ES2590904T3 - Moduladores de receptores de S1P y uso de los mismos - Google Patents

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Damian W Grobelny
Gurmit S Gill
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Akaal Pharma Pty Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-metoxi-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 5-(3-(2-(2-amino-1,3-dihidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etoxibenzonitrilo.**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-propoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-bromo-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-metil-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-ciclohexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-(dietilamino)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol2-amino-2-(5-(5-(3-(ciclopropilmetil)-4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-(ciclopropilmetil)-4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-5 il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-(ciclopropilmetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(5-cloro-6-etoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(5-cloro-6-(etilamino)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(6-(dietilamino)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(5-cloro-6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(6-propilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(6-pentilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(7-isopropil-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(6-propilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(5-propilpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(7-metil-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 20 2-amino-2-(7-etil-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(7-(2-metilprop-1-enil)-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 5-(3-(2-(2-amino-1,3-dihidroxipropan-2-il)-6-clorobenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etoxibenzonitrilo**Fórmula** 2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(3-cloro-4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-bromo-3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-(tiofen-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 20 2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(3-nitro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,**Fórmula** 5-(3-(2-(2-amino-1,3-dihidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-propoxibenzonitrilo,**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(2-etilbenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol **Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(quinoxalin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** (E)-2-amino-2-(5-(5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** (E)-2-amino-2-(5-(5-(oct-1-enil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol**Fórmula** 2-amino-2-(5-(5-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol.

Description

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2-amino-2-(7-metil-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
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2-amino-2-(7-etil-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
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2-amino-2-(7-(2-metilprop-1-enil)-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
imagen9
15 5-(3-(2-(2-amino-1,3-dihidroxipropan-2-il)-6-clorobenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-etoxibenzonitrilo
imagen10
2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(3-cloro-4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
imagen11
2-amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen12
2-amino-2-(5-(5-(4-bromo-3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen13
2-amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-(tiofen-3-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-13-diol,
imagen14
2-amino-2-(5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen15
2-amino-2-(5-(5-(4-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen16
15 2-amino-2-(6-cloro-5-(5-(4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen17
2-amino-2-(5-(5-(3-nitro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol,
imagen18
5-(3-(2-(2-amino-1,3-dihidroxipropan-2-il)benzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-propoxibenzonitrilo,
imagen19
2-amino-2-(5-(5-(2-etilbenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
imagen20
2-amino-2-(5-(5-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1, diol
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
Las preparaciones de compuesto ilustradas puedes realizarse mediante métodos generalmente conocidos como se ilustra posteriormente en el presente documento. Los materiales de partida e intermedios usados en la síntesis de 5 compuestos de esta invención están generalmente disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales de la química orgánica. Se describen los métodos adecuados para la síntesis de compuestos de esta invención e intermedios de los mismos, por ejemplo, en Houben-Weilo, Methoden der Organischen Chemie; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985); D. C. Liotta y M. Volmer, eds, Organic Syntheses Reaction Guide (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991); R. C. Larock, Comprehensive 10 Organic Transformations (VCH, Nueva York, 1989), H. O. House, Modern Synthetic Reactions 2ª Edición (W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, 1972); N. S. Simpkins, ed. 100 Modern Reagents (The Royal Society of Chemistry, Londres, 1989); A. H. Haines Methods for the Oxidation of Organic Compounds (Academic Press, Londres, 1988) y
B. J. Wakefield Organolithium Methods (Academic Press, Londres, 1988).
15 Los compuestos representativos de acuerdo con la invención y los compuestos comparativos se describen en las siguientes Tablas.
Tabla 1 (Comparativo):
S. N.
R X-Y G1 G2
1
CF3 -CH2-CH2 imagen26 imagen26
2
Me -O-(CH2)3 imagen26 imagen26
3
CH2CF3 -CH2-O imagen26 imagen26
4
Ph -CH2-O imagen26 imagen26
5
imagen26 -CH2-CH2 imagen26 imagen27
6
imagen26 CH2-CH2 imagen28 imagen29
7
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen30
8
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen26
S. N.
R X-Y G1 G2
9
imagen26 -CH2-O imagen28 imagen29
10
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen30
11
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen26
12
imagen26 -CH2-O imagen31 imagen26
13
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen26
14
imagen26 -CH2-O imagen26 imagen26
15
-CH2-CF3 -NH-SO2 imagen26 imagen32
16
-CF3 imagen26 imagen26
17
-CH2-CF3 -C≡C imagen33 imagen26
18
Me imagen26 imagen26 imagen34
19
imagen26 -C≡C imagen35 imagen36
20
imagen26 -C≡C imagen26 imagen37
S. N.
R X-Y G1 G2
21
imagen26 -C≡C imagen38 imagen26
22
imagen26 -C≡C imagen26 imagen26
23
imagen26 -C≡C imagen39 imagen40
24
imagen26 -C≡C imagen28 imagen26
25
imagen26 -C≡C imagen41 imagen26
26
imagen26 -C≡C imagen26 imagen26
27
imagen26 -C≡C imagen33 imagen26
28
imagen26 -C≡C imagen41 imagen26
29
OMe -CH2-O imagen42 imagen26
30
OCH2CF3 -CH2-O imagen28 imagen26
31
OMe imagen26 imagen26 imagen26
32
OCH2CF3 imagen26 imagen26 imagen43
33
OMe imagen26 imagen28 imagen26
S. N.
R X-Y G1 G2
34
OMe imagen26 imagen26 imagen44
35
OCH2CF3 imagen26 imagen26 imagen45
36
CF3 -OCH2-CH2O imagen26 imagen26
37
CN -CH2O imagen46 imagen26
38
N(Me)2 -CH2-CH2 imagen26 imagen47
39
OEt -CH2O imagen26 imagen48
40
OPr -CH2O imagen26 imagen49
41
OPr -CH2O-, -CH2CH2 imagen26 imagen26
y variaciones de los mismos. G1 y G2 representan grupos alternativos para G Tabla 2 (Comparativo): Compuestos de Fórmula
S. N.
R1 R2 G
1
imagen26 -CH3 imagen50
2
imagen26 -CH2CH2CH3 imagen26
3
imagen26 -CH3 imagen26
S. N.
R1 R2 G
4
imagen26 -CH3 imagen26
5
imagen26 imagen26 imagen26
6
imagen26 imagen26 imagen26
7
-CH2CF3 Ph imagen26
8
-Me Ph imagen26
9
imagen26 imagen26 imagen26
10
imagen26 imagen26 imagen26
11
imagen26 imagen26 imagen26
12
imagen26 imagen26 imagen26
13
imagen26 imagen26 imagen26
14
imagen26 imagen26 imagen26
15
imagen26 imagen26 imagen26
16
imagen26 imagen26 imagen26
17
imagen26 imagen26 imagen26
18
imagen26 imagen26 imagen26
19
imagen26 imagen26 imagen26
20
imagen26 imagen26 imagen26
21
imagen26 imagen26 imagen26
22
imagen26 imagen26 imagen26
23
imagen26 imagen26 imagen26
24
imagen26 imagen26 imagen26
25
imagen26 imagen26 imagen26
26
imagen26 -CH2CF3 imagen26
27
imagen26 -CH2CF3 imagen26
28
imagen26 -CH2CF3 imagen26
29
imagen26 -CH2CF3 imagen26
30
imagen26 -CH2CF3 imagen26
31
imagen26 H, Me imagen26
32
imagen26 H, Me imagen26
33
imagen26 H, Me imagen26
y variaciones de los mismos.
Tabla 3 (Comparativo):
S. N.
R1 R2 X Y G
1
imagen26 imagen26 -CH2- Ph imagen51
2
imagen26 imagen26 CH2 Ph imagen26
3
imagen26 imagen26 CH2 imagen26 imagen26
4
imagen26 imagen26 -SO2- Ph imagen26
5
imagen26 imagen26 -CO- Ph imagen26
6
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen52
7
-CH2CF3 imagen26 -CH2- Ph imagen26
8
-Me imagen26 -CH2- Ph imagen26
9
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
10
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
S. N.
R1 R2 X Y G
11
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
12
imagen26 imagen26 -CO imagen26 imagen26
13
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
14
imagen26 imagen26 -CO -CH2CH2 imagen26
15
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
16
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
17
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
18
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
19
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
20
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
21
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
22
imagen26 imagen26 -SO2- Ph imagen26
23
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
S. N.
R1 R2 X Y G
24
imagen26 imagen26 -CH2 imagen26 imagen26
25
imagen26 imagen26 -CH2 -CH2CH2 imagen26
26
imagen26 -CH2CF3 -CO -CH2CH2 imagen26
27
imagen26 -CH2CF3 -CH2 imagen26 imagen26
28
imagen26 -CH2CF3 -SO2- Ph imagen26
29
imagen26 -CH2CF3 -CH2 imagen26 imagen26
30
imagen26 -CH2CF3 -CH2- Ph imagen26
31
imagen26 Me -CH2 -CH2 imagen26
32
n-Hexilo Me CH2- CH2 imagen26
y variaciones de los mismos.
Tabla 4 Comparativo):
Compuesto n.º
R X R1 G
1
imagen26 -CH2- H imagen26
2
imagen26 -CH2- Cl imagen26
3
imagen26 -CH2- CF3 imagen26
Compuesto n.º
R X R1 G
4
imagen26 -CH2- CF3 imagen26
5
imagen26 -O iPr imagen26
6
imagen26 -S- H imagen26
7
imagen26 -O imagen26 imagen26
8
imagen53 -CH2- Me imagen26
9
imagen26 -O- H imagen26
10
imagen54 -CH2- H imagen26
11
imagen55 -O- CF3 imagen26
12
imagen56 -O--CH2--S- H imagen26
13
imagen26 -O- Cl imagen26
14
imagen26 -O- F imagen26
15
imagen26 -O- CF3CF2 imagen26
Compuesto n.º
R X R1 G
16
imagen26 -O- F imagen26
y variaciones de los mismos.
