr，3H，J＝7.13Hz)；3.85(s，3H)；4.40(q，2H，J＝7.13，14.25 Hz)；4.45(s，1H)；6.91(dd，1H，J＝2.25，8.68Hz)；7.04(d，1H，J＝1.87Hz)；7.51(d，1H，J＝5.17Hz)。
步骤C：6-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸：向在THF、MeOH和H2O(5ml∶2ml∶1ml)的混合物中的步骤B的产物(0.25g，1.21mmol)的搅拌的溶液中加入在H2O(0.5ml)中的LiOH(0.145g；6mmol)并且在室温下将该混合物搅拌3小时。将溶剂馏出并且将残余物在EtOAc(20ml)与1MHCl(2ml)之间进行分配。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.21g；91％)，为一种无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)7.61(d，1H，J＝8.67Hz)；7.54(s，1H)；7.24(d，1H，J＝1.59Hz)；6.93(dd，1H，J＝8.67，2.4Hz)；3.8(s，3H)。
步骤D：3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-5-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑：当以步骤C的产物取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以67％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.6(d，1H，J＝2.04Hz)；8.08(dd，1H，J＝8.58，2.1Hz)；7.63(b，1H)；7.57(d，1H，J＝8.7Hz)；7.13(d，1H，J＝1.8Hz)；6.97(dd，1H，J＝8.7，2.19Hz)；6.87(d，1H，J＝8.73Hz)；4.69-4.59(m，1H)；3.88(s，3H)；1.4(d，6H，J＝6.33Hz)。
步骤E：2-碘-4-(5-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚：当以步骤D的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以65％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.53(d，1H，J＝2.01Hz)；8.06(dd，1H，J＝8.49，2.01Hz)；7.64(b，1H)；7.6(d，1H，J＝8.7Hz)；7.13(b，1H)；7.08(d，1H，J＝8.46Hz)；6.98(dd，1H，J＝8.7，2.22Hz)；3.89(s，3H)。
步骤F：5-(5-(5-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤E的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以64％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。
步骤G：2-氨基-2-(5-(5-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤F的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以26％的产率提供了该标题化合物，为奶绿色的固体。1H-NMR(CD3OD)8.39(d，1H，J＝1.74Hz)；8.08(dd，1H，J＝8.73，1.89Hz)；7.68(b，1H)；7.63(d，1H，J＝8.73Hz)；7.58(d，1H，J＝8.7Hz)；7.14(d，1H，J＝1.8Hz)；7.03(s，1H)；6.92(dd，1H，J＝8.7，2.22Hz)；3.98(d，2H，J＝11.00Hz)；3.88(d，2H，J＝11.01Hz)；3.85(s，3H)。
实例44
2-氨基-2-(5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以4-丙基苯甲酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以82％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.58(d，1H，J＝2.04Hz)；8.11-8.05(m，3H)；7.34(d，2H，J＝8.25Hz)；6.88(d，1H，J＝8.73Hz)；4.7-4.59(m，1H)；2.67(t，2H，J＝7.83Hz)；1.72-1.41(m，2H)；0.95(t，3H，J＝7.29Hz)。
步骤B：2-碘-4-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以82％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.48(d，1H，J＝1.98Hz)；8.08(d，2H，J＝8.25Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.49，2.01Hz)；7.33(d，2H，J＝8.25Hz)；7.07(d，1H，J＝8.49Hz)；2.66(t，2H，J＝7.5Hz)；1.71-1.61(m，2H)；0.95(t，3H，J＝7.29Hz)。
步骤C：2，2-二甲基-5-(5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以35％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.35(s， 1H)；8.13-8.06(m，3H)；7.52(d，1H，J＝8.64Hz)；7.34(d，2H，J＝8.22Hz)；6.75(s，1H)；5.35(s，1H)；4.26(b，4H)；2.67(t，2H，J＝7.41Hz)；1.74-1.67(m，2H)；1.64(s，6H)；1.5(s，9H)；0.96(t，2H，J＝7.29Hz)。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以28％的产率提供了该标题化合物，为浅奶油色的固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.30(s，1H)；8.08(d，2H，J＝6.6Hz)；7.94(d，1H，J＝7.5Hz)；7.68(d，1H，J＝7.5Hz)；7.46(d，2H，J＝7.5Hz)；6.92(s，1H)；3.67(b，2H)；3.59(b，2H)；2.65(b，2H)；1.63-1.6(m，2H)；0.88(t，2H，J＝6.3Hz)。