Tabla 5 (Comparativo):
Compuesto n.º
imagen26 R R1 R2 G
1
imagen26 iPrO- imagen26 H imagen26
2
imagen26 iPrO- imagen26 H imagen26
3
imagen26 iPrO imagen26 3-CF3 imagen26
4
imagen26 MeO- Cl 3-F imagen26
5
imagen26 Cl Cl 2-Me imagen26
6
imagen26 Me CF3 CF3 imagen26
7
imagen26 i-Pr CF3 H imagen26
8
imagen26 n-Bu F 3-CI imagen26
9
imagen26 imagen26 Br H imagen26
10
imagen26 iPrO- imagen26 H imagen26
Compuesto n.º
imagen26 R R1 R2 G
11
imagen26 Cl Cl 2-Me imagen26
12
imagen26 i-Pr CF3 2-Me imagen57
13
imagen26 imagen26 CF3 H imagen26
14
imagen26 n-Pr CN 3-Me imagen58
15
imagen26 nPr H 2-isoPr imagen59
y variaciones de los mismos. Tabla 6 (incluyendo referencia a Compuestos de la invención y Ejemplos Comparativos):
Compuesto n.º
imagen26 X R1 R2 R3
1
imagen26 O OEt OEt H
2
imagen26 N OEt OEt H
3
imagen26 O -OEt -OEt -OP(O)(OH)2-y/o sal de elección
4
imagen26 O -OiPr -Cl -H
5
imagen26 S -O-Et -OEt -H
Compuesto n.º
imagen26 X R1 R2 R3
6
imagen26 O -O-Pr -OMe -H
7
imagen26 O -OEt -CN -H
8
imagen26 O -OPr -CF3 -H
9
imagen26 O -OPr -Br -H
10
imagen26 O -OPr -Me -H
11
imagen26 O -OBut -H -H
12
imagen26 O -O-pentilo -H -H
13
imagen26 O -ciclohexilo -H -H
14
imagen26 O -N(Et)2 -H -H
15
imagen26 O -OEt imagen26 -H
16
imagen26 O -OMe imagen26 -H
17
imagen26 O imagen26 -H -H
18
imagen26 S -nPr -H -H
y variaciones de los mismos.
5
25
Tabla 7 (incluyendo referencia a compuestos de la invención y ejemplos comparativos):
imagen60
X = O, N, S
Compuesto n.º
Ar X R3
1
imagen26 O H
2
imagen26 N H
3
imagen26 O H
4
imagen26 O H
5
imagen26 S H
6
imagen26 O H
7
imagen26 O H
8
imagen26 O H
9
imagen26 O H
10
imagen26 O H
11
imagen26 O H
12
imagen26 O H
X = O, N, S
Compuesto n.º
Ar X R3
13
imagen26 O H
14
imagen61 O H
15
imagen26 O H
16
imagen62 O H
y variaciones de los mismos. Tabla 8 (incluyendo referencia a compuestos de la invención y ejemplos comparativos):
imagen63
Compuesto n.º
T R R'
1
imagen26 OH 6-Cl
2
imagen26 OH 7-isopropilo
3
imagen26 OH 6-Cl
4
imagen26 OH H
5
imagen26 OH 7-Me
6
imagen26 OH 7-Et
7
imagen26 OH imagen26
Compuesto n.º
T R R'
8
imagen64 OH 6-Cl
9
imagen65 OH 6-Cl
10
imagen26 OH H
11
imagen66 OH H
12
imagen26 OH H
13
n-Octilo OH n-Octilo
y variaciones de los mismos. s representa un sustituyente de anillo. Tabla 9 (Comparativo): El compuesto de fórmula
imagen67
X, Y y G son como se definen para la fórmula (I).
Compuesto n.º
T R R'
1
imagen26 OH 6-Cl
2
imagen26 OH 7-isopropilo
3
imagen26 OH 6-Cl
4
imagen26 OH H
5
imagen26 OH 7-Me
6
imagen26 OH 7-Et
X, Y y G son como se definen para la fórmula (I).
Compuesto n.º
T R R'
7
imagen26 OH imagen26
8
imagen68 OH 6-Cl
9
imagen69 OH 6-Cl
10
imagen26 OH H
11
imagen66 OH H
12
imagen70 OH H
13
n-Octilo OH n-Octilo
y variaciones de los mismos. s representa un sustituyente de anillo. Métodos de síntesis: Los ejemplos (28) a (30) se prepararon mediante el uso del siguiente procedimiento según el Esquema -1
imagen71
Esquema -1 (i a) THF, agitación; (i b) MnO2/Dioxano reflujo; (ii) HBr/AcOH; (iii) Pd(PPh3)2, RB(OH)2, NaHCO3 /Dioxano, H2O, 80 ºC; (iv) K2CO3.
15 Los ejemplos (36) a (52) se prepararon por el uso del siguiente procedimiento según el Esquema -2 (a -b).
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imagen73
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Ejemplo Comparativo 1
5 Ácido 5-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-carboxílico
10 color negro a incolora. El precipitado formado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se trató con H2O (3 ml). El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con H2O frío (3 x 2 ml), y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0,82 g; 80 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,96 (d, 1H, 1,9 Hz); 7. 53 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,5 Hz); 7,03 (d, 1 H, J = 8,5 Hz); 6,03 (s, 1 H); Etapa B: 2-(Hidroximetil)benzofuran-5-carbonitrilo: Se añadió gota a gota alcohol propargílico (0,24 ml; 5,2 mmol)
15 durante 30 min a una suspensión a reflujo del producto de la Etapa A (0,48 g; 1,96 mmol) y Cu2O (0,28 g; 1,96 mmol) en piridina anhidra (4 ml) con agitación en una atmósfera de N2. Después de un reflujo adicional
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MeOH (1 ml) se le añadió Me3SiCl (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida para dar una sal clorhidrato del compuesto del título (0,1 g; 100 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 10,66 (s a, 2H); 7,53 (d, 2H, J = 7,98 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7,98 Hz); 4,82 (s ancho, 2H); 3,98 (m ancho, 4H); 3,51 (m ancho, 1 H); 2,58 (t, 2H, J = 7,68 Hz); 1,56 (m, 2H); 1,43 (s, 3H); 1,27 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,96 Hz).
Ejemplo Comparativo 6
2-((4-n-Octilbencilamino)metil)propano-1,3-diol
Etapa A: 4-n-Octilbencil alcohol: Se añadió en porciones NaBH4 (0,04 g; 1,06 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 3, Etapa A en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente, con agitación vigorosa. Después de 30 min de agitación, la mezcla se evaporó a sequedad, se diluyó hasta 10 ml con Et2O y se lavó con NaOH 1 N, H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,082 g; 100 %), en forma de un jarabe incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3) 7,26 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,64 (s, 2H); 2,58 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 1,56 (m, 3H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Etapa B: Bromuro de 4-n-octilbencilo: Se añadió gota a gota PBr3 (0,23 ml) a una solución agitada del producto de la Etapa A (0,082 g; 0,37 mmol) en Et2O (2 ml) a -15 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 4 h. Se vertió sobre hielo (5 g) y el producto se extrajo con Et2O recién preparado (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 al 5 %, H2O y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano) para dar el compuesto del título (0,04 g; 40 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 1,57 (m, 2H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz). Etapa C: 4-n-Octilbencilamina: A una solución del producto de la Etapa B (0,13 g; 0,459 mmol) en hexametilenodisilazano anhidro (HMDSA) se le añadió NaHMDSA 1 M en THF a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 con agitación. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó hasta 5 ml con MeOH y se añadió 1 gota de HCl concentrado. Esto se evaporó a presión reducida, se diluyó hasta 15 ml con Et2O y se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,1 g; 100 %), en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3) 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,82 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 1,58 (m, 2H); 1,41 (s, 2H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz). Etapa D: (2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-N-(4-octilbencil)metilamina: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 4-n-octilanilina en el Ejemplo 5, Etapa A, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 86 %, en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,23 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,96 (dd, 2H, J = 5,57, 11,73 Hz); 11,73 Hz); 3,83 (s, 2H); 3,75 (dd, 2H, J = 5,57, 2,69 (m, 1 H); 2,56 (t, 2H, J = 7,88 Hz); 1,81 (s ancho, 1 H + H2O); 1,4 (m, 5H); 1,25 (m, 13H); 0,86 (t, 3H, J = 6,96 Hz). Etapa E: 2-((4-n-Octilbencilamino)metil)propano-1,3-diol: Una solución del producto de la Etapa D (0,6 g; 0,13 mmol) en ácido trifluoroacético al 60 % (TFA) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó hasta 5 ml con MeOH y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en iso-propanol (iPrOH) (2 ml) y se añadió una gota de HCl concentrado. Esto se evaporó a presión reducida y se trató con Et2O anhidro. El precipitado formado se retiró por filtración, se secó al vacío durante 1 h para dar una sal clorhidrato del compuesto del título (0,04 g; 85 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (D2O) 7,32 (d, 2H, J = 7,56 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 7,56 Hz); 4,2 (s, 2H); 4,66 (DHO); 3,69 (s, 4H); 3,36 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J = 7,47 Hz); 1,49 (s, 2H); 1,16 (m, 10H); 0,74 (m, 3H).