实例45
2-氨基-2-(5-(5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：5-(4-乙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以4-乙氧基苯甲酸取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以53％的产率提供了该标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)8.57(d，1H，J＝2.04Hz)；8.11(d，2H，J＝8.88Hz)；8.05(dd，1H，J＝8.58，2.04Hz)；6.99(d，2H，J＝8.88Hz)；6.87(d，1H，J＝8.67Hz)；4.69-4.61(m，1H)；4.11(q，2H，J＝6.99，13.98Hz)；1.45(t，3H，J＝6.99Hz)。
步骤B：4-(5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以87％的产率提供了该标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)8.47(d，1H，J＝1.95Hz)；8.11(d，2H，J＝8.94Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.46，2.01Hz)；7.07(d，2H，J＝8.49Hz)；4.11(q，2H，J＝6.96，13.98Hz)；1.45(t，3H，J＝6.96Hz)。
步骤C：5-(5-(5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步 骤以60％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H-NMR(CDCl3)8.34(s，1H)；8.14(d，2H，J＝8.88Hz)；8.07(dd，1H，J＝8.61，1.68Hz)；7.51(d，1H，J＝8.52Hz)；7.00(d，2H，J＝8.94Hz)；6.75(s，1H)；5.34(s，1H)；4.3-4.14(b，4H)；4.1(t，2H，J＝7.02Hz)；1.44-1.39(b，18H)。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以32％的产率提供了该标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)8.09(s，1H)；7.96(d，2H，J＝8.4Hz)；7.7(d，1H，J＝8.4Hz)；7.15(d，2H，J＝9Hz)；6.98(s，1H)；5.1(b，2H)；4.13(q，2H，J＝6.9，13.8Hz)；3.73(d，2H，J＝8.1Hz)；3.64(d，2H，J＝8.1Hz)；1.34(t，3H，J＝6.9Hz)。
实例46
2-氨基-2-(6-氯-5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：2-氯-N-羟基-5-碘-4-异丙氧基苯甲脒：向在CH2Cl2(50ml)中的2-氯-4-异丙氧基苯基氰(0.8g，4.1mmol)和CF3CO2Ag(1.3g，5.1mmol)的搅拌的溶液中加入I2(1g，4mmol)并且在回流下将该混合物搅拌6小时。通过Celite珠粒将其过滤并且用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液蒸发至干燥并且通过FCC(SiO2，己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出2-氯-5-碘-4-异丙氧基苯基氰(0.335g，26％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)7.99(s，1H)；6.82(s，1H)；4.66-4.58(m，1H)；1.41(d，6H，J＝6.03Hz。根据实例36步骤A的步骤将其(0.32g，1mmol)转化为标题化合物(0.335g；95％)。1H NMR(CDCl3)7.89(s，1H)；6.79(s，1H)；4.86-4.49(m，1H)；1.4(d，6H)。
步骤B：3-(2-氯-5-碘-4-异丙氧基苯基)-5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以步骤A的产物和4-丙基苯甲酸取代在实例36步骤B中的N-羟基-3-碘-4-异丙氧基苯甲脒以及3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，相似的步骤以20％的产率提供了该标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)8.46(s，1H)；8.10(d，2H，J＝ 8.25Hz)；7.34(d，2H，J＝8.28Hz)；6.92(s，1H)；7.67-7.59(m，1H)；2.67(t，2H，J＝7.35Hz)；1.72-1.65(m，2H)；1.43(d，6H，J＝6.06Hz)；0.96(t，3H，J＝7.32Hz)。
步骤C：5-氯-2-碘-4-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚：当以步骤B的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以55％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.37(s，1H)；8.10(d，2H，J＝8.25Hz)；7.33(d，2H，J＝8.25Hz)；7.16(s，1H)；5.78(b，1H)；2.67(t，2H，J＝7.38Hz)；1.74-1.56(m，2H)；0.96(t，3H，J＝7.32Hz)。
步骤D：2-氨基-2-(6-氯-5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以5-(6-氯-5-(5-(4-丙基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二甲基-5-基氨基甲酸叔丁酯(通过如实例36步骤D中所描述的方法以粗产物的形式得到)替换5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，与实例36步骤E中类似的步骤给出了标题化合物(0.006g，40％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)8.12(d，2H，J＝8.28Hz)；8.12(s，1H)；7.75(s，1H)；7.43(d，2H，J＝8.31Hz)；6.9(s，1H)；3.88(d，2H，J＝10.9Hz)；3.78(d，1H，J＝10.9Hz)；2.7(t，2H，J＝7.41Hz)；1.76-1.64(m，2H)；0.97(t，3H，J＝7.32Hz)。
实例47
2-氨基-2-(5-(5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：1-丁基-1H-吡唑-4-羧酸：向在无水THF(1ml)中的4-碘吡唑(0.3g，1.55mmol)和60％NaH(0.08g，2mmol)的搅拌的悬浮液中加入丁基溴(0.5ml)并且在70℃下将该混合物搅拌过夜。用饱和的NH4Cl终止该混合物并且用EtOAc(50ml)进行萃取。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸馏并且在真空下干燥残余物从而给出1-丁基-4-碘- 1H-吡唑(0.39g，100％)，为无色油。1H NMR(CDCl3)7.47(s，1H)；7.39(s，1H)；4.09(t，2H，J＝7.14Hz)；1.85-1.75(m，2H)；1.35-1.23(m，2H)；0.91(t，3H，J＝7.32Hz)。在0℃下向在无水THF(0.5ml)中的上述产物(0.36g，1.44mmol)的搅拌的溶液中加入在THF(2ml)中的2M iPrMgCl，并且在升温至室温后向其中加入无水DMF(1ml)。在室温下将其搅拌1小时，然后用饱和的NH4Cl终止，并且用EtOAc(30m)进行萃取。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出1-丁基-1H-吡唑-4-羧醛(0.27g；100％)，为浅色的油。1H NMR(CDCl3)9.82(s，1H)；7.93(s，1H)；7.89(s，1H)；4.13(t，2H，J＝7.11Hz)；1.9-1.8(m，2H)；1.4-1.22(m，2H)；0.92(t，3H，J＝7.29Hz)。在30分钟的期间内向在二噁烷和H2O(15ml∶3ml)的混合物中的上述醛(0.22g，1.44mmol)的搅拌的溶液中加入KMnO4(0.25g；1.58mmol)。将该混合物蒸发至干燥并且在EtOAc和MeOH(20ml∶5ml)的混合物中处理残余物，然后通过Celite垫进行过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.24g；100％)，为奶油色结晶的固体。1H NMR(CDCl3)7.8(s，1H)；7.56(b，1H)；4.05(b，2H)；1.7(b，2H)；1.18(b，2H)；0.83(b，3H)。
步骤B：5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以步骤A的产物取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以17％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的胶质。1H NMR(CDCl3)8.53(d，1H，J＝2.07Hz)；8.1(s，1H)；8.08(s，1H)；8.00(dd，1H，J＝8.61，2.16Hz)；8.87(d，1H，J＝8.73Hz)；4.68-4.6(m，2H)；4.2(t，2H，J＝7.11Hz)；2.02-1.85(m，2H)；1.42-1.32(m，2H)；0.95(t，3H，J＝7.32Hz)。
步骤C：4-(5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤B的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以72％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.45(d，1H，J＝1.98Hz)；8.12(s，1H)；8.09(s，1H)；7.99(dd，1H，J＝8.49，2.01Hz)；7.06(d，1H，J＝8.49Hz)；4.2(t，2H，J＝7.08Hz)；2.02-1.85(m，2H)；1.42-1.26(m，2H)；0.95(t，3H，J＝7.29Hz)。
步骤D：5-(5-(5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤C的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以68％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H NMR(CDCl3)8.3(s，1H)；8.13(s，1H)；8.01(s，1H)；7.51(d，1H，J＝8.7Hz)；6.74(s，1H)；5.32(s，1H)；4.29-4.18(m，6H)；2.02-1.91(m，2H)；1.54-1.34(b，17H)；0.96(t，3H，J＝7.35Hz)。
步骤E：2-氨基-2-(5-(5-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤D的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以46％的产率提供了该标题化合物，为浅奶油色的固体。1H NMR(CD3OD)8.46(broad s，1H)；8.32(broad s，1H)；8.13(broad s，1H)；8.02(d，1H，J＝7.98Hz)；7.62(d，1H，J＝8.31Hz)；6.97(s，1H)；4.25(t，2H，J＝6.21Hz)；3.93(b，4H)；1.91-1.86(m，2H)；1.36-1.31(m，2H)；0.95(t，3H，J＝7.02Hz)。
实例48