Ejemplo Comparativo 7
2-((Metil(4-octilbencil)amino)metil)propano-1,3-diol
Etapa A: (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-N-metil-N-(4-octilbencil)metil amina: Cuando el producto del Ejemplo 6, Etapa D se sustituye por 4-n-octilanilina y HCHO acuoso al 30 % se sustituye por 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona en el Ejemplo 3, Etapa A, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 100 %, en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,2 (d, 2H, J = 7,75 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 7,75 Hz); 3,83 (s, 2H); 3,94 (m, 4H); 3,64 (s, 2H); 2,83 (m, 1 H); 2,56 (d, 2H, J = 7,3 Hz); 2,29 (s, 3H); 1,58 (m, 2H + H2O); 1,25 -1,42 (m, 18H); 0,86 (m, 3H). Etapa B: 2-((Metil(4-octilbencil)amino)metil)propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa A está sustituido por (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-N-(4-octilbencil)metilamina en el Ejemplo 6, Etapa E, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 79 %, en forma de un sólido vítreo. 1H RMN (D2O) 7,3 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 6,96 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 4,66 (DHO); 4,24 (s, 2H); 3,73 (m, 4H); 3,32 (m, 1H); 2,7 (s, 3H); 2,3 (t, 2H, J = 7,63 Hz); 1,36 (m, 2H); 1,15 (s, 2H); 1,15 (m, 10H); 0,73 (t, 3H, J = 6,73 Hz).
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EtOH y se evaporó a sequedad a presión reducida y se mantuvo al vacío durante 1 h, para dar una sal TFA del compuesto del título (0,07 g; 100 %). 1H RMN (EDCl3) 9,5 (s ancho, 2H); 7,29 (m, 4H); 3,8 -3,16 (m, 8H); 2,6 (t, 2H, J = 8 Hz); 1,58 (m, 2H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Etapa E: 2-(4-(4-octilfenil)piperazin-1-il)acetato de terc-butilo: A una solución del producto de la Etapa D (0,04 g, 0,146 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,026 ml; 0,16 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió DIPEA (0,052 ml; 0,32 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó hasta 5 ml con Et2O, se lavó con HCl 0,1 N, H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc 7:3) para dar el compuesto del título (0,05 g; 88 %), en forma de un jarabe pesado incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 3,32 -3,15 (m, 6H); 2,73 (m, 4H); 2,5 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 1,55 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (m, 3H). Etapa F: Ácido 2-(4-(4-n-octilfenil)piperazin-1-il)acético: Una solución del producto de la Etapa E (0,05 g; 0,129 mmol) en TFA al 60 % en CH2Cl2 (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó a 7 ml con EtOH. La mezcla resultante se evaporó a sequedad a presión reducida mantenida al vacío durante 1 h. El residuo se trató disuelto en EtOH (2 ml) y se añadieron 3 gotas de NH4OH concentrado. La mezcla resultante se concentró parcialmente a presión reducida y el precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar el compuesto del título (0,02 g; 47 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN ( CD3OD + CDCl3) 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 4,63 (s, CD3OH); 3,58 (s, 2H); 3,38 (m, 8H); 2,49 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 1,53 (m, 2H); 1,24 (m, 10H); 0,83 (m, 3H).
Ejemplo Comparativo 10
2-(4-Octilfenetil)propano-1,2,3-triol
Etapa A: 1-Etinil-4-octilbenceno: Una mezcla de Ejemplo 3, Etapa A (0,1 g; 0,46 mmol), dimetil(1-diazo-2oxopropil)fosfonato ( 0,11 g, 0,57 mmol) y K2CO3 anhidro (0,14 g, 1,01 mmol) en MeOH seco (5 ml) se agitó durante 8 h en una atmósfera de N2. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó hasta 15 ml con Et2O, se lavó con H2O (2 x 10 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano) para dar el compuesto del título (0,05 g; 51 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 3,0 (s, 1 H); 2,58 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 1,58 (t, 3H, J = 6,96 Hz); 1,27 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,96 Hz). Etapa B: 2,2-Dimetil-5-((4-octilfenil)etinil)-1,3-dioxan-5-ol: A una solución del producto de la Etapa A (0,05 g; 0,233 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió gota a gota n-butil litio 2 M en ciclohexano (0,13 ml; 0,26 mmol) a -15 ºC en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 15 min a -15 ºC, se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5ona (0,034 g; 0,26 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se diluyó hasta 15 ml con Et2O, se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (SiO2, 95:5 de hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,03 g; 63 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,33 (d, 2H, J = 8,09 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 8,09 Hz); 4,11 (d, 2H, J = 11,76 Hz); 3,83 (d, 2H, J = 11,76 Hz); 3,99 (s, 1H); 2,57 (t, 2H, J = 7,88 Hz); 1,56 (t, 3H, J = 6,94 Hz); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,26 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,96 Hz). Etapa C: 2-(4-Octilfenetil)propano-1,2,3-triol: Una mezcla del producto de la Etapa B (0,03 g; 0,087 mmol) y Pd al 10 %/C (0,05 g) en 5 % TFA en EtOH (10 ml) se agitó durante 1 h en una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente, después se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad a presión reducida y se secaron al vacío durante 1 h para dar el compuesto del título (0,027 g; 99 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,05 (s, 4H); 3,66 (m ancho, 7H); 2,61 (m, 2H); 2,51 (t, 2H, J = 7,92 Hz); 1,73 (m 2H); 1,55 (t, 3H, J = 6,93 Hz); 1,26 (m, 10H); 0,87 (t, 3H, J = 6,93 Hz).
Ejemplo Comparativo 11
Ácido 3-(3-(4-n-octilfenil)ureido)propanoico
Etapa A: 3-(3-(4-Octilfenil)ureido)propanoato de etilo: A 4-n-octilanilina (0,1 g; 0,49 mmol) se le añadió 3isocianatopropionato de etilo (0,08 g; 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó hasta 1 ml con CH2Cl2, se calentó a reflujo durante 30 min y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con Et2O (5 ml) y el sólido formado se retiró por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0,15 g; 87 %), en forma de cristales incoloros. 1H RMN (CDCl3) 7,22 -7,07 (m, 4H); 6,34 (s ancho, 1 H); 5,34 (m, 1 H); 4,15 -4,07 (m, 2H); 3,54 -3,46 (m, 2H); 2,73 (m, 4H); 2,57 -2,51 (m, 4H); 1,58 (m, 2H); 1,27 -1,19 (m, 13H); 0,86 (m, 3H). Etapa B: Ácido 3-(3-(4-n-Octilfenil)ureido)propanoico: A una solución del producto de la Etapa A (0,05 g; 0,143 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió KOH 2 N (0,36 ml; 0,72 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó hasta 2 ml con H2O y se filtró. El filtrado se acidificó a pH ~4 con ácido cítrico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con H2O (3 x 2 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0,03 g; 65 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CD3OD + CDCl3) 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,0 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 4,21 (s, CD3OH ); 3,4 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,73 (m, 4H); 2,5 -2,44 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 10H); 0,81 (m, 3H).
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Ejemplo Comparativo 17
Ácido 3-(5-Octilindolin-1-carboxamido)propanoico
Etapa A: 5-Yodoindolina: A una solución de 5-yodoindol (0,2 g; 0,82 mmol) en AcOH (5 ml) se le añadió NaBH3CN (0,2 g; 3,8 mmol) a ~10 ºC en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó hasta 30 ml con Et2O, se lavó con NaOH 1 N (5 ml), H2O (2 x 5 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (0,2 g; 99 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3) 7,35 (s, 1 H); 7,25 (d, 1 H, J = 8,15 Hz); 6,43 (d, 1 H, J = 8,15 Hz); 5,21 (s a, 1 H); 3,54 (t, 2H, J = 8,36 Hz); 2,99 (t, 2H, J = 8,36 Hz). Etapa B: 3-(5-yodoindolin-1-carboxamido)propanoato de etilo: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por 4-n-octilanilina en el Ejemplo 11, Etapa A, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 99 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,67 (d, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,4 (m, 2H); 5,34 (m, 1 H); 4,14 (c, 2H, J = 7,1 Hz); 3,86 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 3,56 (c, 2H, J = 5,9 Hz); 3,13 (t, 2H, J = 8,6 Hz); 2,58 (t, 2H, J = 5,7 Hz); 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Etapa C: 3-(5-(oct-1-inil)indolin-1-carboxamido)propanoato de etilo: Una mezcla del producto de la Etapa B (0,16 g; 0,41 mmol), 1-octina (0,073 ml; 0,49 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (0,02 g; 0,028 mmol) y Cul (0,005 g; 0,026 mmol) se desgasificó a presión reducida y se saturó con N2 seco. Después de la adición de DIPEA (0,5 ml), la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se diluyó hasta 15 ml con EtOAc y se lavó con ácido cítrico al 5 %, NaHCO3 al 5 %, H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (SiO2; CH2Cl2) para dar el compuesto del título (0,1 g; 65 %) en forma de un sólido de color parduzco. 1H RMN (CDCl3) 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,16 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,1 (s, 1 H); 5,34 (t, 1 H, J = 5,8 Hz); 4,11 (c, 2H, J = 7,1 Hz); 3,82 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 3,52 (m, 2H); 3,06 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 1,53 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,26 (m, 6H); 1,23 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Etapa D: 3-(5-octilindolin-1-carboxamido)propanoato de etilo: Una mezcla del producto de la Etapa C (0,1 g; 0,27 mmol) y Pd al 10 %/C (0,1 g) en EtOH (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de H2 (globo). El catalizador se retiró por filtración a través del lecho de Celite, se lavó con CH2Cl2 (2 x 10 ml) y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar un compuesto del título (0,09 g; 90 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,71 (d, 1 H, J = 8,8 Hz); 6,94 (d, 1 H, J = 8,8 Hz); 6,93 (s, 1 H); 5,29 (m, 1 H); 4,14 (c, 2H, J = 7 Hz); 3,82 (t, 2H, J = 8,8 Hz); 3,57 (c, 2H, J = 5,9 Hz); 3,11 (t, 2H, J = 8,6 Hz); 2,59 (t, 2H, J = 5,7 Hz); 2,51 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 1,57 (m, 2H); 1,26 (m, 13H); 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz). Etapa E: Ácido 3-(5-octilindolin-1-carboxamido)propanoico: Cuando el producto de la Etapa D se sustituyó por 3(3-(4-octilfenil)ureido)propanoato de etilo en el Ejemplo 11, Etapa B, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 84 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,94 (m, 2H); 5,24 (t, 1 H, J = 5,9 Hz); 3,86 (t, 2H, J = 8,7 Hz); 3,58 (c, 2H, J = 5,9 Hz); 3,11 (t, 2H, J = 8,5 Hz); 2,67 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,5 (t, 2H, J = 8 Hz); 1,54 (m, 2H); 1,25 (m, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo Comparativo 18