2-氨基-2-(5-(5-(3-硝基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：3-硝基-4-丙氧基苯甲酸：向在THF和EtOH(3ml∶1ml)的混合物中的3-硝基-4-丙氧基甲基苯甲酸酯(0.35g，1.46mmol)的搅拌的溶液中加入在H2O(1ml)中的LiOH(0.345g；15mmol)的溶液并且在室温下将该混合物搅拌4小时。蒸馏除去溶剂并且用1M HCl处理残余物并且用EtOAc(50ml)进行萃取。用H2O洗涤有机层，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.32g；97％)，为奶油色固体。1H NMR(CDCl3)8.53(d，1H，J＝1.65Hz)；8.21(dd，1H，J＝8.79，1.62Hz)；7.12(d，1H，J＝8.82Hz)；4.14(t，2H，J＝6.39Hz)；1.94-1.82(m，2H)；1.07(t，3H，J＝7.35Hz)。
步骤B：3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-5-(3-硝基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑：当以步骤A的产物取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以66％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.64(d，1H，J＝2.13Hz)；8.55(d，1H，J＝2.1Hz)；8.3(dd，1H，J＝8.82，2.16Hz)；8.2(dd，1H，J＝8.58，2.01Hz)；7.2(d，1H，J＝8.88Hz)；6.96(d，1H，J＝8.85Hz)；4.7-4.62(m，1H)；4.16(t，2H，J＝6.39Hz)；1.94-1.84(m，2H)；1.42(d，6H，J＝6.03Hz)；1.08(t，3H，J＝7.35Hz)。
步骤C：2-碘-4-(5-(3-硝基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚：当以步骤B的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以77％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.65(d，1H，J＝2.16Hz)；8.47(d，1H，J＝1.95Hz)；8.3(dd，1H，J＝8.82，2.19Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.49，2.01Hz)；7.21(d，1H，J＝8.88Hz)；7.08(d，1H，J＝8.49Hz)；4.17(t，2H，J＝6.39Hz)；1.96-1.84(m，2H)；1.09(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤D：2，2-二甲基-5-(5-(5-(3-硝基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-1，3-噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤C的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以54％的产率提供了该标题化合物，为浅色的固体。1H NMR(CDCl3)8.68(d，1H，J＝2.16Hz)；8.35-8.31(m，2H)；8.06(dd，1H，J＝8.64，1.71Hz)；7.54(d，1H，J＝8.64Hz)；7.21(d，1H，J＝8.97Hz)；6.76(s，1H)；5.33(s，1H)；4.3-3.95(m，6H)；2.41-1.87(m，2H)；1.58-1.21(m，15H)；1.09(t，3H，J＝7.44Hz)。
步骤E：2-氨基-2-(5-(5-(3-硝基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤D的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以49％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(DMSO-d6)8.6(s，1H)；8.37(d，1H，J＝8.37Hz)；8.31(s，1H)；7.94(d，1H，J＝8.52Hz)；7.68(d，1H，J＝8.52Hz)；7.59(d，1H，J＝8.82Hz)； 6.91(s，1H)；4.87(b，2H)；4.23(t，2H，J＝5.82Hz)；3.67(d，2H，J＝10.05Hz)；3.58(d，2H，J＝9.96Hz)；1.78-1.71(m，2H)；0.97(t，3H，J＝7.26Hz)。
实例49
5-(3-(2-(2-氨基-1，3-二羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-丙氧基苯基氰
步骤A：3-氰-4-丙氧基苯甲酸：向在无水DMF(5ml)中的3-溴-4-丙氧基苯甲醛(0.6g，2.47mmol)的搅拌的溶液中加入CuCN(0.67g；7.4mmol)并且在回流下将该混合物搅拌4小时。冷却到室温后，用EtOAc(50ml)和1MHCl(10ml)处理该混合物并且搅拌15分钟。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥从而给出5-甲酰基-2-丙氧基苯基氰(0.41g；88％)，为黄色油，1H NMR(CDCl3)9.87(s，1H)；8.07(d，1H，J＝1.95Hz)；8.03(dd，1H，J＝8.67，2.1Hz)；7.06(d，1H，J＝8.7Hz)；4.13(t，2H，J＝6.45Hz)；1.97-1.85(m，2H)；1.1(t，3H，J＝7.35Hz)。