Dihidrogenofosfato de 4-(4-(N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)sulfamoil)fenil)butilo:
Etapa A: 4-Bromo-N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)bencenosulfonamida: A una solución agitada de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo (0,6 g, 2,34 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) y Et3N (0,65 ml, exceso) a 0 ºC se le añadió (-) cis-mirtanilamina (0,36 g, 2,34 mmol) y la agitación continuó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y se lavó con H2O (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y el disolvente se destiló para proporcionar el compuesto del título (0,87 g, 100 %), en forma de una pasta de color pálido, que se solidificó después de un periodo de reposo. 1H RMN (CDCl3) 7,70 (d, 2H, J = 6,78 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 6,90 Hz); 2,91 (t, 2H, J = 7,59 Hz); 2,32 -2,29 (m, 1 H); 2,11 2,06 (m, 1 H); 1,91 -1,81 (m, 6H); 1,39 -1,31 (m, 1 H); 1,11 (s, 3H); 0,86 (s, 3H). Etapa B: N-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)-4-(4-hidroxibut-1-inil)bencenosulfonamida: Una solución del producto de la Etapa A (0,37 g, 0,5 mmol) y but-3-in-1-ol (0,12 ml, exceso) en una mezcla de DMF (5 ml) y DIPEA (0,5 ml) se desgasificó con N2 y se añadió Cl2Pd(PPh3)2 (0,07 g) seguido de cantidad catalítica de CuI y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con H2O seguido de la extracción con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el producto (0,11 g, 60 %), en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 7,66 (d, 2H, J = 8,43 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 8,43 Hz); 3,81 (a, 2H); 3,01 -2,86 (m, 2H); 2,71 -2,67 (m, 4H); 2,50 -2,10 (m, 2H); 1,94 -1,82 (m, 5H); 1,52 -1,48 (m, 1 H); 1,18 (s, 3H); 1,02 (s, 3H). Etapa C: N-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)-4-(4-hidroxibutil)bencenosulfonamida: Una mezcla del producto de la Etapa B (0,11 g, 0,3 mmol) y Pd al 10 %/C (0,06 g) en EtOH (10 ml) se agitó durante 16 h en una atmósfera de H2. El catalizador se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,11 g, 100 %), en forma de una goma cremosa. 1H RMN (CDCl3) 7,74 (d, 2H, J = 7,89 Hz);
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separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,61 g, 73 %), en forma de una pasta incolora. 1H RMN (CDCl3) 7,51 (d, 2H, J = 8,91 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8,88 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 3,21 Hz); 2,34 -1,84 (m, 10H); 1,17 (s, 3H); 1,01 (s, 3H). Etapa B: 4-(4-(2-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)etoxi)fenil)but-3-in-1-ol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por 4-bromo-N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1] heptan-2-il)bencenosulfonamida en el Ejemplo 18, Etapa B, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 78 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,29 (d, 2H, J = 8,76 Hz); 6,78 (d, 2H, J = 8,82 Hz); 3,80 -3,76 (m, 2H); 3,92 (t, 2H, J = 1,89 Hz); 2,65 (t, 2H, J = 6,21 Hz); 1,92 -1,81 (m, 10H); 1,18 (s, 3H); 1,01 (s, 3H). Etapa C: 4-(4-(2-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)etoxi)fenil) butan-1-ol: Cuando el producto de la Etapa B se sustituyó por N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)-4-(4-hidroxibut-1-inil)bencenosulfonamida en el Ejemplo 18, Etapa C, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 99 %, en forma de una pasta incolora. 1H RMN (CDCl3) 7,05 (d, 2H, J = 8,54 Hz); 6,78 (d, 2H, J = 8,58 Hz); 3,91 (t, 2H, J = 6,81 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 6,02 Hz); 2,57 -2,53 (m, 2H); 1,90 -1,57 (m, 14 H); 1,18 (s, 3H); 1,01 (s, 3H). Etapa D: Di-hidrogenofosfato de 4-(4-(2-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)etoxi)fenil)butilo: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por N-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)-4-(4-hidroxibutil)bencenosulfonamida en el Ejemplo 18, Etapa D, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 60 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,05 (d, 2H, J = 8,31 Hz); 6,74 (d, 2H, J = 8,16 Hz); 3,93 3,84 (m, 4H); 2,53 -2,15 (m, 16H); 1,15 (s, 3H); 0,99 (s, 3H).
Ejemplo Comparativo 21
2-(4-(2-(6-Metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil)fenoxi)etanol
Etapa A: Acetato de 4-((6-metoxibenzofuran-2-il)etinil)fenilo: Cuando acetato de 4-yodofenilo y 2-etinil-6metoxibenzofurano se sustituyeron por 4-bromo-N-(6,6-dimetilbiciclo [3.1.1] heptan-2-il)bencenosulfonamida y but-3-in-1-ol respectivamente en el Ejemplo 18, Etapa B, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 56 %, en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 7,56 (d, 2H, J = 8,67 Hz); 7,41 (d, 1 H, J = 8,58 Hz); 7,10 (d,2H, J = 8,7 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 1,92 Hz); 6,9 (s, 1 H); 6,88 (d a, 1 H, J = 8,61 Hz); 3,85 (s, 3H); 2,3 (s, 3H). Etapa B: 4-(2-(6-Metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil)fenol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por N-(6,6-dimetil biciclo[3.1.1]heptan-2-il)-4-(4-hidroxibut-1-inil)bencenosulfonamida en el Ejemplo 18, Etapa C, el proceso similar (mayor presión de H2) proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 96 %, en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 7,25 -7,19 (m, 2H); 7,02 -6,97 (m, 3H); 6,38 -6,35 (m, 2H); 4,81 -4,72 (m, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,24 -3,16 (m, 1 H); 2,83 -2,73 (m, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,13 -2,07 (m, 1 H); 2,06 -1,92 (m, 1 H). Etapa C: 2-(4-(2-(6-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil) fenoxi) acetato de etilo: A una solución agitada del producto de la Etapa A (0,05 g, 0,19 mmol) y K2CO3 (0,05 g, 0,36 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añadió bromoacetato de etilo (0,025 ml, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se extrajo en EtOAc (100 ml) y se lavó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,07 g; 100 %), en forma de un aceite de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,10 (d, 2H, J = 8,39 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,46 Hz); 6,80 (t, 2H, J = 8,36 Hz); 6,35 -6,33 (m, 2H); 4,75 -4,71 (m, 1 H); 4,56 (s, 2H); 4,22 (c, 2H, J = 14,36, 7,17 Hz); 3,72 (s, 3H, OMe); 3,2 -3,13 (m, 1 H); 2,79 -2,69 (m, 3H); 2,0 -1,87 (m, 2H); 1,26 (t, 3H, J = 7,12 Hz). Etapa D: 2-(4-(2-(6-Metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)etil)fenoxi) etanol: A la suspensión agitada de LiAlH4 (0,01 g, 0,026 mmol) en Et2O anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota la solución del producto de la Etapa C (0,04 g, 0,11 mmol) en Et2O anhidro (2 ml) y la agitación continuó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una mezcla de EtOAc:H2O:MeOH (7 ml: 3 ml: 1 ml), se diluyó hasta 20 ml con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0,032 g, 94 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,13 (d, 2H, J = 8,54 Hz); 6,99 (d, 1 H, J = 8,56 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,58 Hz); 6,38 -6,34 (m, 2H); 4,79 -4,74 (m, 1 H); 4,65 (t, 2H, J = 4,14 Hz); 3,96 -3,90 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,22 -3,14 (m, 1 H); 2,82 -2,68 (m, 2H); 2,11 -1,91 (m, 3H).
Ejemplo Comparativo 22
2-((4-(5-(((4-Fluorofenil)(isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)bencil)(metil)amino)etanol
Etapa A: 4-(5-(Hidroximetil)tiofen-2-il)benzaldehído: El ácido tiofeno-5-al-2-borónico (0,47 g, 2,97 mmol) se redujo con NaBH4 (0,15 g, 3,95 mmol) en MeOH (3 ml) y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en 1,4-dioxano (12 ml) y se añadió 4-bromobenzaldehído (0,65 g, 3,5 mmol). A esto se le añadió Pd(PPh3)4 (0,05 g) con agitación a 80 ºC seguido de la adición de una solución de NaHCO3 (0,6 g) en H2O (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h y los disolventes se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó hasta 100 ml con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,61 g, 80 %), en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 9,98 (s, 1 H, CHO); 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,72 (d, 2H, J = 8,31 Hz); 7,31 (d, 1 H, J = 3,74 Hz); 7,0 (d, 2H, J = 3,7 Hz); 4,84 (s, 2H).
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Etapa B: N-(4-Bromobencil)-4-fluoro-N-isopropilbencenamina: Cuando el producto de la Etapa A y 4bromobenzaldehído se sustituyeron por sal clorhidrato de sarcosina y 4-(5-(((4-fluorofenil)) isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)benzaldehído, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa C, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 93 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,39 (d, 2H, J = 8,18 Hz); 7,14 (d, 2H, J = 8,08 Hz); 6,91 -6,81 (m, 2H); 6,62 -6,57 (m, 2H); 4,26 (s, 2H); 4,11 -4,04 (m, 1 H); 1,18 (d, 2H, J = 5,34 Hz). Etapa C: 4'-(((4-Fluorofenil) (isopropil)amino)metil)bifenil-4-carbaldehído: Cuando el producto de la Etapa B y ácido 4-carbaldehído-borónico se sustituyeron por 4-bromobenzaldehído y ácido 5-(hidroximetil) tiofen-2ilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa A, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 65 %, en forma de una goma cremosa. 1H RMN (CDCl3) 10,03 (s, 1 H); 7,92 (d, 2H, J = 7,97 Hz); 7,56 (d, 2H, J = 7,95 Hz); 7,38 (d, 2H, J = 8,29 Hz); 6,86 (t, 2H, J = 8,46 Hz); 6,67 -6,62 (m, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,17 -4,12 (m, 1 H); 1,2 (d, 6H, J =6,96 Hz). Etapa D: 2-(((4'-(((4-fluorofenil)(isopropil)amino)metil)bifenil-4-il)metil)(metil)amino) acetato de metilo: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 4-(5-(((4-fluorofenil))isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)benzaldehído en el Ejemplo 22, Etapa C, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 96 %, en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 7,54 -7,49 (m, 4H); 7,38 -7,31 (m, 4H); 6,86 (t, 2H, J = 8,45 Hz); 6,83 -6,64 (m, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,19 -4,09 (m, 1 H); 3,70 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 3,28 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,17 (d, 6H, J = 7,71 Hz). Etapa E: Ácido 2-(((4'-(((4-Fluorofenil)(isopropil)amino)metil)bifenil-4-il)metil)(metil)amino)acético: Cuando el producto de la Etapa D se sustituyó por 1-(4-((5-clorobenzofuran-3-il)metoxi)bencil)azetidin-3-carboxilato de metilo en el Ejemplo 25, Etapa E, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 87 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3 + CD3OD) 7,40 -7,18 (m, 8H); 6,76 (t, 2H, J = 8,82 Hz); 6,61 -6,56 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,07 -4,01 (m, 1 H); 2,59 (s, 3H); 1,11 (d, 6H, J = 6,48 Hz).
Ejemplo Comparativo 27
Ácido 1-((4'-(((4-fluorofenil)(isopropil)amino)metil)bifenil-4-il)metil)azetidina-3-carboxílico:
Etapa A: 1-((4'-(((4-fluorofenil)(isopropil)amino)metil)bifenil-4-il)metil) azetidina-3-carboxilato de metilo: Cuando 4'(((4-Fluorofenil)(isopropil) amino)metil)bifenil-4-carbaldehído y clorhidrato de azatadina 3-metilcaboxilato se sustituyeron por 4-(5-(((4-flurofenil))isopropil)amino)-metil)tiofen-2-il)benzaldehído y clorhidrato de sarcosina, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa C, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 65 %, en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (EDCl3) 7,53 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 6,85 (t, 2H, J = 9,09 Hz); 6,67 -6,62 (m, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,16 -4,11 (m, 1 H); 3,86 (s a, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,58 -3,51 (m, 1 H); 1,19 (d, 6H, J = 6,63 Hz). Etapa B: Ácido 1-((4'-(((4-fluorofenil)(isopropil)amino)metil)bifenil-4-il)metil) azetidina-3-carboxílico: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por 1-(4-((5-clorobenzofuran-3-il)metoxi)bencil)azetidin-3-carboxilato de metilo en el Ejemplo 25, Etapa E, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 60 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (EDCl3 + CD3OD) 7,66 (d, 2H, J = 8,13 Hz); 7,62 -7,57 (m, 4H); 7,41 (d, 2H, J = 8,07 Hz); 6,95 -6,85 (m, 2H); 6,85 -6,75 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,39 (s, 2H); 4,39 -4,2 (m, 2H); 3,5 -3,45 (m, 1 H); 1,26 (d, 6H, J = 6,54 Hz).
Ejemplo Comparativo 28
Ácido 1-(4-(4-Oxo-4-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-en-2-il)bencil)azetidina-3-carboxílico
Etapa A: 3-Bromo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-en-1-ona: Se disolvió 1-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-in-1-ona (0,5 g, 2,58 mmol) en AcOH (5 ml) y a ésta se le añadió HBr al 48 % (5 gotas). La mezcla se agitó durante 2 h a 50 ºC. Esto se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó hasta 50 ml con EtOAc, se lavó con una solución de NaHCO3 y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad se secó s al vacío para dar el compuesto del título (0,53 g, 65 %), en forma de un sólido de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,30 (s, 1 H); 7,03 (s, 2H); 3,91 (s, 9H); 2,79 (s, 3H). Etapa B: 4-(4-Oxo-4-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-en-2-il)benzaldehído: Cuando el producto de la Etapa A y ácido 4carbaldehído-borónico se sustituyeron por ácido 5-(hidroximetil)tiofen-2-ilborónico y 4-bromobenzaldehído, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa A, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 81 %, en forma de una goma cremosa. 1H RMN (CDCl3) 10,05 (s, 1 H); 7,92 (d, 2H, J = 8,25 Hz); 7,68 (d, 2H, J = 8,28 Hz); 7,23 (s, 2H); 7,10 (s, 1 H); 3,91 (s, 9H); 2,55 (s, 3H). Etapa C: 1-(4-(4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-en-2-il)bencil) azetidina-3-carboxilato de metilo: Cuando el producto de la Etapa B y clorhidrato de 3 metilcaboxilato de azatadina se sustituyeron por 4-(5-(((4-flurofenil)) isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)benzaldehído y clorhidrato de sarcosina, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa C, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 66 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,49 (d, 2H, J = 8,28 Hz); 7,30 (d, 2H, J = 8,29 Hz); 7,22 (s, 2H), 7,06 (s, 1 H); 3,90 (s, 9H); 3,68 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,56 -3,52 (m, 2H); 3,37 -3,32 (m, 3H). Etapa D: Ácido 1-(4-(4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxifenil)but-2-en-2-il)bencil) azetidina-3-carboxílico: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 1-(4-((5-clorobenzofuran-3-il)metoxi)bencil)azetidin-3-carboxilato de metilo en el Ejemplo 25, Etapa E, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 53 %, en
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de color claro (0,18 g, 68 %). 1H RMN (CDCl3) 8,36 (d, 1 H, J = 2,43 Hz); 7,92 -7,88 (m, 2H); 7,77 (dd, 1 H, J = 8,88, 2,46 Hz); 7,58 -7,50 (m, 3H); 7,47 (d, 1 H, J = 8,86 Hz); 6,83 (s, 1 H)], que se hizo reaccionar con ácido 4carbaldehído-borónico en el Ejemplo 22, Etapa A, para dar el compuesto del título (0,078 g, 48 %), en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 10,07 (s, 1H); 8,5 (d, 1 H, J = 2,31 Hz); 8,00 -7,93 (m, 2H); 7,84 (d, 2H, J = 8,22 Hz); 7,71 -7,63 (m, 3H); 7,56 -7,48 (m, 3H); 6,87 (s, 1 H). Etapa D: 1-(4-(4-oxo-2-fenil-4H-cromen-6-il)bencil)azetidina-3-carboxilato de metilo: Cuando el producto de la Etapa C y clorhidrato de 3 metilcaboxilato de azatadina se sustituyeron por -(5-(((4flurofenil))isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)benzaldehído y clorhidrato de sarcosina, respectivamente, como en el Ejemplo 22, Etapa C, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 31 %, en forma de una pasta de color verde claro. 1H RMN (CDCl3) 8,43 (d, 1H, J = 2,29 Hz); 7,96 -7,91 (m, 3H); 7,63 (d, 3H); 7,54 -7,39 (m, 3H); 7,38 (d, 2H, J = 8,18 Hz); 6,85 (s, 1 H); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 2H); 3,71 -3,62 (ancho, 2H); 3,42 -3,35 (a, 3H). Etapa E: Ácido 1-(4-(4-Oxo-2-fenil-4H-cromen-6-il)bencil)azetidina-3-carboxílico: Cuando el producto de la Etapa D se sustituyó por 1-(4-((5-clorobenzofuran-3-il)metoxi)bencil)azetidin-3-carboxilato de metilo en el Ejemplo 25, Etapa E, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 36 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3 + CD3OD) 8,31 (s ancho, 1H); 7,86 (s ancho, 3H); 7,77 -7,52 (m, 7H); 6,69 (s, 1 H); 4,21 (s ancho, 2H); 4,18 -4,02 (m, 4H); 3,3 (s, 1 H).