通过与实例47步骤A中所述类似的步骤将上述苯甲醛氧化从而给出该标题化合物(0.29g；68％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)8.3(d，1H，J＝1.71Hz)；8.23(dd，1H，J＝8.88，2.1Hz)；7.00(d，1H，J＝7.62Hz)；4.12(t，2H，J＝6.48Hz)；1.97-1.85(m，2H)；1.09(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤B：5-(3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-丙氧基苯基氰：当以步骤A的产物取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以57％的产率提供了该标题化合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.55(d，1H，J＝2.1Hz)；8.4(d，1H，J＝2.1Hz)；8.31(dd，1H，J＝8.85，2.16Hz)；8.04(dd，1H，J＝8.61，2.1Hz)；7.09(d，1H，J＝8.94Hz)；6.88(d，1H，J＝8.7Hz)；4.7-4.6(m，1H)；4.14(t，2H，J＝6.48Hz)；1.98-1.87(m，2H)；1.42(d，6H，J＝6.06Hz)；1.18(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤C：5-(3-(4-羟基-3-碘代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-丙氧基苯基氰：当以步骤B的产物取代在实例36步骤C中的5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-3-(3-碘-4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑时，相似的步骤以74％的产率提供了该标题化 合物，为奶油色的固体。1H NMR(CDCl3)8.46(d，1H，J＝1.95Hz)；8.4(d，1H，J＝2.13Hz)；8.31(dd，1H，J＝8.88，2.19Hz)；8.02(dd，1H，J＝8.49，1.68Hz)；7.1(d，1H，J＝8.94Hz)；7.09(d，1H，J＝8.49Hz)；5.64(bs，1H)；4.12(t，2H，J＝6.48Hz)；2.02-1.86(m，2H)；1.1(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤D：5-(5-(5-(3-氰基-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤C的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以44％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。1H NMR(CDCl3)8.42(d，1H，J＝2.16Hz)；8.34(dd，1H，J＝6.63，2.19Hz)；8.06(dd，1H，J＝8.61，1.71Hz)；7.99(b，1H)；7.52(d，1H，J＝8.58Hz)；7.1(d，1H，J＝8.94Hz)；6.76(s，1H)；5.33(s，1H)；4.26(t，4H，J＝11.4Hz)；4.15(t，2H，J＝11.4Hz)；4.15(t，2H，J＝6.48Hz)；2.02-1.87(m，2H)；1.56-1.38(m，15H)；1.1(t，3H，J＝7.38Hz)。
步骤E：5-(3-(2-(2-氨基-1，3-二羟基丙烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-丙氧基苯基氰：当以步骤D的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时(通过如实例36步骤D中所述的方法作为粗产物得到)，类似的步骤以29％的产率提供了该标题化合物，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)8.49(d，1H，J＝2.22Hz)；8.39(dd，1H，J＝8.91，2.22Hz)；8.28(d，1H，J＝1.41Hz)；7.93(dd，1H，J＝8.55，1.71Hz)；7.68(d，1H，J＝8.58Hz)；7.48(d，1H，J＝9.06Hz)；6.89(s，1H)；4.78(b，2H)；4.22(t，2H，J＝6.42Hz)；3.68-3.52(m，4H)；1.84-1.73(m，2H)；1.0(t，3H，J＝7.41Hz)。
实例50
2-氨基-2-(5-(5-(3-溴-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：3-溴-4-丙氧基苯甲酸：按照如实例47步骤A中所描述的步骤用KMnO4将3-溴-4-丙氧基苯甲醛氧化从而给出为96％的产率的该标题化合物，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)0.98(t，3H，J＝7.32Hz)；1.68-1.79(m， 2H)；4.06(t，2H，J＝6.39Hz)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz)；7.87(dd，1H，J＝2.07，8.61Hz)；8.01(d，1H，J＝2.04Hz)；11.2(broad s，1H)。
步骤B：4-(5-(3-溴-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚：当以步骤A的产物取代在实例36步骤B中的3-氯-4-丙氧基苯甲酸时，类似的步骤以70％的产率提供了该标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)8.47(s，1H)；8.38(s，1H)；8.08(d，1H，J＝9.09Hz)；8.03(d，1H，J＝8.79Hz)；7.7(d，1H，J＝8.55Hz)；6.98(d，1H，J＝8.67Hz)；4.08(t，2H，J＝6.39Hz)；1.96-1.84(m，2H)；1.1(t，3H，J＝7.35Hz)。
步骤C：5-(5-(5-(3-溴-4-丙氧基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基-氨基甲酸叔丁酯：当以步骤C的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以98％的产率提供了该标题化合物，为浅色的糊。
步骤D：2-氨基-2-(5-(5-(3-溴-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以10％的产率提供了该标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CD3OD)8.32(b，2H)；8.1(d，1H，J＝8.46Hz)；8.00(d，1H，J＝8.52Hz)；7.59(d，1H，J＝8.61Hz)；7.18(d，1H，J＝8.58Hz)；6.91(s，1H)；4.1(t，2H，J＝6.06Hz)；3.91(d，2H，J＝10.98Hz)；3.03(d，2H，J＝10.95Hz)；3.32(b，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.1(t，3H，J＝7.35Hz)。
实例51
2-氨基-2-(5-辛基苯并[b]苯硫-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：2-碘-4-辛基苯胺：向在CH3OH(1.5ml)中的4-辛基苯胺(0.33g，1.6mmol)和H2O2(30％，0.5ml)的搅拌的混合物中加入I2(0.2g，0.8mmol)，并且在室温下将该混合物搅拌过夜。蒸馏除去溶剂并且用CH2Cl2将残余物稀释至10ml，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.46g；86％)，为黄色的糊。1H NMR(CDCl3)7.44(d，1H，J＝1.83Hz)；6.93(dd，1H，J＝8.07，1.86Hz)；6.65(d，1H，J＝8.1Hz)；4.1(b，2H)；2.43(t，2H，J＝7.5Hz)；1.54-1.49(m，2H)；1.26(b，10H)；0.87(t，3H，J＝6.39Hz)。
步骤B：2-碘-4-辛基苯硫酚：在0℃下向在35％HCl(0.2ml)中的步骤A的产物(0.4g；1.21mmol)的搅拌的混合物中加入在H2O(1ml)中的NaNO2(0.1g，1.3mmol)的冰冷溶液，随后加入K-乙基黄原酸盐的溶液，该K-乙基黄原酸盐的溶液是在室温下通过快速搅拌在EtOH和H2O(1ml∶1.5ml)的混合物中的KOH(0.085g，1.5mmol)和CS2(0.173g，1.5mmol)的混合物持续2.5小时来新鲜制备的。在55℃下将生成的混合物搅拌5小时，然后冷却到室温并且用EtOAc(50ml)进行萃取。将有机层分离，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发并且用EtOH将残余物稀释至20ml并且加入KOH(0.5g，3.62mmol)。在回流下将其搅拌5小时并且将该混合物蒸发至干燥并且用1M HCl来处理残余物，然后用EtOAc(20ml)进行萃取。将该有机层分离，在MgSO4上干燥，然后过滤。将滤液蒸发并且通过FCC(SiO2；己烷/EtOAc)来纯化残余物从而给出该标题化合物(0.1g，24％)，为一种黄色的糊，该黄色的糊以此状态用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3)7.75(b，1H)；7.28(d，1H，J＝7.95Hz)；7.00(dd，1H，J＝7.95，2.0Hz)；7.02(s，1H)；2.51-2.45(m，2H)；1.53(b，2H)；1.25(b，10H)；0.86(t，3H，J＝6.42Hz)。
步骤C：2，2-二甲基-5-(5-辛基苯并[b]苯硫-2-基)-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤B的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以24％的产率提供了该标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)7.65(d，1H，J＝8.16Hz)；7.47(s，1H)；7.1(d，1H，J＝6.18Hz)；7.1(s，1H)；5.44(b，1H)；4.16(b，4H)；2.66(t，2H，J＝7.5Hz)；1.6-1.1(m，27H)；0.86(t，3H，J＝6.18Hz)。
步骤D：2-氨基-2-(5-辛基苯并[b]苯硫-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤C的产物来替换5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，与实例36步骤E中所述类似的步 骤提供了该标题化合物(0.008g，38％)，为浅黄色固体。1H NMR(CD3OD)7.74(d，1H，J＝8.28Hz)；7.6(s，1H)；7.4(s，1H)；7.2(dd，2H，J＝8.34，1.59Hz)；4.0(d，2H，J＝11.46Hz)；3.94(d，2H，J＝11.46Hz)；2.7(t，2H，J＝7.53Hz)；1.64(b，2H)；1.34-1.26(b，10H)；0.85(t，3H，J＝4.8Hz)。
实例52
2-氨基-2-(5-辛基苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇
步骤A：2-碘-4-辛基苯酚：在0℃下将在CH2Cl2(10ml)中的4-辛基苯酚(0.15g，0.73mmol)、CF3CO2Ag(0.25g，1mmol)以及I2(0.185g，0.73mmol)的混合物搅拌0.5小时，然后在室温下持续0.5小时。将该溶液通过Celite珠粒过滤并且用CH2Cl2(30ml)洗涤。将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.21g；87％)，为浅黄褐色的油。1H NMR(CDCl3)7.32(d，1H，J＝8.34Hz)；7.28(d，1H，J＝1.26Hz)；6.98(dd，1H，8.37，1.71Hz)；6.62(s，1H)；4.69(t，2H，J＝5.88Hz)；3.62-3.38(m，4H)；2.59(t，2H，J＝7.29Hz)；1.56-1.51(m，2H)；1.34-1.2(m，10H)；0.81(t，3H，J＝6.48Hz)。
步骤B：2，2-二甲基-5-(5-辛基苯并呋喃-2-基)-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯：当以步骤A的产物取代在实例36步骤D中的4-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-碘苯酚时，类似的步骤以53％的产率提供了该标题化合物，为一种浅黄色的糊。1HNMR(CDCl3)7.33(d，1H，J＝6.27Hz)；7.32(s，1H)；7.01(dd，1H，J＝8.4，1.71Hz)；6.59(s，1H)；5.3(s，1H)；4.17(s，4H)；2.64(t，2H，J＝7.77Hz)；1.62-1.24(m，27H)；0.86(t，3H，J＝6.42Hz)。