Ejemplo Comparativo 31
Ácido 3'-(1-admantanil)-4'metoxibifenil-4-il)metil)azetidina-3-carboxílico:
Etapa A: 2-(1-Admantanil)-4-bromofenol: A una solución agitada de 4-bromofenol (1 g; 5,8 mmol) y admant-1-ol (0,88 g; 5,8 mmol) en AcOH (5 ml) se le añadió gota a gota H2SO4 concentrado (1 ml) y la agitación continuó durante 50 h. El disolvente se destiló hasta la mitad del volumen y la mezcla se vertió en H2O enfriado con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,976 g, 55 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,27 (d, 1 H, J = 2,43 Hz); 7,13 (dd, 1 H, J = 8,4 -2,43 Hz); 6,51 (d, 1 H, J = 8,37 Hz); 4,76 (s, 1 H, OH); 2,07 (s, 10H); 1,75 (a, 5H). Etapa B: 2-(1-Admantanil)-4-bromometoxibenceno: A una mezcla agitada del producto de la Etapa A (0,5 g; 1,62 mmol) y K2CO3 (0,335 g; 2,42 mmol) en dDMF anhidra (5 ml) se le añadió CH3I (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se diluyó hasta 100 ml con H2O y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se pasó a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,49 g, 94 %), en forma de un sólido de color verde claro.1H RMN (CDCl3) 7,27 -7,22 (m, 2H); 6,31 (d, 1 H, J = 6,5 Hz); 3,78 (s, 3H); 2,04 (s, 10H); 1,74 (a, 5H). Etapa C: 3'-(1-Admantanil)4'metoxi-4-carbaldehído: Cuando el producto de la Etapa B y ácido 4-carbaldehídoborónico se sustituyeron por 4-bromobenzaldehído y ácido 5-(hidroximetil)tiofen-2-ilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 22, Etapa A, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 42 %, en forma de un sólido de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 10,02 (s, 1H); 7,90 (d, 2H, J = 8,22 Hz); 7,70 (d, 2H, J = 8,22 Hz); 7,51 (d, 1 H, J = 2,31 Hz); 7,46 (dd, 1 H, J = 8,4 -2,3 Hz); 6,95 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 3,88 (s, 3H); 2,14 (a, 6H); 2,07 (a, 3H); 1,8 (a, 6H). Etapa D: Metil-1-3'-(1-admantanil)4'metoxibifenil-4-il)metil)azetidina-3-carboxilato: Cuando el producto de la Etapa C y clorhidrato de 3 metilcaboxilato de azatadina se sustituyeron por 4-(5-(((4-flurofenil)) isopropil)amino)metil)tiofen-2-il)benzaldehído y clorhidrato de sarcosina, respectivamente en el Ejemplo 22, Etapa C, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 82 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 7,48 (d, 2H, J = 8,16 Hz); 7,42 (d, 1 H, J = 2,3 Hz); 7,37 (dd, 1 H, J = 8,4 -2,3 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 8,15 Hz); 6,91 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 3,56 -3,52 (m, 2H); 3,35 -3,31 (m, 3H); 2,13 (a, 5H); 2,06 (a, 3H); 1,77 (a, 5H); 1,65 (a, 2H). Etapa E: Ácido 3'-(1-Admantanil)-4'metoxibifenil-4-il)metil)azetidina-3-carboxílico: Cuando el producto de la Etapa D se sustituyó por 1-(4-((5-clorobenzofuran-3-il)metoxi)bencil)azetidin-3-carboxilato de metilo en el Ejemplo 25, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 37 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3 + CD3OD) 7,53 (s ancho, 4H); 7,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,31 (d ancho, 1 H, J = 8,35 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,47 Hz); 4,3 (s, 2H); 4,19 -4,15 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,54 -3,51 (m, 1 H); 2,07 2,00 (m, 9H); 1,73 -1,71 (m, 6H).
Ejemplo Comparativo 32
Ácido 1-(4-(3-(1-admantnil)-4-metoxibenciloxi)bencil)azetidina-3-carboxílico:
Etapa A: 3-(1-Admantanil)-4-metoxibenzaldehído: Cuando 4-hidroxibenzaldehído se sustituyó por 4-bromofenol en el Ejemplo 31, Etapa A, el procedimiento similar proporcionó 3-(1-admantanil)-4-hidroxibenzaldehído con un rendimiento del 56 %, en forma de un sólido de color blanco pálido. 1H RMN (CDCl3) 9,84 (s, 1 H); 7,78 (d, 1 H, J = 2,07 Hz); 7,61 (dd, 1 H, J = 8,13, 2,01 Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 8,16 Hz); 5,88 (s a, 1 H); 2,12 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 1,78 (s, 6H). Esto se metiló mediante un procedimiento similar como se ha descrito en el Ejemplo 31, Etapa B, para dar el compuesto del título con un rendimiento del 64 %, en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (CDCl3) 9,86 (s, 1 H); 7,76 (d, 1 H, J = 2,07 Hz); 7,7 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,1 Hz); 6,95 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 3,91
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(dd, 1 H, J = 9,54, 2,28 Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 4,95 (a, 2H); 4,69 -4,63 (m, 1 H); 1,42 (d, 6H). Etapa B: 5-(3-Cloro-4-propoxifenil)-3-(3-yodo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: Una mezcla de ácido 3-cloro-4propoxibenzoico (0,298 g, 0,93 mmol), el producto de la Etapa A (0,2 g, 0,93 mmol) y EDC (0,214 g, 1,1 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se agitó durante una noche a 45 ºC. Se añadió TBAF 1 M en THF (0,3 ml) y esto se agitó durante 2,5 h a 110 ºC. La mezcla de reacción se diluyó hasta 20 ml con H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se retiró por destilación y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,22 g, 47,4 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 8,56 (d, 1 H, J = 2,04 Hz); 8,21 (d, 1 H, J = 2,37 Hz); 8,07 -8,02 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H, J = 8,73 Hz); 6,87 (d, 1 H, J = 8,67 Hz); 4,68 -4,63 (m, 1 H); 4,08 (t, 2H, J = 6,45 Hz); 1,93 -1,87 (m, 2H); 1,36 (d, 6H, J = 6,06 Hz); 1,09 (t, 3H, J = 7,44 Hz). Etapa C: 4-(5-(3-Cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol: A una solución del producto de la Etapa B (0,2 g, 0,4 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2 ml) se le añadió gota a gota BCl3 1 M en CH2Cl2 (3 ml) a ta. Después de 1 h, se añadió más cantidad de BCl3 1 M en CH2Cl2 (1 ml) y esto se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Los filtrados se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó en MeOH para dar el compuesto del título (0,145 g, 79 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 8,47 (d, 1 H, J = 1,95 Hz); 8,21 (d, 1 H, J = 2,1 Hz); 8,06-8,04 (m, 1 H); 8,03 -8,02 (m,1 H); 7,07 (d, 1 H, J = 8,49 Hz); 7,00 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 4,08 (t, 2H, J = 6,45 Hz); 1,94 -1,87 (m, 2H); 1,09 (t, 3H, J = 7,44 Hz).
Etapa D: 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo: Se añadió una solución del producto de la Etapa C (0,1 g; 0,22 mmol) y 5-etinil-2,2-dimetil-1,3dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo (0,056 g; 0,22 mmol) en una mezcla de DMF y DIPEA (3 ml: 0,3 ml) se desgasificó con N2 y se añadió Cl2Pd(PPh3)4 (0,025 g) seguido de cantidad catalítica de Cul. La mezcla se agitó durante una noche a 45 ºC en una atmósfera de N2, se diluyó hasta 20 ml con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se retiró por destilación y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,11 g, 78 %), en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 8,34 (d, 1H, J = 1,29 Hz); 8,24 (d, 1 H, J = 2,13 Hz); 8,08 (t, 1 H, J = 1,56 Hz); 8,05 (t, 1 H, J = 1,56 Hz); 7,53 (d, 1 H, J = 8,67 Hz); 7,03 (d, 1 H, J = 8,67 Hz); 6,75 (s, 1 H); 4,26 -4,19 (m, 4H); 4,06 (t, 2H, J = 5,49 Hz); 1,94 -1,87 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,36 (s, 6H); 1,1 (t, 3H, J = 7,44 Hz). Etapa E: 2-Amino-2-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol: A una solución agitada de producto de la Etapa D (0,1 g, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) se le añadió TFA (1 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió EtOH (2 ml) y la agitación continuó durante 1 h más. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por FCC (SiO2, CH2Cl2 saturado con NH4OH concentrado/MeOH; 98:2) para dar el producto del título (0,035 g, 46 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) 8,3 (d, 1 H, J = 1,11 Hz); 8,15 (d, 1 H, J = 2,01 Hz); 8,09 (dd, 1 H, J = 8,67, 2,04 Hz); 7,94 (dd, 1 H, J = 8,58, 1,53 Hz); 7,68 (d, 1 H, J = 8,61 Hz); 7,37 (d, 1 H, J = 8,76 Hz); 6,92 (s, 1 H); 4,91 (a, 2H); 4,14 (t, 2H, J = 6,36 Hz); 3,69 (d, 2H, J = 10,6 Hz); 3,59 (d, 2H, J = 10,6 Hz); 1,83 -1,72 (m, 2H); 0,97 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
Ejemplo Comparativo 37
(E)-2-Amino-2-(5-(5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: (E)-3-(3-Yodo-4-isopropoxifenil)-5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol: Cuando ácido (E)-3-p-tolilacrílico se sustituyó por ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico en el Ejemplo 36, Etapa B, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 52 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 8,53 (d, 1H, J = 2,07 Hz); 8,01 (dd, 1 H, J = 8,58, 2,1 Hz); 7,82 (d, 1 H, J = 16,35 Hz); 7,49 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 16,38 Hz); 6,87 (d, 1 H, J = 8,76 Hz); 4,69 -4,6 (m, 1 H); 1,4 (d, 6H, J = 5,85 Hz). Etapa B: (E)-2-Yodo-4-(5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por 5-(3-cloro-4-propoxifenil)-3-(3-yodo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol en el Ejemplo 36, Etapa C, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 53 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 8,44 (d, 1 H, J = 1,95 Hz); 8,0 (dd, 1 H, J = 8,49, 2,01 Hz); 7,84 (d, 1 H, J = 16,35 Hz); 7,49 (d, 1 H, J = 8,16 Hz); 7,07 (d, 1 H, J = 8,49 Hz); 6,98 (d, 1 H, J = 16,83 Hz); 5,61 (s, 1 H).
Etapa C: 2,2-dimetil-5-(5-(5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de (E)terc-butilo: Cuando el producto de la Etapa B se sustituyó por 4-(5-(3-cloro-4-propoxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)2-yodofenol en el Ejemplo 36, Etapa D, el proceso similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 68 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 8,30 (d, 1H, J = 1,32 Hz); 8,03 (dd, 1 H, J = 8,61, 1,68 Hz); 7,84 (d, 1 H, J = 16,38 Hz); 7,53 -7,49 (m, 3H); 7,21 (d, 2H, J = 5,34 Hz); 7,0 (d, 1 H, J = 15,15 Hz); 5,28 (s, 1 H); 4,24 (a, 4H); 2,39 (s, 3H); 1,46 -1,39 (m, 15H). Etapa D: (E)-2-Amino-2-(5-(5-(4-metilestiril)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il) propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2dimetil-1,3-dioxan-5-il carbamato de terc-butilo en el Ejemplo 36, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 48 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) 8,23 (a, 1 H); 7,9 -7,85 (m, 2H); 7,72 -7,64 (m, 3H); 7,33 (d, 1 H, J = 16,2 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 6,87 (s, 1 H); 4,77 (a, 2H); 3,63 (a, 2H); 3,56 (a, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,95 (a, 2H).
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rendimiento del 66 %, en forma de una pasta cremosa. 1H RMN (CDCl3) 8,35 (d, 1 H, J = 1,57 Hz); 8,08 (dd, 1 H, J = 8,62, 1,68 Hz); 7,79 (dd, 1 H, J = 8,44, 1,94 Hz); 7,69 (d, 1 H, J = 1,93 Hz); 7,52 (d, 1 H, J = 8,54 Hz); 6,96 (d, 1 H, J = 8,5 Hz); 6,75 (s, 1 H); 5,32 (a, 1 H); 4,36 -4,15 (m, 8H); 3,95 (s, 2H); 1,54 -1,47 (m, 21 H). Etapa D: 2-Amino-2-(5-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il) propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2dimetil-1,3-dioxan-5-il carbamato de terc-butilo en el Ejemplo 36, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 61 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (DMSO-d6) 8,27 (s, 1 H); 7,92 (d, 1 H, J = 8,23 Hz); 7,75 -7,61 (m, 3H); 7,17 (d, 1 H, J = 8,34 Hz); 6,88 (s, 1 H); 4,78 (a, 2H); 4,15 4,00 (a, 4H); 3,65 -3,64 (a, 2H); 3,57 -3,55 (a, 2H); 1,35(a, 6H).
Ejemplo Comparativo 41
2-Amino-2-(5-(5-(4-propoxi-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: 5-(4-Propoxi-3-metoxifenil)-3-(3-yodo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: Cuando ácido 4-propoxi-3metoxibenzoico se sustituyó por ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico en el Ejemplo 36, Etapa B, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 58 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 8,58 (d, 1 H, J = 2,01 Hz); 8,06 (dd, 1 H, J = 8,61, 2,07 Hz); 7,77 (dd, 1 H, J = 8,43, 1,98 Hz); 7,66 (d, 1 H, J = 1,92 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 8,46 Hz); 6,88 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 4,69 -4,61 (m, 1 H); 4,06 (t, 2H, J = 6,81 Hz); 3,98 (s, 3H); 1,93 -1,88 (m, 2H); 1,06 (t, 3H, J = 7,38 Hz). Etapa B: 4-(5-(4-Propoxi-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por 5-(3-cloro-4-propoxifenil)-3-(3-yodo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol en el Ejemplo 36, Etapa C, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 80 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 8,48 (d, 1 H, J = 1,98 Hz); 8,04 (dd, 1 H, J = 8,46, 1,98 Hz); 7,7 (dd, 1 H, J = 8,43, 2,01 Hz); 7,65 (d, 1 H, J = 1,95 Hz); 7,07 (d, 1 H, J = 8,49 Hz); 6,97 (d, 1 H), J = 8,46 Hz); 5,63 (s, 1 H); 4,06 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 4,02 (s, 3H); 1,94 -1,87 (m, 2H); 1,06 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
Etapa C: 5-(5-(5-(4-propoxi-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5ilcarbamato de terc-butilo: Cuando el producto de la Etapa B se sustituyó por 4-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4oxadiazol-3-il)-2-yodofenol en el Ejemplo 36, Etapa D, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 68 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 8,35 (d, 1H, J = 1,23 Hz); 8,08 (dd, 1 H, J = 8,61, 1,68 Hz); 7,8 (dd, 1 H, J = 8,41, 1,98 Hz); 7,68 (d, 1 H, J = 1,92 Hz); 7,52 (d, 1 H, J = 8,64 Hz); 6,98 (d, 1 H, J = 8,49 Hz); 6,75 (s, 1 H); 5,32 (s a, 1 H); 4,26 (a, 4H); 4,06 (t, 2H, J = 6,81 Hz); 3,98 (s, 3H); 1,93 -1,88 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,44 (s, 6H); 1,06 (t, 3H, J = 7,38 Hz). Etapa D: 2-Amino-2-(5-(5-(4-Propoxi-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 36, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 57 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) 8,28 (s, 1 H); 7,92 (d, 1 H, J = 2,82 Hz); 7,61 (m, 3H); 7,16 (d, 1 H, J = 8,53 Hz); 6,88 (s, 1 H); 4,78 (a, 2H); 4,01 (t, 2H, J = 6,03 Hz); 3,99 (s, 3H); 3,77 -3,57 (m, 4H); 1,78 -1,71 (m, 2H); 0,96 (t, 3H, J = 7,29 Hz).
Ejemplo Comparativo 42
5-(3,4-Dietoxifenil)-3-(2-metilbenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol
Etapa A: 2-metilbenzofuran-5-carbonitrilo: Se calentaron 2-yodo-4-cinofenol (0,25 g, 1 mmol) y sacarina (0,1 g) en HMDSA (2 ml) a reflujo durante 2 h en una atmósfera de N2, hasta que la solución se volvió transparente. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en THF anhidro (2 ml). Esto se añadió a una solución hecha mezclando ZnCl2 anhidro (0,3 g; 2,2 mmol) con bromuro de 1-propinil magnesio 0,5 M en THF (7,8 ml) en THF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. A esto se le añadió Pd (PPh3)4 (0,15 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 seguido de una cantidad catalítica de Cul. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla se diluyó hasta 50 ml con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml) y se añadió TBAF 1 M en THF (0,3 ml) y esto se agitó durante 4 h a reflujo. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se purificó por FCC (SiO2, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,145 g, 91 %), en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,78 (s, 1H); 7,46 -7,44 (m, 2H); 6,41 (s a, 1H); 2,47 (s, 3H). Etapa B: 5-(3,4-dietoxifenil)-3-(2-metilbenzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol: El producto Etapa A se convirtió en Nhidroxi-2-metilbenzofuran-5-carboximidamida mediante el método descrito para el Ejemplo 36, Etapa A. Cuando N-hidroxi-2-metilbenzofuran-5-carboximidamida y ácido 3,4-dietoxibenzoico se sustituyeron por N-hidroxi-3-yodo4-isopropoxibencimidamida y ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico, respectivamente, en el Ejemplo 36, Etapa B, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 6 %, en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCl3) 8,28 (s a, 1 H); 8,00 (dd, 1 H, J = 8,55, 1,68 Hz); 7,8 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,98 Hz); 7,68 (d, 1 H, J = 1,92 Hz); 7,47 (d, 1 H, J = 8,58 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 8,46 Hz); 6,45 (s, 1 H); 4,23 -4,16 (m, 4H); 2,48 (3H); 1,52 -1,47 (m, 6H).
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H); 7,43 (d, 2H, J = 8,31 Hz); 6,9 (s, 1 H); 3,88 (d, 2H, J = 10,9 Hz); 3,78 (d, 1 H, J = 10,9 Hz); 2,7 (t, 2H, J = 7,41 Hz); 1,76 -1,64 (m, 2H); 0,97 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo Comparativo 47
2-Amino-2-(5-(5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: Ácido 1-butil-1H-pirazol-4-carboxílico: A una suspensión agitada de 4-yodopirazol (0,3 g, 1,55 mmol) y NaH al 60 % (0,08 g, 2 mmol) en THF anhidro (1 ml) se le añadió bromuro de butilo (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 70 ºC. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se retiró por destilación y el residuo se secó al vacío para dar 1-butil-4-yodo-1H-pirazol (0,39 g, 100 %), en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3) 7,47 (s, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 4,09 (t, 2H, J = 7,14 Hz); 1,85 -1,75 (m, 2H); 1,35 -1,23 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J = 7,32 Hz). A una solución agitada del producto anterior (0,36 g, 1,44 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) se le añadió iPrMgCl 2 M en THF (2 ml) a 0 ºC y después de calentar hasta la temperatura ambiente se le añadió DMF anhidra (1 ml). Esto se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 1-butil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0,27 g; 100 %), en forma de un aceite de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 9,82 (s, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 4,13 (t, 2H, J = 7,11 Hz); 1,9 -1,8 (m, 2H); 1,4 -1,22 (m, 2H); 0,92 (t, 3H, J = 7,29 Hz). A una solución agitada del aldehído anterior (0,22 g, 1,44 mmol) en la mezcla de dioxano y H2O (15 ml:3 ml) se le añadió KMnO4 (0,25 g; 1,58 mmol) durante un periodo de 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trató en la mezcla de EtOAc y MeOH (20 ml: 5 ml) y se filtró a través de un lecho Celite. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,24 g; 100 %), en forma de un sólido cristalino cremoso. 1H RMN (CDCl3) 7,8 (s, 1H); 7,56 (a, 1 H); 4,05 (a, 2H); 1,7 (a, 2H); 1,18 (a, 2H); 0,83 (a, 3H). Etapa B: 5-(1-Butil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-yodo-4-isopropoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico en el Ejemplo 36, Etapa B el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 17 %, en forma de una goma cremosa. 1H RMN (CDCl3) 8,53 (d, 1H, J = 2,07 Hz); 8,1 (s, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,00 (dd, 1 H, J = 8,61, 2,16 Hz); 8,87 (d, 1 H, J = 8,73 Hz); 4,68 -4,6 (m, 2H); 4,2 (t, 2H, J = 7,11 Hz); 2,02 -1,85 (m, 2H); 1,42 -1,32 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,32 Hz). Etapa C: 4-(5-(1-Butil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol: Cuando el producto de la Etapa B se sustituyó por 5-(3-cloro-4-propoxi fenil)-3-(3-yodo-4-isopropoxi fenil)-1,2,4-oxadiazol en el Ejemplo 36, Etapa C, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 72 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 8,45 (d, 1 H, J = 1,98 Hz); 8,12 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 7,99 (dd, 1 H, J = 8,49, 2,01 Hz); 7,06 (d, 1 H, J = 8,49 Hz); 4,2 (t, 2H, J = 7,08 Hz); 2,02 -1,85 (m, 2H); 1,42 -1,26 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,29 Hz).