步骤C：2-氨基-2-(5-辛基苯并呋喃-2-基)丙-1，3-二醇：当以步骤B的产物取代在实例36步骤E中的5-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯时，类似的步骤以51％的产率提供了该标题化合物，为灰白色的固体。1H NMR(DMSO-d6)7.44(d，1H，J＝1.98Hz)；7.0(dd，1H，J＝8.28，1.98Hz)；6.87(d，1H，J＝8.22Hz)；5.11(s，1H)；2.47(t，2H，J＝7.5Hz)；1.56-1.51(m，2H)；1.27-1.26(m，10H)；0.87(t，3H，J＝6.45Hz)。
实例53
2-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)乙酸
步骤A：N-羟基-1H-吲哚-4-羰酰亚胺：将在H2O(8ml)和EtOH(2ml)中的4-氰基吲哚(0.64g；4.5mmol)、HCl x H2NOH(1.1g；15.8mmol)、以及Na2CO3(0.79g；7.43mmol)的混合物轻柔地搅拌15分钟，并且在N2下回流6小时。冷却后，在减压下将大部分EtOH去除并且用EtOAc(3x 10ml)来萃取产物。将有机相分离，在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.74g；94％)，为一种奶油色的泡沫。HH 1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3+CD3OD)7.4-7.3(m，1H)；7.2-7.12(m，2H)；7.01(t，1H，J＝7.8Hz)；6.74(d，1H，J＝3.1Hz)；3.68(HDO)；1.71(broad s，H2O)。
步骤B：5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-噁二唑：在搅拌下(在室温下在N2下)向在无水THF(2ml)中的3，4-二乙氧基苯甲酸(0.11g；0.52mmol)和步骤A的产物(0.09g；0.51mmol)的溶液中加入PyBroP(0.25g；0.54mmol)，随后加入DIPEA(0.21ml；1.22mmol)。搅拌2小时后，用EtOAc将该混合物稀释至15ml，用饱和的NH4Cl(2x 5ml)、盐水洗涤，在无水MgSO4上进行干燥，然后过滤。在减压下将该滤液蒸发至干燥并且将残余物悬浮在无水甲苯(10ml)中。向其中加入在THF(0.5ml)中的1M TBAF并且在N2下将该反应混合物回流3小时，冷却至室温并且在减压下除去溶剂。用H2O(5ml)洗涤残余物并且通过FCC(SiO2；CH2Cl2)来纯化该固体从而给出该标题化合物(0.06g；34％)，为一种无色固体。HH1H-NMR(CDCl3)8.42(s，1H)；8.06(dd，1H，J＝2，8.4Hz)；7.83(d，1H，J＝8.4Hz)；7.74(d，1H，J＝2Hz)；7.54(d，1H，J＝8.1Hz)；7.37-7.31(m，3H)；6.98(d，1H，J＝8.5Hz)；4.26-4.16(m，4H)；1.5(m，6H)。
步骤C：5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(吲哚啉-4-基)-1，2，4-噁二唑：在0℃下在搅拌下向在THF(0.35ml；0.35mmol)中的1M BH3中的步骤B的产物(0.06g；0.172mmol)的溶液中逐滴地加入TFA(0.4ml)。加入完成后(约5分钟)，用H2O(0.5ml)来终止反应并且在减压下除去溶剂。用EtOAc将残 余物稀释至10ml，并且用10％NaOH(2x 2ml)、盐水洗涤，并且在无水MgSO4上干燥，然后过滤。在减压下将滤液蒸发至干燥以给出该标题化合物(0.026g；43％)，为一种奶油色的泡沫，该泡沫用于下一个步骤，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)7.78(dd，1H，J＝1.9，7.2Hz)；7.68(d，1H，J＝1.9Hz)；7.52(d，1H，J＝7.2Hz)；7.17(t，1H，J＝7.7)；6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；6.75(d，1H，J＝7.7Hz)；4.19(m，4H)；3.65(t，2H，J＝8.9Hz)；3.45(tr，2H，J＝8.9Hz)；1.7(broad s，1H+H2O)；1.49(m，6H)。
步骤D：2-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)乙酸乙酯：当以步骤E的产物取代正-辛基苯胺并且以异氰酰乙酸乙酯取代在实例11步骤A中的3-异氰酰丙酸乙酯时，相似的方法以61％的产率提供了该标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)8.11(d，1H，J＝7.4Hz)；7.78(dd，2H，J＝2，7.1Hz)；7.67(d，1H，J＝2Hz)；7.31(t，1H，J＝8Hz)；6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；5.13(t，1H，J＝5.1Hz)；4.28-4.04(m，10H)；3.61(t，1H，J-8.6Hz)；1.52-1.47(m，6H)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；
步骤E：2-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)乙酸：当以步骤D的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以75％的产率提供了该标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)8.03(d，1H，J＝9Hz)；7.73(dd，1H，J＝2，8Hz)；7.61-7.59(m，2H)；7.29(t，1H，J＝7.9Hz)；7.17(d，1H，J＝8.6Hz)；7.09(broad m，1H)；4.17-4.0(m，4H)；3.98(t，2H，J＝5.8Hz)；3.74(d，2H，J＝5.2Hz)；3.47(t，2H，J＝9Hz)；1.38-1.32(m，6H)。
实例54
3-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸
步骤A：3-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸乙酯：当以实例16步骤C的产物取代在实例11步骤A中的正辛基苯胺时，相同的方法以52％的产率提供了该标题化合物。1H-NMR(CDCl3)8.1(d，1H，J＝9Hz)；7.79-7.75(m，2H)；7.67(d，1H，J＝2Hz)；7.31(t，1H，J＝8Hz)；6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；5.38(tr，1H，J＝5.7Hz)；4.24-4.12(m，6H)；3.98(t，2H，J＝8.6Hz)；3.63-3.55(m，4H)；2.61(t，2H，J＝5.9Hz)；1.27(t，3H，J＝9Hz)；
步骤B：3-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚啉-1-甲酰胺基)丙酸：当以步骤A的产物取代在实例11步骤B中的3-(3-(4-辛基苯基)脲基)丙酸乙酯时，相同的方法以61％的产率提供了该标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)8.03(d，1H，J=9Hz)；7.72(dd，1H，J=1.9，8.4Hz)：7.59-7.56(m，2H)；7.27(t，1H，J=7.9Hz)；7.16(d，1H，J=8.6Hz)；6.76(t，1H，J=5.3Hz)；4.04-4.16(m，4H)；3.92(t，2H，J=8.6Hz)；3.43(tr，2H，J=8.4Hz)；3.36-3.28(m，2H+H2O)；2.48-2.42(m，2H)；1.37-1.32(m，6H)。
实例55
S1P受体活性的评估
在美国Millipore公司使用S1P1受体用[35S]-GTPγS结合测定法对选择的实例的化合物进行了评估。在Millipore通过Millipore公司的GPCR ProfilerTMCustom ServiceLaboratory,Temecula，CA进行了A[35S]-GTPγS结合测定以监测对于选择的样品抗S1P1受体的剂量依赖性激动剂选择性。使这些样品化合物以10μM的起始浓度经受了八个点、四倍剂量响应曲线而完成该测定。通过最初加入化合物随后在30℃下进行30分钟的孵育来确定选择性。在化合物孵育后，通过过滤和闪烁计数来确定结合的[35S]-GTPγS。相对于在S1P1的参比激动剂确定了百分比活化和抑制值并且示于表10中。
对选择的化合物独立地评估S1P1和S1P3激动活性。S1P1测定系统是在来自表达S1P1人类受体的CHO K1细胞的膜中的GTPγ-S35结合。S1P3测定系统是在表达S1P3人受体的CHO K1细胞中钙动员。使用两个测定法中任何一个在CHO K1细胞中都没有对S1P显著的背景应答。最初地在浓度10μM下来测试这些化合物。在两种受体类型的任何一个上具有显著效能(Emax>0.15相对于S1P)的这些化合物被用于在该受体上产生浓度-效应(剂量反应)曲线。这些分析提供了这些化合物的相对于S1P 的效能(Emax)和效力(EC50)，示于表10中。
表10：选择的式(I)的化合物的S1P1和S1P3激动活性
NA=无活性；ND=未测定
实例56
淋巴细胞减少的测定
在vivoPharm Pty Ltd，Adelaide，Australia进行这项研究以确定本发明的这些化合物在雌性BALB／c小鼠体内诱发淋巴细胞减少的能力。在第0天将27只雌性BALB／c小鼠根据体重随机地分成九个组，每组三只。动物接受单次腹腔施用测试化合物并且在施用后或者6小时亦或24小时通过心脏穿刺来采集血液。与未治疗的动物相比，用3mg／kg的实例40进行的治疗表明在6小时和24小时两者的淋巴细胞计数都减少了(图1)。没有观察到其他血液学参数的变化。

Claims (11)

1.一种化合物，该化合物是选自下组，该组的组成为：
2-氨基-2-(5-(5-(3-氯-4-丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1,3-二醇
2-氨基-2-(5-(5-(4-溴-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1,3-二醇
2-氨基-2-(5-(5-(3,4-二乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并呋喃-2-基)丙-1,3-二醇
2.一种包括至少一种如权利要求1所述的化合物的药物制剂，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率与一种或多种药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂一起的混合物。
3.如权利要求1所述的至少一种化合物用于生产用于调节S1P受体活性和/或表达的药物的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
4.一种包括至少一种如权利要求1所述的化合物的药物用于制造用于治疗由不适当的S1P受体调节活性或表达所引起的或与之相关的疾病和/或病症的药剂的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的由不适当的S1P受体调节活性或表达所引起的或与之相关的疾病和/或病症为自身免疫性疾病。
6.如权利要求1所述的至少一种化合物在制备用于治疗和/或免疫治疗癌症、实体瘤、血液病、感染、免疫的以及免疫介导的病症、疼痛、血管的、心血管的、肝的疾病/损伤、肺病/损伤、缺氧和/或异体移植或自体移植排斥的药物中的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
7.如权利要求1所述的化合物在制备用于祖细胞/干细胞的动员以再生组织和/或器官的药物中的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
8.如权利要求1所述的至少一种化合物在制备作为佐剂用于接种疫苗/免疫的药物中的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
9.如权利要求1所述的至少一种化合物在制备用于治疗感染和/或感染性疾病的药物中的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
10.如权利要求1所述的至少一种化合物在制备用于免疫治疗除病毒、细菌或真菌之外的病原体的感染的药物中的用途，该化合物处于以下任意一种形式：其同位素形式和/或其生理上可耐受的和/或治疗有效的盐或以任何比率的混合物。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述除病毒、细菌或真菌之外的病原体为朊病毒或寄生虫。
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