Etapa D: 5-(5-(5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo: Cuando el producto de la Etapa C se sustituyó por 4-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3il)-2-yodofenol en el Ejemplo 36, Etapa D, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 68 %, en forma de una pasta de color pálido. 1H RMN (CDCl3) 8,3 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,01 (s, 1 H); 7,51 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 6,74 (s, 1 H); 5,32 (s, 1 H); 4,29 -4,18 (m, 6H); 2,02 -1,91 (m, 2H); 1,54 -1,34 (a, 17 H); 0,96 (t, 3H, J = 7,35 Hz). Etapa E: 2-Amino-2-(5-(5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa D se sustituyó por 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 36, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 46 %, en forma de un sólido cremoso de color claro. 1H RMN (CD3OD) 8,46 (s ancho, 1 H); 8,32 (s ancho, 1 H); 8,13(s ancho, 1 H); 8,02 (d, 1 H, J = 7,98 Hz); 7,62 (d, 1 H, J = 8,31 Hz); 6,97 (s, 1 H); 4,25 (t, 2H, J = 6,21 Hz); 3,93 (a, 4H); 1,91 -1,86 (m, 2H); 1,36 -1,31 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,02 Hz).
Ejemplo 48
2-Amino-2-(5-(5-(3-nitro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: Ácido 3-nitro-4-propoxibenzoico: A una solución agitada de 3-nitro-4-propoximetilbenzoato (0,35 g, 1,46 mmol) en una mezcla de THF y EtOH (3 ml:1 ml) se le añadió la solución de LiOH (0,345 g; 15 mmol) en H2O (1 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se trató con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,32 g, 97 %), en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 8,53 (d, 1 H, J = 1,65 Hz); 8,21 (dd, 1 H, J = 8,79, 1,62 Hz); 7,12 (d, 1 H, J = 8,82 Hz); 4,14 (t, 2H, J = 6,39 Hz); 1,94 -1,82 (m, 2H); 1,07 (t, 3H, J = 7,35 Hz). Etapa B: 3-(3-Yodo-4-isopropoxifenil)-5-(3-nitro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico en el Ejemplo 36, Etapa B, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 66 %, en forma de un sólido cremoso. 1H RMN (CDCl3) 8,64 (d, 1 H, J = 2,13 Hz); 8,55 (d, 1 H, J = 2,1 Hz); 8,3 (dd, 1 H, J = 8,82, 2,16 Hz); 8,2 (dd, 1 H, J = 8,58, 2,01 Hz); 7,2 (d, 1 H, J = 8,88 Hz); 6,96 (d, 1 H, J = 8,85 Hz); 4,7 -4,62 (m, 1 H); 4,16 (t, 2H, J = 6,39 Hz); 1,94 -1,84 (m, 2H);
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Ejemplo Comparativo 50
2-Amino-2-(5-(5-(3-bromo-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: Ácido 3-bromo-4-propoxibenzoico: Se oxidó 3-bromo-4-propoxibenzaldehído por KMnO4, de acuerdo con el procedimiento como se ha descrito en el Ejemplo 47, Etapa A, para dar el compuesto del título en 96 %, en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 0,98 (t, 3H, J = 7,32 Hz); 1,68 -1,79 (m, 2H); 4,06 (t, 2H, J = 6,39 Hz); 7,14 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 7,87 (dd, 1 H, J = 2,07, 8,61 Hz); 8,01 (d, 1 H, J = 2,04 Hz); 11,2 (s ancho, 1 H). Etapa B: 4-(5-(3-Bromo-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol: Cuando el producto de la Etapa A se sustituyó por ácido 3-cloro-4-propoxibenzoico en el Ejemplo 36, Etapa B, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 70 %, en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) 8,47 (s, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,08 (d, 1 H, J = 9,09 Hz); 8,03 (d, 1 H, J = 8,79 Hz); 7,7 (d, 1 H, J = 8,55 Hz); 6,98 (d, 1 H, J = 8,67 Hz); 4,08 (t, 2H, J = 6,39 Hz); 1,96 -1,84 (m, 2H); 1,1 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
Etapa C: 5-(5-(5-(3-bromo-4-propoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo: Cuando con el producto de la Etapa C se sustituyó por 4-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol en el Ejemplo 36, Etapa D, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 98 %, en forma de una pasta de color pálido. Etapa D: 2-Amino-2-(5-(5-(3-bromo-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)propano-1,3-diol: Cuando el producto de la Etapa C está sustituido por 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 36, Etapa E, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 10 %, en forma de un sólido de color amarillo claro.1H RMN (CD3OD) 8,32 (a, 2H); 8,1 (d, 1 H, J = 8,46 Hz); 8,00 (d, 1 H, J = 8,52 Hz); 7,59 (d, 1 H, J = 8,61 Hz); 7,18 (d, 1 H, J = 8,58 Hz); 6,91 (s, 1 H); 4,1 (t, 2H, J = 6,06 Hz); 3,91 (d, 2H, J = 10,98 Hz); 3,03 (d, 2H, J = 10,95 Hz); 3,32 (a, 2H); 1,9 -1,8 (m, 2H); 1,1 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
Ejemplo Comparativo 51
2-Amino-2-(5-octilbenzo[b]tiofen-2-il)propano-1,3-diol
Etapa A: 2-Yodo-4-octilanilina: A una mezcla agitada de 4-octil anilina (0,33 g, 1,6 mmol) y H2O2 (30 %, 0,5 ml) en CH3OH (1,5 ml) se le añadió I2 (0,2 g, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se diluyó hasta 10 ml con CH2Cl2, se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0,46 g, 86 %) en forma de una pasta de color amarillo. 1H RMN (CDCl3) 7,44 (d, 1 H, J = 1,83 Hz); 6,93 (dd, 1 H, J = 8,07, 1,86 Hz); 6,65 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 4,1 (a, 2H); 2,43 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,54 -1,49 (m, 2H); 1,26 (a, 10H); 0,87 (t, 3H, J = 6,39 Hz). Etapa B: 2-Yodo-4-octilbencenotiol: A una mezcla agitada del producto de la Etapa A (0,4 g; 1,21 mmol) en HCl al 35 % (0,2 ml) se le añadió una solución enfriada con hielo de NaNO2 (0,1 g, 1,3 mmol) en H2O (1 ml) a 0 ºC seguido de una solución de K-etilxantato, preparada recientemente por agitación rápida de una mezcla de KOH (0,085 g, 1,5 mmol) y CS2 (0,173 g, 1,5 mmol) en una mezcla de EtOH y H2O (1 ml:1,5 ml) durante 2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a 55 ºC, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se diluyó hasta 20 ml con EtOH y se añadió KOH (0,5 g, 3,62 mmol). Esto se agitó durante 5 h a reflujo y la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trató con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por FCC (SiO2; hexano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,1 g, 24 %), en forma de una pasta de color amarillo, que se usó tal cual en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCl3) 7,75 (a, 1 H); 7,28 (d, 1 H, J = 7,95 Hz); 7,00 (dd, 1 H, J = 7,95, 2,0 Hz); 7,02 (s, 1 H); 2,51 -2,45 (m, 2H); 1,53 (a, 2H); 1,25 (a, 10H); 0,86 (t, 3H, J = 6,42 Hz). Etapa C: 2,2-dimetil-5-(5-octilbenzo[b]tiofen-2-il)-1,3-dioxan-5-ilcarbamato de terc-butilo. Cuando con el producto de la Etapa B se sustituyó por 4-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-yodofenol en el Ejemplo 36, Etapa D, el procedimiento similar proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 24 %, en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) 7,65 (d, 1 H, J = 8,16 Hz); 7,47 (s, 1 H); 7,1 (d, 1 H, J = 6,18 Hz); 7,1 (s, 1H); 5,44 (a, 1 H); 4,16 (a, 4H); 2,66 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,6 -1,1 (m, 27 H); 0,86 (t, 3H, J = 6,18 Hz). Etapa D: 2-Amino-2-(5-octilbenzo[b]tiofen-2-il)propano-1,3-diol: Cuando 5-(5-(5-(3-cloro-4-propoxifenil)-1,2,4oxadiazol-3-il)benzofuran-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxano -5-ilcarbamato de terc-butilo se reemplazó con el producto de la Etapa C, procedimiento similar, como se ha descrito en el Ejemplo 36, Etapa E, dio el compuesto del título (0,008 g, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (CD3OD) 7,74 (d, 1 H, J = 8,28 Hz); 7,6 (s, 1 H); 7,4 (s, 1 H); 7,2 (dd, 2H, J = 8,34, 1,59 Hz); 4,0 (d, 2H, J = 11,46 Hz); 3,94 (d, 2H, J = 11,46 Hz); 2,7 (t, 2H, J = 7,53 Hz); 1,64 (a, 2H); 1,34 -1,26 (a, 10H); 0,85 (t, 3H, J = 4,8 Hz).
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Entrada
Ejemplo n.º CE50S1P1/ CE50S1P Eficacia (% del máximo) CE50(M) S1P3/ CE50S1P Eficacia (% del máximo)
4
39 305 0,16 NA ND
5
40 4,75 1,06 1673 0,73
Ejemplo 56
Ensayo de linfopenia
5 El estudio se llevó a cabo en vivoPharm Pty Ltd, Adelaida, Australia, para determinar la capacidad de los compuestos de la invención para inducir linfopenia en ratones BALB/c hembras. En el día 9, los ratones BALB/c hembra recibieron una sola administración i.p. de compuesto de ensayo y se recogió sangre mediante punción cardíaca a las 6 o 24 horas después de la administración. El tratamiento con 3 mg/kg de ejemplo 40 demostró
10 reducir los recuentos de linfocitos tanto a las 6 como a las 24 h, en comparación con los animales no tratados (figura 1.1). No se observaron cambios en otros parámetros hematológicos.

Claims (1)

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